MXPA98010765A - Derivados de acido piperidin acetico y su uso enel tratamiento de desordenes tromboticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) (Ver Fórmula) o a una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, en el cual:representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH;y represente un grupo (Ver Fórmula) R0 representa SO2Me o CONH2, y R1 representa SO2Me, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a su uso en medicina, particularmente en el tratamiento de desórdenes trombóticos.

Description

] DERIVADOS DE ÁCIDO PIPERIDTN ACÉTICO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES TROMBÓTICOS Campo de la invención Esta invención se refiere a derivados de ácido acético, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a su uso en medicina Antecedentes de la invención Se ha aceptado amplian-e te que el complejo de glicoproteina Gp Iib/IIIa es el sitio de unión del fibrinógeno sobre las plaquetas que media la función adhesiva requerida para la agregación de las plaquetas y la formación de trombos. Se ha encontrado ahora un grupo de compuestos no peptidicos los cuales inhiben la agregación de las plaquetas dependientes del fibrinógeno bloqueado la unión del fibrinógeno al complejo de Gp Ilb/IIIa del receptor de fibrinógeno supuesto. Las solicitudes WO96/20196 y WO96/41803 copendientes, las cuales fueron publicadas después de la fecha de prioridad de la presente invención, describe compuestos los cuales actúan como inhibidores de la agregación de plaquetas dependiente del fibrinógeno, los procesos para su preparación y sus uso en medicina. <-F.: 29125 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona por consiguiente un compuesto de . fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, en el cual X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH; Y representa un grupo R° representa S02Me o CONH2; y R1 representa S02Me . En un aspecto adicional , la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula ( la) O o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, en el cual: X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ib) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, en el cual: X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH. En otro aspecto todavia adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, en el cual: X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH. Los compuestos adecuados de la invención incluyen: ácido {4-[3-metansulfonil-5-(2-piperidin-4-il-X£)-vi-t_M-)-indazol-1-il]-piperidin-l-il}-acético; ácido {4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin-4-il-etil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético; y sales, solvatos, y derivados de los mismos funcionales fisiológicamente . Los compuestos adecuados adicionales de la invención incluyen: ácido {4-[3-carbamoil-5- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acétice-ácido {4-[3-carbamoil-5- (2-piperidin-4-il-etil) -indazol-1-il]-piperidin-l-il}-acético; y sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente de los mismos. Los compuestos todavia adicionales de la invención incluyen: ácido {4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético; ácido {4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il-etil) -1H-indazol-3-il]-piperidin-1-i1}-acético; y sales, solvatos, y derivados . de los mismos funcionales fisiológicamente. Un compuesto preferido de la invención es el ácido {4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin-4-il-etil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético o una sal, solvato o derivado funcional fisiológicamente del mismo.

Un compuesto preferido adicionalmente de la invención es el ácido {4-[3-carbamoil-5- (2-piperidin-4-il-etil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente. Un compuesto preferido todavía adicional de la invención es el ácido {4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il-etil) -lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente . Todas las referencias aqui posteriormente a los "compuestos de la fórmula (I)" o los "compuestos de la presente invención" o semejantes, se refieren al (a los) compuesto (s) de la fórmula (I) y las fórmulas (Ia)-(Ic) como se describieron anteriormente, y sus sales, solvatos, o derivados de los mismos funcionales fisiológicamente. Por el término "derivados funcionales fisiológicamente" se entiende derivados químicos de los compuestos de la fórmula (I) los cuales tienen la misma función fisiológica que los compuestos libres de la fórmula (I), por ejemplo, que son convertibles en el cuerpo a los mismos. De acuerdo con la presente invención, los ejemplos de los derivados funcionales fisiológicamente incluyen los compuestos de la fórmula (I) en los cuales la función carboxilo ha sido modificada, por ejemplo, como un éster de ácido carboxilico, tal como un éter de alquilo con C?_6. Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) los cuales son adecuados para su uso en medicina son aquellos en donde el ion negativo o contraion o el solvente asociado es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen un contraion o ion negativo no aceptable farmacéuticamente o un solvente asociado, están dentro del alcance de la presente invención, teniendo uso como compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos aceptables farmacéuticamente, y los derivados aceptables fisiológicamente . Las sales aceptables farmacéuticamente, adecuadas, de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de adición acida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, benzoatos, naftoatos, hidroxinaftoatos, p-toluensulfonatos, metansulfonatos, sulfamatos, ascorbatos, tartratos, salicilatos, succinatos, lactatos, glutaratos, gluconatos, acetatos, tricarbalilatos, citratos, fumaratos y maleatos) y sales básicas inorgánicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio) . Las sales de clorhidrato de los compuestos de la fórmula (I) son preferidas para ciertos modos de administración. Otras sales de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales formadas con ácido trifluoroacético. Los solvatos aceptables farmacéuticamente, adecuados, de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos. El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. Se va a sobreentender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, y derivados funcionales fisiológicamente, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de los mismos (por ejemplo mezclas racémicas) . Por el término "derivado aceptable farmacéuticamente" se entiende una sal, solvato, o derivado funcional fisiológicamente de un compuesto de la fórmula (I) como se definió aqui anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) inhiben la agregación de las plaquetas de la sangre como se demostró por los estudios efectuados en plaquetas lavadas y resuspendidas humanas (HRP) utilizando un agregómetro óptico del tipo de Born (Born, G.V., 1962, Nature, 194, 927-929) .

En vista de su actividad antagonista del fibrinógeno, los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente son de interés para su uso en medicina humana y veterinaria, particularmente en el tratamiento de desórdenes trombóticos. Los ejemplos particulares de desórdenes trombóticos son conocidos en la técnica e incluyen las enfermedades vasculares oclusivas tales como el infarto al miocardio, las circunstancias o fatalidades cardiacas, la angina, los ataques isquémicos temporales y los ataques o accesos trombóticos, arterioesclerosis, la enfermedad de las paredes de los vasos, la enfermedad vascular periférica, nefropatia, retinopatia, trombosis posoperatoria, embolismo pulmonar, trombosis de las venas profundas y trombosis de la vena retinal. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente también son de interés para su uso en el tratamiento profiláctico de complicaciones peri- y posoperativas a continuación de un transplante de órganos (particularmente cardiaco y renal), derivación de la arteria coronaria, derivación de la arteria periférica, angioplastia, trombólisis y endarterectomia. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente también pueden ser útiles para el tratamiento de otras condiciones en las cuales el complejo de glicoproteina Gp Ilb/IIIa u otros receptores de integrina están involucrados. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente pueden potenciar el sanamiento de heridas y ser útiles en el tratamiento de las condiciones de los huesos provocadas o mediadas por la resorción ósea incrementada. Los ejemplos particulares de las enfermedades óseas ya son conocidas en la técnica e incluyen la osteoporosis, hipercalcemia de malignidad, osteopenia debida a metástasis ósea, enfermedad periodental, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por inmovilización y tratamiento de glucocorticoides. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente también pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, por ejemplo, para prevenir o retardar la metástasis en el cáncer. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en medicina humana o veterinaria, particularmente para su uso en el tratamiento de desórdenes trombóticos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de una condición la cual es mediada a través del complejo de Glicoproteina GpIIb/IIIa u otro receptor de integrina. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un ser humano o de un animal que padece una condición la cual es mediada por el complejo de Glicoproteina GpIIb/IIIa u otro receptor de integrina, el cual comprende administrar al sujeto o paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente. De acuerdo con otro aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de desórdenes trombóticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un ser humano o animal que padece de un desorden trombótico, tal método comprende administrar al sujeto una cantidad' efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente. Se va a sobreentender que la referencia a "tratamiento" incluye tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a menos que se establezca explícitamente de otra manera. Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente pueden ser utilizados ventajosamente en conjunción con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los ejemplos de agentes adecuados para la terapia adjunta incluyen agentes tromboliticos o cualquier otro compuesto que estimule la trombólisis o fibrinólisis y los fármacos citotóxicos. Se va a sobreentender que la presente invención cubre el uso de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente son administrados convenientemente en la forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente adaptado para su uso en medicina humana o ' veterinaria. Tales composiciones pueden ser presentadas convenientemente para su uso de una manera convencional en forma mezclada con uno o más portadores o excipientes aceptables fisiológicamente.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente pueden ser formulados para la administración de cualquiera manera adecuada. Los compuestos, por ejemplo, pueden ser formulados para administración tópica o administración por inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, jarabes o suspensiones preparados por medios convencionales con excipientes aceptables. Para administración transdérmica, la composición farmacéutica puede ser suministrada en la forma de un parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un dispositivo de suministro iontoforético (por ejemplo, un parche iontoforético) que comprende un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, en forma adecuada una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, una sal de clorhidrato. Los dispositivos iontoforéticos y los sistemas tales como aquellos conocidos en la técnica, por ejemplo de, WO-A 9116946, WO-A 9116944, WO-A 9116943, WO-A 9115261, WO-A 9115260, WO-A 9115259, WO-A 9115258, WO-A 9115257, WO-A 9115250, WO-A 9109645, WO-A 9108795, WO-A 9004433, WO-A 9004432, WO-A 9003825, EP-A 254965, US 4717378, EP-A 252732 y GB-A 2239803, los cuales son incorporados aquí para referencia. Para la administración parental, la composición farmacéutica puede ser suministrada como una inyección o una infusión continua (por ejemplo intravenosa, intravascular o subcutáneamente) . Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Para la administración por inyección esta pueden tomar la forma de una presentación de dosificación unitaria o como una presentación de dosis múltiples preferiblemente con un preservativo agregado. Alternativamente, para administración parenteral, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente, también pueden ser formulados como una preparación para depósito o almacenamiento. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implante (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Como se estableció anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente, también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compues o de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente junto con un agente terapéutico adicional, en particular un agente trombolítico. Las combinaciones referidas anteriormente pueden ser presentadas convenientemente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica y por consiguiente las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados ya sea secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente es utilizado en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto es utilizado solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Una dosificación propuesta diariamente de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento del ser humano es de 0.01 mg/kg hasta 30 mg/kg, la cual puede ser administrada convenientemente en 1 a 4 dosis. La dosis precisa empleada dependerá de la edad y la condición del paciente y de 1.. ruta de administración. Por consiguiente, por ejemplo, una dosis diaria de 0.1 mg/kg. hasta 10 mg/kg., puede ser adecuada para la administración sistemática. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos, y derivados de los mismos funcionales fisiológicamente, pueden ser preparados por cualquier método conocido en la técnica para la preparación de los compuestos de estructura análoga, por ejemplo por los métodos descritos posteriormente. Por consiguiente, de acuerdo con un primer proceso (A), los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos, en donde Y está definido como para la fórmula (I) y R representa un grupo de separación, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo -OSO2CF3, con el compuesto de la fórmula (III) o un derivado protegido del mismo, en la presencia de un catalizador de metal de transición y a una temperatura elevada. Los catalizadores de metal de transición adecuados incluyen catalizadores de paladio, tales como un catalizador de paladio y triarilfosfina. Las temperaturas adecuadas son desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 160°C, tales como 80 a 120°C, o la temperatura de reflujo del solvente. Convenientemente la reacción es efectuada en la presencia de una base, tal como una amina terciaria, y en un solvente, tal como un solvente polar, por ejemplo la N, N-dimetilformamida. De acuerdo con otro proceso (B) los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados por interconversión, utilizando otros compuestos de la fórmula (I) como precursores. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en la cual X representa CH2-CH2 pueden ser preparados a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula (I), o los derivados protegidos de los mismos, en los cuales X representa CH=CH por hidrogenación. La hidrogenación puede ser efectuada en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como Níquel Raney, o un catalizador de paladio, platino o rodio. Convenientemente la reacción se efectúa en un solvente, tal como un alcohol (por ejemplo etanol) . Alternativamente, la hidrogenación puede ser efectuada químicamente, por ejemplo, utilizando díimida. Convenientemente, la diimida es generada in situ a partir de una sal adecuada, tal como sal de dipotasio, ácido diazendicarboxílico, y la reacción se efectúa en la presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un solvente, tal como un alcohol (por ejemplo metanol) . Como será apreciado por aquellos expertos en la técnica, puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en los procesos descritos anteriormente, proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones laterales indeseables.

Otro proceso (c ) para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende por consiguiente desproteger un compuesto de la fórmula (IV) en donde X e Y son como se definieron para un compuesto de la fórmula (I), P' es un grupo carboxilo o un grupo carboxilo protegido y P" es hidrógeno o un grupo protector de amino, siempre que cuando P' es un grupo carboxilo, P" no sea hidrógeno y cuando P' sea hidrógeno, P" no sea un grupo carboxilo. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados por los procesos (A) y (B) como se describieron anteriormente, o utilizando cualesquiera métodos apropiados, tales como aquellos descritos en los ejemplos. En una modalidad particular del proceso (C), los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de derivados de carboxilo protegidos de los compuestos de la fórmula (I), es decir los compuestos de la fórmula (IV) en donde P' es un grupo carboxilo protegido. En una modalidad adicional de este proceso, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de derivados de carboxilo y/o de amino protegidos de los compuestos de la fórmula (I), es decir los compuestos de la fórmula (IV) en donde P" es un grupo protector de amino. Los grupos protectores utilizados en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados de una manera convencional. Véanse, por ejemplo, aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Green, segunda edición, (John Wiley and Sons, 1991), el cual también describe métodos para la remoción de tales grupos. Los grupos carboxilo protegidos particulares incluyen, por ejemplo, los grupos de éster del ácido carboxílico tales como los esteres de alquilo o aralquilo de ácido carboxílico, por ejemplo en donde la porción alquilo o aralquilo de la función éster es el metilo, etilo, ter-butilo, metoxifenilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo o p-nitrobencilo. Cuando el éster es un alquilo no ramificado (por ejemplo metilo) la desprotección del éster puede ser efectuada bajo condiciones ya sea de hidrólisis básica, por ejemplo utilizando hidróxido de litio, o hidrólisis acida, por ejemplo utilizando ácido clorhídrico. Los grupos de éster de ter-butilo y trifenilmetilo pueden ser removidos bajo condiciones de hidrólisis acida, utilizando por ejemplo ácido fórmico o trifluoroacético a temperatura ambiente o utilizando ácido clorhídrico en ácido acético. Los grupos de éster de bencilo, difenilmetilo y nitrobencilo pueden ser removidos por hidrogenólisis en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo paladio) . Los grupos protectores de amino particulares incluyen, por ejemplo, los grupos de aralquilo tales como grupos de bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; y grupos acilo tales como grupos de N-benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o trifluoroacetilo. La remoción de los grupos acilo puede ser efectuada bajo condiciones estándares como las referidas anteriormente. Cuando una forma isomérica particular de un compuesto de la fórmula (I) es deseada, el isómero requerido puede ser separado convenientemente utilizando cromatografía, líquida de alta resolución (c.l.a.r.) preparativa, aplicada a los compuestos del título finales de los procesos (A) a (C) anteriores o aplicada previo a cualquier paso de desprotección final en los procesos . Los compuestos de la fórmula (II) y (IV), o los derivados protegidos de los mismos, pueden ser preparados utilizando cualesquiera métodos apropiados, tales como aquellos descritos en los ejemplos. Ciertos compuestos intermedios descritos anteriormente son compuestos novedosos, y se va a sobreentender que todos los compuestos intermedios de aquí forman aspectos adicionales de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (II), por ejemplo, el éster ter-butílico del ácido [4- (5-bromo-3-metansulfonil-indazol-l-il)-piperidin-l-il]-acético, y el éster metílico del ácido 5-bromo-l- (1-ter-butoxicarbonilmeti1-piperidin-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico, son compuestos intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (IV) también son un aspecto importante de la presente invención e incluyen el éster ter-butílico del ácido 4-{2-[l- (1-ter-butoxicarbonilmeti1-piperidin-4-il) -3-metan-sulfonil-1H-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico, éster metílico del ácido 1- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -5-[2- ( l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) - (E) -vinil]-lH-indazol-3-carboxílico, éster ter-butílico del ácido 4-{2-[l- (1-ter-butoxicarbonilmetil-pi?eridin-4-il) -3-carbamoil-lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-1-carboxílico, y éster ter-butílico del ácido 4-{2-[3- (l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -1-metansulfonil-lH-indazol-6-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico. Convenientemente, los compuestos de la invención son aislados siguiendo el procedimiento de trabajo como sales de adición acida, por ejemplo sales de trifluoroacetato o de clorhidrato. Las sales de adición acida aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención, pueden ser preparadas a partir de las sales de trifluoroacetato correspondientes por el intercambio de iones utilizando medios convencionales, por ejemplo por neutralización de la sal de trifluoroacetato utilizando una base tal como hidróxido de sodio acuoso, seguido por la adición de un ácido orgánico o inorgánico adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico. Alternativamente, las sales de adición acida aceptables. farmacéuticamente pueden ser preparadas directamente efectuando la desprotección con el ácido orgánico o inorgánico adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico. Las sales básicas inorgánicas de los compuestos de la invención también pueden ser preparados a partir de las sales de trifluoroacetato correspondientes por la adición de una base fuerte adecuada tal como el hidróxido de sodio. Los solvatos (por ejemplo los hidratos) de un compuesto de la invención pueden ser formados durante el procedimiento de trabajo de uno de los pasos de proceso mencionados anteriormente. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no limitan la invención de ninguna manera. Todas las temperaturas son en °C. La cromatografía de capa delgada (c.c.d.) se llevó a cabo sobre placas de sílice. La cromatografía líquida de alta resolución (c.l.a.r.) preparativa se llevó a cabo, a menos que se indique de otra manera, utilizando una columna Dynamax de 60A C18 8µM 25 cm x 41.4 mm de d.i. eluída con una mezcla de solventes que consiste de (i) ácido trifluoroacético al 0.1% en agua y (ii) acetonitrilo, el eluyente está expresado como el porcentaje de (ii) presente en la mezcla de solventes, a una velocidad de flujo de 45 ml por minuto. La c.l.a.r. analítica se llevó a cabo a menos que se indique de otra manera, utilizando una columna e Dynamax 60A C18 8µM 25 cm x 4.6 mm de d.i. eluída con una mezcla de solventes que consiste de (i) y (iii), 0.05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo, el eluyente es expresado como el porcentaje de (iii) presente en la mezcla de solvente, a una velocidad de flujo de 1 ml por minuto. Las siguientes abreviaciones son utilizadas: Me = metilo; Et = etilo; THF = tetrahidrofurano; DMF = N,N-dimetilformamida; y RT = tiempo de retención de ciar.

Ejemplo 1 Síntesis del tris (trifluoroacetato) del ácido (4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -indazol-1-il]-piperidin-l-il}-acético (i) 5-Bromo-2-nitro-2H-indazol Al anhídrido acético agitado (410 ml) a -5° se agrega, por goteo, ácido nítrico fumante (8.5 ml) . Después de 20 minutos, la solución se enfría a -15° y se agrega en porciones el 5-bromoindazol1 (7.70 g) manteniendo la temperatura a -15° . La mezcla se agita a -15° durante 2 h, se agrega a agua enfriada con hielo (1 1), y se agita durante unas 2 h adicionales. El sólido se colecta por filtración y se reparte entre éter dietílico e hidróxido de sodio acuoso 5M. La capa acuosa se extrae con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S0) y se evaporan in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (7.45 g) . Espectro de masa m/z 243 (MH+) xRef: C. Dell'Erba et al., Tetrahedron, 1994, 50, 3529. (ii) 5-Bromo-3-metansulfonil-lH-indazol Una mezcla de 5-bromo-2-nitro-2H-indazol (3.12 g) y metansulfinato de sodio (2.89 g) en DMF (20 ml) se agita a 20° durante 5h. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se reparte en diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.88 g) . Espectro de masa m/z 294 (MNH4+) (iii) Ester ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-3-metansulfonil-indazol-1-il ) -piperidin-1-carboxílico Una mezcla agitada del 5-bromo-3-metansulfonil-lH-indazol (1.20 g) , éster ter-butílico del ácido 4-metansulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico2 (1.58 g), carbonato de potasio (1.81 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml) se calienta a 100° durante 18 h. La mezcla fría se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo: ciciohexano 1:5 para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (1.37 g). Espectro de masa m/z 459 (MH+) 2Ref: EP-A-0 560 268 Al ( iv) 5-Bromo-3-meta?sulfonil-l-piperidin-4-il-lH-indazol Una solución del éster ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-3-metansulfonil-indazol-l-il) -piperidin-1-carboxílico (1.36 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agita a 20° durante 1.5 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se reparte en diclorometano e hidróxido de sodio acuoso 0.5M. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (0.90 g) . Espectro de masa m/z 360 (MH+) (v) Ester ter-butílico del ácido [4- (5-Bromo-3-metansulfonil-indazol-1-il) -piperidin-l-il]-acético Una mezcla del 5-bromo-3-metansulfonil-l-?iperidín-4-il-lH-indazol (0.90 g) , bromoacetato de ter-butilo (0.390 ml) y bicarbonato de sodio (0.380 g) en N, N-dimetilformamida (15.0 ml) se agita a 20° durante 20 horas. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se reparte en diclorometano y agua. La capa acuosa se extrae con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo-ciclohexano (gradiente 1:4 hasta 1:3) para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (0.870 g) .

Espectro de masa m/z 474 (MH+) (vi) Ester ter-butílico del ácido 4-{2-[l- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -3-metansulfonil-lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico Una mezcla agitada de éster ter-butílico del ácido [4- (5-bromo-3-metansulfonil-indazol-l-il) -piperidin-l-il]-acético (0.350 g) , éster ter-butílico del ácido 4-vinil-piperidin-l-carboxílico3 (0.177 g) , trietilamina (0.320 ml) , acetato de paladio (II) (0.014 g) , tri-o-tolilfosfina (0.037 g) y N, N-dimetilformamida (2.50 ml), se calienta a 110° bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla enfriada se concentra in vacuo y se reparte en acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso, saturado. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con diclorometano: etanol: 880 amoníaco (80:18:2) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.270 g) . Espectro de masa m/z 603 (MH*) 3Ref: PCT/EP95/05043 (vií) Sal de trifluoroacetato del ácido (4-T3-metansulfonil-5- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -indazol-1-il]-piperidin-l-il}-acético El éster ter-butílico del ácido 4-{2-[l- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -3-metansulfonil-1H-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico (0.270 g) se disuelve en ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla se agita a 20° durante 5 horas. La mezcla se concentra in vacuo, y el residuo se purifica por trituración con éter dietílico. El sólido resultante se colecta por filtración y se seca in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (0.170 g) .

Espectro de masa m/z 447 (MH+) Análisis: Encontrado: C, 42.0; H, 3.9; N, 6.8; S, 3.9 C22H30N4O-.S.3.2CF3CO2H requiere: C, 42.0; H, 4.1; N, 6.9; S, 3.95% Ejemplo 2 Síntesis de la sal de trifluoroacetato del ácido (4-[3-metansulfonil-5- (2-pi?eridin-4-il-etil) -indazol-1-il]-piperidin-1-il}-acético.

Método A El tris (trifluoroacetato) del ácido {4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -indazol-1-il]-piperidin-l-il}-acético (0.782 g) se hidrogena a temperatura y presión ambientales sobre paladio al 10% sobre carbón (50% de pasta, 0.20 g) en agua:etanol 70:30 durante 6 horas. El catalizador se retira por filtración y el solvente se evapora in vacuo para dar un aceite amarillo (0.577 g) . La purificación por CLAR preparativa (perfil del gradiente 10-75% (ii) en 20 minutos, detección 250nM, RT 10.3 minutos) y la trituración de la goma resultante con éter seco dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.180 g) . Espectro de masa m/z 449 (MH+) Análisis Encontrado: C, 44.6; H, 5.2; N 7.8; S, 4.3. C22H32N4O4S:2.4CF3COOH requiere:C, 44.6; H 4.8; N 7.8; S.4.4.

Método B (a) 4-Bromo- (2-metiltiometil) anilina El sulfóxido de dimetilo (105 ml) se agregó por goteo a una solución agitada de N-clorosuccinimida (139.7 g) en diclorometano (3750 ml) en el intervalo de 0 a -5°C y la suspensión resultante se enfría a -20°C. A esta se agrega por goteo una s olución de 4-bromoanilina (150.0 g) en diclorometano (300 ml), la suspensión se agita a -20°C y la mezcla de reacción se diluye con trietilamina (292 ml) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 58 horas, se lava con agua, ácido clorhídrico 2N, 8% p/p de bicarbonato de sodio acuoso, se seca (MgS0 ) y se evapora in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (162.0 g). Espectro de masa m/z 232 . 9 (MH+) (b) 5-Bromo-3-metilsulfani1-lH-indazol Lna solución de nitrito de sodio (48.4 g) en agua (100 ml) se agrega por goteo a una solución agitada de la 4-bromo- (2-metiltiometil) anilina (163.0 g) y ácido fluorobórico (230 ml, 48% p/p de solución acuosa) en agua (815 ml) a 10-15°C. La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el sólido se aisló por filtración, el sólido se lavó con agua y éter dietílico y finalmente se suspendió en cloroformo (4000 ml) . La suspensión agitada se trata con acetato de potasio (138.0 g) y 18-Corona-6 (9.30 g) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava con hidróxido de sodio 2N, se seca (MgS0 ) y se evapora in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (147.7 g) . Espectro de masa m/z 243.9 (MH+) (c) 5-Bromo-3-metansulfonil-lH-indazol El OxoneR (182.2 g) se agrega en porciones a una suspensión agitada del 5-bromo-3-metilsulfanil-lH-indazol (36.0 g) en metanol (450 ml) y agua (135 ml) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra in vacuo y el aceite resultante se reparte en acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separa, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con bicarbonato de sodio acuoso 8% p/p y agua, se secan (MgS04) y se evaporan in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco descolorido (38.8 g) • Espectro de masa m/z 293.9 (MNH4+) (d) Ester ter-butílico del ácido 4-[3-metansulfonil-5-{l-(l-ter-butoxicarbonilmetil-2-piperidin-4-il-etil}-lH-indazol-l-il]-l-piperidin acético Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-{2-[l- (l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il)-3-metansulfonil-lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-l-piperidin acético (77.0 g) en etanol (760 ml) se agrega a una suspensión pre-hidrogenada de Pd/C al 10% (115.5 g) en etanol (77 ml) y agua (19 ml) y la suspensión agitada resultante se hidrogenó a temperatura ambiente durante 26 horas. La reacción se filtra a través de hyflo, el residuo se lava con etanol y el filtrado combinado se evapora in vacuo para dar un aceite de color amarillo pálido el cual se purificó por cromatografía Biotage, eluyendo con acetato de etilo:ciciohexano (1:1), para dar el compuesto del título como un sólido gomoso (46.8 g) . Espectro de masa m/z 605.3 (MH+) (e) Diclorhidrato del ácido 4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin-4-il-etil) -lH-indazol-l-il]-l-piperidin acético Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-[3-metansulfonil-5-{l- (l-ter-butoxicarbonilmetil-2-piperidin-4-il-etil) }-lH-indazol-l-il]-l-piperidin acético (25.0 g) en ácido trifluoroacético (250 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se purifica por CLAR preparativa, eluyendo con agua:acetonitrilo:ácido trifluoroacético (gradiente 90:10:0.1 a 25:75:0, 20 minutos, detección 260 nm, RT 13 minutos), para dar un sólido blanco el cual se disuelve en ácido clorhídrico 2N y se evapora in vacuo para dar un sólido blanco. El procedimiento del ácido clorhídrico se repite dos veces. El sólido blanco se tritura con acetona (100 ml) y la suspensión se evapora in vacuo. El sólido se tritura nuevamente con acetona (100 ml) , la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas y el sólido se aisla por filtración, se lava con acetona y se seca in vacuo a 45°C hasta un peso constante para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (10.03 g) .

Análisis encontrado : Q 46 9- H 6 8- N 9 9 C22H32N4O S.2HCI.2H2O requiere : C, 47.3; H, 6.8; N, 10.0 % Ej emplo 3 Síntesis del trifluoroacetato del ácido (4-[3-carbamoil-5-(2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético (a) Ester metílico del ácido 5-bromo-l- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico El éster metílico del ácido 5-bromo-lH-indazol- 3-carboxílico4 (35.8 g) en THF seco (400 ml) que contiene el éster ter-butílico del ácido 4-metansulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico2 (40.9 g, 153 mmoles) se trata con t-butóxido de potasio (15.75 g, 140 mmoles) y se agita a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Cuando se enfría, la mezcla se evapora in vacuo y el residuo se trata con cloruro de amonio saturado acuoso (400 ml) . La mezcla se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados, secados (Na2S04) se evaporan in vacuo sobre gel de sílice. El sílice resultante se aplica como un tapón a un columna de operación rápida de gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (gradiente 19:1 hasta 3:1) para dar en primer lugar un isómero seguido por el producto del título (22.8 g) . C.c.d. Si02 (ciciohexano: EtOAc, 7:3), Rf 0.29. Ref4 G.A. Bistrocchi et al., Fármaco. Ed. Sci., 1981, 36, 315. (b) Bis (trifluoroacetato) del éster metílico del ácido 5-bromo-1-piperidin-4-il-lH-indazc -3-carboxílico El ácido trifluoroacético (100 ml) se agrega al éster metílico del ácido 5-bromo-l- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico (22.75 g) a 23° durante 1 minuto. Después de 1 hora, la mezcla se evapora in vacuo y se co-evapora con diclorometano para dar el producto del título (28.05 g) como un sólido de color amarillo pálido. C.c.d. Si02 (CH2Cl2:EtOH:880NH3, 89:10:1), Rf 0.18. (c) Ester metílico del ácido 5-bromo-l- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico Una solución del bis (trifluoroacetato) del éster metílico del ácido 5-bromo-l-piperidin-4-il-lH-indazol-3-carboxílico (28.05 g) y bromoacetato de terbutilo (7.3 ml) en DMF (500 ml) se trata con diisopropiletilamina (25.9 ml) bajo nitrógeno con agitación a 23° y se mantiene o conserva durante 4 días. Se agrega bromoacetato de ter-butilo (1.4 ml) adicional, seguido por diisopropiletilamina (5.0 ml) y se continúa la agitación durante 2 horas. La mezcla se evapora in vacuo, se trata con bicarbonato de sodio saturado, acuoso (400 ml) , y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos secos (Na2S04), combinados, se evaporan in vacuo y el residuo se cristaliza a partir de acetato de etilo para dar el producto del título (13.43 g) . C.c.d. Si02 (Ciciohexano: EtOAc, 7:3) Rf 0.17 (d) Ester metílico del ácido l-(l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -5-[2- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) - (E) -vinil]-lH-indazol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-1- ( l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il ) -lH-indazol-3-carboxílico (13.43 g) , éster ter-butílico del ácido 4-vinil-piperidin-1-carboxílico (6.90 g) , acetato de paladio (II) (666 mg) , tri-o-tolilfosfina (1.81 g) , ( trietilamina (12.4 ml, 89.1 mmoles), y DMF (200 ml) se agita a 120° bajo nitrógeno durante 15 horas. Cuando se enfría, la mezcla se evapora in vacuo, se trata con bicarbonato de sodio saturado acuoso (200 ml), y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos secos (Na2S04), combinados, se evaporan in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución gradual con diclorometano: etanol: 880 amoníaco (gradiente 989:10:1 hasta 978:20:2) proporciona el compuesto del titulo como una espuma de color anaranjado tenue (8.94 g) . C.c.d. Si02 (CH2Cl2:EtOH:880NH3, 978:20:2) Rf 0.14. (e) Ester ter-butílico del ácido 4-{2-fl- (1-ter-butoxicarboniImeti1-piperidin-4-il) -3-carbamoil-lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico El éster metílico del ácido l-(l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -5-[2- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) - (E) -vinil]-lH-indazol-3-carboxílico (600 mg) en metanol (20 ml) saturado con amoníaco se calienta a 80° durante 50 horas. La solución fría se evapora in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución gradual con diclorometano: tanol: 0.88 amoníaco (gradiente 989:10:1 hasta 967:30:3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (373 mg) . C.c.d. Si02 (CH2Cl2:EtOH:880NH3, 978:20:2) Rf 0.08. (f) Trifluoroacetato del ácido (4-[3-carbamoil-5- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -iniazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-{2-[l- (l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -3-carbamoil-lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico (292 mg) en ácido trifluoroacético (6 ml) se mantiene a 23° durante 2 h. La solución se evapora in vacuo, se coevapora con agua (3 ml), y se tritura con éter dietílico para dar el producto del título como un sólido blanco (311 mg) . Espectro de masa m/z 412 (MH+) .

Análisis encontrado : C.45.0; H,4.8; N.9.4. C22H29N5?3'2.8CF3CO2H requiere: C.45.4; H.4.4; N,9.6%. Ej emplo 4 f Síntesis del trifluoroacetato del ácido {4-f3-carbamoil-5-(2-piperidin-4-il-etil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético Método A Una solución del trifluoroacetato del ácido {4-[3-carbamoil-5- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -indazol-1-il]-piperidin-l-il}acético (100 mg) en agua (40 ml) se agrega a una suspensión de paladio al 10% prehidrogenado sobre carbón activado (70 mg) en agua (10 ml) y se agita bajo hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se retira por filtración, se lava, y el filtrado se trata con ácido trifluoroacético (2 gotas) . La solución se evapora in vacuo, y el residuo se tritura con éter para dar el producto del título como cristales blancos finos (74 mg) . Espectro de masa, m/z 414.1 (MH+) CLAR Analítica RT 9.2 min. Análisis encontrado : 45 7 - 1-1 49 - N 9 9 C22H31 N5?3,2.65 CF3CO2H requiere:C, 45.8; H, 4.7 ; N, 9.8 %.

Método B (a) 5-bromo-3-formil-lH-indazol Una solución del 5-bromoindol (100 g) y nitrito de sodio (350 g) en 1,4-dioxano (3.5 1) y agua (18 vol.) se acidifica hasta pH 2.5 por la adición gradual del ácido clorhídrico 3N (18 1) durante 0.5 h a 20-25°. La mezcla se agita durante 0.75 h y luego se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se diluyen con acetato de etilo (1 1) y se lavan con agua. Los lavados de agua combinados se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se combina con el extracto orgánico principal y se evapora para dar un sólido de color negro-café oscuro. Este sólido se trituró con acetato de etilo (200 ml) durante 1 h, se filtra y la torta del filtro se lava con acetato de etilo y se seca para dar el compuesto del título como un sólido de color rojo-café (60.8 g) . Espectro de masa m/z 223, 225 [M-H+]~ (b) 5-Bromo-3-ciano-lH-indazol Una suspensión de 5-bromo-3-formil-lH-indazol (143 g) se calienta a 65-70° en una solución de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (93.4) en agua (1.4 1) durante 16 h. La mezcla se enfría a 20° durante 1 h, se filtra y la torta del filtro se lava con agua y se seca a 45°C para dar un sólido (146 g) . Este sólido se calienta a reflujo en tolueno (3.65 1) durante 1 h y se filtra a 90°C. El filtrado se recalienta para dar una solución, se agita y se enfría a 10°. La suspensión se filtra, la torta del filtro se lava con tolueno y se seca para dar el compuesto del título como un sólido de color café pálido (111 g) . Espectro de masa m/z 220, 222 [M-H+]~ (c) Ester ter-butilico del ácido 4- (5-bromo-3-ciano-lH-indazol-1-il) -piperidin-1-carboxílico Una suspensión de 5-bromo-3-ciano-lH-indazol (111 g) , l-ter-butoxicarbonil-4-metilsulfonil-piperidina (168 g) y carbonato de potasio (193 g) en DMF (1.1 1) se calienta a 105-110° durante 6 horas, se evapora a sequedad y el residuo anaranjado se reparte en diclorometano y agua. La fase acuosa se vuelve a extraer con diclorometano, las substancias orgánicas combinadas se lavan con agua y se evaporan hasta un residuo anaranjado (130 g) . Este residuo se tritura con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (6:1, 1.04 1) durante 1 h y se filtra. La torta del filtro se lava con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo y se seca para dar el compuesto del título como un polvo de color amarillo pálido (125 g) . Espectro de masa m/z 405, 407 [MH+] (d) 5-Bromo-l-piperidin-4-il-lH-indazol-3-carboxamida El éster ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-3-ciano-lH-indazol-1-il) -piperidin-1-carboxílico (62 g) se agrega en porciones durante 1 h a 20-30° a ácido sulfúrico conc. (620 g) y la suspensión se agita durante 2 h. La mezcla se vierte sobre hielo (1.24 kg) , se basifica hasta pH 12 con hidróxido de sodio 5N (2.44 1) a 20-30° durante 1.5 h, se diluye con agua (300 ml) y se filtra. La torta del filtro se lava con agua y se seca para dar el compuesto del título como un_ sólido de color blanco descolorido (51.5 g) . Espectro de masa m/z 323, 325 [MH+] (e) Ester ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-3-aminocarbonil-lH-indazol-1-il) -1-piperidin acético El bromoacetato de ter-butilo (60.4 g) se agrega cuidadosamente a una solución de 5-bromo-l-piperidin-4-il-lH-indazol-3-carboxamida (100 g) y trietilamina (43.3 ml) en DMF (1 1) a 20-30° y la mezcla se agita durante 2 h. Se agrega agua (1.5 1) por goteo durante 1 h a la mezcla a <25°, la suspensión se agita durante 1 h y se filtra. La torta del filtro se lava con agua y se seca para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo tenue (121 g) . Espectro de masa m/z 437, 439 [MH+] (f) Ester ter-butílico del ácido 4-{2-[3-aminocarbonil-l-(l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico.

Una mezcla de éster ter-butílicD del ácido 4-(5-bromo-3-aminocarbonil-lH-indazol-1-il) -1-piperidin acético (120 g) , éster ter-butílico del ácido 4-(E)-vinil-piperidin-1-carboxílico (60.8 g) , trietilamina (114.6 ml), tri-orto-tolilfosfina (16.7 g) , acetato de paladio (6.2 g) y adyuvante para filtro harbolite J2 (60 g) se calienta a 105-110° en DMF (2.4 1) durante 14 h. La mezcla se enfría a ca. 35°, se agrega carbón mineral (30 g) y la mezcla se agita durante 1 h a ca. 35° antes del enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y la almohadilla del filtro se lava con N,N-dimetilformamida y ciciohexano. Los filtrados combinados se diluyen con agua (240 ml) , las fases se separan y el extracto de N,N-dimetilformamida/agua se lava con ciciohexano y se concentra hasta una goma roja: La goma se agita en agua (600 ml) durante 1 h, se agrega agua (1.8 ml) adicional y la suspensión se agita durante 0.5 h y se filtra. La torta del filtro se lava con agua y se seca para dar el compuesto del título (153 g) como un sólido de color amarillo-anaranjado. Espectro de masa m/z 568 [MH+] (g) Ester ter-butílico del ácido 4-{2-[3-aminocarbonil-l- ( l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-5-il]-etil}-piperidin-l-carboxílico. i Un catalizador de paladio-carbón al 10% (73.5 g) se agrega a una solución de éster ter-butílico del ácido 4-{2-[3-aminocarbonil-l- ( 1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-5-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico (147 g) en tetrahidrofurano (2.94 1) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. Una segunda carga de ca alizador de paladio-carbón al 10% (73.5 g) y tetrahidrofurano (200 ml) es agregada y la suspensión se agita bajo hidrógeno durante unas 18 h adicionales antes de que una tercera carga de catalizador (73.5 g) y tetrahidrofurano (200 ml) sea agregada y la suspensión se agita bajo hidrógeno durante otras 20 h. La mezcla se filtra, se lava con tetrahidrofurano y se evapora hasta un aceite negro espeso. Este aceite se purifica por cromatografía de Biotage sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-ciclohexano (1:1) y luego acetato de etilo para dar el compuesto del título como cristales blancos (32.65 g) . Espectro de masa m/z 570 [MH+] (h) Trifluoroacetato del ácido (4-[3-carbamoil-5- (2-piperidin-4-il-etil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético El éster ter-butílico del ácido 4-{2-[3-aminocarbonil-1- ( l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-5-il]-etil} -piperidin-1-carboxílico (32.65 g) se agrega en dos porciones iguales al ácido trifluoroacético (330 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentra hasta un peso de 100 g y se purifica por CIAR preparativa (Kromsil C8, lOµm, fase inversa) eluyendo con agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético, 90: 10: 0. l%v/v (A) y agua-acetonitrilo, 25:75 (B) para dar un sólido blanco (26 g) . El sólido (23.6 g) se disuelve en agua de grado CLAR (60 ml) y se ajusta a pH 10 con una solución de amoníaco 880 (20 ml) agregada a 20-30° durante 0.5 h. La suspensión blanca lechosa se agita a 20° durante 1.5 h y se filtra. La torta del filtro se lava con agua con succión bajo vacío durante 10 minutos entre cada lavado, se seca a 40° durante 18 h y se deja equilibrar bajo condiciones ambientales durante 4 h para dar el compuesto del título como un polvo blanco (12.05 g) .

Espectro de masa m/z 414 [MH+] Ejemplo 5 Síntesis del ácido (4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético (a) l-[4- (2, 4-dibromo-benzoil) -piperidin-l-il3 -etanona El 1, 3-dibromobenceno (65 ml) se agrega a una mezcla agitada de clorhidrato del cloruro de 1-acetil-piperidin-4-carbonilo5 (21.8 g) y cloruro de aluminio (III) (34.5 g) y la mezcla se calienta a 95-100° durante 1.5 h. Cuando se enfría, la mezcla se vierte en una mezcla de hielo-agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos secos (Na2S04), combinados, se evaporan in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385). La elución gradual con éter-etanol (gradiente 99:1 hasta 90:10) proporcionó el compuesto del título como un aceite anaranjado (16.7 g) . C.c.d. Si02 (Et20 - EtOH, 9:1) Rf = 0.23 Ref5 EP-A-0 428 437 (b) Clorhidrato de la (2, 4-dibromo-fenil) -piperidin-4-il-metanona Una mezcla agitada de l-[4- (2, 4-dibromo-benzoil) -piperidin-l-il]-etanona (11.00 g) y ácido clorhídrico 5M acuoso (60 ml) se calienta bajo reflujo bajo nitrógeno durante 7 h. La mezcla se evapora in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10.8 g) . C.c.d. Si02 (CH2Cl2-EtOH-880NH3, 89:10:1) Rf = 0.17 (c) (2, 4-Dibromo-fenil) -piperidin-4-il-metilen-hidrazina Una solución agitada del clorhidrato de (2,4-dibromo-fenil) -piperidin-4-il-metanona (7.04 g), hidrazina (6.0 ml), y etanol (150 ml) se calienta bajo reflujo bajo nitrógeno durante 16 h. La solución enfriada se evapora in vacuo, se trata con carbonato de sodio ÍM acuoso (50 ml), se extrae con éter, y los extractos orgánicos secados (Na2S04), combinados, se evaporan in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (Merck 9385) eluyendo con diclorometano-etanol-880 amoníaco (gradiente 89:10:1 hasta 835:150:15) para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (5.71 g) .

C . c . d . Si02 (CH2Cl2-EtOH-880 NH3, 78 : 20 : 2 ) Rf = 0. 13 (menor) y Rf = 0 . 16 (mayor) (d) Clorhidrato del 6-bromo-3-piperidin-4-il-lH-indazol Una mezcla agitada de (2, 4-dibromo-fenil) -piperidin-4-il-metilen-hidrazina (5.64 g) , hidruro de sodio (1.25 g, dispersión al 60% en aceite), y DMF seco (150 ml) se calienta a 105° bajo nitrógeno durante 6.5 h. Se agrega hidruro de sodio (200 mg) adicional y se continúa el calentamiento durante 2 h. La mezcla se evapora in vacuo, se acidifica hasta pH 1 por la adición del ácido clorhídrico 2M acuoso, y luego se basifica hasta pH 8 por la adición de carbonato de sodio ÍM acuoso. La mezcla se extrae con éter, y los extractos orgánicos secados (Na2S0 ), combinados, se evaporan in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (Merck 9385), eluyendo con diclorometano-etanol-880 amoníaco (gradiente 89:10:1 hasta 78:20:2) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo cremoso (2.50 g) . C.c.d. Si02 (CH2Cl2-EtOH-880NH3, 78:20:2) Rf = 0.6. (e) Ester ter-butílico del ácido [4- (6-bromo-lH-indazol-3-il) -piperidin-l-il]-acético Una mezcla de clorhidrato del 6-bromo-3-piperidin-4-il-lH-indazol (500 mg) , bromoacetato de terbutilo (0.29 ml), bicarbonato de sodio (150 mg, 1.87 mmoles), y DMF (10 ml) se agita a 23° bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se evapora in vacuo, se trata con bicarbonato de sodio saturado acuoso (25 ml), y se extrae con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica seca (Na2S04) se evaporó in vacuo sobre gel de sílice (Merck 7734). La purificación por cromatografía instantánea (Merck 9385) , eluyendo con diclorometano-etanol-880 amoníaco (gradiente 967:30:3 hasta 945:50:5) produjo el compuesto del título como cristales blancos finos (347 mg) . C.c.d. Si02 (CH2Cl2-EtOH-880 NH3, 945:50:5) Rf = 0.27 (f) Ester ter-butílico del ácido 4-{2-[3- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-6-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxilico Una mezcla del éster ter-butílico del ácido [4- (6-bromo-lH-indazol-3-il) -piperidin-l-il]-acético (1.34 g) , éster ter-butílico del ácido 4-vinil-piperidin-l-carboxílico (0.75 g) , trietilamina (1.4 ml), acetato de paladio (ii) (0.050 g) y tri (o-tolil) fosfina (0.210 g) en DMF (60 ml) se agita a 120° bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla se evapora in vacuo y se purifica por cromatografía instantánea (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano: trietilamina (50:50:2 hasta 100:0:2), para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.18 g) . C.c.d. Si02 (CH2Cl2:EtOH:880 NH3 95:5:0.5) Rf = 0.32 J Ester ter-butilico del ácido 4-{2-[3- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -1-metansulfonil-1H-indazol-6-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-{2-[3- (l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -1H-indazol-6-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico (0.211 g) en DMF (10 ml) se trata con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0.019 g) y se agita durante 0.5 h a 23°C bajo nitrógeno. Se agrega el cloruro de metansulfonilo (0.03 ml) y la mezcla se agita durante unas 40 horas adicionales. El solvente se evapora in vacuo y el residuo se reparte en agua (20 ml) y acetato de etilo. Los extractos se secan (Na2S04), se evaporan in vacuo, y se purifican por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexanona: éter: trietilamina 50:50:2, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.141 g) . Espectro de masa m/z 603 (MH+) . (h) Trifluoroacetato del ácido {4-[l-metansulfonil-6í- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil-lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético El éster ter-butílico del ácido 4-{2-[3- (1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -1-metansulfonil-lH-indazol-6-il]- (E) -vinil}-piperidin-l-carboxílico (0.138 g) se trata con ácido trifluoroacético (3 ml) y se agita a 22°C durante 2 h. El solvente se evapora in vacuo, y el residuo se purifica por CLAR preparativa (perfil del gradiente 20-70% (ii) en 18 minutos, Rf 12.5 min.). Se tritura con éter para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0.114 g) . Espectro de masa m/z 447.2 (MH+) Análisis Encontrado: C.44.5; H.4.7; N.7.7. C22H3oN4?4S.2.4C2HF3?2 requiere:C,44.7; H.4.5; N,7.8%.

Ejemplo 6 Síntesis del ácido {4-[l-metansulfonil-6- ( 2-piperidin-4-i 1-etil ) -lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético .

Método A Una solución del trifluoroacetato del ácido {4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -1H-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético (690 mg) en agua (90 ml) se agrega a una suspensión agitada de paladio al 10% sobre carbón (600 mg) en agua (30 ml) y la mezcla se agita a 23° bajo nitrógeno durante 6 h. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se evapora in vacuo. para dar. el compuesto del título como cristales blancos finos (420 mg) . Espectro de masa m/z 449 (MH+) Análisis Encontrado: C, 42.6; H, 4.9; N, 7.2. C22H32N4O4S.3C2HF3O2.0.3C4H1oO requiere:C, 42.4; H, 4.6; N, 6.8%.

Método B (a) Ester ter-butílico del ácido 4-{2-[l-metansulfonil-3-( l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il ) -lH-indazol-6-il]-etil}-piperidin-l-carboxílico El cloruro de metansulfonilo ( 7 . 6 ml ) se agrega por goteo a una solución agitada del éster ter-butílico del ácido 4-{2-[3- ( l-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il ) -lH-indazol-6-il]-etil}-piperidin-l-carboxílico ( 40 . 1 g) , y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.96 g) en piridina (280 ml) a temperatura ambiente. La solución café resultance se agita a temperatura ambiente durante 18 h, se diluye con agua (400 ml) y se extrae con diclorometano (400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se evaporan in vacuo, el residuo café se diluye con etanol (400 ml) y se evapora in vacuo para dar un aceite café. El aceite se tritura con etanol (400 ml) y se evapora in vacuo hasta casi 200 ml para dar una suspensión. El sólido resultante se aisla por filtración, se lava con etanol y se seca in vacuo a 45°C para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco descolorido (37.6 g) . Espectro de masa m/z 605 (MH+) (b) Acido (4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il-etil) -lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-{2-[l-metansulfonil-3- ( 1-ter-butoxicarbonilmetil-piperidin-4-il) -lH-indazol-6-il]-etil}-piperidin-l-carboxílico (20 g) en ácido clorhídrico 5N (200 ml), se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se neutraliza con carbonato de potasio saturado (300 ml) y se extrae con isopropanol. Los extractos orgánicos combinados se evaporan in vacuo para dar un aceite el cual se diluye con etanol (300 ml) y se concentra por evaporación rotatoria para dar un sólido blanco. El sólido blanco descolorido se purifica por cromatografía instantánea (Merck 9385) eluyendo con etanol : diclorometano: 0.88 amoníaco (gradiente: 15:3:1 hasta 15:3:1.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10.1 g) . Análisis encontrado: C,56.3; H.7.7; N,11.0 % (C22H32N4O4S.0.80 H2O.0.83 C2H6?)x 0.984 quiere;c,55.8; H.7.6; N.11.1 % Ejemplo 7 - Tabletas a) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 95.0 mg Celulosa microcristalina 90.0 mg Polivinilpirrolidona reticulada 8.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mg Peso de compresión 200.0 mg El compuesto de la invención, la celulosa microcristalina, la lactosa y la polivinilpirrolidona reticulada son tamizados a través de un tamiz de 500 mieras y se combinan en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio se tamiza a través de un tamiz de 250 mieras y se combina con la mezcla activa. La mezcla se comprime en tabletas utilizando punzones adecuados. b) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 165.0 mg Fécula pregelatinizada 20.0 mg Polivinilpirrolidona reticulada 8.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mg Peso de la compresión 200.0 mg El compuesto de la invención, la lactosa y la fécula pregelatinizada son combinados conjuntamente y granulados con agua. La masa húmeda se seca y se muele. El estearato de magnesio y la polivinilpirrolidona reticulada son tamizados a través de un tamiz de 250 mieras y se combinan con los granulos. La mezcla resultante se comprime utilizando punzones para tabletas adecuados.

Ejemplo 8 - Cápsulas a) Compuesto de la invención 5.0 mg Fécula pregelatinizada 193.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mg Peso de llenado 200.0 mg El compuesto de la invención y la fécula pregelatinizada son tamizados a través de un tamiz de malla de 500 mieras, se combinan conjuntamente y se lubrican con estearato de magnesio, (tamizado a través de un tamiz de 250 mieras) . La me.zcla se llena en cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado. b) Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 177.0 mg Polivinilpirrolidona 8.0 mg Polivinilpirrolidona reticulada 8.0 mg Estearato de magnesio 2.0 mg Peso de llenado 200.0 mg El cor.puesto de la invención y la lactosa se combinan conjuntamente y se granulan con una solución de polivinilpirrolidona. La masa húmeda se seca y se muele. El estearato de magnesio y la polivinilpirrolid^..-a reticulada se tamizan a través de un tamiz de 250 mieras y se combinan con los granulos. La mezcla resultante se llena en cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.

Ejemplo 9 - Jarabe a) Compuesto de la invención 5.0 mg Hidroxipropil Metilcelulosa 45.0 mg Hidroxibenzoato de propilo 1.5 mg Hidroxibenzoato de butilo 0.75 mg Sacarina sodio 5.0 mg Solución de sorbitol 1.0 ml Amortiguadores adecuados cs Ejemplo 9 (Cont.) Condimentantes adecuados cs Agua purificada hasta 10 ml La hidroxipropil metilcelulosa se dispersa en una porción de agua purificada caliente junto con los hidroxibenzoatos y la solución se permite que se enfríe a la temperatura ambiente. La sacarina sodio, los condimentantes y la solución de sorbitol son agregados a la solución volumétrica. El compuesto de la invención se disuelve en una porción del agua restante y se agrega a la solución volumétrica. Los amortiguadores adecuados pueden ser agregados para controlar el pH en la región de estabilidad máxima. La solución es compuesta hasta el volumen, se filtra y se llena en recipientes adecuados.

Ejemplo 10 - Formulación de Inyección % p/v Compuesto de la invención 1.00 Agua para inyecciones B.P. hasta 100.00 El cloruro de sodio puede ser agregado para ajustar la tonicidad de la solución y el pH puede ser ajustado a aquel de la estabilidad máxima y/o para facilitar la solución del compuesto de la invención utilizando un álcali o ácido diluido o por la adición de sales amortiguadoras adecuadas. Los antioxidantes y las sales quelantes metálicas también pueden ser incluidas. La solución es aclarada, se compone hasta su volumen final con agua y el pH se vuelve a medir y se ajusta si es necesario, para proporcionar 10 mg/ml del compuesto de la fórmula (I) . La solución puede ser empacada para inyección, por ejemplo por el llenado y sellado en ampollas, ampolletas o jeringas. Las ampollas, ampolletas o jeringas pueden ser llenadas asépticamente (por ejemplo la solución puede ser esterilizada por filtración y se llena en ampollas estériles bajo condiciones asépticas) y/o esterilizadas terminalmente (por ejemplo por calentamiento en un autoclave utilizando uno de los ciclos aceptables) . La solución puede ser empacada bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Preferiblemente la solución es llenada en ampollas, sellada por la fusión del vidrio y esterilizada terminalmente. Las formulaciones estériles adicionales son preparadas de una manera similar, conteniendo 0.5, 2.0 y 5% p/v del compuesto de la fórmula (I), para proporcionar respectivamente 5, 20 y 50 mg/ml del compuesto de la fórmula (I) .

Datos Biológicos 1. Ensayo de Plaquetas Lavadas Humanas La inhibición de la agregación de las plaquetas por los compuestos de la invención se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento. La sangre entera con citrato (1 parte 3.8% p/v de citrato de trisodio; 9 partes de sangre) se obtuvo de seres humanos voluntarios, libres de medicamento durante al menos 10 días previo a la donación. La sangre se trata con aspirina (O.lmM) y prostaciclina (0:06µM) previo a la centrifugación (1400 g, 4 minutos, 20°C) . El plasma rico en plaquetas (PRP) sobrenadante de aisló y se centrifugó adicionalmente (1400 g, 10 minutos, 20°C) para sedimentar las plaquetas. El sobrenadante se desecha y las agrupaciones o pildoras de las plaquetas se vuelven a suspender en una solución de sal fisiológica (HEPES 5mM, NaHC03 12mM, NaCl 140mM, KH2P0 0.74mM, D-Glucosa 5.6 mM y KCl 2.82 mM) ajustada a pH 6.4. Esta suspensión de plaquetas se centrifugó (1400 g, 8 minutos, 20°C) y la agrupación o pildora de plaquetas resultante se vuelve a suspender en la solución salada fisiológica ajustada a pH 7 4. La preparación de plaquetas lavadas resultante se diluye para dar un conteo de plaquetas final de 3 x 108/1. El fibrinógeno humano purificado (Knight, L.C. et al., 1981 Thromb.

Haemostasis, 46, (3), 593-596), Ca2+ y Mg2+ fueron agregados nuevamente a la preparación de plaquetas lavadas para dar las concentraciones finales de 0.5 mg/ml, 1 mM y 0.5 mM respectivamente. La adición de las plaquetas se cuantificó utilizando un método turbido étrico. Los compuestos de prueba fueron incubados con las plaquetas lavadas (37°C) durante 5 minutos previo a la adición de lµM del agonista secretorio de plaquetas U-46619 (un tromboxano estable A2-mimético) . La potencia inhibidora de los compuestos de prueba se expresa como un valor IC50, el cual está definido como la concentración del compuesto requerida para inhibir la agregación de las plaquetas en un 50%. Los siguientes valores de IC50 fueron obtenidos para los compuestos de la invención: Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, caracterizado porque: X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH; Y representa un grupo R° represent -acS02Me o C0NH2; .y R1 representa S02Me.
2. 2 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación, de la fórmula (la) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, caracterizado porque X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (Ib) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, caracterizado porque X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (le) o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente, caracterizado porque X representa ya sea CH2-CH2 o CH=CH.
5. 5. El ácido {4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin- 4-il- (E) -vinil) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético. el ácido { 4-[3-metansulfonil-5- ( 2-piperidin-4-il-etil ) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético; el ácido { 4-[3-carbamoil-5- ( 2-piperidin-4-il- ( E ) -vinil ) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético; el ácido { 4-[3-carbamoil-5- ( 2-piperidin-4-il-etil ) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acétíco; el ácido {4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il- (E) -vinil) -lH-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético; el ácido {4-[l-metansulfonil-6- (2-piperidin-4-il-etil) -1H-indazol-3-il]-piperidin-l-íl}-acético; y las sales, solvatos, y derivados de los mismos funcionales fisiológicamente.
6. 6. El ácido {4-[3-metansulfonil-5- (2-piperidin- 4 -i 1-etil ) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético; el ácido { 4-[3-carbamoil-5- ( 2-piperidin-4-il-etil ) -indazol-l-il]-piperidin-l-il}-acético; el ácido {4-[l-metansulfonil-6- ( 2-piperidin-4-il-etil ) -1H-indazol-3-il]-piperidin-l-il}-acético; o una sal, solvato, o derivado del mismo funcional fisiológicamente .
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque es una sal del clorhidrato.
8. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, mezclado con uno o más portadores o excipiente aceptables fisiológicamente.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque se usa en medicina humana o veterinaria.
10. 10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de desórdenes trombóticos.
11. 11. Un método de tratamiento de un paciente humano o animal que padece de una condición la cual es mediada a través del complejo de Glicoproteína GpIIb/IIIa u otro receptor de integrina, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la condición es un desorden trombótico.
13. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende: (A) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o un derivado protegido del mismo, en donde Y es como se definió para un compuesto de la fórmula (I) y R representa un grupo de separación, con un compuesto de la fórmula (III) (lll) o un derivado protegido del mismo; o (B) la interconversión utilizando un compuesto de la fórmula (I) o un derivado protegido del mismo como un precursor; y/o (C) la desprotección de un compuesto de la fórmula (IV), en donde X e Y son como se definieron para un compuesto de la fórmula (D, P' es un grupo carboxilo o un grupo carboxilo protegido y P" es hidrógeno o un grupo protector de amino, siempre que cuando P' sea un grupo carboxilo, P" no sea hidrógeno, cuando P' es un hidrógeno, P" no es un grupo carbóxilo, y/o convertir opcionalmente el compuesto resultante de la fórmula (I) en un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente.