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MXPA99000215A - Derivados de tiazol - Google Patents

Derivados de tiazol

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Publication number
MXPA99000215A
MXPA99000215A MXPA/A/1999/000215A MX9900215A MXPA99000215A MX PA99000215 A MXPA99000215 A MX PA99000215A MX 9900215 A MX9900215 A MX 9900215A MX PA99000215 A MXPA99000215 A MX PA99000215A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
phenyl
acid
thiazole
methyl
Prior art date
Application number
MXPA/A/1999/000215A
Other languages
English (en)
Inventor
Weller Thomas
Alig Leo
Hilpert Kurt
Edenhofer Albrecht
Original Assignee
F Hoffmannlaroche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmannlaroche Ag filed Critical F Hoffmannlaroche Ag
Publication of MXPA99000215A publication Critical patent/MXPA99000215A/es

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Abstract

Se describe compuesto de fórmula (Ver Fórmula) asícomo sus sales yésteres farmacéuticamente utilizables, en donde R1, R2 y R3 tienen el significado dado en la reivindicación 1, inhiben la unión de proteínas adhesivas a la superficie de diferentes tipos de célula y por consiguiente influencian interacciones de célula-célula y célula-matriz. Pueden utilizarse en forma de preparados farmacéuticos para el control o prevención de neoplasmas, metatasis tumoral, desarrollo tumoral, osteoporosis, enfermedad de Paget, retinopatía diabética, de generación macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, asícomo infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL Campo de la Invención.
El presente invento se refiere a nuevos derivados de tiazol. Los derivados inhiben la unión de proteínas adhesivas a la superficie de diferentes tipos de célula influenciando interacciones de célula-célula y célula matriz.
Descripción de la Invención.
El invento se refiere especialmente a derivados de tiazol de la fórmula I en donde R1 es R7HN- R7HN R8HN- :c= C—NH— RsN* REF.: 29169 R< es R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, carboxilo, al quilo-O-CO- o aralquilo-O-CO-; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heteroarilo; R' y Rc son cada uno , independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o aralquilo o R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que pueden estar sustituidos por alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R10 es arilo, aralquilo, heterociclilo, he terociclilalquilo , hidroxilo, hidrógeno o alquilo, o R10 es carboxilo, carboxialquilo, alquilo-O-CO- , aralquuilo-O-CO- , alquilo-CO-, aralquilo-CO-, heteroarilalquilo-CO-, alquilsulfonilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo y k es cero, o R10 es un alfa-aminoácido enlazado vía el grupo amino y 1 es cero y k es 1; A es carbonilo o sulfonilo; B es hidrógeno, alguilo o cicloalquilo; a a m son cero o números enteros positivos, siendo a cero a 2, pero no siendo cero cuando R1 es NH2; siendo b cero a 4; siendo c, d, f, g, k, 1 y m cada uno, independientemente, cero ó 1, con lo que c, f y g no son simultáneamente cero y con lo que m no es cero cuando f o g es 1; i es cero ó 1, con lo que k y 1 son también cero cuando i es cero; e es cero a 3; h es cero a 5; j es cero a 2; y la suma de e, h y j es 2 a 7; y sus sales y esteres farmacéuticamente util i zables .
Los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables son nuevos y tienen valiosas propiedades farmacológicas. En particular inhiben la unión de proteínas adhesivas tal como fibrinógeno, vitronectin, factor von Willenrand, f ibronbec t in , trombospondin y osteopontin a los receptores de vitronectin (tal como, por ejemplo, avb3, avbs, vbß, avbs, etc.) sobre la superficie de diversos tipos de célula. Por consiguiente, los citados compuestos influencian interacciones de célula-célula y célula-matriz y pueden utilizarse en el tratamiento y profilaxis de enfermedades que están causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectin. En particular, pueden utilizarse como antagonistas receptores de vitronectin en la profilaxis o tratamiento de neoplasmas, metástasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporos is , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos.
Objetos del presente invento son los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres antes citados per se y su empleo como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos conteniendo dichos compuestos, sus sales o esteres, el empleo de dichos compuesto, solvatos y sales para la profilaxis y/o terapia de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, neoplasmas, metástasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporos i s , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, y el empleo de dichos compuestos y sales para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo neoplasmas, mestátasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporos is , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, restinosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos .
En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de alquilo de C?-C8 de cadena lienal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter. butilo y pentilo.
El término " ciclocalquilo" , solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y de preferencia un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de' C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dime t i 1 ciclopropi lo , ciclobutilo, me t il-ciclobut ilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, me t i 1 -ciclohexi lo , dime til -. ciclohexilo , cicloheptilo y cilooctilo, de preferencia ciclopropilo y particularmente ciclopentilo.
El término "alcoxilo", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en donde el término "alquilo" tiene el significado antes indicado, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec.butoxilo y t er . butoxi co , de preferencia metoxilo y etoxilo.
El término " alcoxi lo-alcoxi lo" , solo o en combinación, significa un grupo alcoxilo como se ha definido previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo alcoxilo. Ejemplos de alcoxi lo-al coxilo son metoxilo-metoxilo y metoxilo, etoxilo, de preferencia 2-me toxilo-etoxilo .
El término "arilo" solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que porta, opcionalmente uno o más sustituyentes elegido cada uno independientemente entre alquilo, alcoxilo, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxilo, amino, nitro y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo , 4 -ter-but oxi fenilo , 4 -fluorofenilo , 2 -cloro- feni lo , 3 -clorofeni lo , 4 -clorofenilo , 4-hidroxi fenilo , 1-naftilo y 2-naftilo. Se prefiere fenilo, alcoxifeni los , 2 -hidroxi-3 , 5 -di cloro fenil o , cloro fenilos , nitrofenilos y aminofenilos , especialmente fenilo y orto-, meta y para-mono-clorofenilos , particularmente para- y me ta-clorofenilos , y para- y meta-me toxi-fenilo .
El término "ariloxilo", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula arilo-O- en donde el término "arilo" tiene el significado antes indicado. Feniloxi es un ejemplo de un grupo ariloxilo de esta índole.
El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo de alguilo o cicloalquilo como se ha definido previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo arilo como se ha definido previamente, tal como bencilo, 2-feniletilo y similares, de preferencia bencilo.
El término " aralcoxilo" , solo o en combinación, significa un grupo alcoxilo como se ha definido previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo arilo como se ha definido previamente. Benciloxilo es un ejemplo preferido de un grupo aralcoxilo.
El término "arileno", solo o en combinación, significa un grupo fenilero o naftileno que porta, opcionalmente, uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, , ariloxilo, aralcoxilo y alcoxilo-alcoxilo , de preferencia alcoxilo, benciloxilo, cloro o alcoxilo-alcoxilo. ejemplos son orto-, meta o par a- feni leños , los toluenos, los me t oxi fenilenos , los ter . -but oxifenilenos , los f luorof enilenos , los clorof enilenos , los hidroxi fenilenos , los naftilenos, los benc i 1 oxif enilenos , etc. Se prefieren meta- y parafenilenos , con los sustituyentes de fenileno previamente dados con la definición de R2 en posición meta- o para- entre sí y estando opcionalmente presente sobre el anillo de arileno, adicionalmente, uno o más sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, halógeno, hidroxilo, amino, ariloxilo y alcoxilo-alcoxilo. Se prefieren especialmente meta- y par a- feni leno que portan, adicionalmente, un sustituyente elegido entre alcoxilo, benciloxilo, cloro y alcoxilo-alcoxilo, particularmente metoxilo-fenileno, benci loxif enileno y 2-met oxi-etoxi-fenileno. Se prefiere muy particularmente meta- y para -feni leno .
El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, puede estar sustituido én uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxilo, oxo, etc., y/o sobre un átomos de nitrógeno secundario (o sea -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarboni lo , alcanoilo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario ( o sea =N-) por óxido, prefiriéndose halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxilo. Ejemplos de estos grupos he t e r ocí cl icos son pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, t i ofmor f ol inilo , pirazolilo, imidazolilo (por ejemplo imidazo- 4 -ilo y 1-benciloxicarbonil-imidazol-4 -ilo ) , pirazoilo, piridilo, pirazinilo, pir imidinilo , hexahidro-pi rimidini lo , furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo (por ejemplo 2-indolilo), quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo, 3-quinolilo y l-oxido-2 -quinolilo ) , isoquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolilo y 3 -i soquinol i lo ) , t e t rahidroquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, 1 ,*2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-t et ahidro-1 -oxo-i soquinolilo ) y quinoxal inilo . Se prefieren anillos de 5 ó 6 miembros, especialmente piperidino y piridilo.
El término "heteroarilo", solo o en combinación, significa los compuestos aromáticos que caen bajo la definición de "he t erocicli lo" y que pueden portar los sus t i tuyentes aquí descritos. Se prefieren anillos de 5 y 6 miembros, especialmente piridilo.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario enlazado vía el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario que porta un sustituyente de alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario que porta dos sustituyentes de alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o formando los dos sustituyentes de nitrógeno un anillo, tal como, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dime ti lamino , dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin- 1-i lo o piperidino, etc'., de preferencia amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y de preferencia . cloro o bromo y particularmente .cloro.
Como ejemplos de "alfa-aminoácidos" enlazados vía el grupo amino entran en consideración alfa-aminoácidos que tienen la configuración L o D en donde el .grupo carboxilo presente está opcionalmente derivatizado como un éster o amida. Ejemplos de estos alfa-aminoácidos son L-valina, L- feni lalanina , L-leucina, L- i s ol eucina , L-serina, L-treonina, 3- ( 1-naftil ) -L-alanina , 3- ( 2 -naf t il ) -L-alanina, N-i sopropil-glicina , bet a-ciclohexil-L-alanina, L-fenilglicina y L-prolina. Se prefieren alanina, valina, fenilanina, leucina, beta-ciclohexil-alanina y fenilglicina, especialmente fenilglicina y valina.
El término "carboxilo", solo o en combinación, significa un grupo -COOH.
El término "carboxialquilo" solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha descrito previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo carboxilo. Se prefiere el grupo carboxime ti l.o .
El término " alqui lo-0-CO-" , solo o en combinación, significa un grupo de éster de alquilo, siendo alquiló como se ha definido previamente. Se prefieren grupos de éster metílico, éster etílico, éster de prop'ilo isomérico y éster de butilo isomérico. Se prefieren especialmente los grupos de éster metílico, éster etílico y éster t er . but ílico . ~- - El término " alqui lo-CO- " , solo o en combinación, significa un grupo de alquilcarbonilo, siendo alquilo como se ha definido previamente, ejemplos son me t il carboni lo , e t ilcarbonilo y los propilcarbonilos y bu ti 1 carboni los isoméricos. Se prefiere particularmente el e t i 1 car_boni lo .
El término "aralquilo-O-CO" , solo o en combinación, significa un grupo de éster aralquílico, siendo aralquilo como se ha definido previamente, se prefiere especialmente el grupo de éster bencílico.
El término "he terociclialquilo" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido previamente en donde un átomos de hidrógeno se ha sustituido por un grupo heterociclilo . Ejemplos de estos he t erociclialquilos son piridilme t ilo y piperidi lme t i lo .
El término " he t eroa ri la 1 qui lo" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo heteroarilo. Se prefiere, por ejemplo, 2-pi ri di lme tilo y 3 -pi r idi lme i 1 o .
El término "alquilsulfonilo", solo o e n combinación, significa un grupo O alquilo-S- ¡I o en donde alquilo es como se ha definido previamente, los alquil sui fonilos preferidos son metildonilo, et ilsulfonilo y especialmente propilsulfonilo .
El té rmino aril sulfonilo' solo o en combinación, significa un grupo O II arilo-S- II o en donde arilo es como se ha definido previamente. Los ari 1 sui foni los preferidos son feni 1 sui foni 1 o , 1 -na ft i 1 s ul foni lo , p-toluensulfonilo y 2-naftilsulfonilo .
El término "heteroarilsulfonilo", solo o en combinación, significa un grupo heteroarilo-S- II o en donde el heteroarilo es como se ha definido previamente. Los heteroarilsulfonilos preferidos son 2 -t iofensul fonilo y 3 , 5 -dimet ilisoxazol- 4 -sui fonilo .
Ejemplos de sales fisiológicamente utilizables de los compuestos de la fórmula I son sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tal como ácido me tans ul fóni c o , ácido acético, ácido trif luoroacético , ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de fórmula- I con grupos carboxilo libres pueden también formar sales con bases fisiológicamente compatibles, ejemplos de estas sales son sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amónicas y alqui lamónica s , tal como la sal de Na, K, Ca o te trame ti lamonio . El compuesto de fórmula I puede estar también presente en forma de z itterions.
En la nomenclatura utilizada en la presente descripción los átomos de anillo del anillo tiazol se numeran como sigue: en donde el sustituyente R1 está enlazado en posición 2, el sustituyente R2 está enlazado en posición 4 y R está enlazado en posición 5 o el sustituyente R está enlazado en la posición 5 y el sustituyente R3 está enlazado en la posición 4 del anillo tiazólico El invento incluye expresamente derivados farmacéuticamente apropiados de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, los grupos COOH en R2 pueden estar e s ter i fi cados . Los esteres de alquilo y aralquilo son ejemplos de esteres apropiados.
Esteres preferidos son los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo y (R/S)-l- ( ( i sopropoxi-carbonil ) -oxi ) -et ilo . Se prefieren especialmente los esteres de metilo, etilo y ter . butilo .
Los compuestos de fórmula I pueden estar también solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar, por ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación) .
Los compuesto de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como, por ejemplo, racematos, días tereoi someros ópticamente puros, mezclas de di a s t erei s omero s , racematos di as tereoi soméricos o mezclas de racematos días tereoi s orné ricos .
Una modalidad preferida del invento comprende compuestos de fórmula I en donde f y g no son ambos simultáneamente 1.
Una modalidad preferida adicional comprende compuestos de fórmula I en donde f y g no son iguales .
Los compuestos preferidos de la fórmula I son también aquellos en donde R2 es especialmente aquellos en donde R2 es R9 9 — C— N — ameno— A — NH (CH^n (CH), — (CH^,— COOH (IVa) (C=0)k (N-H), R?o Se prefieren también los compuestos de fórmula I en donde R2 es Asimismo compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R es rilßno-fNJr Compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en donde R2 está enlazado en posición 5 y R3 está enlazado en posición 4 del anillo tiazólico. Compuestos especialmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde R2 se define de conformidad con la fórmula III, IVa, IVb ó V y se enlaza en posición 5 del anillo tiazólico, estando R3 enlazado en posición 4 del anillo tiazólico.
Asimismo los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R2 es - 9C— r— (ap . leno^CHáe- -A— H (CH2)h- •(CH)¡— (CH^j-COOH ,(C=0)? (Vía) ( -H), R 310 - 9C-N f-)f-(C 2)e A_/NH}— (CH2)h (CH)¡— (CH^-COOH (C=0)k (VIb) ( -H), R10 y en donde en los compuestos de fórmula VIb es igual a 1 cuando c significa cero.
Se prefieren también los compuestos de fórmula I en donde R es y en donde g es igual a 1 cuando c es igual a cero .
Se prefieren asimismo compuestos de fórmula I en donde R es Los compuesto de fórmula I en donde R2 es igual a la fórmula Vid, A es igual a carbonilo y R2 está enlazado en posición 4 del anillo tiazólico son especialmente preferidos. Los compuestos en donde R2 es igual a la fórmula Vid, A es igual a carbonilo, e es igual a 1 y R2 está enlazado en posición 4 del anillo tiazólico son particularmente preferidos.
Se prefiere también la modalidad del invento en donde en la fórmula I f y g son ambos 1, R2 corresponde a la fórmula V, A es carbonilo y B es hidrógeno .
Además se prefieren los compuestos de fórmula I en donde c es 1, d es cero, f _y g son ambos cero y A es igual a carbonilo.
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula I en donde c es 1, d es 1 y f, g y m son cero Los compuestos preferidos- de los antes descritos son compuestos en donde arileno es un fenileno o fenileno sustituido en donde el fenileno puede estar mono- o muí tisus ti tuido por alcoxilo, alcoxi-alcoxilo , halógeno, aralcoxilo, especialmente benciloxilo. Se prefieren especialmente compuestos en donde marileno es meta- o pa ra - feni leno o meta- o para- feni leno sustituido en donde los sustituyentes del fenileno previamente dados con las definiciones de R2 se encuentran en posición meta- o para- entre sí y en donde el fenileno sustituido porta en el anillo uno o más sus ti tuyentes adicionales elegidos del grupo de alcoxilo, alcoxilo . alcoxilo , halógeno o aralcoxilo, especialmente benciloxilo.
Se prefieren especialmente compuestos en donde arileno es meta- o para- fenileno o meta- o para-fenileno sustituido en donde los sustituyentes del fenileno previamente dados con las definiciones de R2 se encuentran en posición meta- o para- entre sí y en donde el fenileno sustituido porta en el anillo un sustituyente adicionales elegido del grupo de alcoxilo, alcoxi-alcoxihalógeno o aralcoxilo, especialmente benciloxilo. Sustituyentes especialmente preferidos sobre el fenilenó son metoxilo, 2 -metoxi-etoxilo , cloro y benciloxilo .
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en donde arileno es meta- o para-feni leno .
A los compuestos preferidos antes descritos pertenecen aquellos en donde R1 R7HN- ;C= — - C— H- 8HN' RaN* Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en donde R1 es Se prefieren también compuesto de fórmula I en donde R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxilo, alquilo-0-CO- o fenilo sustituido o insustituido, estando el fenilo sustituido por uno o más sustituyentes, de preferencia un sustituyente elegido del grupo de halógeno, nitro y amino, de preferencia nitro y/o amino. Significados particularmente preferidos de R3 son los siguientes: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo terciario, pentilo, ciclopentilo, metil-0-CO-, carboxilo, fenilo, nitrofenilo y aminofenilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I comprende aquellos en donde R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o piridilo. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en donde R4 es hidrógeno, alquilo, fenilo o piridin-2 -ilo .
Al grupo de compuestos preferidos de fórmula I pertenecen también aquellos en donde R5 y R6 son - hidrógeno o piridilo, de preferencia hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno o R5 y R° son cada uno hidrógeno o piridilo, de preferencia hidrógeno, y R7 y R8 junto con los átomos de N a los gue están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, especialmente un anillo de imida zol idina o hexahidropirimidina . Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo de imida zol idina . Se prefieren particularmente aquellos compuestos de fórmula I en donde R5, Rd, R7 y R8 son hidrógeno.
Se prefiere también el grupo de compuestos de fórmula I donde R9 es hidrógeno o cicloalquilo. Los compuesto en donde R9 es hidrógeno o ciclopropilo son especialmente preferidos. De estos se prefieren particularmente los compuestos en donde R9 es hidrógeno.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R10 es piperidilo, pir idilmet i lo , piridilo, bencilo, alquilo, hidrógeno o fenilo sustituido o insustituido, estando el fenilo sustituido mono- o muí ti -sus ti tuido por halógeno, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo o hidroxilo, o R10 es alquilo-0-CO-metilo, carboxime tilo , alquilsulfonilo, alquil-CO-, bencilo-0-CO- o alquilo-0-CO- , con lo que k es cero.
Además, compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R10 es un alfa-aminoácido enlazado vía el grupo amino, siendo 1 cero y k siendo 1, especialmente en donde R10 es L-valina, L- feni lalanina , L-fenilglicina , L-leucina, L-isoleucina, L-serina, L-treonina, 3- ( 1-naftil ) -L-alanina, 3 -( 2 -naftil ) -L-alanina , N-isopropil-glicina, beta-ci cl ohexil -L-alanina o L-prolina, particularmente L-valina o L- feni lglicina y siendo 1 cero y k siendo 1.
Una modalidad preferida del invento comprende compuestos de fórmula I en donde A es carbonilo.
Otra modalidad preferida del invento comprende compuestos de fórmula I en donde A es sulfonilo y R2 corresponde a la fórmula Vía. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en donde A es sulfonilo, R,2 corresponde a la fórmula Vía, d es 1 y e es cero.
Se prefieren también compuestos de la fórmula I en donde B es hidrógeno o alquilo y especialmente aquellos en donde B es hidrógeno o metilo. En una modalidad particularmente preferida B es hidrógeno.
Un grupo de compuestos preferidos de fórmula I comprende aquellos en donde R e s R7HN- ,H ^ C— NH- R8HN- = — RaN R2 es (CH)¡ — (CHa),— COOH (C=Q)k (N-H), (H) ,10 R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo , R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo o R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo he erocíclico de 5 a 8 miembros que puede estar mono- o multi- sustituido por alquilo, R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R10 es arilo, aralquilo o he terociclilo , 0 R10 es un alfa-aminoácido enlazado vía el grupo amino, siendo I cero y k siendo 1, A es carbonilo o sulfonilo, a a 1 son cero o números enteros positivos, siendo a cero a 2, pero no siendo cero cuando R1 es - NH2, siendo b cero a 4, siendo c, d, f, g, k y 1 cada uno, independientemente, cero ó 1 y no siendo simultáneamente los tres c, f y g cero a 3, h es cero a 5, j es cero a 2 y la suma de e, h y j e s 2 a 7 ; y sus sales y esteres farmacéuticos.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I comprende aquellos en donde R1 es R7HN R7HN^ O RdHN • C— NH — aN* R es un sustituyente definido por la fórmula III, IVa, IVb, V, Vía, VIb, VIc o Vid, con lo que en las fórmulas VIb y VIc g es 1 cuando c es cero, R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxilo, alquilo-O-CO- o fenilo sustituido o insustituido, estando el fenilo sustituido mono- o muí tisus ti tuido por halógeno, nitro y/o amino , R4 es hidrógeno, alguilo, cicloalquilo, fenilo o pi r idilo , R5 y R6 son hidrógeno o piridilo, de preferencia hidrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno, ó R5 y R6 son cada uno hidrógeno o piridilo y R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, especialmente un anillo de dimida zolidina o hexahidropirimidina, R9 es hidrógeno o cicloalquilo, R 10 es piperidilo, pir idilme ilo , piridilo, bencilo, alquilo, hidrógeno o fenilo sustituido o insustituido, estando el fenilo sustituido mono- o muí ti-sus ti tuido por halógeno, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo o hidroxilo, o R10 es alquilo-O-CO-me t ilo , carboxime tilo , alquilsulfonilo, alquilo-CO-, benci lo-O-CO- o alqui lo-O-CO-0 , siendo k cero, o R10 es un alfa-aminoácido enlazado vía el grupo amino, siendo i cero y k siendo 1 , y especialmente R10 es L-valina, L- feni lalanina , L-f enilglicina , L-leucina, L-isoleucina , L- serina, L-treonina, 3 -( 1 -na ft i 1 ) -L-alanina , 3- (2 -naftil) -L-alanina, N-isopropil -glicina, be ta-ci clohexil-L-alanina o L-prolina y 1 es cero y k es 1, B es hidrógeno o alquilo y arileno significa fenileno o fenileno sustituido, estando el fenileno sustituido opcionalmente mono-o muí ti-sus ti tuido por alcoxilo, alcoxilo-alcoxilo, halógeno o aralcoxilo.
Un grupo de compuestos especialmente preferidos de fórmula I comprende aquellos en donde R1 es Rs O R6 R7HNV 4 I II 1 R7HN^ R - (CH2)b- — C-N— ¿ R8H ^C— - C— NH- R8N* R es un sustituyente definido por la fórmula III, IVa, IVb, V, Vía, VIb, VIc o Vid, con los que en las fórmulas VIb y VIc g es 1 cuando c es cero , R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, ciclopentilo, me t ilo-O-CO- , carboxilo, fenilo, nitrofenilo o aminofenilo, R4 es hidrógeno, alquilo, fenilo o piridin-2 -ilo , R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, R9 es hidrógeno o ciclopropilo, R10 es piperidilo, pi ridilmet ilo , piridilo, bencilo, alguilo, hidrógeno o fenilo sustituido o insustituido, estando el fenilo sustituido mono- o muí ti-sus ti tuido por halógeno, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo o hidroxi lo o R 10 es alguilo-O-CO-metilo, carboximet ilo , alquilsulfonilo, alquilo-CO-, bencilo-O-CO- o alquilo-O-CO- , siendo k cero, o R10 es L-valina o L- fenilglicina y siendo 1 cero y k s iendo 1 , B es hidrógeno o metilo y arileno significa meta- o para-fenileno o meta- o para- fenileno sustiuido, estando los sustituyentes del fenileno previamente dados con la definición de R2 en posición meta- o para- entre si y portando el fenileno sustituido sobre el anillo un sustituyente adicional elegido del grupo de alcoxilo, alcoxilo-alcoxilo, halógeno y aralcoxilo , Una pauta de sustitución preferida sobre el anillo tiazólico comprende los compuestos anteriores en donde R2 se dispone en posición 5 y R3 se dispone en posición 4 de los anillos tiazónicos. Estos es aplicable especialmente cuando R2 representa un sustituyente de fórmula III, IVa, IVb, o V.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I so : 3- [ 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) - amino] -propionil-amino] -propionato de etilo, clorhidrato de ácido 3- [ 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol- 5-carbonil) -amino] -propionilamino] -propiónico 3- [3- [ ( 2 -guanidino-tiazol-4 -carbonil ) -amino] -propionilamino] -propionato de etilo, clorhidrato de ácido 3- [3- [ (2-guanidino-tiazol-4- carbonil) -amino] -propionil-amino] -propiónico, trifluoroacetato de ácido 3- [3- [ (2-guanidino-4-metil- tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -propiónico, rae 3- [ 3- [ ( 2 -guanídino-4 -metil-tiazol -5-carbonil ) - amino] -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de ácido rae 3- [ 3- [ (2-guanidino-4-metil- tiazol-5-carbonil ) -amino] -benzoilamino] -3-fenil- propiónico, rae 3- [2- [ (2-guanidi o-5-carbonil-amino] -acetilamino] - 3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de ácido rae 3- [2- [ (2-guanidino-tiazol-5- carbonil) -amino] -acetilamino] —3-fenil-propiónico, rac-6-{ [2- (3-bencil-urei o) -tiazol- -carbonil] -amino} - 3-fenil-hexanoato de etilo, ácido rac-6- { (2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -• amino } -3-fenil-hexanoico, rac-6-[(2- ^3-guanidino-tiazol-4 -carbonil) amino) ] -3-fenil-hexanoato de etilo, ácido rac-6- [ (2-guanidino-tiazol-4-carbonil ) -amino] -3-fenil-hexanoico, rac-3- [3- [ (2-guanidino-tiazol-4-carbonil] -amino] -benzoilamino } -3-fenil-propisnato de etilo, ácido rac-3-{3-[ ( 2-guanidino-tiazol-4 -carbonil] -amino] -benzoilamino } -3-fenil -propiónico , trifuoroacetato de ácido 3- [3- [ (2-guanidino-tiazol-4-carbonil] -amino] -benzoilamino} -propiónico, 3- {3- [ (2-guanidino-tiazol-4-carbonil] -amino] -benzoilamino } -propionato ter-butílico, 1-N-fenil-amida del ácido (S) -N-2- {2- [ (2-guanidino-tiazol- -carbonil) -amino] -acetil }-aspártico, rac-3- {2- [(2-guanidino-tiazol-4 -carbonil] -amino] -acetilamino } -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato del ácido rac-3- [2- [ [2-guanidino-tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, rac-3- [3- [ ( 2 -guanidino-tiazol-4 -carbonil] -amino] -propionilamino] -3-fenil-propionato de etilo, ácido rac-3- [3- [2-guanidino-tiazol-4-carbonil] -amino] -propionilamino] -3-fenil-propiónico, rac-3- [3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -propiomilamino] -3- enil-propionato de etilo, ácido rac-3- [3- [ ( 2-guanidino-4 -metil-tiazol-5-carbo-nil) amino] -propionilamino] -3-fenil-propiónico, clorhidrato de [2-guanidino-tiazol-4 -carbonil ] -Gly-Asp- Val-OH, 3- [2- [ ( 2 -guanidino-tiazol-4 -carbonil] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, ácido 3- [2- [ (2-guanidino-tiazol-4-carbonil ) -amino] -acetilamino] -propiónico, monoamida del ácido N- [ 4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenil] -succinámico, monoamida del ácido N- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenil ] -succinámico, ácido rae 4- [ 4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico, ácido rae 4- [3- (2-guanidino-4 -metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -3-fenil-butirico, 5- [4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -pentanoato de metilo, 5- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil] -pentanoato de metilo, ácido 5- [ 4 - (2 -guanidino- 4 -metil -tiazol-5-il ) -fenil-carbamoil ] -pentanoico, ácido 5- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -pentanoico, rae 3-(4-cloro-fenil)-4-[4- (2-gua idino-4-metil-tiazol- 5-il ) benzoilamino] -butirato de etilo, rae 3- [ 4-cloro-fenil ] -4- [ 3- (2-guanidino-4-metil-tiazol- 5-il ) -benzoilamino] -butirato de etilo, rae 3- [ 4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, 3- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, ácido rae 3- [ 4-cloro-fenil] -4- [3- ( 2-guanadino-4-metil-tiazol-5-il) benzoilamino] -butírico, ácido rae 3- [ 4-cloro-fenil] -4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino] -butírico, ácido rae 3- [4- ( 2-guanidino-4 -metil-tiazol-5-il ) -benzoilamino] -3-fenil-propiónico , ácido rae 3- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -benzoilamino] -3-fenil-propiónico, clorhidrato de rae 3- [2- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rae 3- [2- [ (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rae 3-[2-[ { -ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbo-nil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rae 3- [2- [ (2-ter-butoxicarbonilamino-metil ) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de rae 3- [2- [ (2-aminometil-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de rae 3- [2- [ (2-guanidinometil-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, ácido rae 3- [2- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilearbonil) -a íno] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [2- [ (2-guanidino-4-propil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [2- [ (2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [2- [ ( 4-ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [2- [ (2-aminometil-tiazol-4-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [2- [ (2-guanidinometil-tiazol-4-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico , rae 3- [2- [ (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -ilearbonil )-amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rae 3-[3-[ ( 4 -ter-butil-2 -guanidino-tiazol-5-ilcarbo-nil) -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propionato de etilo, rae 3 — [ 3 — [ ( 4 -metil-2- ( 3 -metil -ureido) -tiazol-5-5-ilcarbonil) -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propionato de etilo, clorhidrato de rae 3- [2- [ ciclopropil- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, (S) -3- [2- [ (2-guanidino-4 -metil-tiazol-5-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] - -oxo-4 -piperidin-1-il-butirato de ter-butilo, 3- [2- [ ( 2 -guanidino-4 -metil-tiazol -5-il carbonil ) -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, -ácido rae 3- [2- [ (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [ 3- [ ( 4 -ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propiónico, ácido rae 3- [ 3- [ ( 4 -metil-2- ( 3-metil-ureido ) -tiazol-5-ilcarbonil] -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propiónico, ácido rae 3- [2- (ciclopropil- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido 3-[2-[ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -propiónico, ácido (S) -3- [2- [ (2-guanidino-4 -metil -tiazol -5-ilcarbo-nil) -amino] -acetilamino] -4-oxo-l-piperidin-l-il-buti-rico, (S) -3- [2- [ (2-guanidino-tiazol-4 -ilearbonil) -amino] -acetilamino] -4-oxo-4-piperidin-l-il-butirato terbut írico, ácido (S ) -3- [2- [ (2-guanidino-tiazol-4-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -4-oxo-4-?iperidin-l-il-butírico, rae 3- [2- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil ) -amino] -fenil-sulfonilamino] -3-fenil propiónico, ácido rae 3- [3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il-carbonil ) -amino] -fenilsulfonilamino] -3-fenil-propió-nico, ácido rae 4- [ 3- (2-guanidino-tiazol-4-il ) -fenilcarbamoil ] -3-fenil butírico, ácido rae 3- [ 4-cloro-fenil ] -4- [ 3- (2-guanidino-tiazol-4-il) -benzoilamino] -butírico, ácido rae 4- [3- (2-guanidíno-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -3- ( 4-metoxifenil ) -butírico, rac-3- [5- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) -amino] -2- (2-metoxietoxi ) -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de ácido rac-3- [5- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -2- (2 -metoxi-eto i ) -benzoilamino] -3-fenil propiónico, rac-3- ( 3- [ (2-guanidino-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, ácido rac-3- ( 3- [( 2-guanidino-tiazol-5-carbonil ) -amino] -benzoilamino) -3-fenilpropiónico, rac-3- (3-benciloxi-5- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, ácido rac-3- ( 3-beniloxi-5- [ (2-guanidino-4-metl-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino) -3-fenil-propiónico, rac-7- ( [2-(3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil ] -amino ) -3-fenilheptanoato de etilo, ácido rac-7- ( [2- ( 3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino) -3-fenil-heptanóico, rac-3- (3-[ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) -amino] -4-metoxibenzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de ácido rac-3- (3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) -amino] -4-metoxibenzoilamino) -3-fenil-propiónico, rac-3- ( 2- [ (2-guanidino-tiazol-4 -ca bonil) -amino] -3-?iridin-3-il-propionato de etilo, ácido rac-3- [2- [ (2-guanidino-tiazol-4 -carbonil) -amino] -acetilamino) -3-piridin-3-il-propiónico, rac-3- (3- [ ( 2 -guanidino-4 -metil-tiazol-5-carbonil ) -amino] -4 -metoxibenzoilamino ) -3-fenil-propionato de etilo, 6- ( [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino ) -5-oxo-hexanoato de etilo, ácido 6- ( [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino) -5-oxo-hexanóico, rac-7- ( [2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ] -amino) - 3-fenil-heptanoato de etilo, ácido rac-7- ( [2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ] -amino ) -3-fenil-heptanóico, éster 4-anilida 1-ter-butilico del ácido (S) -3- (2- ( [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino) -acetilamino) -succínico, 4-anilida del ácido ( S) -3- (2- ( [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino) -acetilamino) -succínico, ácido rae 4 - ( 3- [ 2- ( 3-bencil-ureido) -4 -metil-tiazol-5-il ] -fenilcarbamoil ) -3-fenilbutirico, éster 4-anilida 1-ter-butílico del ácido (S ) -3- (2- ( [2-rac 4- [3- ( 2-guanidi o-4 -metil-tiazol-5-il ) fenil-carbamoil] -3-piridin-3-il-butirato, ácido rae 4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) fenilcarbamoil ] -3-piridin-3-il-butírico, acetato de ácido rac-4- [ 3- ( 4-etil-2-guanidino-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -3-fenilbutírico, ácido rac-4 - [ 3- { 2-guanidino- -propil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -3-fenil-butirico, ácido rac-4- [3- ( 4 -buti1-2 -guanidino-tiazol -5-i1 ) -fenilcarbamoil ] -3-fenil-butirico, ácido rac-4- [3- (2-guanidino-4-pentil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil ] -3-fenil-butírico, ácido rac-3-(4-cloro-fenil)-4-[3- ( 2 -guanidino-4 -metil -tiazol-5-il) -fenilcarbamoil ] -butírico, ácido rac-4-[3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil] -3-hidroxi-butirico, ácido rac-4 - [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil] -3-metil-butírico, ácido rac-3- ( 3 -bromo-fenil ) -4 - [3- (2-guanidi o-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -butírico, ácido rac-3- (3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-4-[3-(2-gua-nidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -butírico, ácido rac-4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil] -3- ( 3-metoxifenil ) -butírico, ácido rac-4- [4-clor-3- ( 2 -guanidino-4 -met il-tiazol -5-il) -fenilcarbamoil ] -3-fenil-butírico, ácido rac-4-[2-cloro-5- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil ] -3-fenil-butirico, clorhidrato de ácido (S ) -2-butilsulfonilamino- - [3- (2-guanidino-4 -metil-tiazol-5-il ) -benzoilamino] -butírico, rac-3- [3- [3- ( 2-gua ídino-4 -metil-tiazol-5-il ) -fenil] -ureido] -3-fenilpropionato de etilo, ácido rac-3- [ 3- [ 3- ( 2-guanidino- -metil-tiazol-5-il ) -fenil] -ureido] -3-fenil-propiónico, clorhidrato de rac-4- [ 3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenil-carbamoil ] -3-fenil-butirato de etilo, ácido rac-4-[[3-(2-guanidino-4 -metil-tiazol-5-il ) -fenil] -metil-carbamoi1 ] -3-fenil-butírico, rac-4-benciloxicarbonilamino-4 - [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -butirato de metilo, ácido rac-4 -benciloxicarboni lamino-4- [3- ( 2 -guanidino-4 -metil-tiazol-5-il ) -fenilcarbamoil ] -butírico, rac-5-[3-( -carboxi-3-feni-buti ri lamino ) -fenil] -2-guanidino-tiazol-4-carboxilato de metilo/ ácido rac-5-[3-(4 -carboxi-3-fenilbutirilamino ) -fenil-2-guanidino-tiazol-4 -carboxílico, rac-3- [2- [ (2-guanidino-5-metil-tiazol-4-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rac-3-[2-[ ( 5-ter-butil-2-guanidino-tiazol-4-ilcar-bonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rac-3- [2- [ (2-guanidino-5-fenil-tiazol-4 -ilearbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rac-3- [2- [ [2-guanidino-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-4-ilearbonil ] -amino] acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, ácido rac-3-[2-[ (2-guanidino-5-metil-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-3-[2-[ ( 5-ter-butil-2-guanidino-tiazol-4-ilearbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-3-[2-[ ( 2-guanidino-5-fenil-tiazol-4 -ilearbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-3- [ 2 - [2-guanidino-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-3- [ 2- [ ( 5- ( 3-amino-fenil ) -2-guanidino-tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, rac-3- [2- [ (2- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiazol-4 -ilearbonil ] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rac-3-[2-[(3-bencil-ureido)-5-fenil-tiazol-4-ilcar-bonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-3-[2-(3-bencil-ureido)-5-fenil-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] .-acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-4-[3-[2-(3-bencil-ureido) -5-meti 1-tiazol -4 -il ] -fenilcarbamoil ] -3-fenilbutírico, ácido rac-4- [3- [2- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il] -fenilmetil-carbamoil] -3-fenil-butírico, rac-3-fenil-3-[2-[(2- ( 3-fenil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, rac-3-[2-[(2-(3-fenetil-ureido)-tiazol-4-ilcarbonil]-amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, rac-3- (2- [ [2- (3-butil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, ácido rac-3-fenil-3- [2- [ (2- (3-fenil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -propiónico, ácido rac-3- [2- [ [2- (3-fenetil-ureido) -tiazol-4 -ilearbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rac-3- (2- [ [2- ( 3-butil-ureido) -tiazol-4 -ilearbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, rac-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -ilearbonil] -amino] -fenil] -3-ter-butoxicarbonilamino-propionato de etilo, rac-3- [4- [ [2-(3-bencil-urei o)-tiazol-4-ilcarbonil]-amino] -fenil] -3-ter-butoxicarbonilamino-propiónico, ácido rac-3-amino-3- [4-[ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-i Icarbonil ] -amino] -fenil] -propiónico, rac-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -fenil] -3-propionilamino-propionato de etilo, rac-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -ilearbonil] - amino] -fenil] -3-butil-sulfonilamino-propionato de etilo, ácido rac-3-[4-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4- ilearbonil] -amino] -fenil] -3-propi?nil-amino-propiónico, ácido rac-3- [ 4- [ [2-(3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcar- bonil] -amino] -fenil] -3-butil-sulfonilamino-propiónico, 3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] - fenil ] glutarato de dietilo, ácido 3- [ 4- [ [2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] - amino] -fenil] -glutárico, ácido rac-4- [3- [2- (N' -bencil-guanidino) -4-metil-tiazol- 5-il ] -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico, rac-3-fenil-3- [2- ( [2- (piridin-2 -ilamino) -tiazol-4- ilearbonil ] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, ácido rac-3-fenil-3-[2-[[2- (piridin-2 -i lamino) -tiazol- -ilearbonil ] -amino] -acetilamino] -propiónico, rac-3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol- 4 -carbonil] - amino] -acetilamino] -3-piridin-3-il-propionato de etilo, acetato de ácido rac-3- [2- [ [2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol- 4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-piridin-3-il- propiónico, (S) -N-bencil-3- [2- [ [2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol-4- carbonil ] -amino] -acetilamino] -succina ato de ter- butilo, ' 3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] - acetilamino] -propionato de etilo, clorhidrato de ácido 3- [2- [ [2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -propiónico, (S)-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido) -tiazol -4 -carbonil ] -amino] -acetilamino] -N- ( 3-metoxi-fenil ) -succinamato de ter-butilo, ácido (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino] -acetilamino] -N- ( 3-metoxi-fenil ) -succiná-mico, (S)-2-[2-[2-[[2-(3-bencil~ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino] -acetilamino] -3-ter-butoxicarbonil-propionilamino ter-butilico, ácido (S) -2- [2- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbo-nil] -amino] -acetilamino) -3-carboxi-propionilamino] -benzoico, 6-[ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino] -hexanoato de metilo, ácido 6-[ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil]-amino] -hexanoico, ( S ) -3- [ 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) -amino] -benzoilamino] -N-fenil-succionamato de ter-butilo, trifluoroacetato del ácido (S) -3- [ 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil ) -amino] -benzoilamino] -N-fenil-succinámico, (S)-2-[(S)-2-[2-[[2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-ter-butoxicarbonil-propionilamino] -3 -metil -butirato de ter-butilo, (S)-3-[(S)-2-[[2-(3-bencil-ureido) -tiazol -4 -carbonil ] -amino] -acetilamino] -N- ( ter-butoxicarbonil-fenil-metil ) -succinamato de ter-butilo, acetato/trifluoroacetato de ácido ( S ) -3- [ 2- [ [ 2- ( 3-bencil-ureido ) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- [ ( S ) -carboxi-feni1-meti1-succinámico, (S) -6- [ [2- (3-bencil-ureido) -tíazol-4 -carbonil] -amino] -2-ter-butoxi-carbonilamino-hexanoato de metilo, ácido (?) -6- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino] -2 -ter-butoxi carbonilamino-hexanoico, rac-3 -bencilcarbamoi1-6- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -hexanoato de etilo, ácido rac-3 -bencilcarbamoi1-6- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil ] -amino] -hexanoico, 5-0x0-6- [ [2- ( 3-piridin-2-ilmetil -ureido) -tiazol-4-carbonil ] -amino] -hexanoato de etilo, clorhidrato del ácido 5-oxo-6- [ [2- ( 3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol- 4 -carbonil ] -amino ] -hexanoico, (S) -N-bencil-3- [4-[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-il]-butiril-amino] -succinamato de ter-butilo, trifluoroacetato de ácido ( S ) -N-bencil-3- [ 4- [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -il ] -butirila ino] -succinámico, 3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino] -fenil] -propionato de etilo, ácido 3- [ 4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino] -fenil] -propiónico, rac-2-[3-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino] -2-oxo-propil] -succinato de dietilo, ácido rac-2- [3- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-car-bonil] -amino] -2-oxo-propil ] succinico, (S) -2- (2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino ) -succinato de di-ter-butilo, trifluoroacetato de ácido (S ) -2- (2- [ [2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol-4 -carbonil] -amino] -acetilamino] -succinico, (S)-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino] -acetilamino] -N-isobutil-succinamato de ter-butilo, (S)-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino] -acetilamino] -N-piridin-2-ilmetil-succinamato de ter-butilo, (S)-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-a ino] -acetilamino] -N-piridin-3-ilmetil-succinamato de ter-butilo, trifluoroacetato de ácido ( S ) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- iridin-3-ilmetil-succinámico, ácido (S)-3-[4-[[2- (3-bencil-ureido ) -tiazol-4-carbonil] -amino] -fenil] -2-ter-butoxi-carbonilamino-propiónico, 5 ácido (R) -3- [ 4 - [ [ 2 - (3-bencil-ureido)-tiazol-4 -carbonil] -amino] -fenil] -N-ter-butoxicarbonilamino-propiónico, (S) -N-piridin-2-ilmetil-3- (2- [ [2- ( 3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4 -carbonil ] -amino] -succinamato de ' ter-butilo, ácido (S) -N-pridin-2-ilmetil-3- (2- [ [2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carbonil ] -amino] -acetilamino) -succinámico, 3- (3- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol- -carbonil] -amino] -propianato de ter-butilo, ácido 3- ( 3- [ [2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-ami.no] -benzoilamino) -propiónico, rac-3- (2- [ [2- ( imidazolidin-2-ilidenamino ) -tiazol -4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-piridin-3-il-propionato de etilo, clorhidrato del ácido 3- ( 2- [ [ 2 - ( imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-carbonil ] -amino] -acetilamino] -3-piridin-3-il-propiónico, acetato/trifluoroacetato de ácido ( S ) -3- [2- [ [ 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- [ (S) -carboxi-fenil-metil-succinámico , rac-7- [ [ 4-metil-2- { tetrahidro-pirimidin-2-iliddnamino) -tiazol-5-carbonil ] -amino] -3-fenil-heptanoato de etilo y clorhidrato del ácido rac-7- [ [ 4-metil-2- ( tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiazol-5-carbonil] -amino] -3-fenil-heptanoic.o acetato.
Ejemplos de compuestos especialmente preferidos de fórmula I son: ácido rae 3- [2- [ [ (2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilearbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il] -fenilcarbamoil ) -3-fenil-butirico, ácido rae 3- [2- [ ( -guanidinometil-tiazol-4-ilcarbonil ) -amino] -acetilamino] -3-fenilpropiónico, ácido rae 3- [ 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-i Icarbonil) -amino] -fenilsulfonilamino] -3-fenil-propiónico , clorhidrato del ácido rae 3- [3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino] -benzoilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [ 3- [ ( 4-ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propiónico, clorhidrato de [ 2-guanidino-tiazol-4 -carbonil ] -Gly-asp-Val-OH, ácido rae 3- ( 4-cloro-fenil ) -4- [ 3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino] -butírico, ácido rac-3-[3-[ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbo-nil ) -amino] -propionilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 4- [ 3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il] -fenilcarbamoil ) -3- ( 4-metoxifenil ) -butírico, ácido rae 4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il ] • fenilcarbamoil ) -3-piridin-3-il-butírico, ácido 6-[ [ 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil ]-amino] -5-oxo-hexanoico, 4-anilida del ácido (S ) -3- (2- [ [2- ( 3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino) -succinico, trifluroacetato el ácido ( S ) -N-bencil-3- [2- [ [ 2- ( 3-bencil-ureido)-tiazol-4 -carbonil] -amino] -acetilamino] -succinámico, acetato/trifluoroacetato del ácido ( S ) -2- [ ( S ) -2- (2- [ [2-( 3-bencil-ureido) -tiazol- -carbonil-amino] -acetilamino) -3-carboxi-propionilamino] -3-metil-butirico, trifluoroacetato del ácido (S ) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil-amino] -acetilamino] -N-isobutil-succinámico, y trifluoroácetato del acidó' ( S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil-amino] -acetilamino) -N-piridin-2-ilmetil-succinámico .
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I constituyen un objeto del presente invento. Los procedimientos se basan de preferencia en la reacción de un derivado tiazólico, que representa el miembro de base triazólica, con un agente reactivo, que representa el sustituyente R2 o una parte reactiva y/o su derivado .
Pueden exponerse, por ejemplo, las vías siguientes para la preparación del miembro de base tiazólico correspondiente, con los sustituyentes e índices utilizados en los Esquemas que siguen que tienen el significado antes indicado a menos gue se indique lo contrario.
Pueden prepararse miembros de base tiazólicos apropiados, por ejemplo, con el método expuesto en el Esquema la. En este se hace reaccionar una al fa-bromo-ce tona de la fórmula VII, tal como etil piruvato, en un disolvente, tal como etanol, con un derivado de tiourea de fórmula VIII, tal como 2 -imino-4 - t iobiuret , a temperatura elevada (J. Med. Chem, 1991, 3_4_, 014) . Una saponificación subsiguiente del grupo de éster por medio de una base, tal como NaOH acuoso o KOH, da un ácido tiazol-4-carboxílico del tipo X (esquema la) .
En una variante de procedimiento se utiliza una tiourea opcionalmente sustituida de fórmula IX y, después de ciclización al tiazol, se hace reaccionar con un isocianato, tal como bencil isocianato, en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente, seguido de una saponificación del éster como se ha descrito antes .
Esquema la 2) R4—(CH2)b NCO 3) LiOH o' NaOH En un procedimiento preparativo adicional (Esquema Ib) se utilizan al fa-halo-ce tonas , que de modo análogo al procedimiento descrito proporciona derivados de ácido tiazol-5 -carboxí lico del tipo XIII (Fármaco 1989, 4_4_, 1011) . Las alfa-halo-cetonas de fórmula XII se preparan a partir de los beta-ceto esteres correspondientes (fórmula XI) , tal como but irilace tato de etilo, pi valoilace ta to de etilo, etc., mediante halogenación con por ejemplo bromo en un disolvente, tal como agua, convenientemente a una temperatura de 0-5°C (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162) .
E s quema Ib (Xla) (xp) X = Br, Cl (X?D R = Alquile En otra variante (Esquema le) el miembro de base tiazólico se sintetiza mediante reacción de una * tioamida de aminoácido N-protegido opcionalmente sustituida en el amino nitrógeno, tal como tioamida de N-Boc-glicina , con una alfa-halo-cetona de fórmula VII o Xlb. Una saponificación subsiguiente del grupo éster por medio de una base, como se describe bajo el Esquema la proporciona derivados de ácido tiazol-carboxílico de fórmula XIV. Después de separación del grupo protector estos pueden modificarse adicionalmente de conformidad con el Esquema 10.
Cuando se utiliza un radical (( CH2 ) e-NH- ( grupo protector) en lugar del radical COOR01 en el compuesto Xlb o XII, puede obtenerse los derivados de amins-tiazol correspondientes a XIII. La situación análoga es aplicable también al Esguema la .
Esquema le (Xlb) 2) NaOH En una variante de procedimiento adicional (Esquema Id) se convierte un benzaldehido sustituido, tal como 3-nitrobenzaldehido , ó 3-formil-benzoato de metilo, con un nitroalcano, tal como nitroetano, en un disolvente apropiado, tal como ácido acético, con la adición de acetato de amonio, convenientemente a temperatura elevada, tal como temperatura de reflujo, en la nitro-olefina correspondiente (Org. Synth. Coil. IV, 573 ó Synthesis, 19_94 , 258) . Esta se epoxida por medio de un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno en un disolvente apropiado, tal como agua, con la adición de solución acuosa de hidróxido para dar un nitroepóxido de fórmula XV (Synthesis 1976, 53) . La reacción de este nitroepóxido con un derivado de tiourea, tal como 2 -imino-4 -tiobiuret , a temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo, da ariltiazoles de fórmula XVI.
Con el empleo de un derivado de tiourea alternativo en la reacción anterior y reacción subsiguiente con un isocianato, tal como bencil isocianato, en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente se obtienen ariltiazoles de fórmula XVII, en los que subsiguientemente puede introducirse un sustituyente adicional R5 con métodos usuales.
Esquema Id DR^/ Os _ ? Y = -N02 , (XV) -COOR03 , -C .2)e-NH-( Grupo protector, por ejemplo Boc ó Cbz) R03= Alquilo (XVI) (XVH) R4-(CH2)b-NCO Cuando s e uti l i za en lugar de un compuesto XV en el Esguema Id se obtiene el compuesto correspondiente a XVI y XVII en donde, no obstante, se enlaza el radical de arileno en la posición 4 del tiazol y R3 se enlaza en la posición 5 del anillo tiazólico.
Con el fin de preparar compuestos a XVI a XVII, siendo e distinto de cero de conformidad con la fórmula (I) , en lugar del derivado de tiourea utilizado en el Esquema Id puede utilizarse, por ejemplo, la tioamida utilizada como el material de partida en el Esquema le.
Los miembros de base tiazólicos obtenibles de conformidad con los procedimiento anteriores se convierten en una reacción subsiguiente con componentes reactivos y/o derivados reactivos del sustituyente R2 para dar el compuesto de fórmula general I en una o más etapas de reacción.
En los casos en donde c es igual a 1, o sea, está presente un enlace amídico sobre la estructura tiazólica puede hacerse reaccionar un ácido t iazolcarboxí lico correspondiente con una amina correspondiente para dar un compuesto de fórmula I siguiendo métodos conocidos. En principio puede exponerse la vía siguiente: En la variante de procedimiento que sigue (Esquema 2) acoplando un ácido t iazolcarboxí lico de fórmula XXXI con una amina de fórmula XXXVII con el empleo de BOP, HBTU o CDMT y con hidrólisis subsiguiente de la función de éster se prepara el tiazol I deseado en esta conexión, véase también Z.J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917.
E s quema 2 Alquilo , aralquilo (XXXI) De ser necesario 2) hidrólisis de la función ester R03 y de ser necesario en R1Q (i) , Por ejemplo, cuando f es igual a cero y g es igual a 1 puede utilizarse el procedimiento siguiente para la preparación de compuestos de fórmula I : Se acopla un ácido t ia zolcarboxí lico de fórmula XXXI (Esquema 3) con una amina de fórmula XXXXII por medio de un reactivo de acoplamiento usual, tal como HBTU CDMT, etc., en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina , en un disolvente, tal como DMF o THF. Una hidrólisis subsiguiente por medio de una base fuerte, tal como NaOH en un disolvente, tal como agua-etanol da el ácido tiazólico XXXIV. Este se hace reaccionar con amina XXXV en un acoplamiento adicional utilizando HBTU o CDMT y se hidroliza subsiguientemente a XXXVI mediante disociación esférica utilizando ácido fuerte, tal como mácido trifluoroacético en cloruro de metileno o ácido clorhídrico acuoso, o utilizando una base fuerte, tal como NaOH .
"Esquema 3 HBTU, DMF, NMM, R9HN-(CH2)e-COOR03 (XXXI) (XXXHI) (xxxrv) R = Alquilo, aralquilo R10 La preparación de los componentes amínicos correspondientes se efectúa de conformidad con métodos de por sí conocidos. Cuando g y f en la fórmula general I no son iguales, la unión de la amida o sulfonamida que luego se produce puede obtenerse, por ejemplo, mediante reacción del componente amínico correspondiente con un componente ácido de conformidad con métodos conocidos .
El procedimiento que sigue puede utilizarse, por ejemplo, para la preparación del componente amí nico : Se acoplan. aminoácidos N-protegidos XXI (Esquema 4) con un éster de aminoácido XXII por medio de un reactivo de acoplamiento, tal como CDMT, en presencia de una base, tal como N- metilmorfolin , en un disolvente apropiado, tal como THF. Luego se disocian grupos N-prot ect ores , tal como BOC, con HCl en acetato de etilo o con ácido trifluoroacético y aquellos tal como Cbz se disocian mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo sobre Pd/C en un disolvente, tal como etanol, para dar compuestos del tipo XXIII.
• E s qu ema 4 (XXII) CDMT, NMM , T?F R02— N M--(CH2)e— COOH (XXI) 2) HCl, AcOEt o H2, Pd-C (XXI?) R 02 B o c , Cb z 0 3 R alquilo, aralquilo R 0 6 H, arilo, heteroarilo Por ejemplo pueden prepararse otros componentes amínicos (fórmula XXV; Essquema 5a) mediante acoplamiento de un ácido aminobenzoico N-protegido opcionalmente sustituido XXIV con un éster de aminoácido XXII utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como CDMT o BOP, en presencia de una base, tal como NMM o N-etil-morfolina , en un disolvente apropiado, tal como DMF o THF a temperatura ambiente o, de ser necesario, temperatura elevada y separación subsiguiente de los grupos protectores como se describe en el E s quema 4.
E s qu ema 5 a (xxn) Ros. - HCl . EtOAc . (R05 = Boc) R03 _ alquilo, aralquilo <% _ Pueden prepararse otros componentes amino, por ejemplo como sigue: Se hace reaccionar ni t rosul focloruros (Esquema 5b) con un componente amínico XXII en presencia de la base fuerte, tal como NaOH acuoso, en un disolvente, tal como éter. La esterificación de los ácidos carboxílicos libres seguido de una reducción del grupo nitro de conformidad con métodos usuales, tal como hidrógeno en presencia de níquel Raney como el catalizador, da los anilo-és teres XXVI.
Esquema 5b 3) niquel Raney H2, EtOH R03 = Alquilo, aralquilo R?6= (CO) — (NH)—R10 Pueden preparase otros componentes amínicos, por ejemplo como sigue: Se preparan intermedios XXX (Esquema 6a) acoplando un derivado de ácido aspártico apropiado, tal como XXIX, con una amina HNRR' utilizando los métodos ya descritos.
Esquema 6a 1) CDMT, NMM, THF Cbz-Asp-OH H-Asp-NRR' O-t-Bu 2) HNRR', NMM O-t-Bu 3) H„ Pd/C (XXIX) (XXX) H. = H, alquilo X' = arilo, heteroarilo z R y R1 junto con el átomo de N forman un anillo Pueden prepararse compuestos de fórmula XXXXII como intermedios adicionales. Para ello se hacen reaccionar componentes amínicos de fórmula XXXXI, cuya función de ácido carboxílico está apropiadamente protegida como un éster, con un cloruro de ácido, tal como fosgeno o cloruro de sulfurilo, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, tolueno.
Esquema 6b (XXXXI) so2c?. (xxxxp) R06 = "(CO)k (NH)r-R10 Cuando f y g de la fórmula general son ambos igual a cero, pueden obtenerse el compuesto correspondiente (A es -C(O)-) siguiendo métodos conocidos para la preparación de cetonas (tal como, por ejemplo, Biochem. Med. 17,31-44 (1977) ) .
Cuando A es igual a S02 se obtienen las sulfonas correspondientes mediante oxidación de los tioéteres, que se preparan siguiendo métodos conocidos, por ejemplo, mediante reacción de un tiazol con el haluro de alquilo correspondiente.
Cuando f y g son ambos igual a 1 los compuestos son ureas o sulfamidas correspondientes. La preparación se efectúa cuando c es igual a cero mediante reacción del compuesto XXXXII con los compuesto, por ejemplo, de fórmula XVI y XVII reducidos a la amina. Cuando c es igual a 1, el cloruro de ácido de fórmula ' XXXXI I se hace reaccionar con una diamina monoprotegida correspondiente, que después de disociación del grupo protector se hace reaccionar con el ácido tía zolcarboxílico ' de fórmula XXXI. Entra en consideración Boc o Cbz, por ejemplo, como el grupo protector. Cuando d es igual a 1, o sea está presente arileno, se utiliza una diamina correspondiente en donde ya está presente el arileno .
~ Alternativamente los compuestos anteriores de fórmula general I pueden obtenerse también mediante reacción de un fragmento reactivo de la amina descrita en el Esquema 2 y adición subsiguiente de la parte sustituyente de R2 que todavía falta.
Cuando los compuestos de fórmula I son sustancias en donde c es igual a cero, es posible proceder de modo análogo al Esguema 2 con la formación de un enlace amídico. Cuando f es igual a 1 y g es igual a cero o f es igual a cero y g es igual a 1, el compuesto correspondiente de fórmula I puede prepararse mediante reacción de un amino tiazol con un derivado ácido (f igual a 1 y g igual a cero ) .
Por ejemplo pueden utilizarse los métodos siguientes : La reducción de los ni t ro-aril t ia zole s de fórmula XVI (Esquema 7a) con un agente reductor apropiado, tal como hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney, en un disolvente, tal como ácido clorhídrico acuoso-metanol, o como alternativa, cloruro de estaño-II en ácido clorhídrico acuoso, de preferencia a temperaturas elevadas, tal como 50°C, da el derivado de anilina correspondiente, este se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico, tal como anhídrido de ácido succínico, anhídrido de ácido glutárico, etc., en presencia de una base, tal como 4 -e t ilmor fol ina , en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente y proporciona un guanidino-ar il tiazol de fórmula XVIII.
En una variante de procedimiento el derivado de anilina obtenido después de la reducción se hace reaccionar con un ácido dicarboxílico protegido como el mono-éster, tal como mono-metil adipato, bajo la influencia de un reactivo de acoplamiento, tal como BOP, y una base, tal como 4 -e t ilmorfolina , en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente, seguido de una hidrólisis de éster por medio de una base fuerte, tal como hidróxido de litio, en un disolvente apropia'do, tal como agua- te trahidrofurano , de preferencia a temperatura ambiente.
Cuando Y es- igual a -( CH2 ) e-NH- ( grupo protector) , no se requiere reducción. El grupo protector correspondiente, por ejemplo Boc o Cbz, puede separse utilizando métodos usuales (por ejemplo HCl en acetato de etilo) .
Esquema 7a 4- etilmorf olina, DMF 0 HOOC -(CH^-ÍCH^CH^- COOR03 (C-O)k (N-H), R10 BOP,4- etilmorfolina seguido de LiOH, H2O, THF Y = -NO2 -(CH2)e-NH-í grupo protector) R0j= alquilo, aralquilo R?i2 = __(CH2)f)_ ^(CH^—ÍCHS),— COOH (C=0)k ( -H), R?o De modo análogo al Esquema 7a se convierten o-aril tiazoles de fórmula XVII en los ureido-aril- t iazoles correspondientes de fórmula XIX ( Esquema 7b ) .
También de modo análogo al -Esquema 7a se reducen y acilan los 4 - ( ni tro-aril ) -2 -ureido-tiazoles correspondientes. También aquí en el caso donde Y es igual a -( CH2 ) e_NH- ( grupo protector) no se requiere reducción. Cuando B es distinto de hidrógeno las aminas correspondientes, como se describe para el Esquema 7a, se alquilan antes de la acilación con un aldehido en presencia de NaBH o NaCNBH3- E s qu ema 7 b R 1) véase 7a) I) véase 7a) (XVII) v _ = -NO, (XIX) -(CH2)e-NH-( grupo protector) - = — (CH2)h (CH),— (CHa),— COOH (C=0)k (N-H),' R10 As imi smo l o s c ompu e s t o s de l t i po pueden utilizarse de modo análogo a los Esquemas 7a y 7b, si bien en este caso el grupo amino debe protegerse con, por ejemplo, Boc o Cbz.
Cuando f es igual a cero y g es igual a 1, pueden obtenerse los compuestos correspondientes de fórmula I mediante reacción de un derivado de ácido tiazólico con una amina: Los esteres carboxílicos de los ariltiazoles de fórmula XVI y XVII (Esguema Id) se hidrolizan por medio de una base fuerte, tal como hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, tal como agua-tetrahidrofurano , de preferencia a temperatura ambiente (Esquema 8) . El acoplamiento de los ácidos con un componente amínico, cuya función de ácido carboxílico está apropiadamente protegida con un éster, utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como BOP y una base, tal como 4-etilmorfolina , en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente, seguido de una hidrólisis de éster utilizando una base fuerte, tal como hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, tal como agua- te trahidrofurano , de' preferencia a temperatura ambiente, da los. guanidino-ar i 1-tiazoles de fórmula XX. Cuando R1 es amino, este debe estar presente como amino Boc- Cbz-prot egido .
Los esteres del ácido carboxílico de los 2-ureido-aril- t iazoles de fórmula XVII se acoplan y saponifican de modo análogo al Esquema 8. Los 4-( hidroxicarbonilaril ) -t iazoles correspondientes se hacen reaccionar de modo análogo.
E s quema 2) H2N-R012, BOP,- - etilmorfolina seguido de LiOH, H,O, THF R = alquilo, aralquilo Los aminoarilt iazoles y carboxiar il tiazoles correspondientes son accesibles por ejemplo mediante la vía de reacción expuesta en el Esquema Id. Los derivados amínicos (g igual a 1) o derivados de ácido (f igual a 1) requeridos para la generación del sustituyente R2 son obtenibles de conformidad con métodos de por si conocidos.
Los compuestos de la fórmula H2N-Ro?2 s e encuentran en el comercio o pueden sintetizarse de conformidad con, por ejemplo, una de las vías siguientes: cuando R10 es un aminoácido enlazado vía el grupo amino y k es igual a 1 y 1 es igual a cero, la síntesis se efectúa de conformidad con métodos usuales y técnicas de grupos protectores como se utilizan en la síntesis de los péptidos. Cuando R10 es .arilo, aralquilo, het erociclilo , he t e rociclilalquilo , hidroxilo, hidrógeno o alquilo, siendo 1 igual a 1 y siendo k igual a 1, puede utilizarse el mismo procedimiento. Cuando k es igual a cero 1 es igual a 1 y j es igual a 1, entonces la amina R10-NH2 puede adicionarse al derivado de ácido carboxílico alfa , bet a-insat urado correspondiente en el sentido de una adición de Michael. Las aminas primarias obtenidas de este modo pueden deriva ti zars e subsiguientemente mediante reacción- con cloruros o anhídridos de ácido carboxílico, esteres de ácido clorofórmico o sui focl oruros de conformidad con métodos convencionales. Cuando k es igual a cero, 1 es igual a 1 y j es igual a cero, los alfa-aminoácidos correspondientes se encuentran en el comercio o pueden obtenerse de conformidad con síntesis descritas en la literatura. Cuando k es igual a cero, 1 es igual a 1 y j es igual a 2, pueden utilizarse • gamma-ceto esteres correspondientes y pueden convertirse en las aminas deseadas mediante aminación reductiva con R10-NH2. Cuando 1 es igual a cero y k es igual a 1, pueden prepararse cetonas correspondientes de conformidad con métodos descritos por L.E. Fisher et al., Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 399-484, o por K. Matsumoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4516. Cuando R10 es hidroxilo, siendo 1 igual a cero siendo k igual a cero pero puede utilizarse, por ejemplo, un éster del ácido DL-4 -amino- 3 -hidroxibut ir i co que se encuentra en el comercio. Cuando R10 es carboxialquilo puede utilizarse el procedimiento descrito por 0. Tsuge et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn 1986, 59, 2537-45) .
Los compuestos de fórmula XXVII (esquema 9) pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, con un reactivo ittig-Horner, tal como trietil fos fonoace ta to , y una base, tal como alcoholato sódico, en un disolvente, tal como etanol, a temperatura ambiente o temperatura elevada. Los compuestos insaturados así obtenidos se hidrogenan sobre un catalizador, tal como Pd/C, en un disolvente, tal como etanol, y a continuación se convierten en los compuestos XXVIII mediante separación del grupo protector.
Esguema 9 3) HCl ' , AcOEt (XXVH) (xxvxp) R03 = alquilo, aralquilo En adición a los procedimiento antes descritos el sustituyente R1 puede variar en el alcance de las definiciones de la fórmula general I. En esta variante de procedimiento (Esquema 10), un derivado de tiazol de fórmula XXXVIII con protección intermedia de las funciones de ácido en R2 y R3 puede guanidarse (Tet. Lett. 29 3183-86, 1988) . El compuesto XXVIII se hace reaccionar con un isocianato para la preparación de los derivados de urea correspondientes .
Pueden obtenerse compuestos del tipo XXXVIII, por ejemplo a partir de compuesto XIV después de reacción con los componentes amínicos correspondientes y separación del grupo protector Boc. Cuando a es igual a cero, el procedimiento se inicia a partir de los compuestos de base tiazólicos correspondientes de los Esquemas la, Ib y Id.
E s qu ema 10 (xxxvpi) En el caso donde m es igual a cero y f y g son igual a cero y c es igual a 1 los compuestos correspondiente pueden prepararse de conformidad con el Es-quema 2, en donde el sustituyente R2 se introduce mediante formación de un enlace amídico en la estructura tiazólica.
" El invento incluye también intermedios de las fórmula s (XXXX) (XXXI) y sus sales en donde R1, R3 y a tienen el significado antes indicado y en donde en la fórmula XXXI R3 no es hidrógeno o metilo cuando R1 es H2N, H2N H2N- =N- IC—NH— HN* l os inte rmediarios especialmente pre feridos s on : Bromhidrato de 2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carboxilato de etilo, . bromhidrato de 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carboxilato de etilo, bromhidrato de 4-ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-carboxilato de etilo, bromhidrato de 4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-carboxilato de etilo, clorhidrato de 3- (3-amino-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, rac-3- (2-benciloxicarbonilamino-acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo, rac-6-ter-5utoxicarbonilamino-3-fenil-hexanoato de etilo, clorhidrato de rac-6-amino-3-fenil-hexanoto de etilo, [ (2-guanidino-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetato de etilo, ácido [ (2-guanidino-t?azol-4-carbonil) -amino] -acético, 1-N-fenil-amida del éster 4-ter-butílico del ácido Cbz-(L)-aspártico, 1-N-fenil-amida del éster 4-ter-butílico del ácido (L)-aspártico, rac-3- (3-benciloxicarbonilamino-propionilamino) -3-fenil-propionato de etilo, rac-3- (3-amino-propionilamino) -3-fenil-propionato de etilo, ácido 2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carboxílico, clorhidrato del ácido 2-guanidino-4-propil-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-guanidino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico, clorhidrato del ácido 4-ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-carboxí-lico, clorhidrato del ácido 4-ciclopentil-2-guanidino-tiazol-5-car-boxílico, ácido 2- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -4-metil-tiazol-5-car-boxílico, l-nitro-4-(2-nitro-propenil)—benceno, N- [4-metil-5- (4-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina, N- [4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina, 4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoato de metilo, 3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoato de metilo, clorhidrato de N- [5- (4-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina, clprhdirato de N- [5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina, ácido 4- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoico, ácido 3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -benzoico, ácido 4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-carboxílico, 2-<3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxílico, 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxilato de etilo, ácido 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxílico, rae 3- (3-ter-butoxicarbonilamino-benzoilamino) -3-piridin-3-il- propionato de etilo, rae 3- (3-amino-benzoilamino) -3-piridin-3-il-propionato de etilo, rae 3- [2- (ter-butoxicarbonil-ciclopropil-anu.no) -acetilamino] -3- fenilpropionato de etilo, clorhidrato de rae 3- (2-ciclopropilamino-acetilamino) -3-fenil- propionato de etilo, ácido rae 3- (3-nitro-fenilsulfonilamino) -3-fenil-propiónico, rae 3- (3-nitro-fenilsulfonilamino)-3-fenil-propionato de etilo, rae 3- (3-amino-fenilsulfonilamino) -3-fenil-propionato de etilo, rac-3- [5-amino-2- (2-metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3-fenil-pro-pionato de etilo, clorhidrato de rac-3- (3-amirio-5-benciloxi-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, rac-7-ter-butoxicarbonilamino-3-fenil-heptanoato de etilo, clorhidrato de rac-7-amino-3-fenil-heptanoato de etilo, rac-3- (3-amino-4-metoxi-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, clorhidrato de 6-amino-5-oxo-hexanoato de etilo, 4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il-amina, l-bencil-3- [4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -urea, 1- [5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -3-bencil-urea, éster monoetilico del ácido rae 3-piridin-3-il-pentandicar-boxilico, [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetato de etilo, ácido [ [2 (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, (S) -N-bencil-3-benciloxicarbonilamino-succinamato de ter-butilo, (S) -3-amino-N-bencil-succinamato de ter-butilo, (S) -3-benciloxicarbonilamino-N- (3-metoxi-fenil) -succinamato de ter-butilo, (S) -3-amino-N- (3-metoxi-fehil) -succinamato de ter-butilo, (S) -2- (2-benciloxicarbonilamino-3-ter-butoxicarbonil-propionilamino) -benzoato de ter-butilo, (S) -2- (2-a?t?ino-3-ter-butoxicarbonil-propionilamino) -benzoato de ter-butilo, 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoato de etilo, ácido 3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -anu.no] -benzoico, rac-3-ter-butoxicarbonilmetil-2-oxo-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo, rac-3-bencilcarbamoil-6-ter-butoxicarbonilamino-hexanoto de ter-butilo, clorhidrato de rac-6-amino-3-bencilcarbamoil-hexanoato de etilo, 2-fenoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxilato de etilo, 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carboxilato de etilo, ácido 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carboxílico, 4- [2- (3-bencil-ureido)-tiazol-4til] -butirato de etilo, ácido 4- [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-il] -butírico, rac-2- (3-bromo-2-oxo-propil) -succinato de dietilo, rac-2- (3-azido-2-oxo-propil) -succinato de dietilo, rac-2- (3-amino-2-oxo-propil) -succinato de dietilo, (S) -3-benciloxicarbonila?r?ino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de ter-butilo, (S) -3-amino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de ter-butilo, (S) -3-benciloxicarbonilamino-N-piridin-3-ilmetil-succinamato de ter-butilo, (S) -3-amino-N-piridin-3-ilmetil-succinamato de ter-butilo, (S) -3- (2-benciloxicarbonilamino-acetilamino) -N-piridin-2- ilmetil-succinamato de ter-butilo, (S) -3- (2-amino-acetilamino) -N-piridin-2-ilmetil-succinamato de ter-butilo, bromhidrato de 2- (imidazolidi.?-2-ilidenamino) -tiazol-4-carboxi- lato de etilo, ácido 2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-carboxílico, rac-3- (2-benciloxicarbonilamino-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionato de etilo, clorhidrato de 3- (2-amino-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionato de etilo, clorhidrato de 4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino)- tiazol-5-carboxilato de etilo y ácido 4-metil-2- (tetrahidro-pirirrLÍdin-2-ilidenamino) -tiazol-5- carboxílico.
Constituyen otro objeto del invento los compuestos de fórmula I descritos antes para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
También constituye un objeto del invento los compuestos descritos antes para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que son causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectin.
Asimismo, un objeto del invento son las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I descrito anteriormente y un portador terapéuticamente inerte. El invento asimismo se refiere a una composición farmacéutica descrita previamente, que adicionalmente contiene uno o más compuesto de la fórmula general I o adicionalmente uno o más compues.tos seleccionados del grupo que comprende anticuagulantes , fibrinolí ticos o bien medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas de receptores de vitronectin.
Un objeto del invento es también el uso de los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas de receptores de vitronectin.
Constituye también otro objeto del invento el empleo de uno de los compuestos descritos antes para la producción de medicamentos, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de neoplasmas, metatasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporos is , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después 'de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos .
Otro objeto del invento comprende compuestos que pueden prepararse de conformidad con uno de los procedimientos descritos.
Asimismo un objeto del invento son métodos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que están causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectin y que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I .
Otro objeto del invento es un método para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metatasis tumoral, desarrollo tumoral, os t eoporosis , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, con el que se administra una cantidad efectiva de uno de los compuestos antes descritos.
Asimismo un objeto del invento son compuestos descritos antes para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metatasis tumoral desarrollo tumoral, os teoporos is , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos .
La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente utilizable puede llevarse a cabo mediante tratamiento de un compuesto de esta índole con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido me tansulfónico o ácido p-toluensulfónico.
Las sales carboxilato correspondientes pueden prepararse también a partir de los compuestos de fórmula I mediante tratamiento con bases fisiológicamente compatibles.
La conversión de un compuesto de fórmula I en un éster farmacéuticamente utilizables puede llevarse a cabo mediante tratamiento de un compuesto de esta índole en forma usual o como se describe en los ejemplos. Como se ha indicado previamente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables y esteres inhiben especialmente la unión de varias proteínas adhesivas tal como fibrinógeno, vitronectin, factor von Willebrand, fibronectin, t rombospondin y osteopontin a los receptores de vitronectin (tal como, por ejemplo, avb3, avbs, avbß, avbs, etc.) sobre la superficie de diferentes tipos de célula. Por _ -consiguiente los citados compuestos influencian interacciones de célula-célula y célula-matriz. Debido a que los receptores juegan un papel, entre otros, en la extensión de células tumorales, . en regeneración vascular, en la degradación del tejido óseo, en la migración de las células del músculo liso en paredes vasculares y en la invasión de partículas víricas en células objetivo, dichos compuestos pueden utilizarse como antagonistas receptores de vitronectin en el control o prevención de neoplasmas, metástasis tumoral, os teoporosis , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias, u hongos. Debido a que no se inhibe prácticamente la unión de las proteínas adhesivas al receptor de fibrinógeno (alfapbbeta3) sobre la superficie de plaquetas sanguíneas, con la aplicación terapéutica de los citados compuestos pueden suprimirse efectos secundarios, tal como, por ejemplo, hemorragias.
La inhibición de la unión de proteínas adhesivas tal como, por ejemplo, fibrinógeno a receptores de vitronectin (tal como, por ejemplo, avb3, avb5, avbß, avb8, etc.) por los compuestos del presente invento puede determinarse como se describe por L. Alig et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) .
En detalle, los pocilios de placas de microtitulación ( Nunc-Immunoplat e MaxiSorp) se revistieron durante la noche a 4°C con el receptor de vitronectin alfavbeta3 (de placenta humana, 100 µl/pocillo) en un sistema tampón con 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 0,0005% Tritón X-100 y 20 mmol/1 Tris HCl, pH 7,4. Los sitios de unión no específicos se bloquearon mediante incubación con 3,5% de albúmina de suero bovino (BSA de Fluka) a 20°C durante por lo menos 1 hora.
Antes de emplear la prueba se lavaron las placas en cada caso una vez con 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol /l MgCl2 y 20 mmol /l Tris HCl, pH 7,4 (tampón A) . Las placas así revestidas pueden guardarse por lo menos 2 meses en presencia de NaN3 al 0,05% (en tampón A) a 4°C en una cámara de humedad sin pérdida de actividad ligante. Se diluyó fibrinógeno (IMCO, libre de fibronectin) a 1,5 µg/ml en tampón A en presencia de BSA al 1%. Los pocilios revestidos con el receptor se incubaron con fibrinógeno (100 µl/pocillo) durante la noche a temperatura ambiente en ausencia o en presencia de concentraciones en aumento de RGDS (como la sustancia de referencia) o los compuestos que han de medirse. Se separó fibrinógeno no unido mediante tres lavados con tampón A, detectándose fibrinógeno unido mediante un procedimiento ELISA. Anticuerpos de conejos diri-gidos contra firbinógeno humano (Dakopatts, Dinamarca), diluido en tampón A en presencia de BSA al 0,1%, se adicionaron a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de incubación con anticuerpos biotinilados dirigidos contra inmunoglobulina de conejo (Amersham) durante 30 minutos. Mediante tres lavados con tampón A se separaron anticuerpos no unidos. Lue~go se adicionó durante 30 minutos el complejo de es t reptavidin-peroxidasa biotinilada pre-formado" (Amersham) , llevándose a cabo de nuevo tres" lavados con tampón A. Después de la adición del sustrato de peroxidasa ABTS (ácido 2,2'-azino-bis ( 3-e ti lbenzot iazolin- 6-sulfónico ) , Boehringer Mannheim) se midió la actividad enzimática con un fotómetro multicanal (Uvmax, Molecular Devices) . La diferenci a entre la actividad de unión total (en ausencia de una sustancia de prueba) y la actividad de unión no específica (en presencia de 100 µM RGDS) se toma como la actividad de unión especí fica.
La concentración de una sustancia de prueba que se requiere para inhibir la actividad de unión específica en el 50% se definió cono la IC50.
El aislamiento del receptor alfavbeta3 utilizado en la prueba puede llevarse a cabo como sigue: Se guarda placenta humana a -80°C inmediatamente después de su excisión. Con el fin de extraer el receptor cada placenta se descongela superficialmente y corta en tiras estrechas con un escarpelo. Las piezas se lavan dos veces con un tampón de 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol /l CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2 y 20 mmol/1 Tris HCl (pH 7,4) . Las proteínas se extraen a temperatura ambiente durante una hora con una solución tampón de Tritón X-100 al 1%, 150 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 20 mmol/1 Tris HCl, NaN3 al 0,02%, 0,5 mmol/1 feni lme tan-sul foni 1 fluoruro, 1 mmol/1 leupeptin y 2 mmol/1 N-e t ilmaleimida (pH 7,4) y se filtra a través de gasa estéril. Se centrifuga el filtrado a 30000 g durante 30 minutos a 4°C. Primero se separan las glicoproteínas con la ayuda de una columna concavalin A-Sepharose 4B. Se eluyen las proteínas unidas a la columna y luego se adicionan a una columna Aeg-RGDS . Después de lavado re-petido el receptor de vitronectin unido se eluye con 3 mmol /l RGDS en un tampón de Tritón X-100 al 0,1% 150 mmol/1 NaCl, 20 mmol/1 Tris HCl, 1 _ mmol /l CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 0,05% NaN3 (pH 7,0) .
La tabla 1 muestra ejemplos de compuestos de conformidad con la fórmula I, en donde estos compuestos tienen valores IC50 inferiores a lµM. estos resultado se han obtenido utilizando la prueba precedente.
Tabla ácido rae 3-[2-[ í (2- (3-ber.cil-ureico) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-prcpiónico ácido rae 4- [3- (2-guanidir.o-4-r.e il-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico ácido rae 3-[2-[ (2-guanidir.c~etiI-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] - acetilamino] -3-fenil-prcpicr.ico clorhidrato de ácido rae 3- [ 3- { ;2-g anidino-4-metil-tia:.ol-5- -carbonil) -amir.o! -benzollamino] -3-íenil-propiónico ácido rae 3-(3-( (4-ter-butil-2-g anidir.o-tiazol-5-ilcarbonil) - amino] -ber.zoila.t.ino] -3-piridin-3-il-prcpiónico clorhidrato de [2-guar.idir.o-tiaz.ol-4-carbcnil] -Gly-Asp-Val-OH trifluoroacetato de (S) -N-be.cil-3 2- ( (2- (3-bencil-ureido) -tia- zol-4-carbcnil) -ainir.o) -acetilaptino) -succinanato Compuestos preferidos como se ha descrito antes tienen un IC50 que es inferior a 100 µM; compuesto especialmente preferidos tienen un valor inferior a 10 µM, compuestos particularmente preferidos tienen un valor inferior a 1 µM .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos (por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos) . Los preparados farmacéuticos pueden administrarse internamente, tal como oralmente (por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo en forma de esprays nasales) o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios) . Sin embargo, la administración puede efectuarse también parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo en forma de soluciones de inyección) .
Los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticos utilizables pueden elaborarse con coadyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. En calidad de estos coadyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura puede utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc.
Coadyuvantes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc.
Para la producci n de soluciones y jarabes son apropiados, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión, glucosa, etc.
Coadyuvantes apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Coadyuvantes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líguidos, e t c .
Además, los preparados farmacéuticos .pueden contener conservadores, solubilizantes, sustancias para aumentar la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
De conformidad con el invento los compuesto de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como antafosnis tas receptores de vitronectin especialmente para el tratamiento profilaxis de neoplasmas, metástasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporosis , enfermedad de Paget, retinopatia diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, asi como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos. La dosis puede variar dentro de amplios límites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral deberá ser apropiada una dosis diaria de alrededor de 0, 1 mg a 20 mg por ' kg de peso corporal, de preferencia alrededor de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo alrededor de 300 mg por persona), dividido en, de preferencia, 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, de las mismas cantidades. Sin embargo, resultará evidente que el límite superior antes indicado puede excederse cuando se considere indicado.
El invento se i Lustra a continuación por medio de ejemplos que no tienen carácter limitativo.
Ejemplo 1 Se _ añadieron 13.9 ml de bromopiruvirato de etilo a una solución de 11,81 g de 2-imino-4-tiobiuret (Aldrich) en 100 de etanol y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas (J. Me. Chem. 34, 914-918 (1991)). A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y el producto de reacción se precipitó mediante la adición de 550 ml de acetato de etilo y se separó el precipitado por filtración. Se obtuvieron 4,6 g de bromohidrato de 2-guanidin-tiazol-4-carboxilato de etilo, de color amarillento, MS: 214 (M)+.
Ejemplo 2 a) Se añadieron gota a gota, 1,62 ml de bromo, agitando y enfriando a 0-5°C en el intervalo de 10 minutos, a una mezcla de 2 fases de 5,06 ml de butirilacetato de etilo y 14,4 ml de agua (J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 162) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos más y a continuación se extrajo el producto con éter. Después de secar, se obtuvieron 7,6 g de bromocetona cruda, la cual se empleó inmediatamente en el ejemplo 3. b) Análogamente al procedimiento del ejemplo 2a, empleando el benzoilacetato de etilo o pivaloilacetato de etilo o ciclopentil-carbonil-acetato de etilo en lugar del butilacetato de etilo, se preparó la correspondiente bromocetona.
Ejemplo 3 Análogamente al procedimiento del ejemplo 1, empleando el 2-cloroacetato de etilo o las bromocetonas preparadas según el ejemplo 2, en lugar del bromopiruvato de etilo se prepararon los siguientes compuestos: a) Clorhidrato de 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo. MS: 228 (fcf) . b) Bromohidrato de 2-guanidin-4-propil-tiazol-5-carboxilato de etilo. MS: 256 (M*) . c) Bromohidrato de 2-guanidin-4-propil-tiazol-5-carboxilato de etilo. MS : 290 (M*) . d) Bromohidrato de 4-terc-butil-2-guanidin-4-propil-tiazol-5-carboxilato de etilo. MS: 271 (M+H)+. e) Bromohidrato de 4ciclopentil-2-guanidin-tiazol-5-carboxilato de etilo. MS: 283 (M+H)+.
Ejemplo 4 146 ml de solución de hidróxido de sodio 3N se añadieron a 14,6 g del éster obtenido en el ejemplo 1, y la mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 3 horas. (J. Med. Chem., 34, 914-918 (1991)). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se acidificó con 73 ml de ácido clorhídrico 6N y se evaporó a del volumen. El material precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. Después de secar, se obtuvieron 9,44 g de clorhidrato del ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico; MS: 186 (M*) .
Ejemplo 5 220 mg del ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxílico (ejemplo 29a) , 225 mg del clorhidrato del éster etílico de N-ß-alanil-ß-alanina, 4 ml de DMF, 0,34 ml de N-metilmorfolina (NMM) y 445 mg de hexafluorofosfato de o- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N'-tetrametiluronio (HBTU), se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 21 horas. La mezcla de reacción se "diluyó con acetato de etilo y se lavó en primer lugar con una solución acuosa diluida de carbonato de sodio y cloruro de sodio, a continuación con una solución diluida de cloruro de sodio, y finalmente con duna solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre silica gel con acetato de etilo-etanol 45:1 proporcionó 190 mg de 3- [3-[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -prionilamino] -propionato de etilo, en forma de una espuma de color amarillo pálido; MS: 371 (M-f-H) + . Ejemplo 6 144 mg de 3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -prionilamino] -propionato de etilo, se dejaron en reposo con 2,9. ml de ácido clorhídrico 25% durante siete horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio y el residuo se trituró en 2,5 ml de acetonitrilo, se separó por filtración con succión, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío. Se obtuvieron 125 mg de clorhidrato del ácido 3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -propionilamino] -propiónico (1:2) de p.f. 170°C MS : 343 (M+H)+.
Ejemplo 7 Análogamente al método descrito en el ejemplo 5, a partir de la sal de sodio del ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico y el clorhidrato del éster etílico de la N-ß-alanil-ß—alanina, se obtuvo el 3- [3-[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-4-carbonil) -amino] -propionilamino] -propionato de etilo, p. f. 154-157°C, MS: 357 (M+H)+. Ejemplo 8 Análogamente al ejemplo 6, a partir del 3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -propionilamino] -propionato de etilo, se obtuvo el clorhidrato del ácido 3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4~ carbonil) -amino] -propionilamino] -propiónico (1:1,35), p.f. 205- 207°C, MS: 329 (M+H)+. Ejemplo 9 316 mg del 3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -propionato de terc-butilo, se agitaron en 2,1 ml de cloruro de metileno y 2,1 ml de ácido trifluoroacético a TA durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo obtenido se trituró en MeCN. Se obtuvieron 311 mg del trifluoroacetato del ácido 3- [3- [(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -propiónico (1:1,06), p.f. 212°C, MS: 391 (M+H)+. El material de partida se preparó como sigue: a) 3,14 g del ácido .3-benciloxicarbonilamino-benzoico, 2,02 g de CDMT, 34 ml de THF y 1,3 ml de NMM se agitaron a TA durante 2,5 horas. Después de la adición de 2,1 g del clorhidrato del éster ter-butílico de la ß-alanina y 1,3 ml de NMM, se agitó la mezcla a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido enfriado con hielo, agua, solución diluida de carbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio y evaporar el disolvente y cristalizar con AcOEt, se obtuvieron 3,83 g de 3- (3-benciloxicarbonilamino-benzsil-amino) -propionato de terc-butilo, p.f. 62-163°C, MS: 399 (M+H)+. b) Mediante hidrogenación catalítica con Pd/C en alcohol se obtuvieron del mismo, el éster terc-butilico de la N-(3-aminobenzoil) - ß-alanina, en forma de un aceite, MS: 265 (M-f-H)-f-. c) Este se copula con el ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxilico, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 5. La cromatografía sobre silica gel con cloruro de metileno-alcohol proporcionó el 3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -propionato de terc-butilo en forma de una espuma de color amarillo pálido, MS: 447 (M+H)+. Ejemplo 10 Análogamente al ejemplo 5, a partir del ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxilicoy del clorhidrato del rac-3- (3-amino-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el rac-3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 177°C, MS: 495 (M+H) + . El material de partida se preparó como sigue: a) De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-benzoico y del clorhidrato del rac-3-amino-3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el rac-3- (3-terc-butoxicarbonilamino-benzoilamino-3-fenil-propionato de etilo, p.f. 130-131°C, MS 413 (M+H)+. b) 985 mg del mismo, se disolvieron en 4,5 ml de acetato de etilo, se trataron con 4,5 ml de Hcl 4N en acetato de etilo y se agitaron a TA durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente al vacío, se obtuvo el clorhidrato del rac-3- (3-amino-benzilamino) -3-fenil-propionato de etilo (1:1,15) en forma de una espuma de color amarillo, MS 313 (M+H) + . Ejemplo 11 Aproximadamente 100 mg de rac-3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, se dejaron en reposo en 2,1 ml de ácido clorhídrico al 25 por ciento a TA durante 6 horas. La solución se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se evaporó de nuevo. Se obtuvo el clorhidrato del ácido rac-3- [3-[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -3-fenil-propiónico (1:1,27), p.f. 155-162°C, MS: 467 (M+H)+. Ejemplo 12 De forma análoga al ejemplo 5, a partir del ácido 2-guanidin-tiazol-5-carboxílico y del clorhidrato del rae 3- (2-amino-acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el rae 3-[2-[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -acetil-amino] -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 145°C, MS: 419 (M+H)+. El material de partida se preparó como sigue: a) Análogamente al ejemplo 9a), copulando la Z-glicina con el clorhidrato del rae 3-amino-3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el rae 3- [2-benciloxicarbonil-amino-acetil-amino] -3-fenil-propionato de etilo, MS: 385 (M+H)+. b) Este último se hidrogenó con - Pd/C en alcohol etílico, la solución filtrada se ajustó a pH 3 con solución etanólica de cloruro de hidrógeno, y se evaporó al vacío. Se obtuvo de esta forma el clorhidrato del rae 3- (2-amino-acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo (1:1) en forma de una espuma incolora, MS: 251 (M+H) + . Ejemplo 13 Análogamente al ejemplo 6, a partir del rae 3-[2-[(2-guanidin-tiazol-5-carbonil) -amino] -acetílamino] -3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el clorhidrato del ácido rae 3-[2- [ (2-guanidin-tiazol-5-carbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico (1:1,15), p.f. 245°C, MS: 391 (M+H)+. Ejemplo 14 Análogamente al método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxílico y del clorhidrato del (RS) -6-amino-3-fenil-hexanoato de etilo, después de la cromatograia sobre silica gel con acetato de etilo/hexano y cristalización en éter, se obtuvo el (RS)-6-{(2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -3-fenil-hexanoato de etilo, p.f. 93°C, MS: 495 (M+H)+. El material de partida se preparó como sigue: a) Una solución de 1,725 g de sodio en 150 ml de etanol, se trató a TA con 15 ml de fosfonacetato de trietilo y 13,17 g de (4-oxo-4-fenil-butil) -carbamato de terc-butilo, y se agitó a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Las soluciones de acetato de etilo se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. Después de la cromatografía sobre gel de sílice con acetona-hexano se obtuvo una mezcla de 6-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenil-hex-2-enoato de etilo y 6-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil- ex-3-enoato de etilo, en forma de un aceite, MS: 334 (M+H)+. b) Mediante hidrogenación catalítica con Pd/C en etanol, se obtuvo del mismo, el (RS) -6-ter-butoxicarbonil-amino-3-fenil-hexanoato de etilo, en forma de un aceite incoloro, MS 336 (M+H)+. c) La escisión del grupo de protección con Hcl en acetato de etilo conduce al clorhidrato de (RS) -6-amino-3-feníl-hexanoato de etilo, MS: 235 (M)+. Ejemplo 15 172 mg de (RS) -6-{ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino}-3-fenil-hexanoato de etilo, en 3,5 ml de etanol se trataron con 0,52 ml de NaCH 1N y se agitaron a TA durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua y solución de cloruro de sodio. La solución de acetato de etilo se secó y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y acetato de etilo/ácido acético 99:1 proporcionó 76 mg del ácido (RS) -6-{ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino}-3-fenil-hexanoico, en forma de una espuma de color blanco, MS: 467 (M+H)+. Ejemplo 16 Se copuló el ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxilico monohidrato con el (RS) -6-amino-3-fenil-hexanoato de etilo, análogamente al ejemplo 5. La cromatografía schregel de sílice con CHCl2-MeOH proporcionó el (RS) -6- [ (2-guanidintiazol-4-carbonil) -amino] -3-fenil-hexanoato de etilo, en forma de una espuma de color blanco, MS: 404 (M+H)+. El ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxilico monohidrato (p.f. > 270°C) se obtuvo del 2-guanidin-tiazol-4-carboxilato de etilo por saponificación con solución de hidróxido de sodio en etanol. Después de la evaporación del disolvente el residuo se disolvió en agua y el producto se precipitó con ácido clorhídrico a pH 2. Ejemplo 17 234 mg de (RS) -6- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -3-fenil-hexanoato de etilo, se agitaron en 4,6 ml de ácido clorhídrico al 25% a TA durante 28 horas. La solución se evaporó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se neutralizó con amoniaco. El precipitado obtenido se separó por filtración con succión y se trituró en etanol para su purificación. Se obtuvieron 96 mg del ácido (RS)-6-[(2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -3-fenil-hexanoico, p. f. 230°C, MS: 376(M+H)+.
Ejemplo 18 306 mg. Del ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxilico monohidrato, 570 mg de HBTU, 6 ml de DMF y 0,51 ml de NMM, se agitaron a TA durante 40 minutos. Después de la adición de 531 mg de clorhidrato de (RS) -3- (3-amino-benzoilamino) -3-fénil-propionato de etilo, la mezcla se agitó a TA durante la noche. Operando como se ha descrito en el ejemplo 5, la cromatografía sobre gel de silice con cloruro de metileno- EtOH 9:1 y trituración de éter isopropílico proporcionó 505 mg de (RS)-3-{3-[ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -benzoilamino}-3-fenil-propionato de etilo, p.f. 117°C MS: 481 (M+H)+. Ejemplo 19 470 mg de (RS) -3-{3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -benzoilamino} -3-fenil-propionato, 5 ml de ácido acético y 14,1 ml de Hcl al 25%, se agitaron a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío, el residuo se disolvió en agua, se ajustó a pH 9 con amoniaco y la solución se evaporó de. nuevo. El residuo obtenido se trituró en agua, se filtró con succión y se secó. Se obtuvieron 290 mg del ácido (RS) -3-{3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -benzoilamino}-3-fenil-propiónico, de p.f. 235°C, MS: 453 (M+H)+. Ejemplo 20 Análogamente al ejemplo 9, a partir del 3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -benzoilamino] -propionato de terc-butilo se obtuvo el trifluoroacetato del ácido 3- [3- [(2-guanidin-tiazol-4-carboniol) -amino] -benzoilamino] -propiónico (1:1,05), p.f. 240°C, MS : 377 (M+H) + .
El 3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -benzoilamino] -propionato de terc-butilo se obtuvo por analogía con el ejemplo 5, a partir de la sal de sodio del ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico y el éster terc-butílico de la N-(3-aminobenzoil) - ß-alanina. Ejemplo 21 116 mg del éster-4-terc-butílico del ácido (S) -N2-{2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetil }-as?ártico 1-N-fenil-amida, se agitaron en 0,7 ml de cloruro de metileno y 0,7 ml de TFA a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se evaporó de nuevo. A continuación se ajustó el residuo en agua a pH 8 con amoniaco, se trituró, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 86 mg de la lN-fenil-amida del ácido (S)-N2-{2-[ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetil}-aspártico, p.f. 192°C, MS: 434 (M+H)+. El material de partida se obtuvo como sigue: a) De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 5, por copulación de la sal de sodio del ácido 2-guanidin-tiazol- 4-carboxílico con el clorhidrato del éster etílico de a glicina, se obtuvo el [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) - amino] acetato de etilo, p.f. 190°C. — b) Mediante la saponificación con NaOh en EtOh, se obtuvo a partir del mismo, el ácido [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) - amino] -acético) , p.f. 230°C, MS: 244 (M+H)+. c) Como se describe en el ejemplo 12a, a partir del éster 4-terc-butílico del (L) -aspártico y de la alanina, se obtuvo la 1-N-fenil-ami a del éster 4-terc-butílico del ácido Z-(L)-aspártico, p.f. 87-88°C, MS: 399 (M+H)+. d) Por hidrogenación catalítica con Pd/C en EtOH, se obtuvo a partir del mismo, la 1-N-fenil-amida del éster 4-terc-butilico del ácido (L) -aspártico, p.f. 70-71°C, MS: 265 (M+H)+. e) Como se describe en el ejemplo 5, a partir del ácido [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acético y la 1-N-fenil-amida del éster 4-terc-butílico del ácido (L) - aspártico, se obtuvo la 1-N-fenil-amida del éster 4-terc-butílico del ácido (S) -N2-{2-[ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetil}-aspártico, p.f. 150°C, MS : 490 (M+H) + Ejemplo 22 Análogamente al ejemplo 5, a partir del ácido 2-guanidin-tiazol-carboxilico (J. Med. Chem. 1991, 34, 914-918) y el rac-3- (2-amino-acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo (ver preparación en el ejemplo 12) , después de la cromatografía sobre gel de silice sililado RP 18 (gradiente agua/etanol) y trituración en éter dietílico, se obtuvo el rac-3- [2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 177-178°C (descomp.), MS (ISP) : 419 (M+H)+. Ejemplo 23 A partir del rac-3- [2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, mediante hidrólisis con solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio/etanol 1:20 después de 1 hora a 60°C, enfriando a temperatura ambiente y adición de ácido clorhídrico 2N hasta pH 3, se obtuvo el ácido rac-3- [2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico como clorhidrato en forma de un sólido incoloro, p.f. 202-205°C, MS (ISP) : 391 (M+H)+. Ejemplo 24 Mediante la reacción del éster N-succinimidilo del ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1991, 34, 914-918) con el rac-3- (amino-propionilamino) -3-fenil-propionato de etilo en DMF en presencia de trietilamina a 60°C, se obtuvo, después de concentrar la mezcla de reacción y cromatografiar sobre gel de silice (diclorometano/metanol 20:1 a 10:1), el rac-3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetil} -propionil-amino] -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 85-87°C, MS (ISP): 433 (M+H) + . El material de partida se preparó como sigue: a) Mediante la reacción de Z-b-Ala-Osu (Bachem) con el clorhidrato del rac-3-amino-3-fenil-propionato de etilo en DMF en presencia de trietilamina a 60°C se obtuvo después de las operaciones habituales, el rac-3- (3-benciloxicarbonil-aminopropiónilamino) -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 100-101°C, MS (SIP) : 399 (M+H)+. b) Mediante hidrogenación catalíca del producto del paso anterior en etanol en presencia de Pd-carbón a temperatura ambiente, se obtuvo después de las operaciones habituales, y trituración del n-hexano, el rac-3- (3-amino-propionilamino) -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 163-165°C, MS (El): 264 (M)+.
Ejemplo 25 A partir del rac-3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -propionilamino] -3-fenil-propionato de etilo (ejemplo 24), se obtuvo por hidrólisis con LiOH en etanol, subsiguiente neutralización con ácido clorhídrico 2N, cromatografía sobre gel de sílice sililado RP 18 (gradiente agua/metanol) y trituración en acetato de etilo, el ácido rac-3- [3- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -propionilamino] -3-fenil-propiónico, p.f. 105-107°C (desco p.), MS (ISP): 405 (M+H)+. Ejemplo 26 Mediante la reacción del rac-3- (3-amino-propionilamino) -3-fenil-propionato de etilo (ejemplo 24) con el ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxilico (ejemplo 29) en presencia de BOP como se describe en el ejemplo 44, se obtuvo después de la cromatografía sobre gel de sílice sililado RP 18 (gradiente agua/etanol) y trituración en acetona, el rac-3- [3-[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -propionilamino] -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 106-107°C, MS (ISP): 447 (M+H)+. Ejemplo 27 Mediante hidrólisis del producto del ejemplo 26 con solución de hidróxido de sodio 2N-etano, se obtuvo después de la cromatografía sobre gel de sílice sililado RP 18 (gradiente agua/etanol) y trituración en acetato de etilo, el rac-3- [3-[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -propionilamino] -3-fenil-propionato, p.f. 176-177°C, MS (ISP): 419 (M+H) + .
Ejemplo 28 Mediante tratamiento de [2-guanidin-tiazol-4-carbonil] -Gly-As?(OtBu) -Val-OtBu, con Hcl gas, disuelto en acetato de etilo, se obtuvo, después de filtrar el precipitado y cristalizar con acetato de etilo, -el [2-guanidin-tiazol-4-carbonil] -Gly-Asp-Val-OH como clorhidrato, p.f. 93°C, MS (FAB) : 458 (M+H)+. El material de partida se preparó como sigue: Mediante la reacción de H-Gly-Asp (OtBu) -Val-OtBu (J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) con ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1991, 34, 914-918) en presencia de HBTU y N-metilmorfolina en DMF análogamente al ejemplo 5, se obtuvo después de la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilometanol 98:2) y cristalización con acetato de etilo/hexano, el [2-guanidin-tiazol-4-carbonil] -Gly-Asp (OtBu) - Val-OtBU, p.f. 134-135°C, MS (FAB): 569 (M+H)+. Ejemplo 29 Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al procedimiento del ejemplo 4, a partir de los esteres obtenidos de acuerdo con el ejemplo 3: a) Acido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxilico, MS: 200 (M+) , b) Clorhidrato del ácido 2-guanidin-4-propil-tiazol-5-carboxílico, MS: 229 (M+H)+, c) Acido 2-guanidin-4-fenil-tiazol-5-carboxilico, MS 263 (M+H)\ d) Clorhidrato del ácido 4-terc-butil-2-guanidin-tiazol-5-carboxílico, MS: 243 (M+H)+. e) Clorhidrato del ácido 4-ciclopentil-2-guanidin-tiazol-5-carboxílico, MS: 255 (M+H)\ Ejemplo 30 Una suspensión de 15,1 g de tioamida de Boc-glicina en 150ml de etansl, se trató con 9,9 ml de bromopiruvato de etilo y se agitó a TA durante la noche. A continuación, se evaporó la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de la cromatografía sobre gel de silice con acetato de etilo-hexano, se obtuvieron 5, 1 g de 2- (terc-butoxicarbonilamino- etíl) -tiazol-4-carboxilato de etilo de color amarillento, MS 286 (M+H)+. Ejemplo 31 a) Una suspensión de 9,0 g de tioamida de N-Boc-glicina en 90 ml de etanol, se trató con 7,0 ml de 2-cloroacetoacetato de etilo y se agitó a 50°C durante 4 horas. A continuación, se evaporó la mezcla de reacción, el residuo se suspendió en acetato de etilo, se filtró y el filtrado, después de evaporación se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano. Se obtuvieron de esta forma, 6, 0 g de 2-(terc-butoxi-carbonilamino-metil-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo de color parduzco, MS: 300 (M)+. Ejemplo 32 Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al procedimiento del ejemplo 4 partir de los esteres obtenidos de acuerdo con los ejemplos%30 y 31: a) Acido 2- (terc-butoxicarbonilamino-metil-4-metil-tiazol-4-carboxilico, MS: 257 (M+H)+. b) Acido 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil-4-metil-tiazol-5-carboxílico, MS: 273 (M+H)+. Ejemplo 33 - a) Una mezcla de 15,1 g de 4-nitrobenzaldehído, 90 ml de ácido acético, 9,15 g de acetato de amonio y 23 ml de nitroetano, se hirvió a reflujo durante 2 horas. La solución de color amarillo se enfrió y se vertió sobre hielo-agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se evaporó. Después de la cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo, se obtuvieron 12,5 g de 1-nitro-4- (2-nitro-propenil) -benceno, cristalino, de color amarillo; MS: 208 (M)+. b) Una suspensión de 12,2 g de la nitroolefina obtenida de acuerdo con el ejemplo 33a) en 117 ml de metanol, se trató enfriando a 3°C con 26,7 ml de peróxido de hidrógeno 35% y a continuación con 14,7 ml de solución de hidróxido de sodio 2N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más, a continuación se vertió sobre agua-hielo, se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2N y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, solución de bicarbonato, solución de sulfato de hierro acidificada con 5% de sulfúrico y solución de cloruro de sodio, se secó y . se evaporó. Se obtuvieron 9,88 g de epóxido cristalino de color amarillo. Este material se suspendió en 370 ml de etanol, se trató con 5,21 g de imino-4-tiobiuret y se hirvió a reflujo durante 4,5 horas. La suspensión de color pardo se evaporó a la mitad en un evaporador rotatorio y el material precipitado se separó por filtración. Se obtuvieron de esta forma 5,95 g de N-[4-metil-5- (4-nitro-fenil)-tiazol-2-il] -guanidina, cristalina, de color pardo; MS: 278 (M+H)+. Ejemplo 34 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento del ejemplo 33, pero empleando i) 3-nitrobenzaldehido ó ii) 4-formilbenzoato de metilo ó iii) 3-formilbenzoato de metilo, en lugar del 4-nitrobenzaldehido: ai) (E) -l-nitro-3- (2-nitro-propenil) -benceno, MS: 208 (M)+, aii) (E) -4- (2-nitro-?ropenil) -benzoato de metilo, MS : 221 (M)\ aiii) (E) -3- (2-nitro-propenil) -benzoato de metilo, MS: 221 (M)+, bi) N-[4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina, MS: 278 (M+H)+, bii) 4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoato de metilo, MS: 290 (M)\ biii) 3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoato de metilo, MS: 291 (M+H)+. Ejemplo 35 a) Una solución de 1,0 g del compuesto del ejemplo 33b en 100 ml de metanol, se trató con 7,22 ml de ácido clorhídrico 1N y 3 g de niquel Raney y se hidrogenó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para separar el catalizador, el filtrado se evaporó, el residuo se azeotropó dos veces con etanol y se secó. Se obtuvieron 1,2 g de clorhidrato de N-[5-(4-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina; MS: 248 (M+H)+. b) Análogamente a) , pero empleando el compuesto nitro del ejemplo 34 bi) , se obtuvo el clorhidrato de N- [5- (3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il] -guanidina; MS: 248 (M+H)+. Ejemplo 36 Una solución de 2,33 g del éster del ejemplo 34 bii) en 23ml de THF se trató con 24 ml de hidróxido de litio 1N y se agitó a 50°C durante 2,5 horas. Después de enfriar, se añadieron 24 ml de ácido clorhídrico 1N y el ácido precipitadose separó por filtración. Después de secar se obtuvieron 1,8 g del ácido 4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoico; MS 277 (M+H)+. Ejemplo 37 Una solución de 2,9 g del éster del ejemplo 34 biii) en 58ml de THF se trató con 30 ml de solución de hidróxido de litio 1N y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadieron al mismo, 30 ml de ácido clorhídrico ln y el ácido precipitado se separó por filtración. Después de secar, se obtuvieron 2,3 g del ácido 3- (2-guanidin-4-met?l-tiazol-5-il) -benzoico; MS: 277 (M+H)+. Ejemplo 38 El 4-metil-2- [[ (metilamino) carbonil] amino] -tiazol-5-carboxilato de etilo se hidrolizó análogamente al ejemplo 4 en el correspondiente ácido 4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-carboxílico; MS 214 (M+H)+. Ejemplo 39 a) 4,05 mg de isocianato de bencilo se añadieron a una solución de 5,0 g de 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se evaporó en un evaporador rotatorio en el residuo se suspendió en cloruro de metileno/metanol 1:1. El material insoluble se separó por filtración y se secó. Se obtuvieron 4,6 g de 2 (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, incoloro; MS 320 (M+H)+. b) Una suspensión de 3,6 g del éster obtenido en a) en 36ml de etanol, se trató con 68 ml de solución de hidróxido de sodio y se hirvió a reflujo durante 8 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre 70 ml de ácido clorhídrico 1N enfriado con hielo, y la solución se evaporó a mitad de volumen. Después de enfriar se separaron por filtración los cristales precipitados y se secaron. De esta forma se obtuvieron 2,25 g de ácido 2- (3-bencil-ureido)—4-metil-tiazol-5-carboxílico; incoloro; MS 292 (M+H)+. Ejemplo 40 a) Análogamente al ejemplo 39a, pero empleando el 2-amino-tiazol-4-carboxilato de etilo en lugar del 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el 2-(3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxilato; MS: 305 (M)+. b) Una suspensión de 7,0 g del éster obtenido en a) en 140ml de etanol, se trató con 79 ml de solución de hidróxido de sodio 1N y se agitó a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadieron 79 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se concentró en un evaporador rotativo hasta la mitad del volumen. Después de enfriar, se separaron los cristales precipitados por filtración y se secaron. Se obtuvieron de esta forma 3,6 g de ácido 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxilico, incoloro; MS 277 (M)+. Ejemplo 41 a) 26,7 ml de 4-metilmorfolina, 13,5 g de rae beta-amino-3-piridin-propionato de etilo, y 18,7 g de BOP se añadieron a una solución de 10,0 g de ácido 3-terc-butoxi-carbonil-amino-benzoico en 100 ml de DMF y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. A continuación se separó el material insoluble por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se agitó una vez con una solución de sulfato ácido de potasio al 5% - sulfato de potasio al 10%, y dos veces con agua. La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de silice con hexano/acetato de etilo 4:1. Las fracciones del producto se evaporaron, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se agitó una vez con solución de carbonato de sodio enfriada con hielo y dos veces con solución de sodio. Después de secar y evaporar la fase orgánica, se obtuvieron 8,2 g de rae 3- (3-ter-butoxicarbonilamino-benzoilamino) -3-piridin-3-il-pro?ionato de etilo, de color amarillo; MS 414 (M+H) + . b) 7,3 g del producto del ejemplo 41a) se disolvieron en 73 ml de acetato de etilo, se enfriaron a 0°C. se trataron con 88 ml de solución 4N de Hcl gas en acetato de etilo, y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se agitó una vez con solución de sodio enfriada con hielo y dos veces con solución de cloruro de sodio. Después de secar y evaporar la fase orgánica se obtuvieron 3,9 g de rae 3- (3-amino-behzoilamino) -3-piridin-3-il-propionato de etilo; MS 314 (M+H)+. Ejemplo 42 Una solución de 5,0 g de N-terctbutil-N-ciclopropil-glicina en 100 ml de cloruro de metileno se trató con 5,1 ml de 4-etil-morfolina, 3,87 de EDC, 0,25 g de 4-dimetil-a inopiridina y 5,1 del clorhidrato del éster etílico de la rae 3-fenil-beta-alanina, y se agitó a TA durante 5 horas. La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo, se agitó una vez con solución de sulfato ácido de potasio al 5% - sulfato de potasio al 10%, y dos veces con agua. La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre silica gel con hexano-acetato de etilo 3:1. Se aislaron de esta forma 5,3 g de rac-3- [2 (terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amíno) -acetil-amino] -3-fenil-propionato de etilo, incoloro; MS 391 (M+H)+. b) 75,2 g del producto del ejemplo 42a, se disolvieron en 52 ml de cloruro de metileno, se enfriaron a 0°C, se trataron con 66 ml de Hcl gas 4n en acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó. Se obtuvieron 3,8 g de rac-3-[2- (terc-butoxi-carbonil-ciclopropil-amino) -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, incoloro; MS: 391 (M+H)+. Ejemplo 43 a) Una solución de 9,5 g de Z-L-Asp (OtBu) -OH en 95 ml de cloruro de metileno, se trató con 3,2 ml de piperidina, 5,64 g de EDC y 0,36 g de 4-dimetilamino-piridina y se agitó a TA durante 5 horas . La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo, se agitó una vez con solución de sulfato ácido de potasio al 5% - sulfato de potasio al 10%, y dos veces con agua. La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografio con hexano/acetato de etilo 3:1. De esta forma se aislaron 9,9 g de (S) -3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-4-piperidin-1-il-butirato de terc-butilo, incoloro; MS: 391 (M+H) + b) Una solución de 4,0 g del producto obtenido en a), se disolvió en 40 ml de etanol, se trató con 0,4 g de paladio sobre carbón y se hidrogenó. La mezcla de reacción se filtró para separar el catalizador, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió 26 ml de cloruro de metileno, se trató con 1,96 g de EDC y 0,12 g de 4-dimetilaminopiridina y 2,13 g de Z-glicina y se agitó a TA durante 5 horas. La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo, se agitó una vez con solución de sulfato ácido de potasio al 5% - sulfato de potasio al 10%, y dos veces con agua. La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo 2:1. De esta forma se aislaron 3,6 g de (S) -3- (2-benciloxicarbonilamino-acetilamino) -4-oxo-4-pi?eridin-l-il-butirato de terc-butilo, incoloro; MS: 448 (M+H)+. c) Una solución de 3,6 g del producto obtenido en b) se disolvió en 36 ml de etano, se trató con 0,36 g de paladio sobre carbón y se hidrogenó. La mezcla de reacción se separó del catalizador por filtración y el filtrado se evaporó. Se obtuvieron de esta forma, 2,4 g de la amina libre, la cual se empleó inmediatamente. Ejemplo 44 0, 9 g del clorhidrato del éster etílico de la glicilbeta-alanina, se disolvió en 10 ml de dimetilformamida, se trató con 1,92 ml de 4-etilmorfolina, 0,68 g del ácido del ejemplo 4, y 1,34 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fósfonio (BOP). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se separó por filtración el material insoluble y el filtrado se evaporó en un evaporador rotativo. El residuo se cromatografió en una columna RP-18 con un gradiente de agua-acetonitrilo. Se obtuvieron de esta forma 0,7 g de 3- [2- [(2-guanidin-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, cristalino; MS 343 (M+H)+.
Ejemplo 45 0,29 g del éster obtenido en - el ejemplo 44, se suspendieron en 3 ml de tetrahidrofurano y se trataron con 2,54 ml de una solución acuosa 3N de hidróxido de litio (sic). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizó mediante la adición de 2,54 ml de ácido clorhídrico 1N, y se evaporó en un evaporador rotativo. Después de la cromatografía del residuo en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo, se obtuvieron 0,1 g de ácido 3- [2- [ (2-guanidin-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -propiónico, cristalino, incoloro; MS 315 (M+H)+. Ejemplo 46 a) 0,6 g de compuesto de anilina obtenido de acuerdo con el ejemplo 35a, se disolvieron en 12 ml de DMF, se trataron con 1,2 ml de 4-etilmorfolina y 0,23 g de anhídrido succínico y se agitaron a TA durante la noche. Después de la evaporación y cromatografía en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo, se obtuvieron 0,12 g de monoamida del ácido N- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil] -succinámico; MS 348 (M+H)+. b) Análogamente al ejemplo a) pero empleando el compuesto de anilina del ejemplo 35b (en lugar del 13a), se obtuvo la monoamida del ácido N- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil] '-succinámico; MS 348 (M+H) +. Ejemplo 47 Los siguientes compuestos se obtuvieron análogamente al ejemplo 46, pero empleando el anhídrido 3-anhídrido 3-fenilglutárico. en lugar del anhídrido succínico: a) ácido rae 4- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butirico; MS 438 (M+H)+. b) ácido rae 4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butirico; MS 438 (M+H)+. Ejemplo 48 a) 0,8 g del compuesto de anilina obtenido de acuerdo con el ejemplo 35a, se disolvieron en 16'. ml de DMF, se trataron con 1,6 ml de 4-etilmorfolina y 0, 44 ml del éster monometílico del ácido adípico y 1,11 g de BOP y se agitó a TA durante la noche. Después de la evaporación y cromatografía del residuo en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo, se obtuvieron 0,21 g de 5- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -pentanoato de metilo, de color naranja; MS 390 (M+H) + . b) análogamente al ejemplo a) , pero empleando el compuesto de anilina del ejemplo 35b) en lugar el ejemplo 35a) , se obtuvo el 5- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarba-moil] -pentanoato de metilo; MS 390 (M+H)+. Ejemplo 49 Los siguientes compuestos se obtuvieron análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 45, pero empleando el éster de 48a) y, respectivamente, el ejemplo 48b) : a) Acido 5- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil-carbamoil) -pentanoico; MS: 376 (M+H)+; b) Acido 5- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il)-fenil-carbamoil) -pentanoico; MS: 376 (M+H)+. Ejemplo 50 a) 0,6 g del ácido carboxílico obtenido de acuerdo con el ejemplo 36 se disolvió en 10 ml de DMF, se trató con 0,82 ml de 4-etilmorfolina y 0,72 g de rac-jS (aminometil) -4- clorofenil-propanocarboxilato de etilo y 0,96 g de BOP y se • agitó a TA durante la noche. Después de evaporar y cromato- 5 grafiar el residuo en una columna RP-18 con un gradiente agua- acetonitrilo, se obtuvieron 0,76 de rac-3- (4-cloro-fenil) -4- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino] -butirato de etilo, de color amarillo; MS : 500 (M+H)*. b) Análogamente al ejemplo a) , pero empleando el ácido 10 carboxílico del ejemplo 37 (en lugar del ejemplo 36) se obtuvo el rac-3- (4-cloro-fenil) -4- [3- (2-guanidin- -metil-tiazol-5- il) -benzoilamino] -butirato de etilo; MS : 500 (M+H)*. Ejemplo 51 Los siguientes productos se obtuvieron análogamente al 15 ejemplo 45, pero empleando el hidrocloruro de éster etílico de rae /3-fenil-/3-alanina en lugar del hidrocloruro del ß- (aminometil) -4-clorofenil-propionato de etilo: a) rac-3- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoil¬ • amino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 452 (M+H)*; 20 b) rac-3- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS: 452 (M+H)*. Ejemplo 52 Los siguientes productos se obtuvieron análogamente al ejemplo 45, pero empleando los esteres del ejemplo 50 y, 25 respectivamente, del ejemplo 51: a) Acido rae 3- (4-cloro-fenil) -4- [4- (2-guanidin-4-me- til-tiazol-5-il) -benzoilamino] -butírico; MS : 472 (M+H)*; b) Acido rae 3- (-4-cloro-fenil) -4- [3- (2-guanidin-4-me-til-tiazol-5-il) -benzoilamino] -butírico; MS : 472 (M+H)*,- c) Acido rae 3- [4- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 424 (M+H)*; d) Acido rae 3- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) - benzoilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 424 (M+H)*. E-j emplo 53 Los siguientes compuestos se obtuvieron análogamente al ejemplo 44, pero empleando el hidrocloruro de éster etílico de (RS) -glicil-3-fenil-beta-alanina en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la glicil-beta-alanina, y con los ácidos del ejemplo 29a-d) y, respectivamente, del ejemplo 32a: a) Hidrocloruro de rae 3- [2- [ (2-guanidin-4-metil-tia-zol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS: 433 (M+H)*; b) rae 3- [2- [ (2-guanidin-4-propil-tiazol-5-ilcarbo-nil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo,- MS : 461 (M+H)*; c) rae 3- [2- [ (2-guanidin-4-fenil-tiazol-5-ilcarbo-nil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 495 (M+H)*; d) rae 3- [2- [ (4-terc-butil) -2-guanidin-tiazol-5-il-carbonil) -amino] -acetilamino] -3 -fenil -propionato de etilo; MS : 475 (M+H)*; e) rae 3- [2- [ [2- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -tia-zol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS: 491 (M+H)*; Ejemplo 54 1,6 g del producto del ejemplo 53a se disolvieron en 16 ml de cloruro de metileno, se trataron a 0°C con 16 ml de HCl gas 4N en acetato de etilo y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó y se obtuvieron 1,6 g del hidrocloruro del rae 3- [2- [ (2-aminometil-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 391 (M+H)*. Ejemplo 55 Se añadieron 1,35 ml de trietilamina y 0,41 g de ácido formamidinsulfónico, a una solución de 1,3 g del producto obtenido en el ejemplo 54 en 13 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo. Después de la evaporación de las fracciones del producto y filtración del residuo a través de una columna Dowex (forma Cl") , se aislaron 0,65 g del hidrocloruro del rae 3- [2- [ (2-guanidin-metil-tiazol-4-ilcar-bonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, in-coloro; MS: 433 (M+H)*. E emplo 56 Los productos siguientes se obtuvieron análogamente al ejemplo 45, pero empleando los esteres del ejemplo 53a-d y respectivamente del ejemplo 54, y respectivamente, del ejemplo 55: a) Acido rae 3- [2- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcar-bonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS: 405 (M+H)*,- b) Acido rae 3- [2- [ (2-guanidin-4-propil-tiazol-5-il-carbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS: 433 (M+H)*; c) Acido rae 3- [2- [ (2-guanidin-4-fenil-tiazol-5-il-carbonil) -amino] -acetilamino] -3 -fenil-propiónico; MS: 467 (M+H)*; d) Acido rae 3- [2- [ (4-terc-butil-2-guanidin-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS: 447 (M+H)*; e) Acido rae 3- [2- [ (2 -aminometil-tiazol-4-ilearbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico ; MS: 363 (M+H)*; f) Acido rae 3- [2- [ (2-guanidinmetil-tiazol-4-ilcarbo-nil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 405 (M+H)*. Ejemplo 57 Análogamente al ejemplo 44, pero empleando el hidro-cloruro del éster etílico de la (RS) -glicil-3-fenil-beta-alanina, en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la glicil-beta-alanina, y con el ácido del ejemplo 40b) , se obtuvo el siguiente compuesto: rae 3- [2- [ [ (2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 510 (M+H)*. Ejemplo 58 Los esteres siguientes se obtuvieron análogamente al ejemplo 44, pero empleando la amina del ejemplo 41b) en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la glicil-beta-alanina, y los ácidos del ejemplo 29d) y, respectivamente, del ejemplo 38 en lugar del ácido del ejemplo 4: a) rae 3- [3- [ (4-terc-butil-2-guanidin-tiazol-5-ilcar-bonil) -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propionato de eti-l?; MS: 538 (M+H)*; b) rae 3- [3- [ [4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-il-carbonil] -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propionato de etilo; MS: 511 (M+H)*. Ejemplo 59 Los esteres siguientes se obtuvieron análogamente al ejemplo 44, pero empleando las aminas del ejemplo 42b), y respectivamente, del ejemplo 43c) , en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la glicil-beta-alanina, y el ácido del ejemplo 29 en lugar del ácido del ejemplo 4: a) hidrocloruro del rae 3- [2- [ciclopropil- (2-guanidin-4-metil- iazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS: 473 (M+H)*; b) (S) -3- [2- [2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -4-oxo-piperidin-1-il-butirato de terc-butilo; MS: 496 (M+H)*. Ejemplo 60 Análogamente al ejemplo 44, pero empleando el ácido del ejemplo 29a en lugar del ácido del ejemplo 4, se obtuvo el 3-[2- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -propionato de etilo; MS : 357 (M+H)*. Ejemplo 61 Los siguientes productos se obtuvieron análogamente al ejemplo 45, pero empleando los esteres del ejemplo 57, y respectivamente los del ejemplo 58, y respectivamente los del ejemplo 59, y respectivamente los del ejemplo 60: a) Acido rae 3- [2- [ [ (2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-il-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico ; MS: 480 (M-H)-; b) Acido rae 3- [3- [ (4-terc-butil-2-guanidin-tiazol-5-ilearbonil) -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propiónico; MS: 510 (M+H)*; c) Acido rae 3- [3- [ [4-metil-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-ilcarbonil] -amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-propiónico; MS: 483 (M+H)*; d) Acido rae 3- [2- [ciclopropil- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propión±co; MS: 445 (M+H)*; e) Acido 3- [2- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbo-nil) -amino] -acetilamino] -propiónico; MS : 329 (M+H)*. Ejemplo 62 0,6 g del producto del ejemplo 59b) se disolvieron en 6 ml de cloruro de metileno, se trataron a 0°C con 6 ml de HCl 4N gas en acetato de etilo a temperatura ambiente durante 2,5 horas . A continuación, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo. Se obtuvieron 0,37 g de ácido (S) -3- [2- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -4-oxo-piperidin-l-il-butírico; MS : 440 (M+H)*. Ejemplo 63 Análogamente al ejemplo 44, pero empleando la amina del ejemplo 43c en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la glicil-beta-alanina, se obtuvo el (S) -3- [2- [ (2-guanidin-tia-zol-4-ilcarbonil) -amino} -acetilamino] -4-oxo-4-piperidin-l-il-butirato de terc-butilo; MS : 482 (M+H)*. Ejemplo 64 . Análogamente al ejemplo 62, pero a partir del producto del ejemplo 63, se preparó el ácido (S) -3- [2- [ (2-guanidin-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -4-oxo-4-piperidin-l-il-butíríco; MS: 426 (M+H)*. E emplo 65 Análogamente al ejemplo 44, a partir del ácido 2-guani-din-4-metil-tiazol-5-carboxílico (ejemplo 29a) y el rae 3- (3-amino-fenilsulfonilamino) -3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el rae 3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -bencenosulfonilamino) -3 -fenil-propionato de etilo; MS : 531 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Una solución de sulfocloruro de 3-nitrofenilo en 60 ml de éter se añadió gota a gota en el intervalo de 20 minutos a 20-25°C a una solución de 5,0 g de ácido rae 3-amino-3-fenil-propiónico en 30 ml de solución de hidróxido de sodio 1N. Se añadieron a la misma, 30 ml de solución de hidróxido de sodio después de 30 minutos, 1 hora y 2 horas agitando vigorosamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante un total de 6 horas, se separó por filtración el material precipitado y se lavó con éter. A continuación, se suspendió el residuo en agua-acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se obtuvieron 7,2 g de ácido rac-3- (3 -nitro-fenil-sulfonilamino) -3-fenil-propiónico, de color parduzco; MS : 349 (M-H)". b) Se pasó una corriente de cloruro de hidrógeno gas durante 10 minutos, a través de una solución del residuo obtenido en a) en 70 ml de etanol a'0°C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas más, a continuación se evaporó en un evaporador rotativo y el residuo se secó. Se obtuvieron 7,6 g de rac-3- (3-nitro-fenil-sulfonilamino) -3-fenil-propionato de etilo, incoloro; MS : 379 (M+H)*. c) Una solución de 1,9 g del éster obtenido en b) en 19 ml de etanol, se trataron con 0,5 g de níquel Raney y se hidrogenaron durante 25 horas en condiciones normales. Después de filtrar el catalizador y evaporar el filtrado, se obtuvieron 1,8 g de rac-3- (3 -amino- fenilsulfonilamino) -3 -fenil -propionato de etilo, incoloro; MS : 349 (M+H)*. Ejemplo 56 Análogamente al ejemplo 45, pero empleando el éster del ejemplo 65, se obtuvo el ácido rae 3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -fenilsulfonilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 503 (M+H)*. Ejemplo 67 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 46, pero empleando el hidrobromuro de N- [4- (3 -amino-fenil) tiazol - 2-il] -guanidina (ver preparación más adelante) y el anhídrido 3-fenilglutárico, se obtuvo el ácido rae 4- [3- (2-guanidin-tiazoI-4-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico; MS: 424 (M+H)*. Preparación del educto: a) Análogamente _ al procedimiento del ejemplo 1, em-pleando el 2-bromo-3' -nitro-acetofenona en lugar' del bromopiruvato de etilo, se preparó el hidrobromuro de N-[4-(3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina, ' . MS: 264 (M+H)*. b) Una solución de 3,0 g del producto obtenido en a) en 80 ml de metanol y 5 ml de agua, se trató con 3 g de paladio sobre carbón y se hidrogenó durante 4 horas. A continuación, se separó el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó. Se obtuvieron de esta forma, 2,7 g de hidrobromuro de N- [4- (3 -amino-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina, de color par-duzco, MS: 234 (M+H)*. Ejemplo 68 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 50, pero empleando el hidrobromuro del ácido 3- (2-guanidin- iazol-4-11) -benzoico (ver preparación más adelante) , en lugar del ácido carboxílico empleado allí, se obtuvo el ácido rae. 3- (4-cloro-fenil) -4- [3- (2-guanidin-tiazol-4-il) -benzoilamino] -butírico, MS: 458 (M+H)*. Preparación del educto: Análogamente al procedimiento del ejemplo 1, pero empleando el ácido 3-bromoacetilbenzoico, en lugar del bromopiruvato de etilo, se preparó el hidrobromuro del ácido 3- (2-guanidin-tiazol-4-il) -benzoico, MS: 263 (M+H)*. Ejemplo 69 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 46b, pero empleando el anhídrido del ácido 3- (4-me oxi-fenil) -glutárico, en lugar del anhídrido succínico, se obtuvo el: Acido rae 4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil-carbamoil] -3- (4-metoxi-fenil) -butírico, MS : 468 (M+H)*. Ejemplo 70 Análogamente al ejemplo 18, a partir del ácido 2-guani-din-4-metil-tiazol-5-carboxílico, y el (RS) -3- [5-amino- 2- (2-metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo se obtuvo el (RS) -3- [5- C (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3 -fenil-propionato de etilo, en forma de una espuma de color amarillo pálido. MS: 569 (M+H)*. Preparación del (RS) -3- [5-amino-2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo: a) Se hace reaccionar el ácido 5-benciloxicarbonil-amino-2-hidroxi-benzoico (J. Med. Chem. (1993), 36 (26) , 4201-7) con l-cloro-2-metoxi-etano en DMF a 0°C en presencia de K2C03 y yoduro de sodio obteniéndose el 5-benciloxicarbonil-amino-2- (2-metoxi-etoxi) -benzoato de 2-metoxietilo. P.f. 104-105°C, MS: 404 (M+H)*. b) Este último se saponifica con NaOH 2N en metanol para dar el ácido 5-benciloxicarbonilamino-2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoico, p.f. 130-131°C, MS : 346 (M+H)*. c) Este último se copula con hidrocloruro de (RS)-3-amino-3-fenil-propionato de etilo, de acuerdo con el método dado en el ejemplo 9a) para dar el (RS) -3- [5-benciloxicarbo-nil-amino-2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3-fenil-propionato, p.f. 139-140°C, MS: 52L (M+H)*. d) Mediante hidrogenación catalítica sobre Pd/C en etanol, se obtuvo a partir de este último, el (RS) -3- [5-amino-2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3-fenil-propionato, p.f. 105-106°C, MS: 387 (M+H)*. Ejemplo 71 197 mg de (RS) -3- [5- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-car-bonil) -amino] -2- (2 -metoxi-etoxi) -benzoilamino] -3-fenil-propionato de etilo, se dejaron en reposo a TA durante 23 horas en 2 ml de ácido acético y 4 ml de ácido clorhídrico al 25%. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y (el residuo) se secó al vacío. El residuo se liofilizó con ácido acético. Se obtuvieron 192 mg de hidrocloruro del ácido (RS) -3- [5- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -2- (2-metoxi-etoxi) -benzoil-amino] -3-fenil-propiónico (1:1) en for-ma de un polvo de color blanco, MS : 451 (M+H)*. Ejemplo 72 De la misma forma como se ha descrito en el ejemplo 18, a partir del ácido 2-guanidin-tiazol-5-carboxílico y el hidrocloruro del (RS) -3- (3 -amino-benzoilamino) -3-fenil-pro-pionato de etilo, se obtuvo el (RS) -3- {3- [ (2-guanidin-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino} -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 149°C, MS: 481 (M+H)*. Ejemplo 73 Análogamente al ejemplo 19, a partir del (RS) -3- {3- [ (2-guanidin-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino} -3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el ácido (RS) -3- [3- [ (2-guani-din- t iazol - 5 -carbonil ) -amino] -benzoilamino] -3-fenil-propiónico, p.f. 196°C,.MS: 453 (M+H)*.
Ejemplo 74 De manera similar a la descrita en el ejemplo 5, pero a 70°C, a partir del ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxí-lico, y el hidrocloruro de (RS) -3- (3-amino-5-benciloxi-ben-zoilamino) -3 -fenil -propionato de etilo, se obtuvo el (RS)-3-{3-benciloxi-5- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino} -3 -fenil-propionato de etilo, p.f. 116°C, MS : 601 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) El ácido 3-amino-5-hidroxi-benzoico (Tetrahedron (1983), 39(24), 4189-92) se convirtió en el t-BuOH/agua con dicarbonato de di-tere-butilo, y trietilamina, en el ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-hidroxi-benzoico; p.f. 175 °C, MS : 254 (M+H)*. b) Este último se convirtió a 56 °C en acetona en presencia de K2C03 con bromuro de bencilo en 3-benciloxi-5-terc-butoxicarbonilamino-benzoato de bencilo; p.f. 130-131°C. MS : 433 (M)*. c) Por saponificación con solución de hidróxido de sodio en metanol a 40°C, se obtuvo el 3-benciloxi-5-terc-buto-xicarbonilamino-benzoico, p.f. 194°C, MS : 343 (M)*. d) Este último, se copuló con el hidrocloruro de (RS) -3 -amino-3-fenil-propionato de etilo obtenido en el ejemplo 9a, obteniéndose el (RS) -3- (3 -benciloxi-5- tere-butoxi-carbonil -amino-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 115°C, MS: 519 (M+H)*. e) Por tratamiento con HCl en acetato de etilo, se obtuvo de este último el hidrocloruro de (RS) -3- (3-amino-5-benciloxi-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, en forma de una espuma de color blanco, MS : 418 (M)*. Ejemplo 75 7 Análogamente al ejemplo 19, a partir del (RS) -3- {3-ben-ciloxi-5- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino} -3 -fenil-propionato de etilo, se obtuvo el (RS) -3- {3-benciloxi-5- [ ( 2 -guanidin-4 -me il- tiazol -5 -carbonil) -amino] -benzoilamino} -3-fenil-propionato, el cual se purificó por trituración en acetona; p.f. 235 °C, MS : 573 (M+H)*. Ejemplo 76 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a) , a partir del ácido 2- (3 -bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbo-xílico y del hidrocloruro del (RS) -7-amino-3-fenil-heptanoato de etilo, se obtuvo el (RS) -7- { [2- (3-bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino-3-fenil-heptanoato de etilo, en forma de una espuma blanca, MS : 523 (M+H)*. El material de partida se preparo cómo sigue: a) Análogamente al método descrito en el ejemplo 14, a partir del (5-oxo-5-fenil-pentil) -carbamato de terc-butilo (J. Org. Chem. (1989), 54, 228-34), se obtuvo una mezcla de 7-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-hept-2-enoato de etilo y 7-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-hept-3-enoato de etilo, en forma de un aceite, MS : 348 (M+H)*. b) Mediante hidrogenación catalítica con Pd/C en al-cohol, se obtuvo a partir de este último, el (RS) -7-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-heptanoato de' etilo, en forma de un aceite incoloro, MS : 350 (M+H)*'. c) La escisión del grupo de protección con HCl en acetato de etilo proporcionó el hidrocloruro del (RS) -7-amino-3- fenil-heptanoato de etilo, MS : 250 (M+H)*. Ejemplo 77 Análogamente al ejemplo 15, a partir del (RS) -7- { [2- (3- bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino} -3-fenil- heptanoato de etilo, se obtuvo el ácido (RS) -7-{ [2- (3-bencil- ureido) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino} -3 -fenil-heptanoico de etilo, en forma de una espuma incolora, MS : 495 (M+H)*. Ejemplo- 78 Análogamente al ejemplo 18, pero a 50-60 °C, a partir del ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxxlico y del (RS)-3-(3- amino-4-metoxi-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo, se obtuvo el (RS) -3-{3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) - amino] -4-metoxi-benzoilamino} -3-fenil-propionato de etilo, p.f. 123-126°C, MS: 525 (M+H)*. El (RS) -3- (3 -amino-4-metoxi-benzoilamino) -3-fenil-propionato de etilo se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 5 a partir del ácido 3-amino-4-metoxi-benzoico • y el hidrocloruro del (RS) -3-amino-3-fenil-propionato de etilo, p.f. 116-118°C, MS : 343 (M+H)*. Ejemplo 79 205 mg de (RS) -3- {3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-car- bonil) -amino] -4-metoxi-benzoilamino} -3-fenil-propionato de etilo, se agitaron en 2 ml de acetato de etilo y 4 ml de ácido clorhídrico al 25% a TA. El precipitado de hidrocloruro del ácido (RS) -3-{3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) - amino] -4-metoxi-benzoilamino} -3 -fenil-propiónico (1:1), se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó; p.f. 176-179°C, MS: 497 (M+H)*.
Ejemplo 80 227 mg del ácido [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acético, 249 mg de dihidrocloruro de (RS) -3-amino-3-piridin-3-il-propionato de etilo, 3 ml de DMF, 0,41 ml de N-MM y 354 mg de HBTU, se agitaron a TA durante 23 horas, y a 50°C durante 4 horas . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó primeramente con una solución acuosa diluida de carbonato de sodio y cloruro de sodio, a continuación con solución diluida de cloruro de sodio y finalmente con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre silica gel con cloruro de metileno-etanol proporcionó 101 mg de (RS) -3- {2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetilamino} -3 -piridin-3 -il-propionato de etilo, p.f. 114°C, MS : 420 (M+H)*. El ácido [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acético, se preparó como sigue: a) Se copuló el ácido 2-guanidin-tiazol-4-carboxílico de acuerdo con el método antes descrito, para dar el [(2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetato de etilo, p.f. 190°C. b) Mediante saponificación con NaOH en alcohol acuoso, se obtuvo, después de la ' evaporación del disolvente y acidificación con ácido clorhídrico diluido, el ácido [(2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acético, p.f. 230 °C, MS : 244 (M+H)*. Ejemplo 81 84 mg del (RS) -3- {2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetilamino} -3 -piridin-3 -il-propionato de etilo, se agitaron a TA en 1 ral de ácido acético y 1,5 ml de ácido clorhídrico al 25%. Después de evaporar la mezcla de disolventes al vacío, se neutralizó (el residuo) con amoníaco diluido y se evaporó de nuevo a sequedad. El residuo se trituró en una pequeña cantidad ' de agua, se separó por filtración con succión, se purificó por trituración en alcohol y se secó. Se obtuvieron 55 mg de ácido (RS) -3-{2- [ (2-guanidin-tiazol-4-carbonil) -amino] -acetilamino} -3 -piridin-3-il -propiónico, p. f. 186°C, MS : 392 (M+H)*. Ejemplo 82 Análogamente al método descrito en 9a, a partir del ácido 2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carboxxlico y el hidrocloruro de 6-amino-5-oxo-hexanoato de etilo, se obtuvo el 6-{ [2- (3-ben-cil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -5-oxo-hexanoato de eti-lo, p. f. 135-136°C, MS : 433 (M+H)*. El hidrocloruro del 6-amino-5-oxo-hexanoato de etilo (p.f. 74-76aC) , se obtuvo del ácido 6-amino-5-oxo-hexanoico (J. MacGee y col., Biochem. Med. 17, 31-44 (1977)) por esterificación en HCl 5N en EtOH. E emplo 83 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, a partir del 6-{ [2- ( 2 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -5 -oxo-hexanoato de etilo, se obtuvo el ácido 6-{ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -5-oxo-hexanoico, p.f. 169°C, MS: 405 (M+H)*. Ejemplo 84 De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 5, a partir del ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxílico y del hidrocloruro de (RS) -7-amino-3-fenil-heptanoato de etilo, se obtuvo el (RS) -7- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -3-fenil-heptanoato de etilo, p.f. 138°C, MS : 432 (M+H)*. Ejemplo 85 Análogamente al ejemplo 19, a partir del (RS)-7-[(2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -3-fenil-heptanoato de etilo, se obtuvo el ácido (RS) -7- [ (2-guanidin-4-metil-tia-zol-5-carbonil) -amino] -3-fenil-heptanoico, p.f.125°C, MS: 404 (M+H)*. Ejemplo 86 Análogamente al método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acético y el éster 1-anilida 4-terc-butílico del ácido (S) -aspártico, se obtuvo el éster 4-anilida 1-terc-butílico del ácido (S) -3- (2- { [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -succínico, p.f. 133 °C, MS : 581 (M+H)*. El material de partida se obtuvo como sigue: a) Análogamente al método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxílico y el hidrocloruro del éster etílico de la glicina, se obtuvo el [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetato, p.f. 134°C, MS: 362 (M+H)*. b) Por saponificación con solución de hidróxido de so-dio en etanol, se obtuvo de este último, el ácido [[2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, p.f.185°C, MS: 335 (M+H)*.
Ejemplo 87 240 mg del éster 4-anilida-l-terc-butílico del ácido (S) -3-(2-{[2-(3 -bencil -ureido) - tiazol -4 -carbonil] -amino} -acetilamino) -succínico, se agitaron en 2,4 ml de cloruro de metileno y 2,4 ml de ácido trifluoroacético a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en tolueno y la solución se evaporó de nuevo. El residuo se cristalizó con acetonitrilo, se separó por filtración con succión y se secó. Se obtuvieron 189 mg de la 4-anuida del ácido (S) -3- { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-car-bonil] -amino} -acetilamino) -succínico, p.f. 217°C, MS : (M+H)*. Ejemplo 88 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 46, a partir de la 1- [5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -3-bencil-urea y el anhídrido 3-fenilglutárico, se obtuvo el rae 4{3- [2- (3 -bencil-ureido) -4-metil-tiazol-5-il] -fenilcarbamoil} - 3-feml-butirato, MS : 529 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Análogamente al ejemplo 38, pero empleando tiourea en lugar de 2-imino-4-tiobiuret, se obtuvo la 4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il-amina, MS : 235 (M)*. b) Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 39a, a partir de la 4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il-amina, se obtuvo la l-bencil-3 [4-metil-5- (3 -nitro-fenil) -tia-zol-2-il] -urea, MS : 369 (M+H)*. c) 2,0 g de cloruro de estaño (II) dihidrato, se añadieron en porciones a una suspensión de 1,0 g del derivado de urea preparado más arriba en 9 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se agitó a 50 °C. Después de 18 horas, se añadieron 0,5 g más de cloruro de estaño (II) dihidrato y después de 6 horas más, se añadieron otros 0,5 g de cloruro de estaño (II) dihidrato. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre agua-hielo, se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se obtuvieron 0,86 g de 1- [5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -3-bencil-urea, de color parduzco, MS: 339 (M+H)*. Ejemplo 89 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 48a, a partir del hidrocloruro de N- [5- (3-amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina y el éster monoetílico del ácido rae 3-piridin-3-il-pentanodicarboxílico, se obtuvo el rae 4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-piridin-3-il-butirato de etilo, MS : 467 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: 2,2 ml de piperidina se añadieron a una mezcla de 10,7 g de piridin-3-carbaldehido y 24,8 ml de acetoacetato de etilo y la mezcla se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadió una solución de 22,7 g de hidróxido de sodio en 114 ml de etanol, se diluyó con 50 ml de etanol y la mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se añadieron 130 ml de éter y el residuo precipitado se separó por filtración con succión. Este se disolvió en agua, la solución se ajustó a pH 5 y se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar la fase orgánica, se obtuvieron 4,2 g de, éster monoetílico del ácido rae 3-piridin-3-il-pentanodicar-boxílico, MS: 236 (M-H)".
Ejemplo 90 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 45, a partir del éster del ejemplo 89, se obtuvo el ácido rae 4-[3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil-carbamoil] -3-piridin-3-il-butírico, MS : 439 (M+H)*. Ejemplo 91 Mediante la reacción de la N-5- (3 -amino-fenil) -4-etil-tiazol-2-il] -guanidina con el anhídrido del ácido 3-fenil-glutárico, como se describe en el ejemplo 46, se obtuvo, des-pues de cristalizar con metanol/ácido acético, la sal acetato del ácido rac-4- [3- (4-etil-2-guanidin-ciazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico. P.f. 186-188°C; MS : 452 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Mediante la reacción del 3 -nitrobenzaldehido con el l-nitropropano, como se describe en el ejemplo 33a) , se obtuvo el E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-but-l-enil) -benceno en forma de cristales de color amarillo. P.f. 68-72QC; MS : 222 (M)*. b) Por epoxidación del E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-but-l-enil) -benceno, y subsiguiente reacción del producto obtenido con 2-imino-4-tiobiuret , como se ha descrito en el ejemplo 33b), se obtuvo el N- [4-etil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina. P.f. 149-151°C; MS : 292 (M+H)*. c) Mediante hidrogenación catalítica de la N- [4-etil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina en etanol/ácido clorhídrico 2N, 3:1, en presencia de paladio/carbón al 10%, se obtuvo, después de cristalizar con etanol, la sal hidrocloruro de N- [5- (3 -amino- fenil) -4-etil-tiazol-2-il] -guanidina. P.f. mayor de 250°C; MS : 262, (M+H)*.
Ejemplo 92 Mediante la reacción de la N- [5- (3 -amino-fenil) -4-propil-tiazol-2-il] -guanidina con el anhídrido del ácido 3-fenil-glutárico, como se describe en el ejemplo 46, se obtuvo el ácido rac-4- [3- (2-guanidin-4-propil-tiazol-5-il) -fenilcarba-moil] -3-fenil-butírico. P.f. 245-247 °C (descomp.); MS : 466 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Por reacción del 3 -nitrobenzaldehido con 1-nitro-butano, como se describe en el ejemplo 33 a), se obtuvo el E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-pent-l-enil) -benceno, en forma de cristales de color amarillo. P.f. 45-47°C; MS : 236 (M)*. b) Mediante epoxidación del E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-pent-l-enil) -benceno y subsiguiente reacción del producto obtenido con 2-imino-4-tiobiuret , como se describe en el ejemplo 33 b) , se obtuvo la N- [5- (3-nitro-fenil) -4-propil-tiazol-2-il] -guanidina. P.f. 137-139°C; MS : 306 (M+H)*. c) Mediante hidrogenación catalítica de la N-[5-(3-nitro-fenil) -4-propil-tiazol-2-il] -guanidina en etanol/ácido clorhídrico 2N 3:1, en presencia de óxido de platino, se obtuvo la sal hidrocloruro de N- [5- (3 -amino-fenil) -4-propil-tiazol-2-il] -guanidina. P. f . 247-249°C; MS : 276 (M+H)*. Ejemplo 93 Mediante la reacción de la N- [5- (3 -amino-fenil) -4- butil -tiazol-2-il] -guanidina, con el anhídrido del ácido 3-fenil-glutárico, como se ha descrito en el ejemplo 46, se obtuvo el ácido rac-4- [3- (4-butil-2-guanidin-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil -butírico,-. MS : 480 (M+H)*.
El material de partida se preparó como sigue: a) Mediante la reacción del 3 -nitrobenzaldehido con 1-nitropentano, como se ha descrito en el ejemplo 33 a), se obtuvo el E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-hex-l-enil) -benceno en forma de un aceite de color naranja; MS:"250 (M)*. b) Por epoxidación del E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-hex-l-enil) -benceno y subsiguiente reacción del producto obtenido con 2-imino-4-tiobiuret, como se describe en el ejemplo 33 b) , se obtuvo la N- [4-butil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guani-dina. P.f. 140-142°C; MS : 320 (M+H)*. c) Mediante la hidrogenación catalítica de la N- [4-butil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina en metanol/ácido clorhídrico 2N 3:1 en presencia de platino, se obtuvo la sal hidrocloruro de N- [5- (3-amino-fenil) -4-butil-tiazol-2-il] -guanidina. P.f. 247-249°C; MS : 290 (M+H)*. Ejemplo 94 Mediante la reacción de la N- [5- (3-amino-fenil) -4-pentil-tiazol-2-il] -guanidina con el anhídrido del ácido 3-fenilglu-tárico, como se describe en el ejemplo 46, se obtuvo el ácido rac-4- [3- (2-guanidin-4-pentil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil -butírico. P.f. 186-188°C (descomp.); MS : 494 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Por reacción del 3 -nitrobenzaldehido con el 1-nitro-hexano, como se ha descrito en el ejemplo 33 a) , se obtuvo el E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-hept-l-enil) -benceno en forma de un aceite de color naranja; MS : 264 (M)*. b) Por epoxidación del E/Z-l-nitro-3- (2-nitro-hept-l-enil) -benceno y subsiguiente reacción del producto obtenido con 2-imino-4-tiobiuret, como se ha descrito en el ejemplo 33 b) , se obtuvo la N- [5- (3-nitro-fenil) -4-pentil-tiazol-2-il] -guanidina. P.f. 135-137°C; MS : 334 (M+H)*. c) Por hidrogenación catalítica de la N- [5- (3-nitro-fenil) -4-pentil-tiazol-2-il] -guanidina en metanol/ácido clorhídrico 2N 20:1, en presencia de paladio/carbón al 10%, se obtuvo la sal hidrocloruro de N- [5- (3 -amino-fenil) -4-pentil-tiazol-2-il] -guanidina. P.f. 218-219°C; MS : 304 (M+H)*. Ejemplo 95 Análogamente al ejemplo 46, pero empleando el correspondiente anhídrido de ácido glutárico 3 -substituido, se obtuvieron: a) Acido rac-3- (4-cloro-fenil) -4- [3- (2-guanidin-4-me-til-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -butírico; MS : 472 (M+H)*. b) Acido rac-4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-hidroxi-butírico; MS : 378 (M+H)*. c) Acido 4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil-carbamoil] -butírico; MS : 362 (M+H)*. d) Acido rac-4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-metil-butírico; MS : 376 (M+H)*. Ejemplo 96 Análogamente al ejemplo 46, empleando el anhídrido del ácido glutárico 3 -substituido descrito más adelante, se obtuvieron: a) Acido rac-3- (3 -bromo-fenil) -4- [3- (2-guanidin-4-me il- tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -butírico; MS : 516 (M+H)*. b) Acido rac-3- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -butírico; MS : 522 (M+H)*. c) Acido rac-4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3- (3 -metoxi-fenil) -butírico; MS : 468 (M+H)*. Preparación del anhídrido del ácido glutárico 3-subs-tituido: ai) 0,23 ml de piperidina se añadieron a una solución de 1,85 g de 3 -bromobenzaldehido en 2,53 ml de acetoacetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se añadieron a la misma 2,27 g de hidróxido de sodio sólido y 10 ml de etanol, y la mezcla se agitó a 55 °C durante 18 horas. La mezcla enfriada se trató con 20 ml de éter, el material precipitado se separó por filtración, se disolvió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y se obtuvieron de la fase orgánica, 3,2 g de un aceite de color pardo, ácido (RS) -3- (3-bromo-fenil) -glutárico; MS : 284 (M-H)-. Los correspondientes ácidos glutáricos se obtuvieron de manera análoga a ai) a partir del 3, 5-dicloro-2-hidroxi-benzaldehido y, respectivamente, 3 -metoxi-benzaldehido. bi) El material obtenido en a) se disolvió en 30 ml de cloruro de metileno y se trató con una solución de 2,17 g de DCC en 14 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se trató con 30 ml de hexano y el material precipitado se separó por filtración. Se obtuvieron de esta forma 1,2 g de un material cristalino de color pardo, anhídrido del ácido (RS)-3-(3-bromo-fenil) -glutárico; MS : 270 (M+H)*.
Los correspondientes anhídridos del ácido glutárico se obtuvieron de forma análoga a bi) a partir del ácido 3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -glutárico y, respectivamente el ácido 3 - (3 -metoxi-fenil) -glutárico . Ejemplo 97- Análogamente al ejemplo 46, pero partiendo de la N- [5- (5-amino-2 -cloro-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina, y respectivamente, la N- [5- (3-amino-4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina, por reacción con el anhídrido del ácido 3-fenilglutarico, se obtuvieron: a) Acido rac-4- [4-cloro-3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico,- MS : 472 (M+H)*. b) Acido rac-4- [2-cloro-5- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico; MS : 472 (M+H)*. Preparación del educto: Análogamente al ejemplo 33, pero empleando el 2-cloro-5-nitro-benzaldehido y, respectivamente el 4-cloro-3 -nitrobenzaldehido, se obtuvieron: ai) N- [5- (2-cloro-5-nitro-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina; MS : 312 (M+H)*. bi) N- [5- (4-cloro-3-nitro-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina; MS : 312 (M+H)*. Análogamente al ejemplo 35, pero empleando los productos de ai) y bi) , se obtuvieron: ci) N- [5- (5-amino-2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina; MS : 282 (M+H)*; di) N- [5- (3-amino-4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina; MS : 282 (M+H)*; Ejemplo 98 Análogamente al ejemplo 50, mediante la reacción del ácido del ejemplo 37 con el ácido (S) -4-amino-2-butilsulfonil-amino-butírico, se obtuvo el hidrocloruro del ácido (S)-2-butilsulfonilamino-4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -benzoilamino] -butírico (1:1); MS : 497 (M+H)*. Preparación del educto: El ácido (S) -4-amino-2-butilsulfonilamino-butírico, MS : 239 (M+H)*, se obtuvo a partir de la L-glutamina mediante la N-butilsulfonil-L-glutamina [MS : 267 (M+H)*] análogamente a un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 40, 1779-88 (1997) . Ejemplo 99 0,77 mi" de 4-etilmorfolina y una solución de 1,66 g del éster activado de ácido carbámico, en 8 ml de acetonitrilo, se añadieron a una solución de 0,75 del compuesto de anilina del ejemplo 35b en 8 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo. Se obtuvieron así, 0,23 g de rac-3- [3- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil] -ureido] -3-fenil-propionato de etilo, de color naranja; MS : 467 (M+H)*. Preparación del éster activado de ácido carbámico: Una solución de 4,0 g del hidrocloruro del rac-3-amino-3-fenil-propionato de etilo, en 94 ml de acetonitrilo, se trató con 2,2 ml de 4-etilmorfolina, se enfrió a 0°C y se trató en porciones con 5,35 g de DSC (di- (N-succinimidil) -carbonato) .
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de cloruro de sodio y se evaporó. Se obtuvieron 6,33 g de carbamato activado crudo, el cual se empleó inmediatamente . Ejemplo 100 Análogamente al ejemplo 45, a partir del éster preparado en el ejemplo 99 se preparó el ácido rac-3- [3- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil] -ureido] -3-fenil-propiónico; MS: 439 (M+H)*. Ejemplo 101 Análogamente al ejemplo 48, a partir del compuesto de anilina del ejemplo 35b con el éster monoetílico del ácido 3-fenilglutárico, se preparó el hidrocloruro del rac-4- [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-fenil-butirato de etilo (1:1); MS : 466 (M+H)*. Ejemplo 102 Análogamente al ejemplo 46, a partir del compuesto de anilina preparado más adelante con el anhídrido del ácido 3-fenilglutárico, se preparó el rac-4- [ [3- (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-il) -fenil] -metil-carbamoil] -3 -fenil-butirato ;MS : 452 (M+H)*. Preparación del educto: ai) 1,0 g del compuesto de anilina preparado en el ejemplo 35b, se disolvió en 9 ml de etanol, se trató con 0,48 g de succinimida y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C. Se añadieron a la misma, 0,39 ml de solución de formaldehido al 35% y la mezcla se hirvió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar y evaporar, se obtuvieron 1,66 g de N- [5- [3- [2, 5-di-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -amino] -fenil] -4-metil-tiazol-2-il] -guanidina, de color beige, MS: 359 (M+H)*. bi) 1,45 g del material preparado según ai) se disolvieron en 10 ml de DMSO y se trataron con 0,15 g de boro-hidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 15 minutos y, después de enfriar, se vertió sobre agua/hielo. El material precipitado se separó por filtración y se cromatografió en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo. Se obtuvieron 0,28 g de N- [4-metil-5- (3-metilamino-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina, de color beige, MS: 262 (M+H)*. Ejemplo 103 Análogamente al ejemplo 48, a partir del compuesto de anilina del ejemplo 35b y el D, L-Z-glutamato de metilo, se obtuvo el rac-4-benciloxicarbonilamino-4- [3- (2-guanidin-4-me-til-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -butirato de metilo ; MS : 525 (M+H)*. Ejemplo 104 Análogamente al ejemplo 45, a partir del éster preparado en el ejemplo 103, se preparó el ácido rac- -benciloxi-carbonilamino-4 - [3- ( 2 -guanidin- 4 -met il - iazol -5 - il ) -fenilcarbamoil] -butírico; MS : 511 (M+H)*. Ejemplo 105 Análogamente al ejemplo 46, a partir del compuesto de anilina preparado más adelante con el anhídrido de ácido 3-fenilglutárico, se preparó el rac-5- [3- (4-carboxi-3-fenil-butirilamino) -fenil] -2-guanidin-tiazol-4-carboxilato de metilo; MS: 482 (M+H)*. .
Preparación del componente de anilina: ai) Una solución de 1,29 g de sodio en 22 ml de metanol, se añadió lentamente a 0°C a una solución de 10 g de 3-nitrobenzaldehido y 7,43 mi de ácido dicloroacético en 22 ml de éter. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con éter. Después de evaporar la fase orgánica, se obtuvieron 11,0 g de cloroepsxido cristalino de color amarillo, el cual se hizo reaccionar inmediatamente. bi) Una suspensión de 11 g del cloroepóxido preparado en ai) en 100 ml de metanol, se trataron con 4,83 g de 2-imino-4-tiobiuret y se hirvieron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a 1/3 del volumen y el material precipitado se separó por filtración. Después de lavar y secar se obtuvieron 9,45 g del hidrocloruro del 2-guanidin-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-4-car-boxilato de metilo; MS : 322 (M+H)*. ci) 4,5 g del compuesto nitro obtenido en bi) se disolvieron en 200 ml de metanol, se trataron con níquel Raney y se hidrogenaron. Después de filtrar y evaporar, se obtuvieron 3,68 g del deseado hidrocloruro de 5- (3-amino-fenil) -2-guanidin-tiazol-4-carboxilato de metilo (1:1); MS: 292 (M+H)*. Ejemplo 106 0,25 g del éste'r preparado en el ejemplo 105, se disolvieron en 2,5 ml de solución de hidróxido de potasio 3N y se hirvieron a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción se acidificó con 3 ml de ácido clorhídrico 6N y se evaporó. Después de cromatografiar en una - columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo, se aislaron 0,09 g de ácido rac-5- [3- (4-carboxi-3-fenil-butirilamino) - fenil] -2-guanidin-tiazol-4-carboxílico; MS : 466 (M-H)". Ejemplo 10.7 Los compuestos siguientes' se prepararon análogamente al ejemplo 41 a partir de los ácidos descritos más adelante y el rac-3- (2-amino-acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo (ver el ejemplo 12 para la preparación) : a) rae 3- [2- [2-guanidin-5-metil-tiazol-4-ilcarbonil) - amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 433 (M+H)*. b) rac-3- [2- [ (5 - terc-butil -2 -guanidin- tiazol-4- ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3 -fenil-propionato de etilo ; MS: 475 (M+H)*. c) rae 3- [2- [ (2-guanidin-5-fenil-tiazol-4-ilcarbo- nil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo ; MS : 495 (M+H)*. d) rae 3- [2- [ [2 -guanidin-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-4- ilearbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo ,• MS: 540 (M+H)*. Preparación de los componentes ácidos : Los siguientes esteres se prepararon análogamente al ejemplo 105ai) y 105bi) , pero empleando acetaldehido, pival- dehido y, respectivamente, benzaldehido en lugar de nitro- benzaldehidc : ai) 2-guanidin-5-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo; MS: 214 (M)*. aii) 5-terc-butil-2-guanidin-tiazol-4-carboxilato de metilo,- MS: 257 (M+H)*. aiii) 2-guanidin-5-fenil-tiazol-4-carboxilato de metilo,-MS: 277 (M+H)*. Los siguientes ácidos se prepararon análogamente al ejemplo 106 a partir de productos del ejemplo 107 ai) , 107 aii), 107. aiii) y 107 bi) : bi) ácido 2-guanidin-5-metil-tiazol-4-carboxílico; MS : 199 (M-H)". bii) ácido 5-terc-butil-2-guanidin-tiazol-4-carboxílico; MS: 243 (M+H)*. biii) ácido 2-guanidin-5-fenil-tiazol-4-carboxílico; MS: 263 (M+H)*. biv) hidrocloruro del ácido 2-guanidin-5- (3-nitro-fenil) -tiaz?l-4-carb?XÍlíCO (1:1); MS : 306 (M-H)-. Ejemplo 108 Los siguientes ácidos se prepararon análogamente al ejemplo 45 a partir de los esteres del ejemplo 107: a) Acido rae 3- [2- [ (2-guanidin-5-metil-tiazol-4-ilcar-bonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico ,- MS: 405 (M+H)*. b) Acido rae 3- [2- [ (5-terc-butil-2-guanidin-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3 -fenil-propiónico; MS : 447 (M+H)*. c) Acido rae 3- [2- [ (2-guanidin-5-fenil-tiazol-4-il-carbonil) -amino] -acetilamino] -3 -fenil -propiónico; MS : 467 (M+H)*. d) Acido rae 3- [2- [2-guanidin-5- (3-nitro-fenil) -tia-zol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3 -fenil-propiónico; S: 512 (M+É)*. Ejemplo 109 Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo I05ci) , el compuesto nitro del ejemplo I07d) se redujo a ácido (RS) -3- [2- [ [5- (3-amino-fenil) -2-guanidin-tiazol-4-ilearbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 482 (M+H)*. Ejemplo 110 Los compuestos siguientes se prepararon análogamente al ejemplo 41 a partir de los ácidos descritos más adelante y el rac-3- (2-amino-acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo (ver ejemplo 12 para la preparación) -. a) rac-3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-f nil-propionato de etilo, MS: 524 (M+H)*. b) rac-3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo, MS: 475 (M+H)*. Preparación de los componentes ácidos : Análogamente al ejemplo 105ai) , pero empleando acetalde-hido en lugar de nitrobenzaldehido, se obtuvo el correspondiente cloroepóxido y a partir del mismo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 105bi) , pero empleando tiourea en lugar del 2-imino-4-tiobiuret, se obtuvo el compuesto: ai) 2-amino-5-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo; MS : 172 (M)*. Análogamente al ejemplo 39, a partir del producto de ai) preparado más arriba, ?e prepararon los compuestos: bi) .2- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiazol-4-carboxilato de metilo; MS : 305 (M)*, y ci) Acido 2- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiazol-4-carbo-XÍ1ÍCO; MS: 291 (M)*. El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39a a partir del ácido 2-amino-5 -fenil -tiazol -4 -carboxílico: di) Acido 2- (3-bencil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-carbo-XÍ1ÍCO; MS: 353 (M)*. Ejemplo 111 Los siguientes ácidos se prepararon análogamente al ejemplo 45 a partir de los esteres del ejemplo 110: a) Acido rac-3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -5-metil-tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3 -fenil-propiónico; MS : 496 (M+H)*. b) Acido rac-3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -5-fenil-tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 558 (M+H)*. Ejemplo 112 El ácido (RS) -4- [3- [2- (3 -bencil -ureido) -5-metil-tiazol- 4-il] -fenilcarbamoil] -3-fenil-butírico, MS : 529 (M+H)*, se preparó análogamente al ejemplo 47. Preparación del material de partida: a) Análogamente al ejemplo 39a, a partir del hidrobromuro de 2-amino-5-metil-4- (m-nitrofenil) -tiazol, se preparó la 1-bencil-3- [5-metil-4- (3 -nitro-fenil) - tiazol-2-il] -urea,- MS: 368 (M)*. b) El producto obtenido en a) se redujo, análogamente al ejemplo I05ci) , a 1- [4- (3-amino-fenil) -5-metil-tiazol-2-il] -3-bencil-urea; MS : 339 (M+H)*. Ejemplo 113 El ácido rac-4- [ [3- [2- (3-bencil-ureido) -5-metil-tiazol- 4-il] -fenil] -metil-carbamoil] -3-fenil-butírico, MS : 543 (M+H)*, se preparó análogamente al ejemplo 46 a partir del compuesto de anilina preparado más adelante: Preparación del educto: a) Análogamente al ejemplo 102ai, a partir del producto del ejemplo 112b, se preparó la l-bencil-3- [4- [3- [ (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilmetil) -amino] -fenil] -5-metil-tiazol-2-il] -urea; MS: 450 (M+H)*. b) Análogamente al ejemplo 102bi, a partir del producto obtenido más arriba, -se preparó la l-bencil-3- [5-metil-4- [3-metilamino-fenil) -tiazol-2-il] -urea,- MS : 353 (M+H)*. Ejemplo 114 Los siguientes productos se prepararon análogamente al ejemplo 39, pero empleando el 2 -amino-tiazol preparado más adelante y el isocianato de fenilo, isocianato de feniletilo y, respectivamente, isocianato de butilo: a) rac-3 -fenil-3- [2- [ [2- (3-fenil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo; MS : 496 (M+H)*. b) rac-3- [2- [ [2- (3 -fenetil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 524 (M+H)*. c) rac-3- (2- [ [2- (3-butil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino) -3-fenil-propionato de etilo,- MS : 476 (M+H)*. Preparación del 2 -amino-tiazol : Análogamente al ejemplo 44, a -partir del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico y el hidrocloruro del éster etílico de la (RS) -glicil-3-fenil-beta-alanina, se preparó el (RS) -3- [2- [ (2-amino-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenil-propionato de etilo; MS : 377 (M+H)*. EJemolo 115 Los ácidos siguientes se prepararon análogamente al ejemplo 45 a partir de los productos del ejemplo 114a-c: a) Acido rac-3-fenil-3- [2- [ [2- (3-fenil-ureido) -tia-zol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -propiónico; MS : 468 (M+H)*. b) Acido rac-3- [2- [ [2- (3 -fenetil -ureido) -tiazol-4-il-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico; MS : 496 (M+H)*. c) Acido rac-3- (2- [ [2- (3-butil-ureido) -tiazol-4-il-carbonil] -amino] -acetilamino) -3-fenil-propiónico; MS : 448 (M+H)*. Ejemplo 116 Análogamente al ejemplo 57, pero empleando los componentes de amina preparados más adelante, en lugar del hidro-cloruro del éster etílico de la rac-glicil-3-fenil-beta-alanina, se preparó el (RS) -3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4 - ilearbonil] -amino] -fenil] -3 - terc-butoxicarbonilamino-propionato de etilo; MS : 568 (M+H)*.
Preparación del componente amino : a) 2, 74 g del rac-3 -amino-3- (4-nitro-fenil) -propionato de etilo, se disolvieron en 50 ml de dioxano, se trataron con 2,40 g de dicarbonato de di-terc-butilo, y 2,5 ml de 4-etilmorfolina y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se extrajo una vez con sulfato ácido de potasio al 5%-solución de sulfato de potasio al 10%, y una vez con agua. Después de la evaporación de la fase orgánica y la crómatografía del residuo sobre silica gel con hexano-acetato de etilo 4:1, se obtuvieron 1,56 g de rac-3 -ter-butoxicarbonil-amino-3- (4-nitro-fenil) -propionato de etilo, incoloro,- MS : 338 (M)*. b) El producto obtenido en a) se redujo, análogamente al ejemplo 105ci) , a rac-3- (4-amino-fenil) -3 -terc-butoxicar-bonilamino-propionato de etilo,- MS : 308 (M)*. Ejemplo 117 Análogamente al ejemplo 45, a partir del producto del ejemplo 116, se preparó el ácido rac-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] - amino] -fenil] -3-terc-butoxicarbonila ino-propiónico; MS : 540 (M+H)*. Ejemplo 118 237 mg del producto preparado en el ejemplo 117, se disolvieron en 2 ml de dimetilformamida, se trataron con ácido clorhídrico 6N y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporar y cromatografiar el residuo en una columna RP-18 con un gradiente agua-acetonitrilo, se aislaron 75 mg de ácido rac-3 -amino-3 - [4- [ [2- (3-bencll-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -fenil] -propiónico, incoloro; MS : 438 (M-H)". Ejemplo 119 0,51 g del educto preparado más adelante, se disolvieron en 10 ml de DMF, se trataron con 0,4 ml de 4-etilmorfolina y 0,21 ml de anhídrido propiónico, y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió sobre silica gel con acetato de etilo. Se obtuvieron de esta forma, 0,42 g de rac-3- [4- [ [2- (3-bencil -ureido) - tiazol -4 - ilearbonil ] -amino] -fenil] -3-propionilamino-propionato de etilo, de color amarillo pálido ,- MS: 524 (M+H)*. Preparación del educto : a) Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 54, a partir del producto del ejemplo 116, se obtuvo el rac-3 -amino-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -fenil] -propionato de etilo,- MS : 468 (M+H)*. Ejemplo 120 1,0 g del educto preparado en el ejemplo 119a, se disolvieron en 4,4 ml de solución de hidróxido de sodio y 5 ml de dioxano y se trataron a 0°C en el intervalo de 15 minutos con 0,4 ml de sulfocloruro de butilo y 2,4 ml de solución de hidróxido de sodio 1N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación se evaporó. El residuo se trató con agua, se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre silica gel con hexano-acetato de etilo 1:2. Se aislaron 0,1 g de rac-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -fenil] -3-butilsulfonil-amino-propionato de etilo, de color beige ,- MS .- 586 (M-H)". Ejemplo 121 Los siguientes ácidos se prepararon análogamente al ejemplo 45 a partir de los esteres de los ejemplos 119 y 120: a) Acido rac-3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcar-bonil] -amino] -fenil] -3-propionilamino-propiónico,- MS : 496 (M+H)*. b) Acido rac-3- [4- [ [2- (3 -bencil -ureido) -tiazol-4-il-carbonil] -amino] -fenil] -3 -butilsulfonilamino-propiónico; MS : 558 (M-H)". Ejemplo 122 Análogamente al ejemplo 57, pero empleando el componente amino preparado más adelante en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la rac-glicil-3-fenil-beta-alanina, se preparó el 3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -fenil] -glutarato de dietilo; MS : 539 (M+H)*. Preparación del componente amino : a) Se pasó una corriente de cloruro de hidrógeno durante minutos a 0°C a través de una suspensión de 3,0 g del ácido 3- (4-nitro-fenil) -glutárico en 30 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre silica gel con hexano-acetato de etilo 3:1. Se obtuvieron de esta forma, 2,2 g de 3-(4-nitro-fenil) -glutarato de dietilo de color amarillo; MS : 309 (M)*. b) El producto obtenido en a) se redujo, análogamente al ejemplo 105cí) , a 3 - (4 -amino- fenil) -glutarato de dietilo; MS: 279 (M)*. Ejemplo 123 Análogamente al ejemplo 45, a7 partir del éster del ejemplo 122, pero empleando 6 equivalentes de solución de hidróxido de litio 1N, se preparó -el ácido 3- [4- [ [2- (3-ben-cil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -fenil] -glutárico; MS : 483 (M+H)*. Ejemplo 124 Análogamente al ejemplo 46, pero empleando el compuesto de anilina preparado más adelante, y empleando el anhídrido 3-fenilglutárico en lugar del anhídrido succínico, se preparó el ácido rac-4- [3- [2- (N' -bencil -guanidino) -4-metil-tiazol-5-il] -fenil -carbamoil] -3-fenil-butírico; MS : 528 (M+H)*. Preparación del compuesto de anilina: a) Análogamente al ejemplo 33b) , pero empleando la nitroolefina del ejemplo 34ai) y empleando el 2 , 4-ditiobiuret en lugar del 2-imino-4-tiobiure , se obtuvo la [4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -tiourea; MS : 294 (M+H)*. b) 1,7 ml de yoduro de metilo se añadieron a una suspensión de 1,6 g de tiourea obtenidos en a) en 32 ml de acetona y la mezcla se hirvió a reflujo durante 2 horas. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se evaporó obteniéndose 1,1 g de hidroyoduro de 2-metil-l- [4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -isotiourea (1:1) de color pardo,- MS : 309 (M+H)*. c) Una solución de 1,1 g del material obtenido en b) en 7 ml de metanol, se trató con 2,8 ml de bencilamina y se hirvió a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió sobre silica gel con hexano-acetato de etilo 1:1. Se aislaron 0,23 g de N-bencil-N' - [4-metil-5- (3-nitro-fenil) -tiazol-2-il] -guanidina de color naranja; MS : 368 (M+H)*. d) El producto obtenido en c) se redujo, análogamente al ejemplo 105ci) a N- [5- (3 -amino-fenil) -4-metil-tiazol-2-il] -N' -bencil-guanidina; MS : 338 (M+H)*. Ejemplo 125 Análogamente al ejemplo 44, pero empleando el componente ácido preparado más adelante, y empleando el hidrocloruro del éster etílico de la rac-glicil-3-fenil-beta-alanina, en lugar del hidrocloruro del éster etílico de la glicil-beta-alanina, se preparó el rac-3-fenil-3- [2- [ [2- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-ilearbonil] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo,- MS : 454 (M+H)*. Preparación del componente ácido: a) Análogamente al Ejemplo 1, pero empleando la piri-dil-tiourea en lugar del 2-imino-4-tiobiuret, se obtuvo el 2- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo; MS : 250 (M+H)*. b) Análogamente al ejemplo 4, a partir del éster preparado más arriba, se obtuvo el ácido 2- (piridin-2-ilamino) -tiazol-4-carboxílico; MS : 222 (M+H)*. Ejemplo 126 Análogamente al ejemplo 45, a partir del éster del ejemplo 125, se obtuvo el ácido rac-3-fenil-3- [2- [ [2- (piridin-2-ilamino) - tiazol - 4 - ilearbonil ] -amino] -acetilamino] -propiónico; MS : 426 (M+H)*.
Ejemplo 127 Análogamente al método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, y del hidrocloruro de rac-3-amino-3-piridin-3-il-propionato de etilo, se obtuvo el rac-3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -piridin-3-il-propionato de etilo, p.f. 194°C, MS : 511 (M+H)*. Ejemplo 128 208 mg del rac-3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-car-bonil] -amino] -acetilamino] -3-piridin-3-il-propionato de etilo, se agitaron a TA durante 12 horas en 4,2 ml de ácido clorhídrico al 25 por ciento. Después de evaporar el ácido clorhídrico al vacío, el residuo se disolvió en agua, se neutralizó con amoníaco y se purificó sobre silica gel 100 (fase inversa C18) con agua-metanol (4:1) . Las fracciones puras se juntaron y el residuo se liofilizó con ácido acético. Se obtuvieron 136 mg del acetato del ácido rac-3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-piridin-3-il-propiónico (1:1), p.f. 177°C, MS : 483 (M+H)*. Ejemplo 129 Análogamente al método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, y el (S) -3-amino-N-bencil-succinamato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -N-bencil-3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -succinamato de terc-butilo, p.f. 123°C, MS: 595 (M+H)*. Preparación del material de partida-. a) El éster 4-terc-butílico del ácido Z-aspártico, se copuló con bencilamina, obteniéndose el (S) -N-bencil-3-bencil-oxicarbonilamino-succinamato de terc-butilo, MS : 413 (M+H)*. b) Por hidrogenación con Pd/C en etanol, se obtuvo de este último el (S) -3 -amino-N-bencil-succinamato de terc-butilo, MS: 279 (M+H)*. Ejemplo 130 Análogamente al ejemplo 87, a partir del (S) -N-bencil-3-[2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -succinamato de terc-butilo, se obtuvo el ácido (S) -N-bencil-3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -succinámico en forma de trifluoroacetato (1:0,4), p.f. 193°C, MS : 539 (M+H)*. Ejemplo 131 Análogamente al método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -ami-no] -acético y del 3-aminopropionato de etilo, se obtuvo el 3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, p.f. 187°C, MS : 434 (M+H)". Ejemplo 132 236 mg de 3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -propionato de etilo, se agitaron en 4,7 ml de ácido clorhídrico al 25 por ciento, y 4 ml de ácido acético durante 24 horas a 20 °C. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó con acetonitrilo. Se obtuvieron 213 mg del ácido 3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -propiónico en forma de hidrocloruro (1:1), p.f. 174°C, MS: 406 (M+H)*. Ejemplo 133 De acuerdo con el mismo método del ejemplo 9a, a partir del ácido 2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético y del (S) -3-amino-N- (3-metoxi-fenil) -succinamato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- (3 -metoxi-fenil) -succinamato de terc-butilo, MS : 611 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Por copulación del éster 4-terc-butílico del ácido Z-aspártico con m-anisidina, se obtuvo el (S) -3-benciloxi-carbonilamino-N- (3 -metoxi-fenil) -succinamato de terc-butilo, p.f. 68-69°C, MS: 429 (M+H)*. b) A partir de este último por hidrogenación sobre Pd/C en etanol, se obtuvo el (S) -3 -amino-N- (3-metoxi-fenil) -succinamato de terc-butilo, MS : 295 (M+H)*. Ejemplo 134 Análogamente al ejemplo 87, a partir del (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- (3-metoxi- fenil) -succinamato de terc-butilo, se obtuvo el ácido (S) -3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol -4 -carbonil] -amino] -acetilamino] -N- (3-metoxi-fenil) -succinámico, p.f. 185°C, MS : 555 (M+H)*. Ejemplo 135 De acuerdo con el mismo método del ejemplo 9a, a partir del ácido 2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético y del (S) -2- (2 -amino- 3- terc-butoxicarbonil -propionilamino) -benzoato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -2- [2- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-terc-butoxicarbonil -propionilamino] -benzoato de terc-butilo, p.f. 116°C, MS: 681 (M+H)*.
El material de partida se preparó como sigue: a) Por copulación del éster 4-terc-butílico del ácido Z-aspártico con el antranilato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -2- (2-benciloxicarbonilamino-3 - terc-butoxicarbonil -propionilamino) -benzoato de terc-butilo, MS : 499 (M+H)*. b) A partir de este último por hidrogenación sobre Pd/C en etanol, se obtuvo el (S) -2- (2-amino-3-terc-butoxicarbonil-propionilamino) -benzoato de terc-butilo, p.f. 78 °C, MS : 365 (M+H)*. Ejemplo 136 567 mg de (S) -2- [2- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] - 3 - tere -butoxicarbonil -propionilamino] -benzoato de terc-butilo, se agitaron en 2,5 ml de cloruro de metileno y 2,5 de ácido trifluoroacético durante 6 horas a TA. La mezcla de disolventes se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con cloroformo. Después de secar con sulfato de sodio, la solución se evaporó. El residuo se trituró sucesivamente con acetato de etilo y agua y a continuación se secó. Se obtuvieron 307 mg del ácido (S) -2- [2- (2- { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -3 -carboxi-propionilamino] -benzoico, p.f. 192°C, MS: 567 (M+H)*. Ejemplo 137 Empleando el método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 2- (3-bencil-ureido) tiazol-4-carboxílico, y el 6-aminohexanoato de metilo, se obtuvo el 6- { [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoato de metilo, p.f. 140°C, MS: 405 (M+H)*.
Ejemplo 138 Análogamente al ejemplo 15, a partir del 6-{ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoato de metilo, por saponificación con NaOH en MeOH se obtuvo el ácido 6-{[2-(3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoico, p.f. 178°C, MS: 391 (M+H)*. Ejemplo 139 255 mg de HBTU se añadieron a una suspensión de 215 mg de ácido 3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -ben-zoico, en 2 ml de DMF y 0,15 ml de TEA. La mezcla se agitó durante una hora a TA, se añadieron a la misma, 177 mg de (S) -3 -amino-N-fenil-succinamato de terc-butilo, y la mezcla resultante se agitó durante 25 horas a TA. El resto de operaciones se efectuaron como se describe en el ejemplo 5. Después de cromatografiar sobre silica gel con acetato de etilo-EtOH y cloruro de metileno-EtOH, se obtuvieron 184 mg de (S) -3- [3- [ (2 -guanidin-4-metil- tiazol-5-carbonil ) -amino] -benzoilamino] -N-fenil-succinamato de terc-butilo, en forma de una espuma de color amarillo pálido, MS : 566 (M+H)*. El material de partida se obtuvo como sigue: a) De acuerdo con el método descrito anteriormente, a partir del ácido 2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carboxílico y el 3 -aminobenzoato de etilo, se obtuvo el 3 -[ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoato, p.f. 149-152°C,' MS : 348 (M+H)*. b) Por saponificación con solución de hidróxido de sodio en EtOH, se obtuvo a partir de este último el ácido 3-[ (2-guanidin-4-metil-tlazol-5-carbonil) -amino] -benzoico, p. f. 260°C. — Ejemplo 140 184 mg de (S) -3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tiazol-5-carbo-nil) -amino] -benzoilamino] -N-fenil-succinamato de terc-butilo, se agitaron en 1,3 ml de cloruro dé metileno y 1,3 ml de TFA durante 2,5 horas a TA. La mezcla de disolventes se evaporó al vacío y el residuo se secó al vacío. Se obtuvieron 215 mg de trifluoroacetato del ácido (S) -3- [3- [ (2-guanidin-4-metil-tia-zol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -N-fenil-succinámico,- MS : 510 (M+H)*. Ejemplo 141 Empleando el método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético y H-Asp (OtBu) -Val-OtBu, se obtuvo el (S) -2- [ (S) -2- [2-[ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-tere-butoxicarbonil -propionilamino] -3-metil-butirato de terc-butilo; p.f. 108-110°C, MS : 661 (M+H)*. Ejemplo 142 De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 140, y liofilización del producto crudo con ácido acético, se obtuvo a partir del (S) -2- [ (S) -2- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -3-terc-butoxicarbonil-propionilamino] -3-metil-butirato de terc-butilo, el ácido (S) -2- [ (S) -2- (2-{ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -3 -carboxi-propionilamino] -3 -metil-butírico, en forma de acetats/trifluoroacetato, p.f. 93-98°C, MS : 549 (M+H)*.
Ejemplo 143 Empleando el método dado en el ejemplo 9a, a partir del ácido [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético y el (S) -3-amino-N- [ (S) -terc-butoxi-carbonil-f enil-metil] -succinamato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -3- [ (S) -2- [ [2- (3-bencil -ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- (terc-butoxicarbsnil- fenil -metil) -succinamato de terc-butilo, MS : 695 (M+H)*. Ejemplo 144 De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 140 y liofilización del producto crudo con ácido acético, se obtuvo a partir del (S)-3-[(S)-2-[[2- (3 -bencil-ureido) - tiazol -4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- (terc-butoxicarbonil-f enil metil) -succinamato de terc-butilo, el ácido (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N- [ (S) carboxi-f enil-metil) -succinámico, en forma de acetato/tri-fluoroacetato, p.f. 126-130°C, MS : 583 (M+H)*. Ejemplo 145 Se copula el ácido 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbo-xílico con el acetato del éster metílico de la N-Boc-lisina, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, obteniéndose el (S) -6- { [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbo-nil] -amino} -2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de metilo, p.f. 166°C, MS: 520 (M+H)*. Ejemplo 146 Análogamente al ejemplo 15, a partir del (S) -6- { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de metilo, por saponificación con NaOH en MeOH, se obtuvo el ácido (S) -6-{ [2- (3 -bencil - ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -2-terc-butoxicarbonilamino- hexanoico, p.f. 138 °C, MS : 506 (M+H)*. Ejemplo 147 Se copula el ácido 2- (3 -bencil -ureido) -tiazol-4-carbo- xílico con el hidrocloruro de rac-6 -amino-3 -bencilcarbamoil- hexanoato de etilo, de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, obteniéndose el rac-3 -bencilcarbamsil-6-{ [2- (3- bencil -ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoato de etilo, "p.f. 128°C, MS: 552 (M+H)*. El material de partida se obtuvo como sigue: a) Se desprotonó el 2-oxo-piperidin-l-carboxilato de terc-butilo en THF a -78 °C con diisopropilamida de litio y se alquiló a -50 °C con bromoacetato de terc-butilo. Se obtuvo el rae-3 -terc-butoxicarbonilmetil-2 -oxo-piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo, en forma de un aceite de color amarillo pálido, MS: 314 (M+H)*. b) Calentando a 80 °C con la cantidad equivalente de bencilamina, se obtuvo a partir de este último el rac-3 - bencilcarbamoil-6-terc-butoxicarbonilamino-hexanoats de terc- butilo, p.f. 119°C, MS: 420 (M)*. c) Primeramente, se escinde en cloruro de metileno con ácido trifluoroacético, y a continuación se convierte con cloruro de hidrógeno en etanol, en el hidrocloruro de rac-6- amino-3 -bencil -carbamoil-hexanoato de etilo (1:1), MS: 293 (M+H)*. Ejemplo 148 Por saponificación -con solución de hidróxido de sodio en alcohol, a partir del (RS) -3 -bencilcarbamoil-6-{ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoato de etilo, se obtuvo el ácido rac-3-bencilcarbamoil-6- { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoico, MS : 524 (M+H)*. Ejemplo 149 Empleando el método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carboxílico y el hidrocloruro del 6-amino-5-oxo-hexanoato de etilo, se obtuvo el 5-0x0-6- { [2- (3 -piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoato de etilo, p.f. 110°C, MS : 434 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Se hizo reaccionar el hidrobromuro del 2-amino-tiazol-4-carboxilato de etilo, con cloroformiato de fenilo en pre-sencia de piridina en THF, obteniéndose el 2-fenoxicarbonil-amino-tiazol-4-carboxilato de etilo,- p.f. 168°C, MS : 293 (M+H)*. b) a partir de este último con 2-aminometilpiridina en DMSO, a TA, se obtuvo el 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 190°C, MS : 306 (M)*. c) Este se saponificó con NaOH en EtOH, obteniéndose el ácido 2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carboxílico, p.f. 2203C, MS: 279 (M+H)*. Ejemplo 150 De la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 6, a partir del 5-oxo-6- { [2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoato de etilo, se obtuvo el ácido 5-oxo- 6- { [2- (3-piridin-2-ilme-til-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -hexanoico en forma del hidroclsruro, (1:2), p.f. 199°C, MS : 406 (M+H)*. Ejemplo 151 Empleando el método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 4- [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-il] -butírico y del (S) -3-amino-N-bencil-succinamato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -N-bencil-3-{4- [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-il] -butirilamino} -succinamato, MS : 580 (M+H)*. El material de partida se obtuvo como sigue: a) Se hizo reaccionar el hidrobromuro de 4- (2-amino-tiazol-4-il) -butirato de etilo con isocianato de bencilo en DMF en presencia de TEA, obteniéndose el 4- [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-il] -butirato de etilo,- p.f. 157°C, MS : 347 (M)\ y b) Se saponifica con NaOH en EtOH obteniéndose el ácido 4- [2- (3-benc?l-ureido) -tiazol-4-il] -butírico, p.f. 191°C, MS : 318 (M-H)". Ejemplo 152 281 mg de (S) -N-bencil-3- {4- [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-il] -butirilamino} -succinamato de terc-butilo, se agitaron en 2 ml de cloruro de metileno y 2 ml de ácido trifluoroacético durante 2 horas a TA. Después de evaporar el disolvente al vacío se obtuvo con acetato de etilo, el trifluoroacetato del ácido (S) -N-bencil-3- {4- [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-il] -butxrilamino} -succinámico cristalino (1:1), p.f. 159°C, MS : 524 (M+H)*. E'j emplo 153 Empleando el método descrito en el ejemplo 9a, a partir del ácido 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxílico y el 3- (4-amino-fenil) -propionato de etilo, se obtuvo el 3-[4-[[2-(3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -fenil] -propionato de etilo, p.f. 194°C, MS : 453 (M+H)*. Ejemplo 154 Análogamente al ejemplo 15, a partir del 3- [4- [[2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -fenil] -propionato de etilo, se obtuvo el ácido 3- [4- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tia-zol-4-carbonil] -amino] -fenil] -propiónico, p.f. 233 °C, MS : 425 (M+H)*. Ejemplo 155 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, se copuló el ácido 2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carboxílico con el rac-2- (3 -amino-2-oxo-propil) -succinato de dietilo, obteniéndose el rac-2- [3- [ [2- (3 -bencil -ureido) -tiazol-4-carbo-nil] -amino] -2-oxo-propil] -succinato de dietilo, p.f. 126-129°C, MS: 505 (M+H)*. Preparación del material de partida: a) Por bromación del ácido acetonilsuccxnico en etanol a 50°C se obtuvo el (RS) -2- (3-bromo-2-oxo-propil) -succinato de dietilo, MS: 309 (M+H)*. b) Este último se hace reaccionar con azida de sodio en DMSO obteniéndose el (RS) -2- (3-azido-2-oxo-propil) -succinato de dietilo, MS : 226 (M-OEt)*. c) Por hidrogenación catalítica con Pd/C en EtOH en presencia de cloruro de hidrógeno, se obtuvo a partir de este último, el hidrocloruro de (RS) -2- (3 -amino-2-oxo-propil) -succinato de dietilo.
Ejemplo 156 Análogamente al ejemplo 15, a partir del (RS) -2- [3- [ [2-(3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -2-oxo-propil] -succinato de dietilo, se obtuvo él ácido (RS) -2- [3- [ [2- (3-bencil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino] -2-oxo-propil] -succínico, MS: 447 (M-H)*. Ejemplo 157 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, se copula el ácido [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -ami-no] -acético con el éster di-terc-butílico del ácido (S) -aspártico, obteniéndose el (S) -2- (2- { [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -succinato de di-terc-butilo, p.f. 111-114°C, MS: 562 (M+H)*. Ejemplo 158 Análogamente al ejemplo 87 y cristalización con ácido acético, a partir del (S) -2- (2- { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -succinato de di-terc-butilo, se obtuvo el ácido (S) -2- (2- { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-car-bonil] -amino} -acetilamino) -succínico en forma de trifluoro-acetato (1:0,9), p.f. 183, MS : 450 (M+H)*. Ejemplo 159 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, el ácido [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, se copuló con el (S) -3-amino-N-isobutil-succinamato de terc-butilo, obteniéndose el (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-isobutil-succinamato de terc-butilo, MS : 561 (M+H)*.
Ejemplo 160 Análogamente al ejemplo 87 y liofilización con ácido acético, a partir del (S) -3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-isobutil-succinamato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-isobutil-succinamato de terc-butilo en forma de trifluoroacetato (1:0,3), MS : 505 (M+H)*. Ejemplo 161 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, el ácidd [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, se copuló con el (S) -3 -amino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo, obteniéndose el (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-urei-do) -tiazol -4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-piridin-2 -ilmetil-succinamato de terc-butilo, p.f. 108°C, MS : 596 (M+H)*. El (S) -3-amino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo, se preparó como sigue: a) El éster 4-terc-butílico del ácido Z-aspártico se copuló con la 2-aminometilpiridina, obteniéndose el (S)-3-benciloxicarbonilamino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo, MS : 414 (M+H)*, y b) Este último se convierte por hidrogenación catalítica en el (S) -3 -amino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo, MS : 280 (M+H)*. Ejemplo 162 200 mg de (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbo-nil] -amino] -acetilammo] -N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo, se agitaron en 2 ml de cloruro de metileno y 2 ml de ácido trifluoroacético durante 2. horas a TA. Después de evaporar el' disolvente al vacío, se obtuvo con acetato de etilo, el trifluoroacetato del ácido (S) -3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-piridin-2-ilmetil-succinámico (1:1,16), cristalino, p.f. 114°C, MS : 540 (M+H)*. Ejemplo 163 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, el ácido [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acético, se copuló con el (S) -3-amino-N-piridin-3-ilmetil-suc-cinamato de terc-butilo, obteniéndose el (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-urei-do) - tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-piridin-3-ilmetil-succinamato de terc-butilo, p.f. 185°C, MS: 596 (M+H)*. El (S) -3-amino-N-piridin-3 -ilmetil-succinamato de terc-butilo, se preparó como sigue: a) El éster 4-terc-butílico del ácido Z-aspártico se copuló con la 3-aminometilpiridina, obteniéndose el (S) -3-benciloxicarbonilamino-N-piridin-3-ilmetil-succinamato de terc-butilo, MS : 414 (M+H)*, y b) Este último se convirtió por hidrogenación catalítica en el (S) -3-amino-N-piridin-3-ilmetil-succinamato de terc-butilo, MS : 280 (M+H)*. Ejemplo 164 De la misma manera como se ha descrito en el ejemplo 162, a partir del (S) -3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbo-nil] -amino] -acetilamino] -N-piridin-3-ilmet?l-succinamato de terc-butilo, se obtuvo el ácido (S) -3- [2- [ [2- (3 -bencil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-piridin- 3 -ilmetil-succinámico en forma de trifluoroacetato (1:1,2), p.f. 1353C, MS: 540 (M+H)*. Ejemplo 165 277 mg del ácido 2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carboxí-lico, 175 mg de CDMT, 3 ml de THF y 0,12 ml de N-MM se agitaron durante '4 1/2 horas a TA, se trataron con 280 mg de 3- (p-aminofenil) -N- (terc-butoxicarbonil) -L-alanina y 0,12 ml de N-MM y se agitaron durante 20 horas más a TA. A continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0 , 1N y agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre silica gel con acetato de etilo-ácido acético 99:1 y trituración en acetato de etilo proporcionó 111 mg de ácido (S) -3- [4- [ [2- (3-bencil-ureido) - tiazol -4-carbonil] -amino] -fenil] - 2 - terc-butoxi -carbonílamino-propiónico, p.f. 231°C, MS : 540 (M+H)*. Ejemplo 166 De forma similar, a partir del ácido 2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carboxílico y la 3- (p-aminof enil) -N- (terc-butoxicarbonil) -D-alanina, se obtuvo el ácido (R) -3 - [4- [ [2- (3-ben-cil-ureido) - tiazol - 4 - carbonil ] -amino] -fenil] -2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, p.f. 232 °C, MS : 540 (M+H)*. Ejemplo 167 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, el ácido 2- (3 -piridin-2-ilmetil -ureido) - iazol-4-carboxílico, se copuló con el (S) -3- (2 -amino-acetilamino) -N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo. Para las operaciones posteriores, la mezcla se diluyó con acetato de etxlo, se lavó con solución diluida de carbonato de sodio y agua,, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre silica gel con cloruro de metileno-etanol proporcionó el (S) -N-piridin-2-ilme.til-3- (2- { [2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol -4-carbonil] -amino} -acetilamino] -succinamats de terc-butilo, p.f. 112 °C, MS : 597 (M+H)*. El material de partida se preparó como sigue: a) Por copulación de la Z-glicina con el (S)-3-amino-N-piridin-2-ilmetil-succinamato de terc-butilo, se obtuvo el (S) -3- (2 -benciloxicarbonilamino-acetilamino) -N-piridin-2 -ilmetil -succinamato de terc-butilo, MS : 471 (M+H)*. b) Este último se hidrogenó con Pd/C en alcohol, obteniéndose el (S) -3- (2-amino-acetilamino) -N-piridin-2-il-metil -succinamato de terc-butilo; MS : 337 (M+H)*. Ejemplo 168 394 mg de (S) -N-piridin-2-ilmetil-3 -2- { [2- (3-pirid'in-2 -il-metil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -succinamato de terc-butilo, se agitaron en 1,5 ml de cloruro de metileno y 1,5 ml ?le TFA durante 4 horas a TA. Los disolventes se evaporaron al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se evaporó de nuevo. A continuación, el residuo se disolvió en agua, se neutralizó con amoníaco y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en etanol y, después de triturar, filtrar con succión y secar, se obtuvieron 254 mg del ácido (S) -N-piridin-2-ilmetil-3- (2- { [2-(3-piridin-2 -il-metil-ureido) - tiazol -4 -carbonil] -amino} -acetilamino) -succinámico, p.f. 164 °C, MS : 541 (M+H)*.
Ejemplo 169 De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 9a, se hizo reaccionar el ácido 2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbo-xílico, con el éster terc-butílicó. de la N- (3-aminobenzoil) -beta-alanina, obteniéndose el 3- (3- { [2- (3 -bencil-ureido) -tia-zol-4-carbonil] -amino} -benzoilamino) -propionato de terc-butilo. P.f. 212°C, MS: 524 (M+H)*. Ejemplo 170 363 mgdel 3- (3-{ [2- (3 -bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -benzoilamino) -propionato de terc-butilo, se agitaron en l,5~ml de cloruro de metileno y 1,5 ml de TFA durante 4 horas a TA. Después de evaporar la solución al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío . Con acetona se obtuvieron 145 mg del ácido 3- ( 3 - { [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -benzoilamino) -propiónico, p.f. 157°C, MS : 468 (M+H)*. Ejemplo 171 Análogamente al ejemplo 18, se hizo reaccionar el ácido 2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-carboxílico con el hidrocloruro de 3- (2-amino-acetilamino) -3-piridin-3-il-pro-pionato de etilo. Después de cromatografiar sobre silica gel con acetato de etilo-etanol y triturar en éter, se obtuvo el (RS) -3- (2-{ [2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -3 -piridin-3-il-propionato de etilo, p.f. 198-199°C, MS : 446 (M+H)* Los materiales de partida se prepararon como sigue: a) Se hizo reaccionar la imidazolidin-2-iliden-tiourea en EtOH con bromopiruváto de etilo obteniéndose el hidrobromuro del 2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol-4-carboxilato de etilo. P.f. 207°C, MS : 241 (M+H)*. b) Por saponificación con solución de hidróxido de sodio en etanol, se obtuvo a partir de este último, el ácido 2-(imidazolidin-2-ilidenamino) -tiazol'.-4-carboxílico, p.f. 260°C, MS: 212 (M)*. c) Se copuló la Z-glicina con el hidrocloruro del (RS) -3-amino-3-piridin-3-il-propionato de etilo, obteniéndose el rac-3- (2 -benciloxicarbonilamino-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionato de etilo; MS : 386 (M+H)*. d) Por hidrogenación catalítica con Pd/C en etanol en presencia de cloruro de hidrógeno, se obtuvo a partir de este último el 3- (2-amino-acetilamino) -3-piridin-3-il-propionato de etilo en forma de hidrocloruro, MS : 252 (M+H)*. Ejemplo 172 213 mg de rac-3- (2-{ [2- (imidazolidin-2-ilidenamino) -tia-zol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -3-piridin-3-il-propionat de etilo, se agitaron durante 10 horas a TA en 4 ml de ácido clorhídrico al 25%. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y el residuo se liofilizó con ácido acético. Se obtuvieron 241 mg del hidrocloruro del ácido 3-(2-{[2- ( imidazolidin-2 -ilidenamino) -tiazol -4-carbonil] -amino}-acetilamino) -3-piridin-3-il-propiónico (1:2), p.f. 170-172°C, MS: 418 (M+H)*. Ejemplo 173 Análogamente al ejemplo 18, se hizo reaccionar el ácido 4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2 -ilidenamino) -tiazol-5-carboxílico, con el rac-7-amino-3-fenil-heptanoato de etilo.
Después de cromatografiar sobre silica gel con acetato de etilo-alcohol y cristalizar con alcohol, se obtuvo el rac-7-[ [4-metil-2- ( tetrahidro-pirimidin-2.-ilidenamino) -tiazol-5-carbonil] -amino] -3 -fenil-heptanoato, p.f. 137-139°C, MS : 472 (M+H)". El material de partida se preparó como sigue: a) Se hizo reaccionar la (tetrahidro-pirimidin-2-ili-den) -tiourea, en alcohol a 78°C con cloroacetoacetato de etilo, obteniéndose el hidrocloruro del 4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2 -ilidenamino) -tiazol-5-carboxilato de etilo (1:1) . P.f. 224°C, MS: 269 (M+H)*'. b) Por saponificación con solución de hidróxido de sodio en etanol, se obtuvo a partir de este último el ácido 4-metil-2- ( tetrahidro-pirimidin- 2 - ilidenamino) -tiazol-5-carboxílico, p.f. 198°C, MS .- 241 (M+H)*. Ejemplo 174 437 mg del rac-7- [ [4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiazol-5-carbonil] -amino] -3-fenil-heptanoato de etilo, se agitaron durante 22 horas a TA en 9 ml de ácido clorhídrico al 25%. La mezcla d.e reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y el residuo se liofilizó con ácido acético. Se obtuvieron 457 mg del acetato del hidrocloruro del ácido rac-7- [ [4-metil-2- (tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamino) -tiazol-5-carbonil] -amino] -3-fenil-heptanoico, p.f. 60-63°C, MS : 444 (M+H)*. Ejemplo A Un compuesto de fórmula I puede emplearse de manera de por sí ya conocida, como substancia activa para la producción de comprimidos de la siguiente composición: por comprimido Substancia activa 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maiz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula I puede emplearse de manera de 10 por sí ya conocida, como substancia activa para la producción de cápsulas de la siguiente composición: por cápsula Substancia activa 100,0 mg Almidón de trigo 20,0 mg 15 Lactosa 95,0 mg Talco 4,5 mg ?stearato de magnesio 0 , 5 mg 220, 0 mg Relación de abreviaturas corrientes AcOEt Acetato de etilo AcOH Acido acético Aeg-RGDS Aminoetilglicina-Arg-Gly-Asp-Ser-OH Boc terc-butoxicarbonil BOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il- oxi) -tris- (dimetilamino) -fosfonio BSA Albúmina de suero bovino Cbz Benciloxicarbonil 10 CDMT 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina DMF Dimetilformamida ?DC Hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) • N' -etil-carbodiimida El Impacto de electrones 15 ELISA Análisis inmunoenzimático EtOH Etanol FAB Bombardeo con átomos rápidos HBTU Hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1- il) -N, , N' , ' -tetrametiluronio 20 ISP Spray iónico (iones cargados positivamente) MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MS Espectroscopia de masas 25 NMM N-metilmorfolina P.f. Punto de fusión RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH RP Fase invertida TA Temperatura ambiente 30 t-BuOH terc-butanol TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (27)

  1. Reivindicaciones Unos compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 e s ? R6 R ~ (CH^-N— C-Ñ RS GN — R" e s R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, carboxilo, alquilo-O-CO- o aralquilo-O-CO-; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R5 y R6 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heteroarilo; R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o aralquilo o R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que pueden estar sustituidos por alquilo; R9 es hidrógeno, alguilo o cicloalquilo; R10 es arilo, aralquilo, heteroci cl ilo , he t erociclilalquilo , hidroxilo, hidrógeno o alquilo, o R10 es carboxilo, carboxialquilo , alquilo-O-CO- , aralquui 1 o-O-CO- , alquilo-CO-, aralquilo-CO-, heteroarilalquilo-CO-, alquilsulfonilo, ari 1 sui foni lo o heteroarilsul fonilo y k es cero, o R10 es un alfa-aminoácido enlazado vía el grupo amino y 1 es cero y k es 1; A es carbonilo o sulfonilo; B es hidrógeno, alguilo o cicloalquilo; a a m son cero o números enteros positivos, siendo a cero a 2, pero no siendo cero cuando R1 es - NH2; siendo b cero a 4; siendo c, d, f, g, k, 1 y m cada uno, independientemente, cero ó 1, con lo que c, f y g no son simultáneamente cero y con lo que m no es cero cuando f o g es 1; i es cero ó 1, con lo que k y 1 son también cero cuando i es cero; e es cero a 3; h es cero a 5; j es cero a 2; y la suma de e, h y j es 2 a 7; y sus sales y esteres farmacéuticamente ut ili zables .
  2. 2. Los compuestos, de conformidad con la rei indicación 1, caracterizados porque f y g no son ambos simultáneamente 1.
  3. 3. Los compuestos, de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R es y R9, R10, A, B, c y f a 1 tienen el significado expuesto en la reivindicación 1.
  4. 4. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 es y R10, A, B y f a 1 tienen el significado expuesto en la rei indicación 1.
  5. 5. Los compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es y R9, R10, A, d, e y h a 1 tienen el significado expuesto en la reivindicación 1.
  6. 6. Los compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es y R- R 10 g y h 1 son como se ha definido en la reivindicación 1, no siendo c y g simultáneamente igual a cero.
  7. 7. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque arileno es fenileno o fenileno sustituido, estando el fenilo sustituido mono- o muít i -sus t i tuido por alcoxilo, aralcoxilo, halógeno o alcoxilo-alcoxilo.
  8. 8. Los compuestos, de conformidad' con la reivindicación 7, caracterizados porque arileno es meta- o para-fenileno o meta- o pa a- feni leno sustituido, estando los susti uyentes del fenileno previamente "dados con la definición de R en posición meta- o para- entre sí y portando el fenileno sustituido un sustituyente adicional en el anillo elegido del grupo de alcoxilo, alcoxilo-alcoxilo, halógeno o aralcoxilo.
  9. 9. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquil-O-CO, carboxilo o fenilo insustituido o sustituido, con el fenilo sustituido estando sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, nitro y amino .
  10. 10. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o piridilo.
  11. 11. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R5 y R6 son hidrógeno o piridilo y R7 y R8 son hidrógeno o R5 y R6 son cada uno hidrógeno o piridilo y R7 y R8 junto con los átomos de N a los que están unidos forman un anillo pentagonal o hexagonal.
  12. 12. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R10 es piperidilo, piridilmetilo , piridilo, bencilo, alquilo, hidrógeno o fenilo sustituido o insustituido, estando el fenilo sustituido mono o multi-sustituido por halógeno, alcoxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo o hidroxilo, o R10 es alquil-0-CO-me t ilo , carboximetilo, alquilsul fonilo , alquilo-CO-, benci lo-O-CO- o alquilo-O-CO- , siendo k igual a cero, o R10 es L-valina, L- fenilalanina , L- fenilglicina , L-leucina, L-i soleucina , L-serina, L-treonina, 3- ( 1-naftil ) -L-alanina, 3 -( 2 -na ftil ) -L-alanina , N-isopropil-glicina, be t a-ciclohexil-L-alanina o L-prolina, siendo k igual a 1 y siendo 1 igual a cero.
  13. 13. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R9 es hidrógeno o ciclo-alquil o .
  14. 14. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque R2 está enlazado en posición 5 del anillo tiazólico y R3 está enlazado en posición 4 del anillo tiazólico. -
  15. 15. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque se eligen de entre: ácido ra 3-(2-[ [ (2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-ilcarbonil] -amino] -acetilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 4- [3- (2-guanidins-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-f enil-butí rico, ácido rae 3- [2- [ (2-guanidinoraetil-tiazol-4-ilcarbonil) -amino] -acetilamino] -3-fenilpropiónico, ácido rae 3- [3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-ilcarbonil) -amino] -feni lsulf oni lamino] -3-fenil-propiónico, clorhidrato de ácido rae 3- [3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -benzoilamino] -3-fenil-propiónico, ácido rae 3- [3- [ (4-ter-butil-2-guanidino-tiazol-5-ilcarbonil) - amino] -benzoilamino] -3-piridin-3-il-pro?iónico, clorhidrato de [2-guanidino-tiazol-4-carbonil]-Gly-Asp-Val-OH, ácido rae 3- (4-cloro-fenil) -4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5- il) -benzoilamino] -butírico, ácido rac-3- [3- [ (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-carbonil) -amino] -propionilamino] -3-f enil-propiónico, ácido rae 4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3- (4-metoxifenil) -butírico, ácido rae 4- [3- (2-guanidino-4-metil-tiazol-5-il) -fenilcarbamoil] -3-piridin-3-il-butírico, ácido 6-{ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino } -5-oxo- hexanoico, 4-anilida del ácido (S) -3 (2-{ [2- (3-bencil-ureido) -tiazol-4- carbonil] -amino} -acetilamino) -succínico, trif luoroacetato del ácido (S) -N-bencil-3- [2-[ [2- (3-bencil- ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -succinámico, acetato/trifluoroacetato del ácido (S) -2- [ (S) -2- (2-{ [2- (3-ben- cil-ureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} -acetilamino) -3-carboxi- propionilamino] -3-metil-butírico, trif luoroacetato del ácido (S) -3-[2-[ [2- (3-bencil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-isobutil-succinámico y trif luoroacetato del ácido (S) -3- [2- [ [2- (3-bencil-ureido) - tiazol-4-carbonil] -amino] -acetilamino] -N-piridin-2-ilmetil- succinámico .
  16. 16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXI) con una amina de la fórmula en donde R1, R3, R9, R10, A, B y d a m tienen el significado expuesto en la reivindicación 1, c es igual a 1 y R ,03 es alquilo o aralquilo.
  17. 17. Unos compuestos de las fórmulas (XXXI) caracterizados porque R1, R y a tienen el significado expuesto en la reivindicación 1 y en donde R3 no es hidrógeno o metilo cuando R1 es H2N-. H2N. H2N- \ C—NH— HN1
  18. 18. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas.
  19. 19. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque son para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que son causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas a receptores de vitronectin.
  20. 20. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  21. 21. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque contiene adicionalmente uno o más compuestos que se eligen del grupo constituido por anticoagulantes, fibrinolí ticos , compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por una mal función de la unión de proteínas adhesivas de receptores de vitronectin.
  22. 22. El empleo de compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la producción de medicamentos .
  23. 23. El empleo de compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metatasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporos i s , enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos o para la producción de medicamentos correspondientes.
  24. 24. Los compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque se preparan de conformidad con la reivindicación 16
  25. 25. Un método para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que están causadas por mal función de la unión de proteínas adhesivas de receptores de vitronectin, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones 1-15.
  26. 26. Un método para el tratamiento y profilaxis de neoplasmas, metatasis tumoral, desarrollo tumoral, os teoporos is , enfermedad de Paget, retinopatía diabética, degeneración macular, restenosis después de intervención vascular, psoriasis, artritis, fibrosis, insuficiencia renal, así como infecciones causadas por virus, bacterias u hongos, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  27. 27. El invento como se ha descrito previamente.
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