MXPA98010488A - Piruvatos de creatina y metodo para su produccion - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con piruvatos de creatina de la fórmula general (i) (creatina)x(piruvato)y(H2O)m, en la cual x=1-100;y y=1-10 y n=0-10. Estos piruvatos de creatina se pueden producir por la reacción relativamente sencilla de creatina conácido pirúvico. Se pueden utilizar para incrementar el rigor y la resistencia en el campo del deporte, para reducción de peso y grasa corporal en el cuidado de la salud, en el tratamiento de condiciones de deficiencia de oxígeno (isquemía), obesidad y sobrepeso, como un aditivo de suplemento alimenticio, y como un interceptor de radicales.

Description

PIRUVA OS DE CR-E?T---N? Y MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN ESPECIFICACIÓN Esta solicitud de patente se relaciona con piruvatos de creatina y su producción, los piruvatos de creatina son sales anhidras o hidratadas de ácido pirúvico y creatina así como mezclas de estas sales con creatina o ácido pirúvico. Es bien conocido el hecho de que las sales de ácido pirúvico, las cuales se denominan como piruvatos, tienen propiedades fisiológicas y terapéuticas valiosas para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo obesidad y sobrepeso, y también pueden ser utilizadas para evitar la formación de radicales libres y para mejorar el funcionamiento a largo plazo (en este contexto véase: US 5,508,308, US 5,480909, US 5,472,980, US 5,395,822, US 5,312,985, US 5,283,260, US 5,256,697, US 4,548,937 y US 4,351,835) . De la técnica anterior se conocen los piruvatos alcalinos y alcalinotérreos, y el piruvato de sodio y de potasio son inadecuados, sin embargo, para aplicaciones terapéuticas o como suplementos alimenticios al considerar su contenido de iones sodio y potasio respectivamente. El piruvato de magnesio y calcio, aunque seguro desde el punto de vista fisiológico, tiene la desventaja distintiva de no tener una vida de anaquel lo suficientemente prologada, puesto que los iones magnesio y calcio rápidamente aceleran la descomposición de ácido pirúvico y iones piruvato para formar dímeros, polímeros, compuestos cíclicos y así sucesivamente . El objetivo de esta invención es por lo tanto desarrollar formas de ácido pirúvico las cuales sean fisiológicamente seguras y al mismo tiempo tengan una vida de anaquel lo suficientemente prolongada. Este objetivo se establece de acuerdo con la invención al proporcionar piruvatos de creatina que tienen la fórmula (I) (creatina) x (piruvato) y (H20) n, (I) en donde x = 1 a 100 y = 1 a 10 y n = 0, a 10. En base en los requerimientos estequiométricos, la creatina está presente en los compuestos de fórmula (I) en forma sin carga o catiónica, y el piruvato como ácido ascórbico o como anión. Sorpresivamente, se ha encontrado que los piruvatos de creatina de la invención tiene una vida de anaquel prolongada, aunque el ácido pirúvico es un ácido 2-oxocarboxílico muy inestable y las sales conocidas de creatina se descomponen fácilmente para formar creatinina. Puesto que la creatina se presenta como una sal interna y es únicamente una base débil, no es predecible que se puedan preparar sales de creatina estables a partir de ácidos monocarboxílicos. Específicamente, de acuerdo con la técnica anterior, únicamente se han conocido hasta la fecha sales de creatina de ácidos dicarboxílicos y policarboxílicos fuertes (véase el documento WO 96/04 240) . Los piruvatos de creatina de la invención, que tienen la fórmula general (I) , contienen al catión fisiológicamente seguro de creatina de fórmula (II) .

La creatina es únicamente una sustancia endógena y un suplemento alimenticio valioso, pero también tiene otras propiedades terapéuticas útiles. Se ha conocido durante más de 100 años como una sustancia muscular y sirve como una fuente de energía para el músculo. En una serie de estudios científicos se ha demostrado que la ingestión de creatina puede llevar a un incremento en el tejido muscular y en el funcionamiento muscular. También hay hallazgos científicos los cuales indican que el páncreas libera más insulina bajo la influencia de creatina. La insulina promueve la captación de glucosa y aminoácidos por las células musculares y estimula la síntesis de proteína. La insulina también disminuye la velocidad de catabolismo de proteínas . El anión piruvato en los piruvatos de creatina de la invención habitualmente asumen la estructura de fórmula (III) .

En estos piruvatos de creatina los cuales contienen agua de cristalización, el anión piruvato también asume la forma 2,2-dihidroxi, de acuerdo con la fórmula (IV) : Los piruvatos de creatina de acuerdo con al invención comprenden sales las cuales preferiblemente contienen el catión creatina y el anión piruvato o el anión 2 , 2-dihidroxipropionato, en una proporción molar de 1:1 y una proporción molar de aproximadamente 1:1. Los compuestos de la invención también pueden ser mezclas de sales con creatina o ácido pirúvico. Los piruvatos de creatina de la invención se pueden producir por medio de una reacción relativamente sencilla de creatina con ácido pirúvico en el intervalo de temperatura de -10 a 90 °C, preferiblemente en el intervalo de temperatura de 10 a 30°C. La creatina y el ácido pirúvico reaccionan aquí en una proporción molar de 100:1 a 1:10, preferiblemente de 5:1 a 1:2. Para esta reacción, se puede utilizar creatina en forma anhidra, como monohidrato o como producto húmedo. El ácido pirúvico puede ser utilizado como ácido anhidro o en forma de una solución acuosa. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un solvente o agente de dilución. Una amplia gama de solventes polares son adecuados como solventes o agentes de dilución. Se tiene preferencia por alcoholes (tales como metanol, etanol, isopropanol o ciclohexanol) , éteres (tales como dietiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o etilendimetiléter) , cetonas (tales como acetona, metiletilcetona o ciclohexanona) , esteres (tales como acetato de metilo, acetato de etilo o formiato de etilo) o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo utilizando aparatos técnicos habituales tales como mezcladores, secadores de aspas y recipientes agitadores. Los piruvatos de creatina con agua de cristalización se obtienen al agregar agua gigante o después de la reacción del ácido pirúvico con creatina y/o al utilizar creatina acuosa y/o ácido pirúvico acuoso. El alcance de esta invención también permite la adición —durante o después de la producción de los piruvatos de creatina— de otras sustancias adicionales, tales como aditivos de formulación farmacéutica, vitaminas, sustancias minerales, elementos en trazas, carbohidratos tales como glucosa, dextrosa o maltosa, y aminoácidos tales L-carnitina u otros suplementos alimenticios. La materia objeto de la invención por lo tanto también comprende composiciones fisiológicamente compatibles las cuales contienen piruvatos de creatina y por lo menos una sustancia adicional, fisiológicamente compatible, que se selecciona del grupo que comprende adyuvantes farmacéuticos o portadores, vitaminas, sustancias minerales, carbohidratos, aminoácidos u otros suplementos alimenticios. En virtud de sus propiedades óptimas, tales como ser fisiológicamente seguro, tener una vida de anaquel prolongada, ser altamente soluble en agua y tener buena biodisponibilidad, los piruvatos de creatina de la invención están situados adecuadamente para aplicaciones terapéuticas en medicina y como suplementos alimenticios, muestran propiedades biológicas y médicas útiles tanto para piruvatos como de creatina. Sorprendentemente, cuando se utiliza en medicina y como suplementos alimenticios, los piruvatos de creatina de la invención muestran efectos sinergísticos notables. Son especialmente adecuados en este contexto para tratar condiciones de deficiencia de oxígeno (isquemia) sobrepeso y obesidad, puesto que la descomposición de la sustancia muscular durante el tratamiento se reduce; un efecto de mejoramiento muscular del piruvato de creatina es particularmente importante en el caso de curas alimenticias. Estos piruvatos de creatina también evitan la formación de radicales libres, y actúan como un eliminador de radicales libres y especies oxidantes de oxígeno. Los efectos sinergísticos también son especialmente evidentes cuando se utiliza piruvato de creatina en el campo del deporte para mejorar el funcionamiento a largo plazo. Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención con mayor detalle.

Eje-triplos Ej emplo 1 Se disuelve 26.4 g (0.3 moles) de ácido pirúvico a temperatura ambiente en 100 ml de acetato de etilo, se agregan a esta solución 26.2 g (0.2 moles) de creatina y la mezcla se agita durante 4 horas. Después, el producto blanco, finamente cristalino se separa por filtración y se lava dos veces con 25 ml de acetato de etilo. Se seca durante 4 horas a 50 °C en una cámara de secado de vacío. El rendimiento es de 95.0%. El piruvato de creatina (1:1) funde de 106 a 110°C y se descompone (capilarmente) . Análisis elemental C17H13N305 : calculado: C 38.36%, H 5.94%, N 19.18%; encontrado: C 38.23%, H 6.06%, N, 19.28%, IR (KBr) [1/cm] : 620, 829, 880, 976, 1049, 1110, 1177, 1209, 1269, 1354, 1404, 1605, 1663, 1697, 1734, 1763, 2518, 2593, 3147, 3397; XH RMN (DzO, 300 MHz): d = 2.34 (s, 3H, MeCO) , 3.08 (s, 3H, Me-N) , 4.06 (s, 2H, CH2) ; contenido por CLAP: creatina 59.8%, ácido pirúvico 40.2%.

Ejemplo 2 Se mezclan 26.2 g (0.2 moles) de creatina con 17.6 g (0.2 moles) de ácido pirúvico en un mortero. La mezcla se vuelve cada vez más viscosa y finalmente solidifica en un producto blanco, finamente cristalino, el rendimiento es cuantitativo (> 99%). El piruvato de creatina (1:1) funde de 109 a 114°C y descompone (capilarmente) .

Ejemplo 3 Se mezclan íntimamente 29.8 g (0.2 moles) de monohidrato de creatina con 35.2 g (0.4 moles) de ácido pirúvico en un vaso de precipitados de vidrio. La mezcla se deja reposar, y finalmente solidifica hasta un producto blanco, finamente cristalino. Se muele en un mortero y se seca durante 4 horas a 50 °C en una cámara de secado al vacío. El rendimiento es cuantitativo (>99%) . El piruvato de creatina obtenido de esta manera (1:2) funde a 90-95°C y descompone (capilarmente) .

Ejemplo 4 Se mezclan 29.8 g (0.2 moles) de monohidrato de creatina en un mortero con 8.8 g (0.1 moles) de ácido pirúvico y se agregan 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se vuelve cada vez más viscosa, y finalmente solidifica hasta un producto blanco, finamente cristalino, el cual seca durante 4 horas a 50°C en una cámara de secado al vacío. El rendimiento es cuantitativo (>99%) . El piruvato de creatina (2:1) funde de 118 a 120°C descompone (capilarmente) .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Piruvatos de creatina con la fórmula general (I) (creatina) x (piruvato) y(H20) n, (I) en donde x = 1 a 100 y = 1 a 10 y n = 0, a 10.

2. Piruvatos de creatina, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque x = 1 a 5, y = l a 2 y n = 0 a 2.

3. Piruvatos de creatina, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque el anión piruvato está presente como un anión 2,2-dihidroxipropionato .

4. Un método para producir piruvatos de creatina, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque el ácido pirúvico y la creatina reaccionan en una proporción molar de 100:1 a 1:10 de creatina respecto a ácido pirúvico a temperaturas de -10 a 90°C.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la proporción molar de creatina respecto a ácido pirúvico es de 5:1 a 1:2.

6. El método de conformidad con una de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 10 y 30°C.

7. El método de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente polar.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se utilizan como solventes alcoholes, éteres, cetonas, esteres o mezclas de los mismos.

9. Composiciones fisiológicamente compatibles las cuales contienen los piruvatos de creatina de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, y por lo menos una sustancia adicional fisiológicamente compatible que se selecciona del grupo que comprende adyuvantes o portadores farmacéuticos, vitaminas, sustancias minerales, carbohidratos, aminoácidos y otros suplementos alimenticios.

10. El uso de piruvatos de creatina de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se utiliza para la fabricación de un agente para mejorar el funcionamiento a largo plazo y la resistencia en el campo del deporte, para reducir el peso y la grasa corporal en el campo de la salud, en el tratamiento de condiciones de deficiencia de oxígeno (isquemia) , grasa corporal y sobrepeso, y para eliminar radicales libres, así como para suplemento alimenticio.