MXPA98009658A

MXPA98009658A - Derivados de imidazolidina sustituidos, su preparacion, su empleo y preparados farmaceuticos que los contienen

Info

Publication number: MXPA98009658A
Application number: MXPA/A/1998/009658A
Authority: MX
Inventors: Schmidt Wolfgang; Ulrich Stilz Hans; Wehner Volkmar; Seiffge Dirk
Original assignee: Sanofiaventis Deutschland GMBH
Priority date: 1997-11-19
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 1999-06-01

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de imidazolidina sustituidos de la fórmula I, en que B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e y h tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la fórmula I son valiosos principios activos medicamentosos que son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias, por ejemplo de la artritis reumatoide, o de enfermedades alérgicas. Los compuestos de la fórmula I don inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas. Se adecúan, en general, para la terapia o profilaxis de enfermedades que son provocadas por un grado indeseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos o que están ligadas a ellas, o en las que juegan un papel interacciones célula-célula o célula-matriz, que se basan en interacciones de receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere, además, a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I, a su empleo, en particular como principios activos medicamentosos, y a preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de la fórmula I.

Description

Derivados de imidazolidina sustituidos , su preparación, su empleo y preparados farmacéuticos que los contienen La presente invención se refiere a derivados de imidazolidina sustituidos de la fórmula I en que B, E, W, Y, R, R2, R3 , R30, e y h tienen los significados indicados abajo. Los compuestos de la fórmula I son valiosos principios activos medicamentosos que son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias, por ejemplo de la artritis reumatoide, o de enfermedades alérgicas. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas. Se adecúan, en general, para la terapia o profilaxis de enfermedades que son provocadas por un grado indeseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos o que están ligadas a ellas, o en las que juegan un papel interacciones célula-célula o célula-matriz, que se basan en interacciones de receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere, además, a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I, a su empleo, en particular como principios activos medicamentosos, y a preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de la fórmula I . Las integrinas son un grupo de receptores de adhesión que juegan un papel esencial en procesos de unión célula- -célula o de unión célula-matri?; extracelular. Presentan una estructura a^-heterod£mera y muestran una amplia propagación celular y un elevado grado de conservación evolutiva. A las integrinas pertenece, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno sobre trombocitos que, sobre todo, interactúa con la secuen-cia RGD del fibrinógeno, o el receptor de vitronectina sobre osteoclastos que, sobre todo, interactúa con la secuencia RGD de la vitronectina o de la osteopontina. Las integrinas se dividen en tres grandes grupos, la subfamilia ß2 con los representantes LFA-1, Mac-1 y pl50/95 que, en particular, son los responsables de las interacciones célula-célula del sistema inmune, y las subfamilias ßl y /33 , cuyos representantes inducen principalmente la adherencia de la célula a componentes de la matriz extracelular (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375) . Las integrinas de la subfamilia ßl , también denominadas proteínas VLA (antígeno (de activación) muy tardía, del inglés very late (activation) antigen) ) , abarcan al menos seis receptores que interactúan específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina como ligandos. Dentro de la familia de VLA, la integrina VLA-4 (a.4/31) es atipica en la medida en que está fundamentalmente limitada a células linfoides y mieloides y en éstas es la responsable de las interacciones célula-célula con una pluralidad de otras células. VLA-4 induce, por ejemplo, la interacción de linfocitos T y B con el fragmento de fijación de heparina II de fibronectina de plasma humana (FN) . La fijación de VLA-4 con el fragmento de fijación de heparina II de la fibronectina del plasma se basa, sobre todo, en una interacción con una secuencia LDVP . A diferencia del receptor de fibrinógeno o de vitronectina, VLA-4 no es ninguna integrina fijadora de RGD típica (Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347). Los leucocitos que circulan en la sangre muestran normalmente sólo una escasa afinidad por las células endoteliales vasculares que revisten los vasos sanguíneos. Citoquinas que son entregadas por el tejido inflamado determinan .la activación de células endoteliales y, con ello, la expresión de una pluralidad de antígenos de la superficie de la célula.

Estos abarcan, por ejemplo, las moléculas de adhesión ELAM-1 (moléculas de adhesión a células endoteliales-l; también denominadas E-selectina) que, entre otros, fijan neutrófilos, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1) que interactúa con LFA-1 (antígeno asociado a la función de leucocitos 1) sobre leucocitos, y VCAM-1 (molécula de adhesión a células vasculares-l) que fija diferentes leucocitos, entre entros linfocitos (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 es, al igual que ICAM-1, un miembro de la superfamilia del gen de la inmunoglobulina. VCAM-1 (conocida en principio como INCAM--110) se identificó como una molécula de adhesión que es inducida sobre células endoteliales mediantes citoquinas de inflamación tales como TNF e IL-1 y lipopolisacáridos (LPS) . Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) demostraron que VLA-4 y VCAM-1 forman un par de receptor-ligando que induce la adherencia de linfocitos al endotelio activado. En este caso, la fijación de VCAM-1 a VLA-4 no se efectúa mediante una interacción del VLA-4 con una secuencia RGD, ya que ésta no está contenida en VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615) . Sin embargo, VLA-4 se manifiesta también en otros leucocitos y, a través del mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA--4, se induce también la adherencia de otros leucocitos que no sean linfocitos. Por consiguiente, VLA-4 representa un ejemplo particular de un receptor de integrina ßl que, a través de los ligandos VCAM-1 o fibronectina, juega un papel esencial tanto en las interacciones célula-célula como también en las interacciones célula-matriz extracelular. Las moléculas de adhesión inducidas por citoquina juegan un papel importante en el reclutamiento de leucocitos en zo-ñas extravasculares de tejidos. Los leucocitos son reclutados en las zonas inflamatorias de tejidos mediante moléculas de adhesión celular que son expresadas sobre la superficie de células endoteliales y sirven como ligandos para leucocitos--proteínas de la superficie celular o leucocitos - complejos de proteínas de la superficie celular (receptores) (los términos ligando y receptor también se pueden utilizar a la in-versa) . Los leucocitos procedentes de la sangre han de adherirse primeramente a células endoteliales antes de que puedan emigrar a la sinovia. Dado que VCAM-1 se fija a células que portan la integrina VLA-4 (0.4/31) tales como eosi-nófilos, linfocitos T y B, monocitos o también neutrófilos, se le otorga a ella y al mecanismo VCAM-l/VLA-4 la función de reclutar células de este tipo procedentes de la corriente sanguínea a zonas de infección y focos de inflamación (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Isse-kutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175). El mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 se unió con una serie de procesos fisiológicos y patológicos. VCAM-1 es expresada, además de por el endotelio inducido por citoquinas, entre otros, también por las siguientes células: mioblastos, células dendríticas linfoides y macrófagos de tejidos, sinovia reumatoide, células neurales estimuladas con citoquinas, células epiteliales parietales de la cápsula de Bowman, el epitelio tubular renal, tejido inflamado en el caso de un rechace de trasplante de corazón y riñon y de tejido intesti-nal en el caso de la enfermedad de injerto frente a hospedante. VCAM-1 se encuentra también expresada sobre áreas de tejido del endotelio arterial que corresponden a placas arterioescleróticas tempranas de un modelo de conejo. Adicionalmente, VCAM-1 es expresada sobre células dendríticas foliculares de ganglios linfáticos humanos y se encuentra -sobre células del estroma de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. Este último hallazgo apunta a una función de VCAM-1 en el desarrollo de células B. VLA-4 se encuentra, además de en células de origen hematopoyético, también, por ejemplo, en líneas de células de melanoma, y el mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 se liga a la metastasización de tumores de este tipo (Rice et al., Science 1989, 246, 1303). La forma fundamental en la que VCAM-1 se presenta in vivo sobre células endoteliales y que es la forma dominante in vivo se denomina VCAM-7D y porta siete dominios de inmunoglobulina. Los dominios 4, 5 y 6 se asemejan en sus secuencias de aminoácidos a los dominios 1, 2 y 3. El cuarto dominio está separado en otra forma, consistente en seis dominios, en este caso denominada VCAM-6D, mediante corte y empalme alternativo. También VCAM-6D puede fijar células que expresan VLA--4. Otros datos de VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión se encuentran, por ejemplo, en los artículos de Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesión in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, pág. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol . 1995, 16, 379. En virtud del papel del mecanismo de VCAM-l/VLA-4 en el caso de procesos de adhesión de células, que son de importancia, por ejemplo, en el caso de infecciones, inflamaciones o aterosclerosis, se trató de combatir, mediante intervenciones en estos procesos de adhesión, enfermedades, en particular por ejemplo inflamaciones (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203) . Un método para ello es el empleo de anticuerpos monoclonales que están dirigidos contra VLA-4. Son conocidos anticuerpos monoclonales (ACm's) de este tipo que, en calidad de antagonistas de VLA-4, bloquean la interacción entre VCAM--1 y VLA-4. Así, por ejemplo, los ACm's anti-VLA-4 HP2/1 y HPl/3 inhiben la adherencia de células Ramos (células similares a células B) que expresan VLA-4 a células endoteliales del cordón umbilical humanas y a células COS transfectadas con VCAM-1. Asimismo, el ACm anti VCAM-1 4B9 inhibe la adhesión de células Ramos, células Jurkat (células similares a células T) y células HL60 (células similares a granulocitos) a células COS transfectadas con construcciones genéticas, que determinan que sean expresadas VCAM-6D y VCAM-7D. Datos in vitro con anticuerpos que están dirigidos contra la subunidad c_4 de VLA-4 demuestran que se bloquea la adherencia de linfocitos a células endoteliales sinoviales, una adhesión que juega un papel en la artritis reumatoide (van Dinther-Janssen et al., J. Im unol. 1991, 147, 4207). Ensayos in vivo han demostrado que una encefalomielitis autoinmune experimental puede ser inhibida mediante ACm' s anti-a.4. La migración de leucocitos a un foco de inflamación es bloqueada asimismo por un anticuerpo monoclonal contra la cadena o;4 de VLA-4. La influencia del mecanismo de adhesión dependiente de VLA-4 con anticuerpos también se investigó en un modelo de asma, con el fin de investigar el papel de VLA-4 en el reclutamiento de leucocitos en tejido pulmonar inflamado (documento WO-A-93/13798) . La administración de anticuerpos anti-VLA-4 inhibía la reacción de fase tardía y la suprarreacción de las vias respiratorias en ovejas alérgicas. El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 se investigó asimismo en un modelo de primates con la enfermedad del intestino inflamatorio (EII) . En este modelo, que corresponde a la colitis ulcerosa en el hombre, la administración de anticuerpos anti-VLA-4 proporcionó una reducción importante de la inflamación aguda. Además de ello, se pudo demostrar que la adhesión de células dependiente de VLA-4 juega un papel en los siguientes estados clínicos, incluidos los siguientes procasos inflama-torios crónicos: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergias de tipo retardado (alergia de tipo IV) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol . 1993, 11, pág. 77), esclerosis múltiple (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterieesclerosis (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), trasplante (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), diferentes malignidades, por ejemplo melanoma (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), linfoma (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) y otras (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059). Un bloqueo de VLA-4 por parte de antagonistas adecuados ofrece, según lo anterior, posibilidades terapéuticas efica-ees, en particular de tratar, por ejemplo, diferentes estados inflamatorios, incluidos asma y EII. La particular relevancia de antagonistas de VLA-4 para el tratamiento de la artritis reumatoide resulta en este caso, como ya se ha dicho, del hecho de que los leucocitos procedentes de la sangre deben adherirse primeramente a células endoteliales, antes de que puedan emigrar a la sinovia, y de que en el caso de esta adherencia, el receptor VLA-4 juega un papel. Ya se aludió antes al hecho de que mediante agentes de inflamación sobre células endoteliales sea inducida VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), y al reclutamiento de diferentes leucocitos en zonas de infección y focos de inflamación. En este caso, las células T se adhieren al endotelio activado, principalmente a través de los mecanismos de adhe-sión LFA-l/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301) . En la mayoría de las células T sinoviales, la capacidad de fijación de VLA-4 para VCAM-1 está incrementada en la artritis reumatoide (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Adicionalmente, se observó una adherencia incre-mentada de células T sinoviales a fibronectina (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales -Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 está, por lo tanto, muy regulada tanto en el marco de su expresión como también en relación con su función sobre linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. El bloqueo de la fijación de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina posibilita un impedimento o una mitigación eficaces de procesos inflamatorios articulares . Esto se confirma también por experimentos con el anticuerpo HP2/1 en ratas Lewis con artritis coadyuvante, en las que se observó una prevención eficaz de la enfermedad (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol . 1995, 16, 427) . Por lo tanto, VLA-4 representa una molécula diana terapéuticamente importante . Los anticuerpos VLA-4 antes mencionados y el empleo., de anticuerpos como antagonistas de VLA-4 están descritos en las solicitudes de patentes WO-A-93/13798 , WO-A-93/15764, WO-A--94/16094, WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790. En las solicitudes de patente WO-A-94/15958, WO-A-95/15973 , WO-A-96/00581, WO-A--96/06108 y WO-A-96/20216 se describen compuestos peptídicos en calidad de antagonistas de VLA-4. El empleo de anticuerpos y compuestos peptídicos como medicamentos está sin embargo ligado a inconvenientes, por ejemplo una disponibilidad oral deficiente, una fácil degradabilidad o un efecto inmunógeno en el caso de aplicación a largo plazo y, por consiguiente, existe la necesidad de antagonistas de VLA-4 con un perfil de propiedades favorables para su empleo en la terapia y profilaxis . En los documentos WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US-A-5 658 935), WO-A-93/18057, EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US-A-5 389 614) , EP-A-566 919 (US-A-5397 796) , EP-A-580 008 (US-A-5 424293) y EP-A-584 694 (US-A-5 554594) se describen heterociclos de 5 anillos sustituidos, que en el extremo N-terminal de la molécula presentan una función amino, amidino o guani-dins y que muestran efectos inhibidores de la agregación de trombocitos. En el documento EP-A-796 855 se describen otros heterociclos que son inhibidores de la resorción de los huesos. En los documentos EP-A-842 943, EP-A-842 945 y EP-A-842 944 (solicitudes de patente alemanas 19647380.2, 19647381.0 y 19647382.9) se describe que compuestos de estas series y otros compuestos también inhiben la adhesión de leucocitos y son antagonistas de VLA-4. Otras investigaciones demostraron que también los compuestos de la presente solicitud son fuertes sustancias inhibidoras de la adhesión de leucocitos y/o antagonistas de VLA-4. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde W representa un radical divalente de la serie R1-A-C (R13) , RX-A-C(R13)=C, en donde los sistemas de anillo pueden contener dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, 0 y S, pueden estar saturados o insaturados una vez o varias veces y pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes R13 iguales o diferentes y/o con uno o dos átomos de oxígeno y/o átomos de azufre doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m2 , independientemente uno de otro, representan uno de los números 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6; Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno; A representa un enlace directo, uno de los radicales diva- lentes alquileno (C.-C3) , cicloalquileno (C3-C7) , fenile- no, fenilen-alquilo (C.-C6) , fenilen-alquenilo (C2-C6) , o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx- -C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, estando el radical R1 en los radicales fenilenalquilo y fenilenal- quenilo unido al grupo fenileno; B representa un radical divalente de la serie alquileno (C.-C3) , alquenileno (C2-C3) , fenileno, fenilen-alquilo ( L-CJ) , alquilen (C.-C3) -fenilo y alquilen (C^C-j) -fenil- -alquilo y el radical alquenileno (C2-Cß) están no sustituidos o están sustituidos con uno o varios radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (C--C8) , alquenilo (C2- -C8) , alquínilo (C2-Ca) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloal- quil (C3-C10) -alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C--C eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C^C eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa tetrazolilo, (R80)2P(0), RX0OS(O)2, R9NHS(0)2, RsCO, R7C0, R10CO, HCO, R80-CH2, R8CO-0-CH2, R8aO-CO-0-CH2 O (R80)2P(0) -0-CH2; R representa hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) , cicloalquilo (C3- -C12) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (C.-C8) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (C^C eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cj-C eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes; R1 representa hidrógeno, alquilo (C^C.Q) , que eventualmente puede estar sustituido con flúor una vez o varias veces, cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx- -C8) , R21- (arilo (C3-C14) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (C,-C14) ) -alquilo (C-^C eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (C-.-C o representa uno de los radicales X-NH-C (=NH) -R20- , X^NH-R20-, R210-R20-, R21N(R21) -R20-, R21C(0)-, R2xO-C(0)-, R22N(R21) -C(O) -, R22C (O) -N (R21) - , R210- -N=, 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (C.-C3) , alquil (C-^C - -carbonilo, alcoxi (C.-C,-) -carbonilo, alquil (C.-C. - -carboniloxi-alcoxi (C.-C -carbonilo, aril (C3-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C6-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alcoxi (Cx- -Cß) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, ciano, hidroxi, alcoxi , aril (C6- C14) -alcoxi (Cx-Cg) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o amino; X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C (=N-R") , en donde R' yR", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno, alquilo (C.-C , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (C.-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o cicloal- quilo (C3-Ca) ; R3 representa hidrógeno, alquilo (C.-C10) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, representa arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C1-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , ciclo- alquil (C3-C8) -alquilo (C^Cs) , bicicloalquilo (C6-C12) , bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C^Ca) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (C.-C8) , alquenilo (C2-CB) , alquinilo (C2-C8) , R^NH, CON(CH3)R\ CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 o C0NHR1S; R4 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C10) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o varias veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (C?-Ca) , Rs, cicloalquílo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (Cx-C10) ) -aminocarbonilo, aril (C3-C14) -alcoxi (C.-C8) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (C^C -carbonilo, R6-CO, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo; R5 representa arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (Cg-C14) -alquilo (C.-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 representa el radical de un aminoácido, iminoácído, aza- aminoácido eventualmente N-alquilado (C^C o N- (aril (C3-C14) -alquilado (Cx-C8) ) , natural o no natural, que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo Rs-CO pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico saturado, de 5 miembros a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO- -CO-alquilo (C^C y Rh0-C0-alquilo (C^C como sustitu- yentes, y Rh representa alquilo , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C^Ca) , arilo (C3- -C14) eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo; R8 representa hidrógeno, alquilo (C.-C10) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido o aril (C3-C14) -alquilo (C.-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, siendo los radicales R8 independientes uno de otro y pudiendo ser iguales o diferentes; R8a, independientemente de R8, tiene uno de los significados de R8, con excepción de hidrógeno; R9 representa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (C.-C10) - aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C8) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo (C1- C10 ) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido o ci- cloalquilo (C3-C8) ,- R10 representa hidroxi, alcoxi (C?-C?0) , aril (C6-C14) -alcoxi (C.-C,.) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C6-C14) eventualmente sustituido, alquil (Cx-C carboniloxi-alcoxi , aril (C3-C14) - carboniloxi-alcoxi (C.-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, aril (Cé-C14) -alquil (C.-Cg) carboniloxi- -alcoxi (C.-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, alcoxi (C.-C8) carboniloxi-alcoxi (C3.-C , ariloxi (C3-C14) carboniloxi-alcoxi (C.-Cg) eventualmente sustitui- do en el radical arilo, aril (C6-C14) -alcoxi (C--C3) carboniloxi-alcoxi (C.-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, amino, mono- o di- (alquil (Ci-C10) ) -amino o R8R8N-C0-alcoxi (C.-C3) , en donde los radicales R8 son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; R11 representa hidrógeno, R12a, R1 a-C0, H-CO, R12a-0-C0, R12b- -CO, R12b-CS, R12a-S(0)2 O R12b-S(0)2; R12a representa alquilo (C.-C10) , alquenilo (C2-Ca) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -al- quilo (Ci-Ca) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (Ci-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Ci-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R12b representa amino, di- (alquil (Cx-C10) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno, alquilo (C.-Cg) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, arilo (Cß-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cj.-C6) eventualmente sustituido en el radical arils, cicloalquilo (C3-Ca) o cicloalquil (C¡- -C8) -alquilo (Cx-C6) ; R15 representa Rld-alquilo (C.-Cg) o representa R1S; Rlß representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 24 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo,- R20 representa un enlace directo o un radical alquileno (C.- -C6) divalente; > R21 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3- -C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cj.-C8) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C-.-C,,) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Ci-C8) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; R22 representa R21-, R210-, R21N(R21)-, R21C(0)-, R210-C(0)-, R21N(R21) -C(O) -, R21N(R21)-, C(=N(R21))- o R21C (O) -N (R21) - ; R30 representa uno de los radicales R32 (R) N-CO-N (R) -R31 , R32 (R) N-CS-N (R) -R31 , R32 (R) N-S (O) n-N (R) -R31 , R32 -CO-N (R) -R31 , R32-CS -N (R) -R31 , R32 - S (0) n-N (R) -R31 , R32 (R) N- CO-R31 , R32 (R) N- -CS-R31, R32(R)N-S (0)n-R31, R32-CO-R31, R3-CS-R31, R32-S(0)n- -R31 o R12a-0-C0-N(R) -R31, no pudiendo R30 representar R32- -C0-N(R)-R31 cuando al mismo tiempo W representa R^AC- (R13) , A representa un enlace directo y R1 y R13 representan hidrógeno ; R31 representa el radical divalente -R33-R34-R3S-R36- , estando R36 unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazo- lidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Ci-CB) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C?2) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C.-C8) , bicicloalquilo (C3- -C12) , bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (Cx-C3) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (Ci-Cß) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C6) divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C8) , cicloalquileno (C3-C12) , bicicloalquileno (C6- -Cx2) , tricicloalquileno (C6-CX2) , arileno (C6-CX4) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido; R35 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C8) divalente; R36 representa un enlace directo., el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 4 miembros a 14 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, O y S como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1 ; n representa 1 ó 2, en donde los números n, si aparecen varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes,-en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles .

Si radicales o sustituyentes pueden aparecer varias veces en los compuestos de la fórmula I, entonces todos ellos, independientemente uno de otro, pueden tener los significados indicados y pueden ser iguales o diferentes . En radicales compuestos, por ejemplo arilalquilo, el enlace libre, a través del cual está unido el radical, parte del componente indicado en el extremo de la derecha del nombre, en el caso del radical arilalquilo, por lo tanto, del grupo alquilo que, como sustituyente, porta un grupo arilo. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es válido también cuando portan sustituyentes o se manifiestan como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi, radicales alcoxicarbonilo o radicales arilalquilo. Ejemplos de radicales alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecí-lo, n-octadecilo, ísopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, neopentilo, neohexilo, 2 , 3 , 5-trimetilhe-xilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo . Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. Si los radicales alquilo están sustituidos con átomos de flúor, entonces pueden contener, si no se indica otra cosa, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de flúor. Por ejemplo, en un radical alquilo sustituido con flúor, un grupo metileno puede presentarse como grupo trifluorometilo . Radicales alquileno (= radicales alcanodiilo) , es decir radicales divalentes, radicales derivados de un alcano, pueden asimismo ser de cadena lineal o ramificada. Pueden estar unidos a través de posiciones arbitrarias. Ejemplos de radicales alquileno son los radicales divalentes que corresponden a los radicales monovalentes precedentemente menciona-dos, por ejemplo metileno, etileno (= 1,2-etileno ó 1,1-eti-leno) , trimetileno (= 1, 3 -propileno) , tetrametileno (= 1,4--butileno) , pentametileno, hexametileno o metileno o etileno sustituido con radicales alquilo. Ejemplos de metileno sustituido son grupos metileno que están sustituidos con un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo o un grupo n-hexilo. Etileno sustituido puede estar sustituido tanto en uno de los átomos de carbono como también al otro átomo de carbono o también en los dos átomos de carbono. También radicales alquenilo y alquenileno, así como radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Ejemplos de radicales alquenilo son vinilo, 1-propenilo, alilo, butenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3--metil-2-butenilo, de radicales alquenileno, vinileno, prope-nileno, butenileno, de radicales alquinilo, etinilo, 1-propi-nilo, propargilo. Radicales cicloalquilo son, en particular, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononílo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclodode-cilo que, sin embargo, también pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo (C.-C4) . Ejemplos de radicales cicloalquilo sustituidos son 4-metilciclohexilo y 2 , 3 -dimetilciclo-pentilo. Estas explicaciones para los radicales cicloalquilo monovalentes son válidas correspondientemente para radicales cicloalquileno (= radicales cicloalcanodiilo) , es decir radicales divalentes derivados de cicloalcanos. Radicales cicloalquileno pueden estar unidos a través de posiciones arbitrarias . Los radicales bicicloalquilo, radicales tricicloalquilo y los radicales bicíclicos y tricíclicos de 6 miembros a 24 miembros, que representan R1S, se obtienen formalmente mediante abstracción de un átomo de hidrógeno de biciclos o triciclos. Los biciclos y triciclos en que se basan pueden contener, como miembros del anillo, sólo átomos de carbono, . es decir se puede tratar, por lo tanto, de bicicloalcanos o tricicloalcanos, pero también pueden contener, en el caso de los radicales que representan R?e, uno a cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, es decir se puede tratar, por lo tanto, de aza-, oxa- y tia-bicicloalcanos y -tricicloalcanos. Si están contenidos heteroátomos, entonces están contenidos preferiblemente uno o dos heteroátomos, en particular átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno. Los heteroátomos pueden adoptar posiciones arbitrarias en el esqueleto bicíclico o tricíclico y pueden encontrarse en los puentes o, en el caso de átomos de nitrógeno, también en las cabezas de puente. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos como también sus hetero-análogos pueden estar totalmente saturados o pueden contener uno o varios dobles enlaces. Preferiblemente, contienen uno o dos dobles enlaces o están en particular totalmente saturados. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos, como también los hetero-análogos, y tanto los representantes saturados como también los insaturados pueden estar no sustituidos o sustituidos en posiciones adecuadas arbitrarias con uno o varios grupos oxo y/o uno o varios grupos alquilo (Cx-C4) iguales o diferentes, por ejemplo grupos metilo o grupos isopropilo, preferiblemente grupos metilo. El enlace libre del radical bicíclico o tricíclico puede encontrarse en una posición arbitraria de la molécula, es decir el radical puede estar unido, por lo tanto, a través de un átomo de la cabeza de puente o de un átomo en un puente. El enlace libre también se puede encontrar en una posición estereoquímica arbitraria, por ejemplo en una posición exo o en una posición endo . Ejemplos de cuerpos básicos de sistemas de anillo bicí-clicos, de los que se puede derivar un radical bicíclico, son el norbornano (= biciclo [2.2.1] heptano) , el biciclo [2.2.2] -octano y el biciclo [3.2.1] octano, ejemplos de sistemas, insaturados o sustituidos, que contienen heteroátomos, son el 7--azabiciclo [2.2.1] heptano, el biciclo [2.2.2] oct-5-eno y . el alcanfor (= 1, 7, 7-trimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] heptano) . Ejemplos de sistemas de los que se puede derivar un ra-dical tricíclico, son el twistano (= triciclo [4.4.0. O3'8] decano) , el adamantano (= triciclo [3.3.1.13,7] decano) , el noradamantano (= triciclo [3.3.1.. O3,7] nonano) , el triciclo-[2.2 ,1.02,s] heptano, el triciclo [5.3.2. O4'9] dodecano, el tri-ciclo [5.4.0. O2,9] undecano o el triciclo [5.5.1. O3-11] tridecano . Preferiblemente, los radicales bicíclicos o tricíclicos se derivan de biciclos o triciclos puenteados, es decir de sistemas en los que los anillos tienen en común dos o más de dos átomos. Además, si no se indica otra cosa, son preferidos también radicales bicíclicos o tricíclicos con 6 a 18 miembros del anillo, de manera particularmente preferida aquellos con 6 a 14 miembros del anillo, de manera muy particularmente preferida aquellos con 7 a 12 miembros del anillo. En particular, radicales bicíclicos o tricíclicos parti-cularmente preferidos que, por ejemplo, pueden representar un grupo bicicloalquilo o un grupo tricicloalquilo, son el radical 2 -norbornilo, tanto aquel con el enlace libre en la posición exo como también con ei enlace libre en la posición endo, el radical 2 -biciclo [3.2.1] octilo, el radical adamantilo, tanto el radical 1-adamantilo como también el radical 2 -adamantilo, el radical homoadamantilo y el radical noradamantilo, por ejemplo el radical 3 -noradamantilo. Además de ello, se prefieren el radical 1-adamantilo y el radical 2 -adaman-tilo . Las explicaciones precedentes de los radicales bicicloalquilo y tricicloalquilo monovalentes son válidas correspondientemente para radicales bicicloalquileno y trici-cloalquileno divalentes (= radicales bicicloalcanodiilo y radicales tricicloalcanodiilo) . Grupos arilo (C6-C14) son, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2--bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, grupos arilo (C6-Cx0) son, por ejemplo, 1-naftilo, 2-naf-tilo y fenilo. Radicales bifenililo, radicales naftilo y,., en particular, radicales fenilo son radicales arilo preferidos. Radicales arilo, en particular radicales fenilo, pueden estar sustituidos una vez o varias veces, preferiblemente una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces, con radicales, iguales o diferentes. Radicales arilo sustituidos, en particular radicales fenilo, están preferiblemente sustituidos con radicales de la serie alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo (Cx-C4) tal como metilo; alcoxi (Cx-C8) , en particular alcoxi (Cx-C4) tal como metoxi; alcoxi (Cx-C8) , en particular alcoxi (Ci~C4) que está sustituido con uno o varios átomos de flúor, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor tal como trifluo-rometoxi; halógeno,- nitro; amino,- trifluorometilo; hidroxi; hidroxi-alquilo (Cx-C4) tal como, por ejemplo, hidroximetilo ó 1-hidroxietilo ó 2 -hidroxietilo; metilendioxi; etilendioxi; formilo; acetilo; ciano; hidroxicarbonilo,- aminocarbonilo; alcoxi (Cx-C4) -carbonilo; fenilo; fenoxi; bencilo; benciloxi; tetrazolilo. Lo correspondiente es válido, por ejemplo, para radicales arilo sustituidos en grupos tales como arilalquilo, arilcarbonilo, etc.. Radicales arilalquilo, por ejemplo 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4-bifenililmetilo y 9-fluorenilmeti-lo y, en particular, bencilo, que también pueden estar susti-tuidos. Radicales arilalquilo sustituidos son, por ejemplo, radicales bencilo y radicales naftilmetilo que están sustituidos en la parte de arilo con uno o varios radicales alquilo (Cx-C8) , en particular radicales alquilo (Cx-C4) , por ejemplo 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobutilbencilo, 4-terc-butil-bencilo, 4-octilbencilo, 3 , 5-dimetilbencilo, pentametilbenci-2o, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-1-naftilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-2-naftilmetilo; radicales bencilo y radicales naftilmetilo que están sustituidos en la parte de arilo con uno o varios radicales alcoxi (Cx-C3) , en parti-cular radicales alcoxi (Cx-C4) , por ejemplo 4-metoxibencilo, 4-neopentiloxibencilo, 3 , 5-dimetoxibencilo, 2 , 3 , 4-trimetoxi-bencilo,- 3 , 4-metilendioxibencilo; radicales trifluorometoxi-bencilo; radicales nitrobencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-ni-trobencilo; radicales halobencilo, por ejemplo 2-, 3- y- 4--clorobencilo y 2-, 3- y 4-fluorobencilo, 3 , 4-diclorobencilo, pentafluorobencilo; radicales trifluorometilbencilo, por ejemplo 3- y 4-trifluorometilbencilo ó 3 , 5-bistrifluorometil-bencilo. Radicales arilalquilo sustituidos pueden presentar sin embargo también sustituyentes diferentes entre sí. Sin embargo, por lo general, en los compuestos de la fórmula I no pueden estar presentes en la molécula más de dos grupos nitro . En radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede encontrar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. Fenilo dos veces sustituido puede estar susti-tuido en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En radicales fenilo tres veces sustituidos, los sustituyentes se pueden encontrar en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6, la posición 2,3,6 o la posición 3,4,5. Las explicaciones precedentes de los radicales arilo monovalentes son válidas correspondientemente para radicales ariieno divalentes, es decir radicales divalentes derivados de compuestos aromáticos. Radicales arileno pueden estar enlazados a través de posiciones arbitrarias. Un ejemplo de radicales arileno son radicales fenileno que, por ejemplo, pueden estar presentes en forma de 1, 4-fenileno o en forma de 1, 3-fenileno . Fenilen-alquilo es, en particular, fenilenmetilo ( -C6H4-CH2~ ) o fenilenetilo (por ejemplo -C6H4-CH2-CH2- ) , alquilen-fenilo, en particular, metilenfenilo (-CH,-C6H4- ) . Fenilen-alquenilo es, en particular, fenilenetenilo o fe-nilenpropenilo . Heteroarilo representa un radical de un sistema aromáti-co monocíclico o policíclico con 5 a 14 miembros del anillo que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos como miembros del anillo. Son ejemplos de heteroátomos N, 0 y S. Si están contenidos varios heteroátomos, éstos pueden ser iguales o diferentes. Los radicales heteroarilo pueden estar sustitui-dos, asimismo, una vez o varias veces, preferiblemente una vez, dos veces o tres veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo (Cx-C4) , alcoxi (Cx-C8) , en particular alcoxi (C.-C , que está susti- tuido con uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidro-xi, hidroxi-alquilo (Cx-C4) tal como, por ejemplo, hidroximetilo ó 1-hidroxietilo ó 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (Cx-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Preferiblemente, heteroarilo representa un radical aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4, en particular 1 a 3 sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C3) , alcoxi (Cx-C6) , flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (Cx-C4) , alcoxi (Cx-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. De manera particularmente preferida, heteroarilo representa un radical aromático, monocíclico o bicíclico, con 5 a 10 miembros del anillo, en particular un radical aromático monocíclico de 5 miembros a 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3, en particular 1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, 0 y S y que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) , alcoxi (Cx-C4) , fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. Heterociclos, que representan anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos de 5 miembros a 12 miembros, pueden ser aromáticos o estar parcialmente saturados o totalmente saturados. Pueden estar no sustituidos o estar sustituidos en uno o varios átomos de carbono o en uno o varios átomos de nitrógeno con sustituyentes iguales o diferentes tal como se indica para el radical heteroarilo. En particular, el anillo heterocíclico puede estar sustituido una vez o varias veces, por ejemplo una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces, en átomos de carbono con radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , por ejemplo alquilo (Cx-C4) , alcoxi (Cx--C8) , por ejemplo alcoxi (Cx-C4) tal como metoxi, fenil-alcoxi (Cx-C4) , por ejemplo benciloxi, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo, y/o átomos de nitrógeno del anillo pueden estar sustituidos, en anillos heterocíclicos al igual que en radicales heteroarilo, con alquilo (Cx-C8) , por1 ejemplo alquilo (Cx-C4) tal como metilo o etilo, con fenilo o fenil--alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido, por ejemplo bencilo. Het abarca, por una parte, heterociclos aromáticos y, con ello, también los grupos que representan heteroarilo, siempre que éstos caigan, en relación con el número de los miembros del anillo y heteroátomos, bajo la definición de Het. Sin embargo, Het abarca, adicionalmente, también heterociclos no aromáticos, que están totalmente saturados o que contienen uno o varios dobles enlaces en el sistema de anillo. Het puede estar sustituido en átomos de nitrógeno y/o átomos de carbono con uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, iguales o diferentes, por ejemplo con alquilo (Cx-C3) , en particular alquilo (Cx-C4) , cicloalquilo (C3-CX2) , cicloalquil (C3-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo (Cx-C8) , alcoxi (Cx-Ca) , en particular alcoxi (Cx-C4) , fenoxi eventualmente sustituido, benciloxi, halógeno, nitro, amino, alquil (Cx-C8) -amino, di- (alquil (Cx-C8) ) -amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, etilendioxi, ciano, hi-droxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (Cx-C4) -carbonilo y, en general, con grupos éster, grupos acilo, oxo, tioxo, pudiendo estar los radicales alquilo sustituidos una vez o varias veces con flúor. Ejemplos de cuerpos básicos de heterociclos, que pueden basarse en un radical heteroarilo, el radical Het, el radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, mono-cíclico o bicíclico, el radical divalente de un heteroclclo de 5 miembros o de 6 miembros, el radical heterocíclico que representa R7 o un radical heterocíclico que representa R16 son, en la medida en que en el caso particular caigan bajo la respectiva definición, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ß-carbolina y derivados condensados en benzo, condensados en ciclopenta, ciclohexa o ciclohepta de estos heterociclos . Los heterociclos nitrogenados también pueden presentarse en forma de N-óxidos o en forma de sales cuaternarias. Radicales que pueden representar heteroarilo o el radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, son, por ejemplo, 2- ó 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por ejemplo 4- ó 5-fenil-2-pirrolilo, 2- ó 3--furilo, 2- ó 3-tienilo, 4-imidazolilo, metilimidazolilo, por ejemplo l-metil-2-, -4- ó -5-imidazolilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- ó 4-piridil-N-óxi-do, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-, 3- ó 5-indoli-lo, 2-indolilo sustituido, por ejemplo 1-metil-, 5-metil-, 5--metoxi-, 5-benciloxi- , 5-cloro- ó 4, 5-dimetil-2-indolilo, 1--bencil-2- ó -3-indolilo, , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2-indolilo, ci-clohepta [b] -5-pirrolilo, 2-, 3- ó 4-quinolilo, 1-, 3- ó 4--isoquinolilo, 1-oxo-l , 2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxa-linilo, 2 -benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo ó 2--benzotiazolilo o, como radicales de anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados también, por ejemplo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo 2- ó 3- (N-metilpirrolidinilo) , piperazinilo, morfolinilo, tio or-folinilo, tetrahidrotienilo, benzodioxolanilo . Las explicaciones de los radicales heteroarilo son válidas correspondientemente para radicales heteroarileno divalentes . Radicales heterocíclicos que representan el radical R7 pueden estar no sustituidos en los átomos de carbono y/o' en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, o estar sustituidos una vez o varias veces, por ejemplo dos veces, tres ve-ees, cuatro veces o cinco veces, con sustituyentes iguales o diferentes. Los átomos de carbono pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo (Cx--C4) , alcoxi (Cx-C8) , en particular alcoxi (Cx-C4) , halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxi -carbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (Cx-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo, en particular con alquilo (Cx-C4) , por ejemplo metilo, etilo o terc-butilo, alcoxi (Cx-C4) , por ejemplo metoxi, hidroxi, oxo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi. Los átomos de azufre pueden estar oxidados en sulfóxido o en sulfona. Ejemplos del radical Het son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, l-pipe-razinilo 4-sustituido, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1--oxo-4 -tiomorfolinilo, 1, l-dioxo-4-tiomorfolinilo, perhidroa-zepin-1-ilo, 2, 6-dimetil-l-piperidinilo, 3 , 3-dimetil-4-mor-folinilo, 4-isopropil-2 , 2 , 6, 6-tetrametil-l-piperazinilo, 4--acetil-1-piperazinilo, 4 -etoxicarbonil -1 -piperazinilo . Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, en particular representa flúor o cloro. El sustituyente en un radical alquileno o un radical alquenileno sustituido, que representa B, puede contener, por una parte, un ciclo cuando se trata de un sustituyente de la serie cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Cx--C6) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (CS-CX4) --alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. Por otra parte, el sustituyente puede ser acíclico en un radical alquileno o un radical alquenileno sustituido, que representa B, cuando se trata de un sustituyente de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) . Los sustituyentes acíclicos pueden contener 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y, en el caso de un radical alquilo saturado, también 1 átomo de carbono. En el caso de los radicales alquenilo y radicales alquinilo, el doble enlace o el triple enlace se puede encontrar en una posición arbitraria y, en el caso del doble enlace, presentar una configuración cis o una configuración trans. Como se ha explicado antes, estos radicales alquilo, radicales alquenilo y radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Como ejemplos de sustituyentes que pueden portar el radical alquileno (Cx-C3) o el radical alquenileno (C2-C3) , que representan B, se pueden mencionar, en particular, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, neopentilo, neohexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2--butenilo, 3-butenilo, 3 -metil-2-butenilo, etinilo, 1-propi-nilo, 2-propinilo, 6-hexinilo, fenilo, bencilo, l-feniletilo, 2-feniletilo, 3 -fenilpropilo, 4-bifenililmetilo, ciclopropi-lo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, 2--ciclohexiletilo, 3-ciclooctilpropilo, 2-piridilo, 3-piridi-lo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridil-metilo, 2- (4-piridil) etilo, 2-furilmetilo, 3 -furilmetilo, 2--tienilmetilo, 3 -tienilmetilo ó 2- (3-indolil) etilo. El radical de un aminoácido, iminoácido o azaaminoácido, que representa R6, o de un dipéptido, tripéptido o tetrapép-tido se obtiene, como es habitual en la química de los péptidos, a partir del correspondiente aminoácido, iminoácido o azaaminoácido, o del dipéptido, tripéptido o tetrapéptido, separando formalmente un átomo de hidrógeno del grupo amino N-terminal o del grupo imino. A través del enlace libre en el grupo amino o el grupo imino, así resultante, este grupo está entonces enlazado a modo de péptido mediante un enlace amida con el grupo CO en el grupo R6-C0. Los aminoácidos naturales y no naturales pueden presentarse en todas las formas estereoquímicas, por ejemplo en la forma D, la forma L o en forma de una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo en forma de un racemato. Aminoácidos prefe-ridos son a-aminoácidos y ß-aminoácidos, siendo particularmente preferidos a-aminoácidos . Como aminoácidos que entran en consideración se pueden mencionar, por ejemplo (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tomos 15/1 y 15/2, editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1974): Aad Abu vAbu, ABZ, 2ABZ, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ?Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Az., Bal, Bph. Can, Ct, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyp, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ?Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pee, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ?Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butilgli-cina (Tbg) , neopentilglicina (Npg) , ciclohexilglicina (Chg) , ciclohexilalanina (Cha), 2-tienilalanina (Thia) , ácido 2,2--difenilaminoacético, ácido 2- (p-tolil) -2-fenilaminoacético, ácido 2- (p-clorofenil) -aminoacético . Si Rs representa el radical de un a-aminoácido natural o no natural, entonces este radical puede corresponder, por ejemplo, a la fórmula -N(R) -CH(SC) -CO-AG, en la que CO-AG representa el grupo ácido del aminoácido o un derivado del mismo, por ejemplo un grupo éster, un grupo amida o un grupo que contiene un radical peptídico, y SC representa la cadena lateral del aminoácido, es decir, por ejemplo, uno de los sustituyentes que están contenidos en la posición OÍ de los a--aminoácidos precedentemente enumerados. Ejemplos de cadenas laterales son radicales alquilo, por ejemplo el grupo metilo en alanina o el grupo isopropilo en valina, el radical bencilo en fenilalanina, el radical fenilo en fenilglicina, el radical 4-aminobutilo. en lisina o el grupo hidroxicarbo-nilmetilo en el ácido aspártico. Tales cadenas laterales y, con ello, los aminoácidos se pueden reunir en un grupo, además de por su estructura química, por ejemplo también en virtud de sus propiedades físico-químicas, por ejemplo se pueden diferenciar cadenas laterales lipófilas de cadenas laterales hidró-filas que contienen grupos polares. Ejemplos de cadenas laterales lipófilas, que pueden estar contenidas en aminoácidos que representan R6, son radicales alquilo, radicales arilalquilo o radicales arilo. Lo correspondiente es válido para aminoácidos que son parte de un radical de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido que representa Rs . Azaaminoácidos son aminoácidos naturales o no naturales, en los que una unidad CH está reemplazada por un átomo de nitrógeno, por ejemplo en «-aminoácidos el eslabón central H \ :N Como radicales de iminoácidos entran en consideración, en particular, radicales de heterociclos del siguiente grupo: ácido pirrolidin-2-carboxílico,- ácido piperidin-2-carboxíli-co; ácido 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,- ácido decahidroisoquinolin-3 -carboxílico; ácido octahidroindol-2 --carboxílico; ácido decahidroquinolin-2 -carboxílico; ácido octahidrociclopenta [b] pirrol-2-carboxílico,- ácido 2-azabici-clo [2.2.2] octan-3-carboxílico,- ácido 2-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-carboxílico; ácido 2 -azabiciclo [3.1.0] hexan-3-carboxílico; ácido 2 -azaespiro [4.4] nonan-3 -carboxílico; ácido 2--azaespiro [4.5] decan-3 -carboxílico; ácido espiro (biciclo- [2.2.1] heptan) -2, 3-pirrolidin-5-carboxílico; ácido espiro(bi-ciclo [2.2.2] octan) -2 , 3-pirrolidin-5-carboxílico,- ácido 2-aza-triciclo [4.3.0.16,9] decan-3 -carboxílico; ácido decahidroci-clohepta [b]pirrol-2-carboxílico; ácido decahidrocicloocta- [c] pirrol-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta [c] pirrol--2-carboxílico; ácido octahidroisoindol-1-carboxílico,- ácido 2,3, 3a, 4, 6a-hexahidrociclopenta [b] pirrol-2-carboxílico; ácido 2, 3 , 3a, 4, 5, 7a-hexahidroindol-2-carboxílico; ácido tetrahidro-tiazol-4-carboxílico; ácido isoxazolidin-3-carboxílico; ácido pirazolidin-3-carboxílico, ácido hidroxipirrolidin-2 -carboxílico, todos los cuales pueden estar eventualmente sustituidos (véanse las siguientes fórmulas) : Los heterociclos que se basan en los radicales anterio-res son conocidos, por ejemplo, de los documentos US-A-4.344.949; US -A-4.374.847 ; US-A-4.350.704 ; EP-A 29.488; EP-A 31.741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP-A 49.658; EP-A 50.800; EP-A 51.020; EP-A 52.870; EP-A 79.022; EP-A 84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP-A 90.362; EP-A 105.102; EP-A 109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 y EP-A 344.682. Los dipéptidos, tripéptidos y tetrapéptidos pueden contener, en calidad de eslabones, aminoácidos, iminoácidos así como azaaminoácidos naturales o no naturales. Además, los aminoácidos, iminoácidos, azaaminoácidos, naturales o no na-turales, dipéptidos, tripéptidos y tetrapéptidos también pueden presentarse en forma de derivados del grupo ácido carboxílico, por ejemplo en forma de esteres o amidas tales como, por ejemplo, en forma de éster metílico, éster etílico, éster n-propílico, éster isopropílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster bencílico, amida no sustituida, metila-mida, etilamida, semicarbazida u ?-amino-alquil (C2-C8) -amida. Grupos funcionales en radicales de aminoácidos, iminoácidos, azaaminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y tetrapéptidos, así como en otras partes de los compuestos de la fórmµla I pueden presentarse de forma protegida. Grupos protectores adecuados tales como, por ejemplo, grupos protectores de uretano, grupos protectores de carboxilo y grupos protectores de cadenas laterales se describen en Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, n° 3, páginas 14 a 23, y en Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, n° 1, páginas 23 a 35. En particular, se pueden mencionar: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butilo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt . Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I son, en particular, sales farmacéuticamente utilizables o no tóxicas. Sales de este tipo de compuestos de la fórmula I que contienen grupos de carácter ácido, por ejemplo grupos ácido carboxílico, son, por ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, o sales de amonio tales domo, por ejemplo, sales con iones amonio cuaternarios fisiológicamente compatibles y sales por adición de ácidos con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente compatibles tales como, por ejemplo, trietilamina, etanolamina, tris- (2-hidroxietil) -amina, a, OÍ, a-tris- (hidroximetil) -metilamina, o con aminoácidos, en particular aminoácidos de carácter básico. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos de carácter básico, por ejemplo un grupo amino, un grupo amidino o un grupo guanidino, forman sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico . Compuestos que contienen tanto grupos de carácter ácido como también grupos de carácter básico pueden presentarse también en forma de sales internas o betaínas, que asimismo son abarcadas por la presente invención. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I según procedimientos usuales, conocidos por el experto en la materia, por ejemplo por reunión con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o agente dispersante, o también mediante intercambio de aniones o intercambio de cationes a partir de otras sales. Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden presentar, independientemente uno de otro, la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen to-dos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las relaciones. Los enantiómeros son objeto de la invención, por lo tanto, en forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto como antípodas levógiros como también como antípodas dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. Asimismo son objeto de la invención diastereoisómeros en forma pura en cuanto a los diastereoisómeros y en forma de mezclas en todas las relaciones. En el caso de estar presente una isomería cis/trans, son objeto de la invención tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas en todas las relaciones. La preparación de es-tereoisómeros individuales se puede efectuar, en caso deseado, mediante el empleo de sustancias de partida estereoquímicamente unitarias en la síntesis, mediante síntesis estereoselectiva o mediante separación de una mezcla según métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, en el caso de enantiómeros, por ejemplo, mediante cromatografía en fases quirales. Eventual -mente, antes de una separación de estereoisómeros se puede efectuar una derivatización. Lá separación de una mezcla de estereoisómeros se puede efectuar en la etapa de los compuestos de fórmula I o en la etapa de una sustancia de partida o de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la inven-ción pueden contener, además de ello, átomos de hidrógeno móviles, es decir presentarse en formas tautómeras diferentes. También todos los tautómeros de los compuestos de la fórmula I son objeto de la presente invención. La presente invención abarca, además, derivados de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo solvatos tales como hidratos y aductos con alcoholes, esteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula I, así como metabolitos activos de compuestos de la fórmula I. Son objeto de la invención, en particular, profármacos de los compuestos de los compuestos de la fórmula I que, en condiciones fisiológicas, se transforman en compuestos de la fórmula I. Profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I, es decir derivados químicamente modificados de los compuestos de fórmula I con propiedades mejoradas en la forma deseada son conocidos por el experto en la materia. Datos más precisos sobre profármacos se encuentran, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, comp. Elsevier, 1985; H. Bund-gaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. En calidad de profármacos para los compuestos de la fórmula I entran especialmente en consideración profármacos de esteres de grupos ácido carboxí-lico, profármacos de amidas de grupos ácido carboxílico y profármacos de alcoholes de grupos ácido carboxílico, así como profármacos de acilo y profármacos de carbamato de grupos nitrogenados acilables tales como grupos amino, grupos amidino y grupo.s guanidino. En los profármacos de acilo o profármacos de carbamato un átomo de hidrógeno que se encuentra en un átomo de nitrógeno está reemplazado por un grupo acilo o un grupo carbamato. Como grupos acilo y grupos carbamato para los profármacos de acilo y profármacos de carbamato entran en consideración, por ejemplo, los grupos Rp-C0 y Rpa--CO, en los que Rp representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (C3-CX2) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6-C14) , aril (CS-CX4) -alquilo (Cx-C8) , heteroarilo o heteroaril-alquilo (Cx-C8) , y Rpa tiene los significados indicados para Rp, con excepción de hidrógeno. Los distintos' elementos estructurales en la fórmula I tienen preferiblemente, por ejemplo, los siguientes significados, que los pueden tener independientemente uno de otro. Radicales que se manifiestan varias veces pueden tener los significados independientemente uno de otro. W representa preferiblemente un radical divalente de la serie R-A-C(R13) y en donde los sistemas de anillo pueden contener uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y 0, pueden estar saturados o insaturados una vez y pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes Rx3 iguales o diferentes, y/o con uno o dos átomos de oxígeno doblemente unido, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m.2, independientemente uno de otro, representan uno de los» números 0, 1, 2, 3 y 4, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3 y 4, en particular uno de los números 1, 3 y 4. De manera particularmente preferida, W representa el radical divalente R1-A-C (R13) , en donde R13 tiene los significados antes indicados. De manera muy particularmente preferida, W representa el radical divalente Rx-A--C(R13), en donde R13 tiene los significados antes indicados, pero es distinto de hidrógeno. Grupos W especiales de e,ste tipo son, por ejemplo, los radicales divalentes di- (alquil (Cx-C4) ) metilen (alquilo CX-C4))2C<, dimetilmetileno (CH3)2C< y (metil) (fenil) metileno (CH3) (CSHS)C<. Si W representa el radical entonces una serie de grupos de este tipo forman los grupos carbocíclicos, sustituidos eventualmente como se ha indicado, de la fórmula (CH2)m3C<, en la que el número m3 de la cadena de polimetileno, unida al átomo de carbón espiro C< a través de los grupos en posición terminal, representa 2, 3, 4, 5 ó 6. Grupos W especiales de este tipo son, por ejemplo, los radicales divalentes 1, 1-ciclopropilideno (= dimetilenmetile-no), 1, 1-ciclopentilideno (= tetrametilenmetileno) y 1,1-ci-clohexilideno (= pentametilenmetileno) , es decir los radicales en los que los enlaces libres están simbolizados por las líneas con un punto en su extremo, pudiendo portar los radicales derivados del anillo 5 y del anillo 6, en cada caso, un átomo de oxígeno doblemente unido como sustituyente.

En conjunto, los compuestos de la fórmula I, en que W tiene un significado diferente al de CH2, forman un grupo de compuestos preferidos. Y representa preferiblemente un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo, de manera particularmente preferida, representa un grupo carbonilo. A representa preferiblemente un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (Cx-C3) , en particular alquileno (Cx-C4) , cicloalquileno (C3-C3) , fenileno, fenilen- -alquilo (Cx-C4) , en particular fenilen-alquilo (Cx-C2) , o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx-C3) u oxígeno o azufre doblemente unido. De manera particularmente preferida, A representa un enlace directo o uno de los radicales divalentes alquileno (Cx-C4) , fenileno y fenilen-alquilo (Cx-C2) . Si W representa el radical Rx-A-C(R13), entonces una serie de radicales Rx-A-preferidos se forma por los radicales alquilo (Cx-C4) , fenilo eventualmente sustituido y fenil-alquilo (Cx--C2) eventualmente sustituido en el radical fenilo, en particular por los radicales alquilo (Cx-C4) y fenilo eventualmente sustituido. B representa preferiblemente un radical metileno o un radical etileno (= 1,2-etileno) divalente, estando el radical metileno y el radical etileno no sustituidos o estando sustituidos con uno o varios radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo (Cx-C3) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C10) , en particular cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-CX0) -alquilo (Cx-C3) , arilo (C3-C^) eventualmente sustituido, en particular arilo (C6-Cxo) eventualmente sustituido, aril (Ce-C?¡i) -alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, en particular aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, -heteroaril-alquilo (Cx-Cß) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. De manera particularmente preferida, B representa un radical metileno o un radical etileno sustituido de esta manera, en particular un radical metileno susti-tuido de esta manera. Si un radical alquileno o un radical alquenileno, que representa B, está sustituido una vez o varias veces, entonces está sustituido preferiblemente una vez, dos veces o tres veces, de manera particularmente preferida, una vez o dos veces, en particular una vez. Si- un radical metileno o un radical etileno, que representa B, está sustituido, entonces está preferiblemente sustituido con uno o dos radicales, iguales o diferentes, en particular un radical de la serie alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo (Cx-C6) , es decir alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, y cicloalquil (C3--Cg) -alquilo (Cx-C2) . E representa preferiblemente tetrazolilo, RSC0, R7C0, RxoCO, HCO, R80-CH2, R8CO-0-CH2 o (R80) 2P (0) -0-CH2, de manera particularmente preferida representa tetrazolilo, R10CO, R80--CH2, RßC0-0-CH2 o (R80)2P(0) -0-CH2, de manera muy particular-mente preferida representa R10CO, R80-CH2 o R8C0-0-CH2. Un radical R80-CH2 que representa el grupo E es preferiblemente el radical hidroximetilo H0-CH2. De manera especialmente preferida, E representa R10CO, H0-CH2 o R8C0-0-CH2. Los radicales R representan preferiblemente, indepen-dientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (Cx-C8) , en particular representan hidrógeno, metilo o etilo. R2 representa preferiblemente hidrógeno o alquilo (Cx-~C8) , en particular alquilo (Cx-C3) , de manera particularmente preferida representa hidrógeno, metilo o etilo. R3 representa preferiblemente hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, arilo (C6-C12) eventualmente sustituido, aril (C6-C12) --alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx--C3) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C6) , bicicloalquilo (C6-Cx2) , bicicloalquil (CS-CX2) -alquilo (Cx-C5) , tricicloalquilo (Cß-C12) , tricicloalquil (CS-CX2) -alquilo (Cx--C6) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , R1XNH, COOR21, C0N(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 o CONHR15. De manera particularmente preferida, R3 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) --alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx--C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C4) , bicicloalquilo (C3-C12) , bicicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C4) , tricicloalquilo (C6-CX2) , tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx--C4) , RX1NH, COOR21,- C0N(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 o CONHR15. De manera muy particularmente preferida, R3 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con l a 6 átomos de flúor, arilo (C3-Cx0) eventualmente sustituido, aril (C6-CX0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sus-tituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustí-tuido, heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo , cicloalquil (C3--C8) -alquilo (Cx-C) , R1XNH, COOR21, CON(CH3)R\ CONHR4, CON(CH3)R15 o CONHR15. De manera especialmente preferida, R3 representa, por ejemplo, alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo (Cx-C4) , por ejemplo metilo, que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C6-C10) , en particular fenilo que puede estar no sustituido o estar sustituido, o CONHR4. R4 representa preferiblemente alquilo (Cx-Ca) , que no está sustituido o está sustituido como se indica en la definición precedente de R4. De manera particularmente preferida, R4 representa alquilo (Cx-C8) , en particular alquilo .C.-Cg) , que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , R5, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C3-C10) -alcoxi (Cx--C4) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, R6-C0, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo. Es muy particularmente preferido cuando uno de los sustituyentes en el grupo alquilo que representa R4 está unido en la posición 1 del grupo alquilo, es decir en el átomo de carbono del grupo alquilo en el que también está unido el átomo de nitrógeno en el grupo CONHR4 o en el grupo C0N(CH3)R4, y cuando este sustituyente en, la posición 1 es uno de los radicales hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C6-CX0) -alcoxi (Cx-C4) -carbonilo, que también puede estar sustituido en el radical arilo, Rs-CO, R7-CO, alcoxi (Cx-C3) -carbonilo o tetrazolilo. En este caso muy particularmente preferido, el radical -NHR4 o el radical -N(CH3)R4 representa entonces el radical de un oí-aminoácido o de un N--metil-oí-aminoácido o de un derivado del mismo, obteniéndose formalmente el radical del aminoácido por abstracción de un átomo de hidrógeno del grupo amino del aminoácido (si el sustituyente en la posición 1 es el grupo Rs-CO, entonces el radical -NHR4 o el radical -N(CH3)R4 representa correspondien-temente el radical de un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido o pentapéptido) . En este caso, OÍ-aminoácidos especialmente preferidos son aquellos con una cadena lateral lipófila, por ejemplo fenilglicina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina y homólogos de los mismos, así como derivados de estos aminoácidos tales como esteres, amidas o los derivados en los que el grupo ácido carboxílico está transformado en el radical Rs-CO o R7-CO. R5 representa preferiblemente arilo (C6-C12) eventualmente sustituido, en particular arilo (C3-C10) eventualmente sus-tituido, en especial fenilo eventualmente sustituido. R8 representa preferiblemente hidrógeno, alquilo (Cx-Cß) , arilo (C6-C12) eventualmente sustituido o aril (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, de manera particularmente preferida representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , arilo (C6-CX0) eventualmente sustituido o aril (C3-C10) -alquilo (Cx-C6) que en el radical arilo también puede estar sustituido, de manera muy particularmente preferida representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) o fenil-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo. R8a tiene preferiblemente uno de los significados preferidos de R8, con excepción de hidrógeno . R10 representa preferiblemente hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , aril (CS-CX2) -alcoxi (Cx-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C3-C12) eventualmente sus-tituido, alquil (Cx-C8) carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) , aril (C6--Cx2) -alquil (Cx-C6) carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C8) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , aril (C6-C12) -alcoxi (Cx-C6) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, amino, mono- o di- (alquil (Cx-C8) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx--Cg) , (mono- o di- (alquil (C.-C8) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx--C3) , (mono- o di- (aril (C6-CX2) -alquil (Cx-C3) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C6) o (N-alquil (Cx-C8) -N- (aril (C6-CX2) -alquil (Cx-C6) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C6) , que ambos pueden estar eventualmente sustituidos en el radical arilo. De manera particularmente preferida, R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx---Ca) , aril (C3-Cxo) -alcoxi (Cx-C3) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (Cß-C10) eventualmente sustituido, alquil (Cx-C6) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , alcoxi (Cx-Ce) carboniloxi-alcoxi (C1-Ce) , amino, mono- o di- (alquil (Cx-Cg) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx-C6) o (mono- o di-(alquil (Cx-C3) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C6) . R11 representa preferiblemente hidrógeno, R12a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO, R12-CS o R12a-S(0)2, de manera particularmente preferida representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b--CO o R12a-S(0)2, de manera muy particularmente preferida representa R12a, R12a-CO, R12a-0-CO o R12a-S(0)2. Ri2a representa preferiblemente alquilo (Cx-Cx0) , alquenilo (C2-Cß) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C5-CX0) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6-CX4) eventualmente sus-tituido, aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15. R13 representa preferiblemente hidrógeno o representa alquilo (Cx-C6) , siendo un radical alquilo preferido, para el que representa R13, el radical metilo. De manera particularmente preferida, R13 representa alquilo (Cx-C3) , de manera muy particularmente preferida, representa alquilo (Cx-C4) , en particular representa metilo. R15 representa preferiblemente R15-alquilo (Cx-C3) o R16, en particular R16-alquilo Cx o R16.

R20 representa preferiblemente un enlace directo o un radical alquileno (Cx-C4) divalente, de manera particularmente preferida representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx-C2) divalente, en particular representa un enlace di-recto o un radical metileno o un radical etileno (1, 2-etileno) , de manera muy particularmente preferida representa un enlace directo o un radical metileno. R21 representa preferiblemente hidrógeno, alquilo (Cx--C8) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-CX0) -alquilo (Cx--C6) , arilo (C6-CX0) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) --alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radi-cal Het- o Het-alquilo (Cx-C3) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes. R21 representa, de manera particularmente preferida, hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , cicloalquilo (C3-C3) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C3-Cxo) eventualmente sustituido o aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sus-tituido en el radical arilo, en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, R21 representa de manera muy particularmente preferida hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , cicloalquilo (C3-C3) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C.-C2) , arilo (C6-Cx0) eventualmente sustituido o aril (Cß-Cxo) -alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, en donde, de nuevo, los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes. R30 representa preferiblemente uno de los radicales R32(R)N-CO-N(R) -R31, R32 (R) N-CS-N (R) -R3X, R32 (R)N-S (0)n-N(R) -R31, R32-C0-N(R) -R31, R32-S(0)n-N(R) -R31, R32 (R) N-CO-R31 , R32 (R) N-S (O) n--R31, R32-C0-R31, R32-S(0)n-R31 o R12a-0-C0-N (R) -R31, en donde n representa 1 ó 2. De manera particularmente preferida, R30 representa uno de los radicales R32 (R) N-CO-N(R) -R31, R32(R)N-CS--N(R)-R31, R32-CO-N(R) -R31 o R32 (R) N-C0-R31. De manera muy particularmente preferida R30 representa R32 (R)N-CO-N(R) -R31 o R32 (R) N-CS-N(R) -R31, de manera especialmente preferida representa R32R(N) -CO-N(R) -R31, en particular representa R32NH-CO--NH-R31. R32 representa preferiblemente hidrógeno, alquilo (Cx-C8) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3--C12) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (Cß--CX2) , bicicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C6-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6-CX4) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Ce) eventualmente sustituido en el radical arílo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmen-te sustituido en el radical heteroarilo. De manera particularmente preferida, R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C5--C6) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-Ce) , arilo (C3-C10) eventualmente sustituido, aril (Cß-C10) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. De manera muy particularmente preferida, R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx--Cß) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C3--C10) eventualmente sustituido, aril (C5-CX0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. Un radical especialmente preferido que representa R32 es arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, en particular fenilo no sustituido o fenilo que está sustituido en compuestos aromáticos con uno o varios de los sustituyentes, iguales o diferentes, antes indicados. Si el radical R32 está unido a un átomo de azufre, entonces tiene preferiblemente otro significado que el de hidrógeno . R33 representa preferiblemente un enlace directo o un radical alquileno (Cx-C4) divalente, de manera particularmente preferida representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx-C2) divalente, de manera muy particularmente preferida representa un enlace directo. R34 representa preferiblemente un radical divalente de la serie alquileno (Cx-Ca) , cicloalquileno (C5-CX0) , bicicloal-quileno (C6-C12) , arileno (C6-C14) eventualmente sustituido y he-teroarileno eventualmente sustituido, de manera particularmente preferida representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-Cg) , cicloalquileno (C5-C6) , arileno (C6-C10) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente susti-tuido, de manera muy particularmente preferida representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C3) , arileno (C6--C10) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido, además de ello, representa .preferiblemente un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C4) y arileno (C6--C10) eventualmente sustituido. R3S representa preferiblemente un enlace directo o un radical alquileno (Cx-C4) divalente, de manera particularmente preferida representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx-C2) divalente, en particular un enlace directo o metileno o etileno (1, 2-etileno) , de manera muy particularmente preferida representa alquileno (Cx-C2) (metileno o etileno) . R36 representa preferiblemente un enlace directo. R31 representa preferiblemente un radical divalente -R33-R34-R35-R3S-, en el que uno o varios de los radicales R33, R34, R35 y R3S tienen significados preferidos. De manera particularmente preferida, R31 representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C8) , cicloalquileno (C5-C6) , ci-cloalquilen (C3-C6) -alquilo (Cx-C3) , arileno (C6-C10) eventualmente sustituido, arilen (C3-Cxo) -alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arileno, heteroarileno eventualmente sustituido; heteroarilen-alquilo (Cx-C6) eventualmente susti-tuido en el radical heteroarileno, alquilen (Cx-C8) -CO, arilen (C3-C10) -CO eventualmente sustituido, arilen (C3-C10) -alquilo (C.-C3) -CO eventualmente sustituido en el radical arileno, heteroarileno-CO eventualmente sustituido, heteroarilen-al-quilo (Cx-C3) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarileno, arilen (C6-Cxo) -S (0)n eventualmente sustituido, arilen (C6-CX0) -alquilo (Cx-C6) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arileno, heteroarilen-S (0) „ eventualmente sustituido, heteroarilen-alquilo (Cx-C6) -S (0) n eventualmente sustituido en el radical heteroarileno, en donde n representa 1 ó 2, y en donde el grupo CO y el grupo S(0)n están unidos al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I y, en el caso de los radicales cícloalquilenalqui-lo, arilenalquilo y heteroarilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de ímidazolidi-na en la fórmula I. De manera muy particularmente preferida, R X representa un radical divalente de la serie alquileno (C 1 C6) , arileno (C6-CX0) eventualmente sustituido y arilen (C6--C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arileno, en donde, en el caso del radical arilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I. Además de ello, R31 representa preferiblemente un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C6) y arilen (C6-Cxo) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, en particular arilen (C6-Cx0) --alquilo (Cx-C2) , en donde, en el caso del radical arilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I. De manera especialmente preferida, R31 representa el radical divalente fenilen-metilo -C6H4-CH2-, en particular - (1, 4-fenilen) -metilo-, en el que el grupo metilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I . Si R3 representa hidrógeno o uno de los radicales alquilo (Cx-C10) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6--C14) -alquilo (Cx-Ca) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-al-quilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C -Ca) -alquilo (Cx--C8) , bicicloalquilo (C6-C12) , bicicloalquil (C3-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C6-CX2) -al-quilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , COOR21, C0N(CH3)R\ CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15, entonces e representa preferiblemente 0 y h representa 1. Si R3 representa R13-NH, entonces e representa preferiblemente 1 y h representa 0. Compuestos de la fórmula I, en la que e re-presenta 0 y h representa 1 for-man un grupo preferido de compuestos. En estos compuestos preferidos, el grupo -NR-C(R) (R) -C(R2) (R3) -C(R) (R) -E en la fórmula I representa preferiblemente el grupo -NH-CH (R3) -CH2-E . Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos, en los que uno o varios de los radicales tienen significados preferidos o uno de los significados preferidos indicados, siendo objeto de la presente invención todas las combinaciones de significados preferidos de radicales. Un grupo particularmente preferido de compuestos lo forman compuestos de la fórmula I, en donde W representa un radical divalente de la serie R^A-CÍR13), R^A-CÍR13) =C, en donde los sistemas de anillo pueden contener uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, O y S, pueden estar saturados o insaturados una vez o varias veces y pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes R13 iguales o diferentes, y/o con uno o dos átomos de oxígeno y/o átomos de azufre doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m2 , independientemente uno de otro, representan uno de los números 0, l, 2, 3, 4, 5 y 6, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Y representa un grupo carbonilo, un grupo tiocarbonilo o un grupo metileno; A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (Cx-C8) , cicloalquileno (C3-C7) , fenileno, fenilen-alquilo (Cx-C6) , fenilen-alquenilo (C2- -C6) , o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx-C6) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los radicales fenilenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-Cß) , alquenileno (C2-C6) , fenileno, fenilen-alquilo (C.-C-.) , alquilen (Cx-C3) -fenilo y alquilen (Cx-C3) -fenil- -alquilo (Cx-C3) , estando el radical alquileno (C.-Cg) y el radical alquenileno (C2-C6) no sustituidos o sustituidos con uno o varios radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ca) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Cx-C6) , arilo (CS-CX4) eventualmente sustituido, aril (C5-CX4) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa tetrazolilo, (R80)2P(0), R10OS(O)2, R9NHS(0)2, ReC0, R7C0 o R10CO; R representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (.C3- -Cx2) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alquilo (C.-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (CX-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes; R1 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cxo) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, cicloalquilo (C3-Cx2) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (Cx-C8) , R21- (arilo (C6-CX4) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (CÉ-CXi) ) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (Cx-C8) o representa uno de los radicales X-NH-C(=NH) -R20- , X^NH-R20-, R210-R20-, R21N(R21) -R2C-, R21C(0)-, R210-C(0)-, R2N(R21) -C(0) -, R22C (0) -N (R21) - , R210- -N=, 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , alquil (Cx-C3) - -carbonilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, alquil (C1-C10) - -carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, aril (CS-CX4) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C6-Cx4) -carbo- nilo eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alcoxi (Cx- -C3) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, ciano, hidroxi, alcoxi (C.-C3) , aril (C6- -C14) -alcoxi (C.-Cg) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o amino ,-X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C(=N-R") , en donde R' y R" , independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , arilo (C6-CX4) eventualmente sustituido, aril (CS-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o cicloalquilo (C3-C8) ,-R3 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , arilo (Ce-CX4) eventualmente sustituido, aril (CS-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroari- lo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (CS-CX2) , bicicloalquil (C6-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (CS-CX2) , tricicloalquil (C6-C12) - -alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-Ca) , alquinilo (C2-C8) , RL1NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, C0N(CH3)R1S o CONHR15 ,-R4 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C10) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o varias veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-Ce) , R5, cícloalquilo (C3-C8) eventiualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C-L-C^) ) -aminocarbonilo, aril (C6-Cx4) -alcoxi (Cx-C8) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C8) -carbonils, Rs-C0, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo; Rs representa arilo (C6-Cx4) eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 representa el radical de un aminoácido, iminoácido, aza- aminoácido eventualmente N-alquilado (Cx-Ca) o N- (aríl (CS-CX4) -alquilado (Cx-C8) ) , natural o no natural, que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo Rs-CO pueden portar un radical R como susti uyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclic o policíclico saturado, de 5 miembros a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, H0- -CO-alquilo (Cx-C4) y RhO-CO-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6- -C14) eventualmente sustituido o aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo ,- R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cx0) , arilo (C6-C.4) eventualmente sustituido o aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, siendo los radicales R8 independientes uno de otro; R9 representa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (Cx-Cxo) - -aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C8) -aminocarbonilo, aril (Cß-CX4) -aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo (Cx-Cx0) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido o cicloalquilo (C3-C8) ; R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx-Cxo) , aril (C3-C14) -alcoxi (Cx-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C6-C14) eventualmente sustituido, al- quil (Cx-C3) carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) , aril (C3-C14) - carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, amino o mono- o di- (alquil (Cx-C10) ) - amino ; Rn representa hidrógeno, R12a, R12a-C0, H-CO, R12a-0-C0, R12b- -CO, R12b-CS, R12a-S(0)2 O R12b-S(0)2; R12 representa alquilo (Cx-Cxo) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C3-Cx4) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C^C eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R12b representa amino, di- (alquil (Cx-Cxo) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , que eventualmente puede estar sustituido una vez o varias veces con flúor, arilo (Cg-Cx4) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C.-Cg) ; R15 representa Rls-alquilo (Cx-C6) o representa R1S; R1S representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 24 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo; R20 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C6) divalente; R21 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (C3~ -CX2) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (Cx-C8) , arilo , (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Cß) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Cx-C8) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes,-R22 representa R21-, R210-, R21N(R21)-, R21C(0)-, R210-C(0)-, R2XN(R21) -C(O) -, R21N(R21)-, C(=N(R21))- o R21C (0) -N (R21) - ; R30 representa uno de los radicales R32 (R) N-CO-N(R) -R31, R3 (R)N-CS-N(R) -R31, R32 (R) N-S (O) n-N(R) -R31 , R32-CO-N(R) -R31, R32-CS-N(R) -R31, R32-S(0)n-N(R) -R31, R32 (R) N-CO-R31, R2(R)N- -CS-R31, R32(R)N-S (0)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31 O R32-S (O) „- -R31, no pudiendo R30 representar R32-CO-N(R) -R31 cuando, al mismo tiempo W representa RX-A-C(R13), A representa un enlace directo y R1 y R13 representan hidrógeno,-R31 representa el radical divalente -R33-R34-R3S-R36- , estando R36 unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-CX2) , cicloalquil (C3-CX2) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (C6- -CX2) , bicicloalquil (C6-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (CS-CX2) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C6) divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C8) , cicloalquileno (C3-C12) , bicicloalquileno (C6- -CX2) , tricicloalquileno (C6-C12) , arileno (C6-C14) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido; R35 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C8) divalente; R3S representa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 4 miembros a 14 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, 0 y S como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1 ,-n representa 1 ó 2, en donde los números n, si aparecen varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Otro grupo particularmente preferido de compuestos lo forman compuestos de la fórmula I, en donde W representa un radical divalente de la serie R^A-C R13), R^A-CÍR13) =C, en donde los sistemas de anillo pueden contener uno o dos heteroátomos, iguales o dife- rentes, de la serie N y 0, pueden estar saturados o insaturados una vez o varias veces y pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R13 iguales o diferentes, y/o con uno o dos átomos de oxígeno doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m2 , independientemente uno de otro, representan uno de los números 0, 1, 2, 3, 4 y 5, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3, 4 y 5 ,- Y representa un grupo carbonilo o un grupo tiocarbo- nilo; ' A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno , cicloalquileno (C3-C7) , fenileno, fenilen-alquilo (Cx-C6) , fenilen-alquenilo (C2- -C6) , o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx-C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los radicales fenilenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical metileno o un radical etileno divalente, estando el radical metileno y el «radical etileno no sustituidos o sustituidos con uno o varios radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-CX0) -alquilo (Cx-C6) , arilo (C6-Cx4) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa tetrazolilo, R10CO, R80-CH2, R8CO-0-CH2 o (R80)2P(0) -0-CH2/ R representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (C3- -Cx0) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Cx-C6) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-CX0) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes,-R1 representa hidrógeno, alquilo (C.-C10) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, cicloalquilo (C3-CX0) , cicloalquil (C3-CX0) -alquilo (Cx-C3) , R21- (arilo (CS-CX4) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (C3-C14) ) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (Cx-C8) o representa uno de los radicales X-NH-C (--NH) -R20- , X'-NH-R20-, R210-R2°-, R22C(0)- -N(R21) , R22N(R21) -C(O) -, R210-N=, 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , alquil (Cx-C6) - -carbonilo, alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, alquil (Cx-Cxo) - -carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, aril (C6-C14) -car- bonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C3-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alcoxi (Cx- -C6) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo; hidroxi, alcoxi (Cx-C6) , aril (Ce-C14) -al- coxi (Cx-C6) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o amino,-X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C (=N-R") , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , arilo (C3-C10) eventualmente sustituido o aril (C3-Cx0) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo ,- R3 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, arilo (C6-CX4) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C3) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (C6-C12) , bicicloalquil (CS-CX2) - alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (C6-C.2) , tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2- -Cß) , RllNH, COOR21, C0N(CH3)R\ CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C8) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o varias veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , R5, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (Cx-C10) ) -aminocarbonilo, aril (C3-Cx4) -alcoxi (Cx-C8) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C8) -carbonilo, R6-C0, R7-CO, tetrazolilo, trifluorometilo; Rs representa arilo (CS-CX4) eventualmente sustituido, aril (CS-CX4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre,- R6 representa el radical de un aminoácido, iminoácido, azaaminoácido eventualmente N-alquilado (Cx-C8) o N- (aríl (C6-C14) -alquilado (Cx-C8) ) , natural o no natural, que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en e^l grupo Rs-C0 pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico saturado, de 5 miembros a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno,' dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicio- nales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferen- tes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO- -CO-alquilo (Cx-C4) y Rh0-C0-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (Cx-Ca) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (CX-CB) , arilo (C6- -C14) eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido o aril (C6-Cxo) -alquilo (Cx-C6) que en el radical arilo también puede estar sustituido; R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , aril (C6-C12) -alcoxi (C1-C&) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (CS-CX2) eventualmente sustituido, al- quil (Cx-C8) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , aril (C6-C12) - -alquil (Cx-C6) carboniloxi-alcoxi (C1-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, alcoxi (C.-C8) carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) , aril (C6-C12) -alcoxi (C.-Cg) carbo- niloxi-alcoxi (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, amino, mono- o di- (alquil (Cx-C8) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx-C3) , (mono- o di- (alquil (Cx-C8) ) -amino) carbonil-alcoxi (Cx-Cg) , (mono- o di- (aril (C3-C12) -alquil (Cx-C3) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C6) o (N-alquil (Cx-C8) -N- (aril (C3-Cx2) -alquil (Cx-C6) ) -amino) - -carbonil-alcoxi (Cx-C6) , que ambos pueden estar eventualmente sustituidos en el radical arilo; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-C0, R12b- -CS o R12a-S(0)2; R12a representa alquilo (Cx-C10) , alquenilo (C2-C8) , alquínilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-Cxo) , cicloalquil (C5-C10) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-Cx4) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; Ri2b representa amino, di- (alquil (Cx-C10) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C3) ; ' R15 representa R16-alquilo (Cx-C6) o representa R1S; R1G representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 14 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo; R20 representa un enlace directo o alquileno (Cx-C4) ,-R21 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (C3- -Cxo) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Cx-C6) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (C.-Cg) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes,-R22 representa uno de los radciales R21-, R21N(R21)-, R21C(0)-, R2X0-C(0)- O R21N(R21) -C(=N(R21) ) -; R30 representa uno de los radicales R32 (R)N-CO-N(R) -R31, R32(R)N-CS-N(R) -R31, R32 (R) N-S (0) n-N(R) -R31, R32-C0-N(R) -R31, R32-S (0)n-N(R) -R3X, R32(R)N-C0-R31, R32 (R) N-S (0) n-R31 , R32-C0- -R31, R32-S(0)n-R31 o R12a-0-C0-N(R) -R31, no pudiendo R30 representar R32-CO-N(R) -R31 cuando al mismo tiempo W representa RX-A-C(R13) , A representa un enlace directo y R1 y R13 representan hidrógeno; R31 representa el radical divalente -R33-R34-R35-R35- , estando R3S unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, alquenilo (C2-Ca) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo {C2-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (C6- -CX2) , bicicloalquil (C6-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (C3-C12) , tricicloalquil (C6-Cx2) -alquilo (Cx-C8) , arilo (Cg-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Ca) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C6) divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C8) , cicloalquileno (C3-C10) , bicicloalquileno (C3- -CX2) , arileno (C6-CX4) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido,-R35 representa un enlace directo o un radical alquileno (Gx- -C8) divalente; R3S representa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 5 miembros a 12 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, igua- les o diferentes, de la serie N y 0 como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1; n representa 1 ó 2, en donde los números n, si aparecen varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos, en donde W representa un radical divalente de la serie R^A-CÍR13) y en donde los sistemas de anillo ( \)m1 pueden contener uno o dos heteroátomos, iguales o dife- rentes, de la serie N y O, pueden estar saturados o insaturados una vez y pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R13 iguales o diferentes, y/o con uno o dos átomos de oxígeno doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m.2 , indepen- dientemente uno de otro, representan uno de los números 0, 1, 2, 3 y 4, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3 y 4 ; Y representa un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo,-A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (C.-Cß) , cicloalquileno (C3-C3) , fenileno, fenilen-alquilo (Cx-C4) o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx-C6) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los radicales fenilenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical metileno o un radical etileno divalente, estando el radical metileno y el radical etíleno no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C„) , cicloalquilo (C3-C3) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C3) , arilo (Cg-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-Cxo) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa R10CO, H0-CH2 o R8C0-0-CH2; R representa hidrógeno o alquilo (Cx-C8) , siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes; R1 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cxo) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, R21- (arilo (C3-C10) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (C6-Cxo) ) -alquilo (Cx-Cß) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (Cx-C6) o representa uno de los radicales X-NH-C(=NH) -R20-, XX-NH-R20-, R22N (R21) -C (0) - , 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , alquil (Cx-C6) - -carbonilo, alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, alquil (C^C - -carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, aril (C6-C10) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C3-Cx0) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alcoxi (Cx- -Cg) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, hidroxi, alcoxi (Cx-C3) o amino; X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C(=N-R") , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C8) ,- R3 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C3-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-Ca) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-Cß) , bicicloalquilo (C6-CX2) , bicicloalquil (C3-C12) - alquilo (C.-C3) . tricicloalquilo (C3-C12) , tricicloalquil (C6-CX2) -alquilo (Cx-Cg) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2- -C8) , R1XNH, COOR21, C0N(CH3)R4, CONHR , C0N(CH3)R15 o CONHR15 ; R4 representa alquilo (Cx-C8) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o dos veces, con radicales, igua- les o diferentes, de la serie hidroxi', alcoxi (Cx-C8) , R5, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C6-C10) -alcoxi (Cx-C4) - -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, Rß-CO, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo; R5 representa arilo (CS-CX2) eventualmente sustituido, aríl (C3-Cx2) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre,-R6 representa el radical de un aminoácido, iminoácido, azaaminoácido eventualmente N-alquilado (Cx-C8) o N- (aril (C6-C12) -alquilado (Cx-C8) ) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido o tripéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo Rs-CO pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado, de 5 miembros a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, H0- -CO-alquilo (Cx-C4) y RhO-CO-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (Cx-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6- -Cxo) eventualmente sustituido o aril (Cg-Cxo) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo ,-R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) o fenil-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo; R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , aril (C6-CX0) -alcoxi (Cx-Cg) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C6-CX0) eventualmente sustituido, alquil (Cx-C3) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , alcoxi (Cx-C6) - carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , amino, mono- o di- (alquil (Cx-Cg) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx-Cg) o (mono- o di- (alquil (Cx-Cß) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C3) ,- representa hidrógeno, RX2a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO o R12a-S(0)2,- Ri2 representa alquilo (C1-Cx0) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C5-CX0) , cicloalquil (C3-Cxo) -al- quilo (Cx-C8) , arilo (C6-CX4) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15,-R12b representa amino, di- (alquil (Cx-C10) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno o alguilo (Cx-C3) ; R15 representa R16-alquilo (Cx-C6) o representa R16,- R1S representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 14 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo; R20 representa un enlace directo o alquileno (Cx-C2) ; R21 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , cicloalquilo (C3- -C6) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Cx-C4) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes; R22 representa uno de los radicales R21-, R21N(R21)- o R21N(R21) -C(=N(R21) )-; R30 representa uno de los radicales R32 (R) N-CO-N(R) -R31, R32(R)N-CS-N(R) -R31, R32-CO-N(R) -R31 o R32 (R) N-CO-R31 , no pudiendo R30 representar R32-CO-N(R) -R31 cuando al mismo tiempo W representa RX-A-C(R13), A representa un enlace directo y R1 y R13 representan hidrógeno; R31 representa el radical divalente -R33-R34-R35-R36- , estando R36 unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cg) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, alque- nilo (C2-Cg) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C3) , arilo (C3-Cx0) eventualmente sustituido, aril (C6-CX0) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C4) divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C6) , cicloalquileno (C5-C3) , arileno (C6-C10) even- tualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido; R35 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C4) divalente; R3S representa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-,- Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 5 miembros a 12 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y O como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1; n representa 1 ó 2; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de lasi mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Además de ello, compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos, en donde W representa el radical divalente RX-A-C (R13) ,-Y representa un grupo carbonilo; A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (Cx-C3) , fenileno, fenilen-alquilo (Cx-C2) o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx-C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los. radicales fenílenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical metileno o un radical etileno di- valente, estando el radical metileno y el radical etileno no sustituidos o sustituidos con un radical de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2- -C8) , cicloalquilo (C3-C3) , cicloalquil (C3-Ce) -alquilo (Cx-C3) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-CX0) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa R10CO, HO-CH2 o R8C0-0-CH2; R representa hidrógeno o alquilo (Cx-C8) , siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes,- R1 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cx0) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, R21- (arilo (C6-C10) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (Cg-Cx0) ) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (Cx-C4) o representa uno de los radicales X-NH-C(=NH) -R20-, XX-NH-R20- y 0= ; X representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , alquil (Cx-C3) - -carbonilo, alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, alquil (Cx-C3) - -carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, aril (C6-C10) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C6-C10) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alcoxi Cx- -C3) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, hidroxi, alcoxi (Cx-C3) o amino; X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C(=N-R") , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C6) ; R3 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (Cß-Cxo) eventualmente sustituido, aril (C3-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C4) , bicicloalquilo (C3-C12) , bicicloalquil (C6-C12) - alquilo (Cx-C4) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C4) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2- -C8) , R13-NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 o CONHR15 ; R4 representa alquilo (Cx-C6) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o dos veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , Rs, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C6-C10) -alcoxi (Cx-C4) - -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (C-.-C -carbonilo, R6-C0, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo,-R5 representa arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aríl (C6-CX0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, par- cialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre; Rß representa un radical de un aminoácido, natural o no natural, o el radical de un dipéptido o tripéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protecto- res usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo Rs-CO pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico sa- turado, de 5 miembros a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno o dos heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en áto- mos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhC0, RhO-CO, HO-CO-alquilo (Cx-C4) y RhO-CO-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (Cx-C4) , arilo (C3-C10) eventualmente sustituido o aril (C3-Cx0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo; R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) o fenil-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo; R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , aril (C6-C10) -alcoxi (Cx-Cg) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C6-C10) eventualmente sustituido, alquil (Cx-C6) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , alcoxi (C.-Cg) - carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , amino, mono- o di- (alquil (Cx-Cß) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx-C6) o (mono- o di- (alquil (Cx-Cg) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-Cg) ; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-C0 o R12a-S(0)2; R12a representa alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C5-C3) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-Cx0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en. el radical heteroarilo, o el radical R15; Ri2b representa amino, di- (alquil (Cx-C8) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C3) ; R15 representa Rls-alquilo (Cx-C6) o representa R16,-R16 representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 12 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo,-R20 representa un enlace directo o metileno; R21 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , arilo (C6-Cx0) eventualmente sustituido, aril (C3-Cx0) -alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Cx-C2) , en donde los radicales al- quilo pueden estar sustituidos, una vez a cuatro veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes; R30 representa uno de los radicales R32 (R) N-CO-N(R) -R31 o R32(R)N-CS-N(R) -R31,-R31 representa un radical dívalente de la serie alquileno (Cx-C3) , arileno (C6-C10) eventualmente sustituido, arilen (C3-Cx0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arileno, cicloalquileno (C5-C6) , cicloalquilen (C5-C6) -alquilo (Cx-C4) , heteroarileno eventualmente sustituido o heteroarilen-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarileno, en donde, en el caso del radical arilenalquilo, del radical cicloalqui- lenalquilo y del radical heteroarilenalquilo el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cg) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C3-C3) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-C10) even- tualmente sustituido, aril (C6-CX0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarílo,-Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 5 miembros a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y 0 como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes,-e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó l,-en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Una serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I en donde B representa metileno no sustituido o representa metileno que está sustituido con un radical alquilo (Cx-C8) , en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles . Son preferidos de manera particularmente especial en esta serie compuestos de la fór-muía I, en donde B representa metileno que está sustituido con un radical alquilo (Cx-C8) , en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde R30 representa un I radical de la serie R32 (R) N-CO-N(R) -R31 y R32 (R) N-CS-N (R) -R31, y R31 representa un radical divalente de la serie alquileno (Cx-C3) y arilen (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arileno, en donde en el caso del radical arilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. En esta serie, se prefieren, además de ello, compuestos de la fórmula I, en donde R30 representa el radical R32NH-CO--NH-R31 y, en ella, R32 representa fenilo eventualmente sus-tituido, y R31 representa el radical divalente 1,4-fenilen-metilo- (- (1, 4-C6H4) -CH2-) , en el que el grupo metilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde R13 representa hidrógeno o metilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Son preferidos de manera particularmente especial en esta serie compuestos de la fórmula I, en donde el grupo R^ - no representa hidrógeno y, al mismo tiempo, tampoco el grupo R13 representa hidrógeno, es decir compuestos de este tipo en los que W no representa CH2, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles, siendo preferido de manera muy particularmente especial cuando en estos compuestos R13 representa metilo, es decir cuando están presentes compuestos en los que W representa el radical divalente R1-A-C(CH3) y, en él, Rx-A- tiene otro significado que hidrógeno. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde al mismo tiempo los radicales R13 y Rx-A- son diferentes de hidrógeno, R30 representa el radical R32-NH-CO-NH- (1, 4-C6H4) -CH2, en el que el grupo - (1, 4-C6H4) - significa un radical fenileno enlazado a través de las posiciones 1 y 4, y R32 representa fenilo eventualmente sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde al mismo tiempo los radicales R13 y Rx-A- son diferentes de hidrógeno, R30 repre-senta el radical R32-NH-C0-NH- (1, 4-C6H4) -CH2, R32 representa fenilo eventualmente sustituido y B representa un radical metileno divalente, que no está sustituido o - en una forma preferida - está sustituido con alquilo (Cx-C6) o cicloalquil- (C3-C6) -alquilo (Cx-C2) en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde al mismo tiempo los radicales R13 y Rx-A- son diferentes de hidrógeno, R30 representa el radical R32-NH-CO-NH- (1, 4-C6H4) -CH2, R32 representa fenilo eventualmente sustituido, B representa un radical metileno divalente, que no está sustituido o - en una forma preferida - está sustituido con alquilo (Cx-C6) o cicloalquil - (C3-Cß) -alquilo (Cx-C2) , y el radical -N(R) - [C (R) (R) ] ,-c (R2) - -(R3)-[C(R) (R)]h-E en la fórmula I representa el radical -NH-CH (R3) -CH2-E, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde al mismo tiempo W representa uno de los radicales divalentes 1, 1-ciclopropili-deno, 1, l-ciclopentilideno y 1, 1-ciclohexilideno, que están explicados más detalladamente antes, pudiendo portar los radicales derivados del anillo 5 y del anillo 6 en cada caso un átomo de oxígeno doblemente unido como sustituyente, R30 representa el radical R32-NH-CO-NH- (1, 4-C6H4) -CH2 y R32 representa fenilo eventualmente sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde al mismo tiempo W representa uno de los radicales divalentes 1, 1-ciclopropili-deno, 1, l-ciclopentilideno y 1, 1-ciclohexilideno, R30 representa el radical R3-NH-CO-NH- (1, 4-C3H4) -CH2, R32 representa fenilo eventualmente sustituido y B representa un radical metileno divalente, que no está sustituido o - en una forma preferida - está sustituido con alquilo (Cx-C6) o cicldalquil- (C3-C6) -alquilo (Cx-C2) , en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde al mismo tiempo W representa uno de los radicales divalentes 1, 1-ciclopropili-deno, 1, l-ciclopentilideno y 1, 1-ciclohexilideno, R30 representa el radical R32-NH-CO-NH- (1, 4-C6H4) -CH2, R32 representa fenilo eventualmente sustituido, B representa un radical metileno divalente, que no está sustituido o - en una forma preferida - está sustituido con alquilo (Cx-C6) o cicloalquil- (C3-C6) -alquilo (Cx-C2) , y el radical -N(R) - [C (R) (R) }e-C (R2) - -(R3)-[C(R) (R)]h-E en la fórmula I representa el radical -NH-CH (R3) -CH2-E, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde en el radical -N(R) -- [C(R) (R)]e-C(R2) (R3) -[C(R) (R)]h-E, que está enlazado con el grupo -B-CO- a través de un enlace amida, la cadena de átomos de carbono entre el grupo N(R) y el primer grupo unido a esta cadena, que representa un grupo ácido tal como un grupo ácido carboxílico, grupo ácido sulfónico, grupo ácido fosfónico o grupo tetrazolilo o un derivado de los mismos tal como un éster o una amida, contiene dos o más de dos átomos de carbono, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas, en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles. Este primer grupo ácido (o el derivado del mismo) que, partiendo del grupo N(R) está unido a esta cadena de átomos de carbono, puede ser el grupo E o puede ser el grupo R3, cuando este último representa, por ejemplo, COOR21, CONHR4, COR6, COR7, etc. Son preferidas de manera particularmente especial en esta serie de compuestos de la fórmula I, en donde en el radical -N(R) - [C (R) (R) ] e-C (R2) (R3) [C (,R) - (R)]h-E, la cadena de átomos de carbono entre el grupo N(R) y el primer grupo unido a esta cadena, que representa un grupo ácido o un derivado del mismo, abarca exactamente dos átomos de carbono, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles. Compuestos de la fórmula I de este tipo en particular especialmente preferidos pueden ser, por ejemplo, compuestos en donde e representa 1, es decir compuestos que contienen el grupo, -N(R) -C (R) (R) -C (R2) (R3) --[C(R') (R)]h-E, en donde, en el caso de estos compuestos, h puede representar 1 ó 0, y en donde, en el caso de estos compuestos es preferido cuando R3 representa R1XNH y, al mismo tiempo, h representa 0, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles. Compuestos de la fórmula I de este tipo en particular especialmente preferidos pueden ser, por ejemplo, también compuestos en donde e representa 0, h representa 1 y R3 no representa un grupo ácido ni un derivado del mismo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles, es decir compuestos que contienen un radical -N(R)-C(R2) (R3a)-C(R) (R) -E, en donde R3a está definido como R3, pero no puede representar un grupo ácido carboxílico ni un derivado del mismo tal como un éster o una amida. Preferiblemente, en estos compuestos R3a representa hidrógeno, alquilo (Cx-C8) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C6-Cx4) eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-Ca) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (C6-C12) , bicicloalquil (C6--CX2) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C6-CX2) -alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) . De manera particularmente preferida, en estos compuestos R3a representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (Cß-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) even-tualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C3) , cicloalquil (C5-C3) -alquilo (Cx-C4) , tricicloalquilo (Cx0-C12) o tricicloalquil (C10-CX2) -alquilo (Cx-C4) . Además, se prefiere en los compuestos de esta serie que el grupo -N(R) - en el radical -N(R) - [C (R) (R) ] e-C (R2) R3) - [C (R) (R) ] h-E represente el grupo -NH- . Otra serie de compuestos especialmente preferidos abarca los compuestos de la fórmula I, en donde en el radical -N(R)-- [C(R) (R)]e-C(R2) (R3)- [C(R) (R)]h-E, la cadena de átomos de carbono entre el grupo N(R) y el primer grupo unido a esta cadena, que representa un grupo ácido o un derivado del mismo sólo abarque un átomo de carbono, en todas sus formas este-reoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones y sus sales fisiológicamente compatibles, debiendo cumplir, sin embargo, en estos compuestos el primer grupo ácido o el derivado del mismo que, partiendo del grupo N(R) está unido a la cadena de átomos de carbono, la siguiente condición: a) el primer grupo ácido o el derivado del mismo es un grupo amida que, sin embargo, en un sustituyente alquilo en el nitrógeno de la amida no contiene ningún grupo ácido carboxílico unido a este sustituyente alquilo (o un derivado del mismo tal como un grupo éster o un grupo amida) , o b) el primer grupo ácido es un grupo ácido libre (o una sal del mismo) , o c) el primer grupo ácido o el derivado del mismo es un grupo éster. Compuestos de esta serie pueden ser, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en la que e representa 0 y R3 representa COOR21, COOR15, CONHR15 o C0N(CH3)R15, preferí-blemente representa CONHR15, y h representa 0 ó 1, preferiblemente representa 1. Compuestos de esta serie pueden ser, por ejemplo, también compuestos de la fórmula I, en la que e representa 0, h representa 0 ó 1, preferiblemente representa 1, y R3 representa CON(CH3)R4 o CONHR4, pero en donde, un radical alquilo (Cx-C10) que representa R4 no puede estar sustituido con un grupo ácido carboxílico o un derivado del mismo tal como un éster o amida, es decir, por ejemplo, compuestos en los que R4 representa hidrógeno o, en particular, representa alquilo (Cx-C10) , que no está sustituido o está sustituido con uno o varios radicales, iguales o dife-rentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , Rs, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, tetrazolilo, trifluorometilo. En los compuestos de esta serie, E representa preferiblemente un grupo ácido o un derivado del mismo. En general, se prefieren compuestos de la fórmula I que, en uno o varios centros de quiralidad, por ejemplo en el caso de correspondiente sustitución en el átomo de carbono que porta los radicales R2 y R3 o en el centro W en el anillo de imidazolidina en la fórmula I, presentan una configuración unitaria, es decir en centros de quiralidad se presentan unitarios o esencialmente unitarios en la configuración R o en la configuración S y no en forma de mezcla R/S . Sin embargo, los distintos centros de quiralidad en estos compuestos de la fórmula I pueden presentar, independientemente uno de otro, la configuración R o la configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, por condensación en fragmentos de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, R R R2 R H—N- C-1—C- -C- —E (lll) R R3 R en donde en las fórmulas II y III los grupos W, Y, B, E, R, R2, R3, R30, así como e y h están definidos como se ha indicado antes o, también, en estos grupos pueden estar contenidos grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G representa hidroxicarbonilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo o derivados de ácidos carboxílicos activados tales como cloruros de ácido o esteres activos. Cuando se han de preparar compuestos de la fórmula I, en los que, por ejemplo, R3 en la fórmula I representa un derivado de ácido carboxílico o contiene un grupo de este tipo, pero en los compuestos de la fórmula III, por ejemplo, también el radical R3 puede representar o contener en principio un grupo hidroxicarbonilo presente en forma protegida y que luego, sólo después de la condensación de los compuestos de las fórmu-las II y III, puede constituirse, en una o varias etapas adicionales, el grupo R3 definitivo deseado. Precursores de grupos funcionales son grupos que, según los procedimientos de síntesis habituales, conocidos por el experto en la materia, pueden ser transformados en el grupo funcional deseado. Por ejemplo, un grupo nitro puede transformarse en un grupo amino por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica, y puede designarse como precursor para un grupo amino o un grupo obtenible a partir del mismo mediante reacciones ulteriores. Un grupo ciano que, mediante reducción en un grupo aminometilo o por hidrólisis se puede transformar en un grupo amida de ácido o en un grupo ácido carboxílico, puede designarse como precursor para estos grupos. Un grupo alcohol que puede ser oxidado en un grupo aldehido o en un grupo ce-tona, puede designarse como precursor para estos grupos. Un precursor para un grupo puede ser, sin embargo, también un grupo a partir del cual se constituye una mayor parte de la molécula diana en varias etapas de reacción llevadas a cabo posteriormente. Ejemplos de grupos protectores que se introducen en la molécula antes de llevar a cabo la reacción o una secuencia de la reacción y que se separan de nuevo posteriormente, están mencionados anteriormente.

Para la condensación de los compuestos de la fórmula II con los de la fórmula III se utilizan ventajosamente los métodos de acoplamiento de la química de los péptidos en sí bien conocidos por el experto en la materia (véase, por ejem-pío, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomos 15/1 y 15/2, editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1974) . Como agentes de condensación o reactivos de acoplamiento entran en t consideración, por ejemplo, carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbo-diimida, el tetrafluoroborato de O- ( (ciano (etoxicarbonil) metilen) amino) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TOTU) o anhídrido de ácido propilfosfónico (PPA) . Las condensaciones se pueden llevar a cabo en condiciones estándares bien conocidas por el experto en la materia. En la condensación es necesario, por norma general, que grupos amino presentes que no han reaccionado sean protegidos mediante grupos protectores reversibles. Esto mismo es válido para grupos carboxilo que no participan en la reacción que, durante la condensación, están presentes, preferiblemente, en forma de éster alquílico (Cx-C3) , éster bencílico o éster terc-butílico. Se hace innecesaria una protección con grupos amino cuando los grupos amino están presentes todavía en forma de precursores, por ejemplo como grupos nitro o grupos ciano y se forman sólo después de la condensación, por ejemplo por hidrogenación. Después de la condensación, los grupos protectores presentes se separan de manera adecuada. Por ejemplo, se pueden separar por hidrogenación grupos N02 (protección guanidino en aminoácidos) , grupos benciloxicarbonilo y grupos bencilo en esteres bencílicos . Los grupos protectores del tipo terc-butilo se separan en condiciones acidas, mientras que el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo se elimina mediante aminas secundarias. La preparación de los compuestos de la fórmula I también puede efectuarse, por ejemplo, constituyendo los compuestos escalonadamente en-una fase sólida según métodos usuales, pudiendo introducirse los distintos elementos estructurales de la molécula en diferente secuencia. Los compuestos de la fórmula II, en que W representa R1-A-C(R13) e Y representa un grupo carbonilo, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar primeramente compuestos de la fórmula IV en una reacción de Bucherer, por ejemplo con carbonato de amonio y cianuro de potasio, para dar compuestos de la fórmula V (H. T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt . Chem. 141 (1934), 5), en la que en las fórmulas IV y V, los grupos R1, R13 y A están definidos como antes. Los compuestos de la fórmula VI, en que R1, R13, A, B y G están definidos como se ha indicado antes, se pueden obtener entonces haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula V, por ejemplo, primeramente con un reactivo alquilante que introduce el radical -B-G en la molécula. La reacción de compuestos de la fórmula VI con- un segundo reactivo de la fórmula R30-LG, en que R30 tiene los significados antes indicados y LG representa un grupo lábil sustituible de modo nucleófilo, por ejemplo halógeno, en particular cloro o bromo, sulfoniloxi tal como tosiloxi, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi, alcoxi (Cx-C4) , fenoxi eventualmente sustituido o un grupo lábil heterocícli-co tal como, por ejemplo, imidazolilo, conduce entonces a los correspondientes compuestos de la fórmula II. En general, en función de los significados del radical R30 y de otros radicales, puede ser también ventajoso no introducir en la molécula el radical R30 definitivo mediante el reactivo R30-LG, sino constituir, después del enlace de un precursor del grupo R30 en el anillo de imidazolidina, el radical R30 en el anillo de imidazolidina. Esto se puede efectuar, por ejemplo, en la etapa de un compuesto de la fórmula VI o del compuesto de la fórmula II preparado a partir del anterior, o en la etapa de otro producto intermedio de la síntesis. Este modo de proceder está representado a título de ejemplo en lo que sigue en los compuestos en los1 que R30 representa el grupo urea R32 (R)N-CO-N(R) -R31. Compuestos de la fórmula II, en la que R30 representa R32 (R) N-CO-N(R) -R31, pueden prepararse según este modo de proceder, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VI primeramente con un reactivo de la fórmula PG-N(R) -R3X-LG, en la que LG representa de nuevo un grupo lábil sustituible de modo nucleófilo, para dar un compuesto de la fórmula VII en donde PG representa un grupo protector de amino, ,por ejemplo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y en donde, por lo demás, son válidos los significados antes indicados . Después de separar el grupo protector PG se obtienen, por reacción del grupo amino HNR- resultante, por ejemplo con un isocianato de la fórmula R32-N=C=0, compuestos entonces de la fórmula II, en la que R30 representa R32(R)NH--CO-N(R) -R31. Mediante reacción, por ejemplo con un cloruro de carbamoílo de la fórmula R32 (R) -C0-C1, se obtienen compuestos de la fórmula II, en la que R30 representa R32(R)N--CO-N(R) -R31. De manera correspondiente, con isotiocianatos y cloruros de tiocarbamoílo se pueden obtener los derivados de tiourea análogos, y mediante reacción del grupo amino con derivados de ácido carboxílico, derivados de ácido tiocarbo-xílico, derivados de ácido sulfónico, derivados de ácido sulfínico y cloruros de sulfamoílo reactivos se pueden obtener (tio) acilaminas, sulfonilaminas, sulfinilaminas y sulfamidas. Al igual que compuestos de la fórmula VII, también se pueden preparar y emplear compuestos en los que en la fórmula VII el grupo PG-N(R)- está reemplazado por un grupo que representa un precursor para un grupo amino y que luego, en una etapa de reacción ulterior, se transforma en un grupo amino. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula VI se puede hacer reaccionar primeramente con un compuesto nitro de la fórmula 02N-R2X-LG o un compuesto ciano de la fórmula NC--R3X-LG para dar un compuesto correspondiente al compuesto de la fórmula VII, luego el grupo nitro o el grupo ciano se puede transformar, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, en el grupo amino, y luego el grupo amino se puede transformar en el grupo diana deseado, por ejemplo con un isocianato de la fórmula R32-N--C=0 para dar un derivado de urea, en el que R30 representa R32NH-CO-NH-R31, o con otros compuestos. De acuerdo con este modo de proceder pueden constituirse otros numerosos compuestos de la fórmula I, siendo las reacciones a llevar a cabo siempre procedimientos estándares que son habituales para el experto en la materia.

De manera muy general, las distintas etapas en la prepa-ración de los compuestos de la fórmula I se pueden llevar a cabo según o análogamente a métodos conocidos, habituales para el experto en la materia. En función del caso particular, puede ser adecuado en este caso, como ya se ha explicado, en todas las etapas en la síntesis de los compuestos de la fórmula I bloquear temporalmente grupos funcionales que pudieran conducir a reacciones secundarias o a reacciones indeseadas, mediante una estrategia de grupos protectores adaptada al problema de síntesis, lo que es conocido por el experto en la materia. El modo de proceder explicado de introducir en la molé-cula grupos funcionales no directamente en la forma definitiva, sino introducir en la molécula primeramente precursores y luego constituir, en la etapa de un producto intermedio, el grupo funcional definitivo, puede aplicarse, como ya se ha mencionado, de manera correspondiente también para otras partes de la molécula de la fórmula I, por ejemplo para el grupo Rx o el grupo R3. Compuestos de la fórmula II, en la que W representa e Y representa un grupo carbonilo, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula VIII, en que R1, A, L, ml y m2 están definidos como se ha definido antes, en una reacción de Bucherer tal como se ha descrito antes para la preparación de los compuestos de la fórmula V, para dar compuestos de la fórmula IX y transformando éstos con un reactivo que introduce en la molécula el radical -B-G, tal como se ha descrito antes para la preparación de los compuestos de la fórmula VI, en compuestos de la fórmula X teniendo en los compuestos de las fórmulas IX y X los grupos Rx, A, B, G y L así como ml y m2 los significados antes indicados. Los compuestos de la fórmula X se pueden hacer reaccionar luego de nuevo, de manera correspondiente a las reacciones antes descritas de los compuestos de la fórmula VI, con un reactivo de la fórmula R30-LG o un reactivo de la fórmula PG-N (R) -R3X-LG . Si W representa Rx-A-C (R13) =C o el radical entonces este elemento estructural se puede introducir, por ejemplo, condensando, análogamente a métodos conocidos, - el correspondiente aldehido o la correspondiente cetona con una dioxo- o tioxo-oxo-imidazolidina, que contiene un grupo metileno no sustituido en la posición que corresponde al grupo W. Los compuestos amino de la fórmula III se pueden adquirir en el comercio o se pueden constituir, según o análoga-mente a procedimientos estándares bien conocidos, a partir de compuestos de partida que son adquiribles en el comercio o que se pueden obtener según o análogamente a prescripciones de la bibliografía. Compuestos de la fórmula I, en los que W representa R1--A-C(R13), también se pueden obtener como sigue: Mediante reacción de a-aminoácidos o a-aminoácidos N--sustituidos o, preferiblemente, sus esteres, por ejemplo el éster metílico, éster etílico, éster terc-butílico o éster bencílico, obtenibles según procedimientos estándares, por ejemplo de compuestos de la fórmula XI en donde R1, R13, R30 y A están definidos como se ha indicado antes, con un isocianato o isotiocianato, por ejemplo de la fórmula XII, en donde B, E, R, R2, R3, e y h están definidos como se ha indicado antes, y U representa isocianato o isotiocianato, se obtienen derivados de urea o derivados de tiourea, por ejemplo de la fórmula XIII, para la que son válidas las definiciones antes indicadas y en la que Z representa oxígeno o azufre. Los compuestos de la fórmula XIII se pueden ciclar mediante calentamiento con ácido para dar compuestos de la fórmula la para la que son válidos los significados antes indicados . La ciclación de los compuestos de la fórmula XIII para dar los compuestos de la fórmula la también se puede llevar a cabo mediante tratamiento con bases en disolventes inertes, por ejemplo mediante tratamiento con hidruro de sodio en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida. Durante la ciclación, pueden presentarse de nuevo grupos funcionales en forma protegida. Compuestos de la fórmula I, en los que W representa R1-A-C(R13), también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI con un isocianato o un isotiocianato de la fórmula XIV en que B y U están definidos como se ha indicado antes para la fórmula XII, y Q significa un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi (Cx-C4) tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi, un grupo ariloxi (CS-CX4) por ejemplo fenoxi, o un grupo aril (C6-CX4) -alcoxi (Cx-C4) , por ejemplo benciloxi. En este caso, se obtiene un compuesto de la fórmula XV en que Z representa oxígeno o azufre y A, B, Q, R1, R13 y R30 están definidos como se ha indicado antes para las fórmulas XI y XIV, que luego, bajo la influencia de un ácido o una base, tal como se describe antes para la ciclación de los compuestos de la fórmula XIII, se ciclan para dar un compues-to de la fórmula XVI, en la que W representa RX-A-C(R13), y Z, B, Q y R30 están definidos como se ha indicado antes . A partir del compuesto de la fórmula XVI se puede obtener entonces, por ejemplo mediante hidrólisis del grupo CO-Q para dar el ácido carboxí-lico COOH y subsiguiente acoplamiento con un compuesto de la fórmula III, tal como se ha descrito antes para el acoplamiento de los compuestos de las fórmulas II y III, un compuesto de la fórmula la. También en el caso de este procedimiento de síntesis, de nuevo grupos funcionales pueden presentarse en forma protegida o en forma de precursores . Otro método para la preparación de compuestos de la fórmula la es, por ejemplo, la reacción de compuestos de la fórmula XVII, en que W representa R1-A-C(R13) y para los que, por lo demás, son válidas las definiciones antes indicadas, con fosgeno o tiofosgeno o correspondientes equivalentes (análogamente a S. Goldschmidt y M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952) , '217-231 y C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928) , 1431-1439) . Compuestos de la fórmula la, en los que Z representa oxígeno, también se pueden preparar acoplando primeramente un compuesto de la fórmula XVIII, (XVIII) en que Rx, R13 y A tienen los significados antes indicados y PG representa un grupo protector de amino tal como, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, con un compuesto de la fórmula XIX, en que B tiene los significados antes indicados y Q' representa un grupo hidroxi de ácido carboxílico protegido, por ejemplo representa un grupo alcoxi tal como terc-butoxi, para dar un compuesto de la fórmula XX en la que R1, R13, A, B, PG y Q' tienen los significados antes indicados . En el compuesto de la fórmula XX se puede separar entonces selectivamente el grupo protector PG del grupo amino, por ejemplo por hidrogenación en el caso de un grupo benciloxicarbonilo y, por introducción de un grupo CO, se puede llevar a cabo un cierre del anillo para dar un compuesto de la fórmula XXI, en la que R1, R13, A, B y Q' tienen los significados indicados. Para la introducción del grupo carbonilo puede encontrar aplicación, por ejemplo, fosgeno o un equivalente del fosgeno (véase la reacción de los compuestos de la fórmula XVII antes explicada) . Como etapa intermedia, en la transformación del compuesto de la fórmula XX en el de la fórmula XXI puede aparecer, por ejemplo, un isocianato o prepararse de forma preestablecida. La transformación del compuesto de la fórmula XX en el de la fórmula XXI puede efectuarse en una o varias etapas. Por ejemplo, la ciclación puede llevarse a cabo después de la introducción del grupo carbonilo, tal como las ciclaciones antes descritas, por separado en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Compuestos de la fórmula XX, en la que PG representa el grupo benciloxicarbonilo, también se pueden transformar directamente en compuestos de la fórmula XXI, sin que para la introducción del grupo carbonilo se emplee una eslabón de la síntesis tal como fosgeno. Si compuestos de la fórmula XX, en la que PG representa bencilo-xicarbonilo, se tratan con una base tal como hidruro de sodio, entonces se pueden obtener directamente los compuestos de la fórmula XXI. En los compuestos de la fórmula XXI se puede entonces introducir el radical R30- o el radical PG-NR-R31- en el grupo NH tal como se ha explicado antes para los compuestos de la fórmula VI y, después de la separación del grupo protector CO-Q' para dar el grupo ácido carboxílico COOH tal como se ha descrito antes para los compuestos de las fórmulas VII y II, se puede constituir el compuesto de la fórmula la deseado (con Z = oxígeno) . También en este procedimiento de síntesis pueden presentarse de nuevo grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores . Un grupo guanidino contenido en el radical R1 se puede obtener, por ejemplo, con los siguientes reactivos a partir de un grupo amino que, de nuevo, se puede obtener por ejemplo a partir de un grupo nitro o de un grupo ciano por reducción: 1. O-metilisourea (S. Weiss y H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) , 617-618) 2. S-metilisotiourea (R.F. Borne, M.L. Forrester e I-.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776) 3. Nitro-S-metilisotiourea (L.S. Hafner y R.E. Evans, J.

Org. Chem. 24 (1959) 57) 4. Acido formamidinosulfónico (K. Kim, Y.-T. Lin y H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186) 5. Nitrato de 3 , 5-dimetil-l-pirazolil-formamidinio (F.L. Scott, D.G. O'Donovan y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054) 6. N,N' -di-terc-butiloxicarbonil-S-metil-isotiourea (R.J. Bergeron y J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703) 7. N-alcoxicarbonil- , N, N' -dialcoxicarbonil- , N-alquilcar-bonil- y N,N' -dialquilcarbonil-S-metil-isotiourea (H. Woll eber, H. Kólling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz y H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542) . Las amidinas se pueden preparar a partir de los corres-pondientes compuestos de ciano, por reacción de transposición de alcoholes, por ejemplo metanol o etanol, en un medio anhidro de carácter ácido, por ejemplo dioxano, metanol o etanol, y subsiguiente aminolisis, por ejemplo tratamiento con amoníaco en alcoholes tales como, por ejemplo, isopropanol, metanol o etanol (G. Wagner, P. Richter y Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) , 12-55) . Otro método para preparar amidinas es la reacción por transposición de sulfuro de hidrógeno en el grupo ciano, seguido de una metilación de la tioamida resultante y subsiguiente reacción con amoníaco (patente DDR nD 235 866) . Además, hidroxilamina se puede hacer reaccionar por transposición en el grupo ciano, re-sultando N-hidroxia-midinas que, en caso deseado, se pueden transformar asimismo en las amidinas, por ejemplo por hidrogenación. En relación con la preparación de los compuestos de la fórmula I se hace, además, referencia íntegra al documento WO-A-95/14008, al documento EP-A-796 855 y a las solicitudes correspondientes a ellos, así como al documento WO-A-96/33976. En particular, también en relación con la preparación de los compuestos de las fórmulas V y VI en forma racé-mica y en forma pura en cuanto a los enantiómeros se hace referencia a las correspondientes realizaciones en el documento WO-A-96/33976, que son componente de la presente divulgación. Los compuestos de la fórmula I son valiosos principios activos medicamentosos que se adecúan, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas o asma. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamentes compatibles pueden administrarse, de acuerdo con la invención, en animales, preferiblemente en mamíferos y, en particular, en el ser humano como medicamentos para la terapia o profilaxis. Se pueden administrar por sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos que permiten una aplicación enteral o parenteral y que, como componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y derivados fisiológicamente compatibles junto a sustancias de soporte y/o aditivos farmacéuticamente irreprochables habituales. Por lo tanto, son objeto de la presente invención también los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente compatibles para empleo como medicamentos, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente compatibles para la preparación de medicamentos para la terapia y profilaxis de las enfermedades explicadas anteriormente y en lo que sigue, por ejemplo para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias, así como el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y derivados fisiológicamente compatibles en la terapia y profilaxis de estas enfermedades. Además, son objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales y derivados fisiológicamente compatibles y un soporte farmacéuticamente irreprochable, es decir sustancias de soporte y/o aditivos farmacéuticamente irreprochables habituales . Los medicamentos se pueden administrar por vía sistémica o local. Se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos con película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, polvos, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o en otras formas medicamentosas. Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía vaginal o rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral o por implantación, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas o varillas, o por vía tópica o percutánea, por ejemplo en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o por otra vía, por ejemplo en forma de esprais nasales o mezclas de aerosol . Las soluciones pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, intrasino-vial o de otra forma. La producción de los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención se efectúa de manera en sí conocida, pudiendo utilizarse, junto al o a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente compatibles, sustancias de soporte inorgánicas y/u orgánicas farmacéutica-mente inertes. Para la preparación de pildoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Sustancias de soporte para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, polietilenglicoles, aceites naturales o endurecidos, etc. Como sustancias de soporte para la preparación de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes se adecúan, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, dioles, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, aceites vegetales, etc. Como sustancias de soporte para microcápsulas, injertos o varillas se adecúan, por ejemplo, polímeros mixtos a base de ácido glicólico y ácido láctico. Los preparados farmacéuticos contienen, por norma general, aproximadamente 0,, 5 a 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y derivados fisiológicamente compatibles . Los preparados farmacéuticos pueden contener, junto a los principios activos y sustancias de soporte, además coadyuvantes o aditivos tales como, por ejemplo, sustancias de carga, agentes disgregantes, aglutinantes, deslizantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saboreantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes o inductores de disolución, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes . También pueden contener dos o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente compatibles. Además, junto a al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisioló-gícamente compatibles, pueden contener, además, una o varias otras sustancias terapéutica o profilácticamente activas, por ejemplo sustancias con un efecto inhibidor de la inflamación. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,2 a 500 mg, de preferencia 1 a 100 mg de principio activo de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente compatibles por dosis. Cuando los compuestos de la fórmula I o los preparados farmacéuticos que los contienen se administran en forma de aerosoles, por ejemplo en forma de aerosoles nasales o por inhalación, entonces esto se puede efectuar, por ejemplo, utilizando un esprai, un pulverizador, un pulverizador de bombeo, un aparato de inhalación, un inhalador de dosificación o un inhalador de polvos secos. Formas medicamentosas para una administración de los compuestos de la fórmula I en forma de aerosol pueden prepararse según procedimientos bien conocidos por el experto en la materia. Entran en consideración para su preparación, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de la fórmula I en agua, mezclas de agua-alcohol o soluciones de cloruro sódico adecuadas, con empleo de aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros agentes conservantes adecuados, mejoradores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, inductores de disolución, agentes dispersantes y otros y, eventualmente, agentes propulsores habituales, por ejemplo hidrocarburos fluoroclorados y/o hidrocarburos fluorados. Los compuestos de la fórmula I tienen, por ejemplo, la capacidad de inhibir los procesos de interacción célula--célula y los procesos de interacción célula-matriz en los que juegan un papel interacciones entre VLA-4 con sus ligan-dos . La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede detectar, por ejemplo, en un ensayo en el que se mide la fijación de células que presentan al receptor VLA-4, por ejemplo de leucocitos, a ligandos de este receptor, por ejemplo a VCAM-l que, para ello, se puede preparar ventajosamente también por tecnología genética. Particularidades de un ensayo de este tipo se describen más abajo. En particular, los compuestos de la fórmula I son capaces de inhibir la adhesión y la migración de leucocitos, por ejemplo la adherencia de leucocitos a células endoteliales que - como se ha explicado antes - se controla mediante el mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4. Además de como sustancias inhibidoras de la inflamación, los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente compatibles se adecúan, por lo tanto, en general, para la terapia y profilaxis de enfermedades que se basan en la interacción entre el receptor VLA-4 y sus ligandos o pueden ser influenciadas por una inhibición de esta interacción y, en particular, se adecúan para la terapia y profilaxis de enfermedades que, al menos en parte, son provocadas por un grado indeseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos o están ligadas a él, y para su prevención, atenuación o curación se ha de reducir la adhesión y/o migración de leucocitos. Por lo tanto, son objeto de la presente invención también los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente compatibles para la inhibición de la adhe-sión y/o migración de leucocitos o para la inhibición del receptor VLA-4 y la utilización de los compuestos de la fórmula I para la preparación de medicamentos para ello, es decir de medicamentos para la terapia o profilaxis de enfermedades en las que la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos presenta un grado indeseado, o para la terapia o profilaxis de enfermedades en las que juegan un papel procesos de adhesión dependientes de VLA-4, así como la utiliza-ción de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente compatibles en la terapia y profilaxis de enfermedades de este tipo. Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear en fenómenos inflamatorios de la más diversa causa como inhibidores de la inflamación con el fin de impedir, reducir o suprimir las consecuencias indeseadas o perjudiciales de la inflamación. Encuentran aplicación, por ejemplo, para la terapia o profilaxis de la artritis, la artritis reumatoide, la poliartritis, la enfermedad del intestino inflamatorio (colitis ulcerativa) , del lupus eritematoso sistémico, para la terapia o profilaxis de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central tal como, por ejemplo, la esclerosis múltiple, o para la terapia o profilaxis del asma o de alergias, por ejemplo alergias de tipo retardado (alergia de tipo IV) . Además, se adecúan para la terapia o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, de la arterieesclerosis, de res-tenosis, de diabetes, del deterioro de trasplantes de órga-nos, de enfermedades inmunes, de enfermedades autoinmunes, del desarrollo de tumores o de la metastatización de tumores en el caso de diferentes malignidades, de la malaria así como de otras enfermedades en las que parece adecuado un bloqueo de la integrina VLA-4 y/o una influencia de la actividad de leucocitos para la prevención, alivio o curación. La dosis en el caso de utilizar los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual, se ha de adaptar a cada caso individual a las particularidades del individuo, lo que es conocido por . el médico. La dosis depende, por ejemplo, del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, del compuesto empleado o de si se trata un estado patológico agudo o crónico o se actúa en la profilaxis, o de si junto a los compuestos de la fórmula I se administran otros principios activos. Por lo general, en el caso de la administración oral, es adecuada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg, en particular 0,3 a 2 mg/kg (en cada caso por kg de peso corporal) en el caso de un adulto para conseguir resultados eficaces. En el caso de la aplicación intravenosa, la dosis diaria asciende, por lo general, a aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente a 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede dividirse, en particular en el caso de la aplicación de cantidades mayores, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4 administraciones parciales. Eventualmente, en función del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada. Además de como principios activos medicamentos en la medicina humana y en la medicina veterinaria, los compuestos de la fórmula I y sus sales y los derivados adecuados para la utilización correspondiente pueden emplearse, además, para fines de diagnóstico, por ejemplo en el caso de diagnosis in vitro de muestras de células o muestras de tejidos y, como coadyuvantes o como herramienta científica en investigaciones bioquímicas en las que se pretende un bloqueo de VLA-4 o una influencia sobre las interacciones célula-célula o célula---matriz. Además, los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden servir como productos intermedios para la preparación de otros compuestos en particular otros principios activos medicamentosos que se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula I, por ejemplo mediante la transformación o introducción de radicales o grupos funcionales, por ejemplo mediante esterificación, reducción, oxidación u otras transformaciones de grupos funcionales.

Ejemplos Los productos se identificaron mediante espectros de masas (EM) y/o espectros de RMN. Los compuestos, que se purificaron mediante cromatografía con empleo de un agente eluyente que contenía, por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético y que, a continuación, se liofilizaron, o que fueron tratados con un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético, y para la elaboración, por ejemplo se liofilizaron, contenían en parte, en función de la realización de la liofilización o del tratamiento, todavía el ácido utilizado, por lo tanto, precipitan en parte o por completo en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en forma de la sal del ácido acético o la sal del ácido trifluoroacético. Significan: MTBE metil -tere-butiléter DMF N, -dimetilformamida THF tetrahidrofurano DMAP 4 -dimetilaminopiridina DCC N,N' -diciclohexilcarbodiimida TOTU tetrafluoroborato de 0- ( (ciano (etoxicarbonil) metilen) amino) -N, N, N' , ' -tetrametiluronio HOBT 1-hidroxibenzo riazol DIPEA N,N-diisopropiletilamina TFA ácido trifluoroacético DCM diclorometano Me metilo CH,- Et etilo CH3-CH2-nPr n-propilo CH3CH2CH2- iPr isopropilo (CH3)2CH-nBu n-butilo CH3CH2CH2CH2- iBu isobutilo (CHj)2CHC-^-tBu terc-butilo (CH3)3C- Ph fenilo C6H5- Fmoc fluorenilmetoxicarbonilo Los compuestos de los Ejemplos se prepararon, en parte, según los procedimientos generales que se describen en lo que sigue y que están representados en los Esquemas. Los radica-les en las fórmulas en los Esquemas, que tienen los mismos significados que los correspondientes radicales en la fórmula I, tienen los significados indicados para la fórmula I. Los significados de otros radicales están indicados en cada caso. El significado de los radicales para una sustancia de Ejemplo específica y, asimismo, los compuestos de partida que se han de emplear en las distintas etapas de la síntesis de una sustancia de Ejemplo específica, resultan de la estructura de la sustancia de Ejemplo.

A) Procedimiento general según el Esquema 1 Para la preparación del producto intermedio de la fórmula Vía, un éster alquílico de a-aminoácido sustituido en la posición o. con los grupos R13 y Rx-A- se hizo reaccionar con un éster terc-butílico de ácido isocianatocarboxílico para dar la urea y ésta se cicló con hidruro de sodio (etapas A y B) , o una hidantoína sustituida en la posición 4 con los grupos R13 y Rx-A- se alquiló con un éster terc-butílico de ácido bromocarboxílico (etapa C) . El producto intermedio de la fórmula Vía se alquiló in situ o después de previo ais-lamiento y eventual purificación cromatográfica con bromuro de 4-nitrobencilo para dar el derivado de 3- (4-nitro-bencil) --hidantoína (etapa D) . El grupo nitro se redujo en el grupo amino mediante hidrogenación catalítica (etapa E) , que luego se hizo reaccionar con un isocianato de la fórmula ' R32-N--C=0 para dar la urea (etapa F) .

Esquema 1 A) E) H/Pd F) R32-N=C=O G) TFA H) (III) J) ( Después de la transformación del grupo éster terc-butílico en el grupo ácido carboxílico con TFA (etapa G) , el producto intermedio de la fórmula lia se acopló con un compuesto de amino de la fórmula III en la que grupos ácido carboxílico presentes estaban protegidos en forma de esteres (etapa H) . Mediante la separación de los grupos protectores de éster se obtuvo, por último, el compuesto de la fórmula I (etapa J) . Alk en el Esquema 1 representa metilo o etilo. Las distintas etapas se llevaron a cabo como sigue.

Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-- (4-nitrobencil) -hindantoína, etapas A, B, D (Método 1) El éster alquílico de a-aminoácido se disolvió en DMF (aproximadamente 2 ml por milimol de éster) y se mezcló con 1 equivalente del éster terc-butílico del ácido isocianato-carboxílico (preparado análogamente a J. S. Nowick et al . , J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) . La mezcla se agitó durante 12 horas a la temperatura ambiente. La solución de la urea resultante en DMF se empleó en la siguiente reacción sin purificación ni elaboración adicionales . Para la ciclación de la urea para dar hidantoína, la solución de urea se enfrió hasta 0°C y se mezcló con 1,2 equivalentes (referido a la urea) de hidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y, a continuación, durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 1,1 equivalentes (referido a la urea) de bromuro de 4-nitrobencilo y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. En el caso de una conversión incomple-ta, se añadieron otros 0,1 equivalentes de hidruro de sodio y se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de agua y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio. El residuo oleoso se recogió en acetato de etilo y-- la solución se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (hexano/MTBE) . Las fracciones de producto se reunieron.

Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-- (4-ni robencil) -hidantoína; etapas A, B, D (Método 2) Las etapas A y B se llevaron a cabo tal como se describe precedentemente en el párrafo etapas A, B, D (Método 1) . En el Método 2, antes de la realización de la etapa D, la etapa intermedia de la fórmula Vía se purificó primeramente mediante cromatografía sobre gel de sílice con heptano/MTBE . Las fracciones de producto se reunieron y el disolvente se separó en vacío. El residuo se disolvió en DMF (2,5 ml por milimol de compuesto de la fórmula Vía) , se añadieron 1 equivalente de bromuro de 4-nitrobencilo y 1,2 equivalentes de carbonato de cesio y la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente. Después de la filtración, el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió con heptano/MTBE sobre gel de sílice. Las fracciones de producto se concentraron y se emplearon en la etapa E .

Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-- (4-nitrobencil) -hidantoína; etapas C, D (Método 1) La hidantoína (16 milimoles) se disolvió en DMF (aproximadamente 7,5 ml por milimol de hidantoína) y se mezcló con 1,2 equivalentes de hidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después de la adición de 1,7 equivalentes del éster terc-butílico del ácido bromocarboxílico, se continuó agitando a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó en ' el evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (heptano/MTBE) . Se obtuvo la hidan-toína alquilada de la fórmula Vía. La hidantoína alquilada de la fórmula Vía se disolvió en DMF (aproximadamente 4 ml por milimol de hidantoína) y se mezcló con 1,1 equivalentes de hidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de la adición de 1,1 equivalentes de bromuro de 4-nitrobencilo, se agitó durante otras 2-3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de agua, y el disolvente se eliminó en el evaporador rotato-rio. El residuo oleoso se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (hexa-no/MTBE) . Las fracciones de producto que contenían el derivado de 3- (4-nitrobencil) -hidantoína se reunieron.

Procedimiento general para la preparación de derivados de 3 -- (4-nitrobencil) -hidantoína, etapas C, D (Método 2) La etapa C se llevó a cabo tal como se ha descrito precedentemente en el párrafo etapas C, D (Método 1) . En el Método 2, en la etapa C, la etapa intermedia de la fórmula Vía se hizo reaccionar con bromuro de 4-nitrobencilo y carbonato de cesio (análogamente al procedimiento antes descrito para las etapas A, B, D (Método 2)), y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía tal como se describió para las etapas C, D (Método 1) .

Procedimiento general para la reducción catalítica de los compuestos nitro; etapa E El derivado de 3- (4-nitrobencil) -hidantoína se disolvió en metanol (aproximadamente 10 ml por milimol de derivado de hidantoína y se hidrogenó con paladio/carbón en una atmósfera de nitrógeno hasta la reacción completa. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. Se obtuvo el derivado de 3- (4-aminoben-cil) -hidantoína.

Procedimiento general para la preparación de las ureas; etapa F El derivado 3- (4-aminobencil) -hidantoína se disolvió en THF (aproximadamente 4 ml por milimol de derivado de hidantoína) y se mezcló con 1 equivalente del isocianto de la fórmula R32-N=C=0. La mezcla se calentó a reflujo hasta la reacción completa. El disolvente se separó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (hexano/MTBE) . Después de concentrar las fracciones de producto, se obtuvo la correspondiente urea.

Procedimiento general para la transformación del éster terc--butílico en los ácidos carboxílicos; etapa G Para la separación del grupo éster terc-butílico, la urea obtenida en la etapa F se agitó en TFA (aproximadamente ml por milimol) durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de separar el TFA en el evaporador rotatorio, el residuo se liofilizó. Se obtuvo el ácido carboxílico de la fórmula lia.

Procedimiento general para el acoplamiento de los ácidos carboxílicos con compuestos amino; etapa H (Método 1) El ácido carboxílico de la fórmula lia se disolvió en DMF (aproximadamente 5 ml por milimol de ácido carboxílico) y se mezcló con 1 equivalente del compuesto amino de la fórmula III a acoplar, en el que estaban presentes, protegidos en forma de éster, grupos ácido Carboxílico eventualmente presentes, y con 1 equivalente de HOBT. La mezcla se enfrió hasta 0°C, se mezcló con 1 equivalente de DCC y se agitó durante 1 hora a 0°C. A continuación, se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se separó en vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida proporcionó el producto de acoplamiento.

Procedimiento general para el acoplamiento de los ácidos carboxílicos con compuestos amino; etapa H (Método 2) El ácido carboxílico de la fórmula lia y 1 equivalente del compuesto amino de la fórmula III a acoplar se disolvieron en DMF (aproximadamente 5 ml por milimol de ácido carboxílico) . A la solución se añadieron sucesivamente 1 equivalente de TOTU y 1 equivalente de DIPEA (en el caso de que el compuesto amino de la fórmula III se empleara en la forma de hidrocloruro, se añadieron 2 equivalentes de DIPEA) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después de finalizada la reacción, el disolvente se separó en vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo y la fase en acetato de etilo se lavó sucesivamente dos veces con solución satu-rada de hidrogenocarbonato de sodio, solución de hidroge-nosulfato de potasio/sulfato de potasio y solución saturada de cloruro de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el disolvente se separó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. En los casos .en los que el compuesto de la fórmula III contenía uno o varios grupos ácido carboxílico protegidos en forma de éster terc-butílico, éster metílico o éster etílico, primeramente se purificó el éster mediante cromatografía sobre gel de sílice o primeramente se separaron los grupos éster (véase la etapa J) y, a continuación, se purificó el producto final (el ácido carboxílico) .

Procedimiento general para la separación de grupos protecto-res de éster terc-butílico; etapa J (Método 1) Para la separación de grupos protectores de éster terc--butílico, el producto de acoplamiento de la etapa H se disolvió en TFA (aproximadamente 10 ml por milimol) y se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. El disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se liofilizó, parcialmente después de la adición de ácido acético/agua, o se purificó por cromatografía y, a continuación, se liofilizó. Se obtuvo el correspondiente ácido de la fórmula i.

Procedimiento general para la separación de grupos protectores de éster metílico y éster etílico; etapa J (Método 2) Para la separación de grupos protectores de éster metílico o éster etílico, el producto de acoplamiento de la etapa H se disolvió en metanol (aproximadamente 15 ml por milimol) y la solución se mezcló con 3 equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 N. La mezcla se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente y, a continuación, se ajustó a un valor del pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N. Se añadió acetato de etilo, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y el disolvente se separó en vacío. El residuo se liofilizó después de la adición de ácido acético y agua.

B) Procedimiento general según el Essuema 2 Para la preparación del producto intermedio de la fórmula Vía, se acopló un N-benciloxicarbonil-a-aminoácido con un éster terc-butílico de aminoácido (etapa K) , y el producto de acoplamiento, después de la separación del grupo benciloxicarbonilo (= grupo Z) , se cicló, mediante hidrogenación catalítica (etapa L) e introducción de un grupo CO en la función amino libre obtenida, para dar el compuesto de- la fórmula Vía (etapa M) . Este se alquiló análogamente al procedimiento de acuerdo con el Esquema 1 con bromuro de 4--nitrobencilo para dar el derivado de 3- (4-nitrobencil) --hidantoína y se hizo reaccionar para dar el compuesto de la fórmula la. El compuesto de la fórmula lía se transformó, mediante acoplamiento con un compuesto de amino de la fórmula III, en la que grupos ácido carboxílico estaban presentes en forma protegida como esteres, y separación de los grupos protectores, en el compuesto de la fórmula I (etapas D-J) . Las distintas etapas se llevaron a cabo como sigue.

Esquema 2 =) H^P F) R3?_N=C_0 G) TFA H) (III) J) (i) Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-- ( -ni robencil) -hidantoína; etapas K, L, M, D En la etapa K, el N-benciloxicarbonil-a-aminoácido y el éster terc-butílico de aminoácido se acoplaron tal como se describió para el procedimiento según el Esquema 1, etapa H, (Método 2) . En la etapa L, el producto de acoplamiento se hidrogenó, tal como se describió para el Esquema 1, etapa E, sobre paladio/carbón. A continuación, en la etapa M, primera-mente se transformó el grupo H2N con fosgeno en tolueno en el isocianato análogamente a J. S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929. El isocianato obtenido se disolvió en DMF (2,5 ml por milimol de isocianato) . A la solución se añadieron, a 0°C, 1,2 equivalentes de hidruro de sodio, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separó en vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. Las fases se separaron, la fase en acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio- y, después de la filtración, el disolvente se separó en vacío. Se obtuvo el compuesto de la fórmula Vía, que en la etapa D se hizo reaccionar directamente o después de previa purificación cromatográfica, según el procedimiento para el Esquema 1, etapas C, D (Método 2) , con bromuro de 4-nitroben-cilo . Las subsiguientes etapas E, F y G, el acoplamiento con el compuesto de la fórmula III llevado a cabo en la etapa H con utilización de TOTU y, en el caso de que el producto de acoplamiento procedente de la etapa H contuviera grupos protectores de éster, la etapa J, se llevaron a cabo análoga-mente al procedimiento según el Esquema 1, etapas E, F, G, H (Método 2) y J.

C) Procedimiento general según el Esquema 3 A partir de un compuesto de la fórmula Vía (preparación, véase antes) se preparó, mediante la introducción de la cadena lateral de aminoalquilo protegida con N-Boc (etapa N) y subsiguiente separación selectiva del grupo N-Boc (etapa P) un derivado de aminoalquilhidantoína que luego se hizo reaccionar, análogamente al procedimiento según el Esquema i, para dar el compuesto de la fórmula Ilb (etapas F, G) . El compuesto de la etapa IIb se transformó luego mediante acoplamiento con un compuesto amino de la fórmula III en el que estaban presentes grupos ácido carboxílico en forma protegida como esteres, y separación de los grupos protecto-res, en el compuesto de la fórmula I (etapas H, J) . Las distintas etapas se llevaron a cabo como sigue.

Esquema 3 N) P) TFA ,32 F) R -N=C=O G) TFA H) (III) J) 0) Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-- (aminoalquil) hidantoína; etapas N, P En la etapa N, el derivado de hidantoína de la fórmula Vía se disolvió en DMF (aproximadamente 3 ml por milimol de derivado de hidantoína) , la solución se mezcló con el1 bromuro de N-Boc-aminoalquilo y 1,05 equivalentes de carbonato de cesio, y la mezcla se calentó durante 8-16 horas hasta 60 °C. El disolvente se separó en vacío y el residuo se filtró sobre gel de sílice con heptano/MTBE. Las fracciones de producto se reunieron. Después de separar el disolvente en vacío, en la etapa P el residuo se disolvió en una mezcla a base de TFA/CDM (1:1) (aproximadamente 8 , 5 ml por milimol) y, después de 4 minutos se vertió en solución de hidrogenocarbonato de sodio enfriada con hielo (aproximadamente 70 ml por milimol) . La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y separación del disolvente en vacío, se obtuvo el derivado de 3- (aminoalquil) -hidantoína. Las subsiguientes etapas F, G y H (con utilización de TOTU) y, en el caso de que el producto de acoplamiento de la etapa H contuviera grupos protectores de éster, la etapa J, se llevaron a cabo tal como se describió para el Esquema 1, etapas F, G, H (Método 2) y J. ß-aminoácidos racémicos, que se emplearon en los procedimientos precedentemente descritos en la etapa H en forma de compuestos amino de la fórmula III, se prepararon tal como se describe a continuación para el procedimiento según el Esquema 5. Esteres del ácido 3-aminopropiónico 3-sustituidos puros en cuanto a los enantiómeros y muy enriquecidos eran adquiribles en el comercio o se prepararon análogamente a S . G. Davis et al., Tetrahedron Asymmetry 1991, 2(3), 183-186. En este caso, se procedió como sigue.

Procedimiento general para la preparación de esteres terc--butílicos de ácido 3-aminopropiónico 3 -sustituidos El correspondiente ácido acrílico 3-sustituido (0,1 moles) se disolvió con 1,1 equivalentes de cloruro de oxalilo en 100 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en 100 ml de terc-butanol y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de finalizada la reacción, el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en dietiléter y se lavó con agua, solución de hidrogenocarbonato de sodio y, de nuevo, con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó en vacío. Se obtuvo el éster terc-butílico del ácido acrílico 3 -sustituido con un rendimiento de >80%. Para la introducción del grupo amino se añadieron gota a gota, a una solución de (R) - (+) -N-bencil-N- (1-fenil-etil) --amina (60 milimoles) en 100 ml de THF, a -70°C a lo largo de un espacio de tiempo de 1 hora, 0,95 equivalentes de n-butil--litio (en n-hexano) . La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y luego se añadió gota a gota, a lo largo de un espacio de tiempo de 1 hora, una solución del éster terc--butílico del ácido acrílico 3-sustituido (0,9 equivalentes) en 75 ml de THF. La mezcla se agitó durante 2 horas a -70°C. Después de retirar el enfriamiento, se añadieron gota a gota 115 ml de solución de ácido cítrico al 5%. La solución se agitó durante 1 hora, se mezcló con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio y agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (hepta-no/acetato de etilo, 9:1). Se obtuvo el éster terc-butílico del ácido 3- (N-bencil-N- (l-fenil-etil) -amino) 3-sustituido con un rendimiento de aproximadamente 50% en forma de un aceite amarillo. Para la separación del grupo bencilo y del grupo feniletilo, la sustancia (aproximadamente 30 milimol-es) se disolvió en 200 ml de una mezcla a base de acetato de etilo y ácido acético (4:1) y se mezcló con 1,5 g de hidróxi-do de paladio. Bajo una atmósfera de hidrógeno se hidrogenó durante 8 horas a la temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en éter/agua. La fase acuosa se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo varias veces con éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron cuidadosamente en el evaporador rotatorio. Se obtuvo el éster terc-butílico del ácido 3-aminopropiónico 3-sustituido en forma de un aceite muy diluido y fácilmente volátil con un rendimiento de >50%. Análogamente a las reacciones en solución descritas precedentemente, pueden llevarse a cabo reacciones para la preparación de los compuestos de la fórmula I también en fase sólida, es decir con utilización de eslabones fijados a resinas. Se pueden llevar a cabo etapas de síntesis individuales o múltiples en la fase sólida. En particular, acoplamientos de compuestos de las fórmulas lia o IIb se pueden llevar a cabo, en lugar de con compuestos amino de la fórmula III en solución, también con compuestos amino de la fórmula III fijados a resinas. Procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I con empleo de reacciones en fase sólida se describen en lo que sigue y están representados en los Esquemas 4 y 5. Los datos cuantitativos en las prescripciones para las síntesis en fase sólida se refieren siempre a la respectiva carga de resina que se determinó por fotometría UV después de la separación del grupo protector Fmoc (véase, por ejemplo, "The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem) .

D) Procedimiento general según el Esquema 4 Preparación de compuestos de la fórmula I que contienen una unidad ácido aspártico, mediante síntesis en fase sólida Para el enlace al soporte polímero se empleó un eslabón de ácido aspártico protegido ortogonal . Fmoc-Asp (OH) -Oalilo se hizo reaccionar, en presencia de un reactivo de acoplamiento,_con resina de poliestireno de Wang (Wang-PS) y luego se separó en la resina el grupo protector de éster alílico (etapa Q) . El extremo C libre se hizo reaccionar luego en presencia de un reactivo de acoplamiento con un éster terc--butílico de aminoácido (etapa R) . Después de la separación del grupo protector Fmoc, se efectuó entonces la reacción en el extremo N mediante acoplamiento con un ácido hidantoincar-boxílico que se preparó tal como se ha descrito antes (etapa S) . Después de la separación de grupos protectores y separación de la resina, se obtuvo el compuesto de la fórmula I (etapa T) . Los radicales en las fórmulas en el Esquema 4, que tienen los mismos significados que los correspondientes radicales en la fórmula I, tienen los significados indicados para la fórmula I . R41 corresponde, junto con el grupo CH al que está unido el radical y del grupo COOtBu unido al grupo CH, al grupo R4 en la definición de los compuestos de la fórmula I, que representa alquilo, que está sustituido con los sustituyentes indicados en la definición de R4. Las distintas etapas se llevaron a cabo como sigue.

Esquema 4 Preparación de Fmoc-Asp (OH) -Oalilo 40 g (88,7 milimoles) de Fmoc-Asp (OtBu) -Oalilo se mezclaron con 25 ml de TFA y se agitaron durante 30 minutos a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio. El residuo se secó en vacío. Se obtuvo Fmoc-Asp (OH) -Oalilo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 33,9 g (97%). ES(+)-EM: 395,2 (M+H) + Enlace al soporte polímero y separación del grupo protector de éster alílico en el soporte polímero; etapa Q 40 g de resina de poliestireno Wang (1,1 milimoles/g; Bachem) se hincharon previamente durante 5 minutos con 20 ml de DMF a la temperatura ambiente. Después de la adición de una solución de 26,0 g (1,5 equivalentes) de Fmoc-Asp (OH) --Oalilo, 34,3 g (1,5 equivalentes) de hexafluorofosfato de 1--benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) y 1,5 equi-valentes de DIPEA en 120 ml de DMF, la mezcla se sacudió durante 10 horas a 40 °C (como reactivo de acoplamiento pueden emplearse también TOTU/HOBT con los mismos resultados) . Después de finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó con DMF (5 x 20 ml) . Después de la adición de una solución de acetanhídrido (10 ml) y DIPEA •(1,5 equivalentes) en 40 ml de DMF, la mezcla se sacudió de nuevo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente en cada caso tres veces con 40 ml de DMF, metanol y DCM. La resina se secó a continuación en vacío. La determinación de la carga según el método Fmoc proporcionó una carga de 0,6 milimoles/g. Para la separación del grupo protector de éster alílico, la resina se hinchó previamente bajo argón durante 5 minutos en DMF a la temperatura ambiente. Después de la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0,1 equivalentes) y N-me-tilanilina (10 equivalentes) , la mezcla se sacudió bajo argón durante 6 horas a 40 °C. Después de finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente en cada caso tres veces con DMF, metanol, tolueno y DCM y, a continuación, se secó.

Procedimiento general para el acoplamiento con compuestos amino en el soporte polímero; etapa R La resina con función carboxilo libre obtenida en la etapa Q se hinchó previamente durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Después de la adición de HOBT (1,2 equivalentes), TOTU (1,2 equivalentes) y DIPEA (1,2 equivalentes) en DMF, la mezcla se sacudió durante 30 minutos a la temperatura ambiente. El compuesto amino (éster terc-butílico de aminoácido) (1,2 equivalentes) se añadió en forma de solución en DMF. La suspensión se sacudió a la temperatura ambiente hasta la reacción completa (control por HPLC) . Después de finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente en cada caso tres veces con DMF, metanol, tolueno y DCM y, a continuación, se secó.

Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el soporte polímero y acoplamiento con ácidos hidantoincarboxílieos; etapa S A 100 mg de la resina obtenida en la etapa R se añadieron 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF, y la mezcla se sacudió durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La resina se filtró con succión y el proceso se repitió otra vez. La resina se lavó luego varias veces con cuidado con DMF y DCM. Para el acoplamiento, se añadió a la resina una solución de en cada caso 2 equivalentes de HOBT, TOTU, DIPEA y el ácido hidantoincarboxílico en DMF (10 ml/g de resina) , y la mezcla se sacudió durante 12 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.

Procedimiento general para la separación de la resina; etapa T i A la resina obtenida en la etapa S se añadió una mezcla a base de TFA y DCM (1:1) . La suspensión se sacudió durante 1 hora. La resina se separó por filtración y la solución se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de 'sílice (DCM y acetato de etilo) .

E) Procedimiento general según el esquema 5 Preparación de compuestos de la formula I que contienen una unidad /3-aminoácido, mediante síntesis en fase sólida Los /3-aminoácidos racémicos empleados se prepararon a partir de los correspondientes aldehidos por reacción con ácido malónico y acetato de amonio. Después de la protección de la función amino mediante la introducción de un grupo Fmoc, el ácido se hizo reaccionar con cloruro de trietilo--resina de poliestireno (PS-Trt-Cl) (etapa U) . Conforme al Esquema 5, Variante A, se separó luego en el soporte polímero el grupo protector Fmoc y, a continuación, se acopló en presencia de un reactivo de acoplamiento, con un ácido hidantoincarboxílico que se preparó tal como se ha descrito antes (etapa V) . Después de la separación de la resina, se obtuvo el compuesto de la fórmula I (etapa W) . Conforme al Esquema 5, Variante B, después de la separación, el grupo protector Fmoc del soporte polímero se acopló, en presencia de un reactivo de acoplamiento, con un eslabón de hidantoína que, en lugar del grupo R32-NH-CO-NH contenido en el compuesto de la fórmula lia en el Esquema 1, contenía el grupo Fmoc-NH (etapa Y) . Este eslabón de hidantoína se preparó en solución según el procedimiento conforme al Esquema 1, en el que, después de la hidrogenación en la etapa E, el grupo aminobencilo obtenido se transformó en el grupo N-Fmoc-aminobencilo. En el producto de acoplamiento obtenido en la etapa Y en el soporte polímero se separó entonces el grupo protector Fmoc. El grupo amino libre obtenido en el sustituyente bencilo en el N-3 de la hidantoína se hizo reaccionar a continuación con isocianatos, isotiocianatos o ácidos carboxílicos para dar ureas, tioureas o amidas, o se hizo reaccionar con un derivado de ácido carbónico reactivo y alcoholes o aminas para dar esteres de ácido carbámico o ureas (etapa Z) . Después de la separación de la resina, se obtuvo por último el compuesto de la fórmula I (etapa W) . Las distintas etapas se llevaron a cabo como sigue.

Esquema 5 Procedimiento general para la preparación de /3-aminoácidos racémicos de la fórmula H2N-CH (R3) -CH2-C00H 625 mg (6,0 milimoles) de ácido malónico, 789 mg (10,2 milimoles) de acetato de amonio y 4,0 milimoles del respectivo aldehido de la fórmula R3-CH0 se suspendieron en 10 ml de etanol. La mezcla se suspendió durante 6 horas a 90 °C. El precipitado se filtró con succión y se lavó dos veces en cada caso con 5 ml de etanol .

Procedimiento general para la introducción del grupo protector Fmoc en -.-aminoácidos 4,0 milimoles del ^-aminoácido y 0,66 g (8,0 milimoles) de hidrogenocarbonato de sodio se mezclaron con 7 ml de agua. Se añadió por pipeteado una solución de 1,5 g (4,0 milimoles) de N- (9-fluorenilmetoxicarboniloxi) -succinimida en 15 ml de dioxano, y la mezcla se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró y el residuo se continuó lavando con 5 ml de acetato de etilo. El residuo se recogió en 20 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo dos veces con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron .

Procedimiento general para el acoplamiento de los N-Fmoc-/3--aminoácidos al soporte polímero; etapa U Los ß-aminoácidos Fmoc-protegidos se suspendieron con cloruro de tritilo-resina de poliestireno y 0,5 ml de DIPEA en 6 ml de DCM. La mezcla se sacudió durante 6 horas a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadió 1 ml de metanol y se sacudió durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. La resina se filtró con succión y se lavó varias veces cuidadosamente con DMF y DCM. La identidad y pureza de los compuestos se examinaron mediante HPLC y EM. La determinación de la carga según el método Fmoc proporcionó una carga de 0,2-0,3 milimoles/g de soporte.

Variante A Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el soporte polímero y para el acoplamiento con ácidos hidantoincarboxílieos; etapa V A 100 mg de la resina obtenida en la etapa U se añadieron 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF, y la mezcla se sacudió durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La resina se filtró con succión y el proceso se repitió otra vez. Después, la resina se lavó varias veces cuidadosamente con DMF y DCM. Después se añadió, a 100 mg de la resina que estaba cargada con el /i. -aminoácido, una solución de 12,2 mg (0,09 milimoles) de HOBT, 29,5 mg (0,09 milimoles) de TOTU, 16 µl (0,09 milimoles) de DIPEA y 0,09 milimoles del ácido hidantoincarboxílico en 5 ml de DMF, y la mezcla se sacudió durante 12 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.

Procedimiento general para la separación del soporte polímero; etapa W Para la separación, la resina se suspendió en 3 ml de TFA/DCM y se sacudió durante 1 hora. La resina se separó por filtración y se lavó con 1 ml de DCM. Las soluciones reunidas se concentraron en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en DCM y se cromatografió con DCM y acetato de etilo sobre gel de sílice.

Variante B Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el soporte polímero y para el acoplamiento con ácidos N-Fmoc-aminobencil-hidantoincarboxílicos; etapa Y A 100 mg de la resina obtenida en la etapa U se añadieron 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF, y la mezcla se sacudió durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La resina se filtró con succión y el proceso se repitió otra vez. Después, la resina se lavó varias veces cuidadosamente con DMF y DCM. A la resina obtenida se añadió una solución de en cada caso 2 equivalentes de HOBT, TOTU, DIPEA y del ácido N-Fmoc-aminobencil-hidantoincarboxílico en DMF (10 ml/g de resina) , y la mezcla se sacudió durante 12 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.

Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el soporte polímero y para la derivatización del grupo amino; etapa Z A 100 mg de la resina cargada con el ácido N-Fmoc-ami-nobencil-hidantoincarboxílico se añadieron 5 ml de una solu-ción al 20% de piperidina en DMF, y la mezcla se sacudió durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La resina se filtró con succión y el proceso se repitió otra vez. Después, la resina se lavó varias veces cuidadosamente con DMF y DCM. El grupo amino libre obtenido se derivatizó luego en la resina. Para la preparación de amidas, el grupo amino libre resultante se acopló con ácidos carboxílicos. Para ello, a 100 mg de la resina cargada con la aminobencilhidantoína se añadió una solución de 0,027 milimoles de HOBT, 0,027 milimo-les de TOTU, 0,027 milimoles de DIPEA y 0,027 milimoles del ácido carboxílico en 5 ml de DMF, y la mezcla se sacudió durante 12 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM. Para la preparación de tioureas, el grupo amino libre resultante se hizo reaccionar con isotiocianatos. Para ello, a 100 mg de la resina cargada con la aminobencilhidantoína se añadió una solución de 0,027 milimoles del isotiocianato y una cantidad catalítica de 1 mg de DMAP en 5 ml de DMF, y la mezcla se sacudió durante 8 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM. Para la preparación de ureas, el grupo amino libre resultante se hizo reaccionar con isocianatos. Para ello, a 100 mg de la resina cargada con la aminobencilhidantoína se añadió una solución de 0,027 milimoles del isocianato y una cantidad catalítica de 1 mg de DMAP en 5 ml de DMF, y la mezcla se sacudió durante 8 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM. Para la preparación de ureas N, N-disustituidas, el grupo amino libre resultante se hizo reaccionar primeramente con di- (N-succinimidil) -carbonato y luego con una amina secundaria. Para ello, a 100 mg de la resina cargada con la aminobencilhidantoína se añadió un exceso de 10 veces de di- (N--succinimidil) -carbonato y DIPEA y se sacudió durante 5 horas a 40°C. La solución se filtró con succión. A la resina se añadió un exceso de 10 veces de la amina en DMF. La mezcla se sacudió durante 8 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM. Para la preparación de carbamatos, primeramente se hizo reaccionar el correspondiente alcohol con di- (N-succini-midil) -carbonato y el producto intermedio se hizo reaccionar luego con el grupo amino libre resultante. Para ello, los alcoholes (0,027 milimoles) se sacudieron en cada caso con cantidades equivalentes de di- (N-succinimidil) -carbonato y DIPEA durante 5 horas a 40 °C. La solución se añadió a 100 mg de la resina cargada con la aminobencilhidantoina y la mezcla se sacudió durante 8 horas a la temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM. La separación del soporte polímero (etapa W) se llevó a cabo en la Variante B al igual que en la Variante A.

F) Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula I, que contienen una unidad péptido, mediante síntesis en fase sólida Compuestos de la fórmula I, que contienen una unidad péptido, se pueden preparar enlazando primeramente al soporte polímero el N- moc-a-aminoácido C-terminal y separando el grupo protector Fmoc. La función amino liberada se acopla luego con otro N-Fmoc-aminoácido y se separa el grupo protector Fmoc. Este enlace de otras unidades aminoácido se repite hasta que se haya constituido la unidad peptídica deseada. Por último, con utilización de un reactivo de acoplamiento, se enlaza un ácido hidantoincarboxílico, el producto se separa de la resina y se separan grupos protectores eventualmente presentes . Las distintas etapas se llevan a cabo como sigue.

Procedimiento general para el acoplamiento de N-Fmoc-a-amino-ácidos al soporte polímero El a-aminoácido Fmoc-protegido (1,5 equivalentes)- se suspende con cloruro de tritilo-resina de poliestireno (1,2 milimoles/g) y DIPEA (2 equivalentes) en DCM (5 ml/g de soporte) . La mezcla se sacude durante 6 horas a la temperatura ambiente. A la mezcla se añade 1 ml de metanol y se sacude durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente. La resina se filtra con succión y se lava varias veces cuidadosamente con DMF y DCM. La identidad y pureza de los compuestos se examina mediante HPLC y EM.

Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el soporte polímero A 100 mg de la resina cargada con el N-Fmoc-a-aminoácido se añaden 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF, y la mezcla se sacude durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La resina se filtra con succión y el proceso se repite otra vez. Después, la resina se lava varias veces cuidadosamente con DMF y DCM.

Procedimiento general para el acoplamiento de los a-aminoácidos al soporte polímero con N-Fmoc-a-aminoácidos A 100 mg de la resina cargada con el a-aminoácido se añade una solución de 12,2 mg (0,09 milimoles) de HOBT, 29,5 mg (0,09 milimoles) de TOTU, 16 µl (0,09 milimoles) de DIPEA y 0,09 milimoles del N-Fmoc-a-aminoácido en 5 ml de DMF, y la mezcla se sacude durante 12 horas a la temperatura ambiente. La resina se separa por filtración y se lava tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM. Para la introducción de otros aminoácidos en la unidad péptido, se repiten correspondientemente las dos etapas precedentes (separación del grupo protector Fmoc y acoplamiento con otro N-Fmoc-a-aminoácido) .

Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el soporte polímero y para el acoplamiento de la unidad péptido al soporte polímero con ácidos hidantoincarbo-xílicos El grupo Fmoc de la unidad péptido constituida en la resina se separa como se ha descrito precedentemente. Luego se añaden a 100 mg de la resina cargada con la unidad péptido una solución de 12,2 mg (0,09 milimoles) de HOBT, 29,5 mg (0,09 milimoles) de TOTU, 16 µl (0,09 milimoles) de DIPEA y 0,09 milimoles del ácido hidantoincarboxílico en 5 ml de DMF, y la mezcla se sacude durante 12 horas a la temperatura ambiente. La resina se separa por filtración y se lava tres veces en cada caso con 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.

Procedimiento general para la separación de la resina Para la separación del compuesto de la resina se añade una mezcla de TFA y DCM (1:9) a la resina. La suspensión se sacude durante 1 hora. La resina se separa por filtración. La solución remanente se concentra en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice.

G) Procedimiento general para la preparación de amidas de ácidos carboxílicos no sustituidas en la fase sólida Para la transformación de compuestos de la fórmula I, que contienen un grupo ácido carboxílico -COOH, en los correspondientes compuestos con un grupo amida de ácido carboxílico--C0NH2 no sustituido, el grupo ácido carboxílico se enlazó a la resina de amida Rink con utilización de un reactivo de acoplamiento. El enlace a la función amino en la resina se llevó a cabo análogamente a la prescripción para el enlace de ácidos carboxílicos a la resina Wang (veáse el procedimiento conforme al Esquema 4) . La separación con TFA proporcionó entonces las amidas no sustituidas.

-CO-OH+resina de amida Rink?-CO-resina de amida Rink?-CO-NH2 En particular, 0,5 g del ácido carboxílico de la fórmula I se hicieron reaccionar con 0,35 g de TOTU, 0,15 ml de DIPEA y 2 g de resina de amida Rink en 10 ml de DMF. La suspensión se sacudió durante 1 hora a la temperatura ambiente. La resina se filtró con succión y se lavó cuidadosamente con DMF y DCM. A continuación, se efectuó la separación con 5 ml de TFA/DCM (1:1) . Después de separar el disolvente, se purificó el residuo.

Ejemplo 1 ( (R, S) -2- ( (RS) -4-fenil-3- (4- ( -fenilureido) -bencil) -4-metil--2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetil) -L-as-partil-L-fenilglicina El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,3 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III H--Asp (OtBu) -Phg-OtBu (hidrocloruro; Asp = aspartilo, Phg = fenilglicilo) . Rendimiento: 52 mg. ES(+)-EM: 777,9 (M+H) + Ejemplo 2 ( (R,S) -2- ( (RS) -4-fenil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -ben-cil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) --acetil) -L-aspartil-L-fenilglicina El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,184 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III H--Asp (OtBu) -Phg-OtBu (hidrocloruro). Rendimiento.- 59 mg. ES(+)-EM: 791,9 (M+H) + Ejemplo 3 Acido (S) -3 - ( (R, S ) -2 - ( (RS) -4 - fenil -3 - (4- (3 - (2 -metilf enil) --ureido) -bencil) -4-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2 - (2 -me-tilpropil) -acetilamino) -3 - (3 , 4-metilendioxifenil ) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,184 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3- (3, 4-metilendio-xifenil) -propiónico. Rendimieuto: 92 mg. ES(+)-EM: 734,9 (M+H) + Ejemplo 4 Acido (R) -3- ( (R, S) -2- ( (RS) -4-fenil-3- (4- (3- (2-metilfenil) --ureidq) -bencil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-me-tilpropil) -acetilámino) -3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,184 mi-limóles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propiónico . Rendimiento: 109 mg. ES(+)-EM: 628,4 (M+H) + Ejemplo 5 Acido (S) -3 - ( (S) -2- (4 , 4-dimetil-3- (4- (3 -f enilureido) -bencil) -2 , 5 -dioxoimidazolidin-l-il) -2 - (2 -metilpropil ) -acetilamino) -3 - (3 , 4-metilendioxi-fenil) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1). En la etapa H (magnitud de la tanda, 2,6 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3- (3, 4-metilen-dioxifenil) -propiónico. Rendimiento: 284 mg. ES(+)-EM: 658,7 (M+H) + Ejemplo 6 Acido (R) -3-( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) --2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) --3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1), E, F, G, H (Método 1), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 2,6 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propió-nico. Rendimiento: 451 mg. ES(+)-EM: 552,6 (M+H) + El compuesto del Ejemplo 6 se preparó también según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 2) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1) . El compuesto del Ejemplo 6 se preparó también según el procedimiento confoírme al Esquema 2.

Ejemplo 7 Acido (S) -3- ( (S) -2- (4 , 4-dimetil-3- (4- (3 - (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin- l-il) -2 - (2 -metilpropil ) --acetilamino) -3- (3, 4-metilendioxifenil) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1) , J (Método 1). En la etapa H (magnitud de la tanda, 2,3 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3- (3 , 4-metilen-dioxifenil) -propiónico. Rendimiento: 453 mg. ES(+)-EM: 672,7 (M+H) + Ejemplo 8 Acido(R) -3- ( (S) -2- (4 , 4-dimetil-3 - (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -2 - (2 -metilpropi1 ) --acetilamino) -3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 2,3 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 420 mg. ES(+)-EM: 566,7 (M+H) + Ejemplo 9 Acido (R) -3- (2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) --bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -3 -metil--propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,5 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 440 mg. ES(+)-EM: 510,6 (M+H) + Ejemplo 10 Acido 2- ( (S) -2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) --bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -acético ..

El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2), J (Método 2). En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,21 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster glicinmetílico. Rendimiento: 26 mg. ES(+)-EM: 538,4 (M+H) + Ejemplo 11 Acido (S) -3- (2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) --bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -3-fenil--propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, l,41-->mi-limóles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S) -3-amino-3-fenil-propiónico.

Rendimiento: 534 mg. ES(+)-EM: 572,4 (M+H) + El compuesto del Ejemplo 11 se preparó también según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 2) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 2) .

Ejemplo 12 Acido (R) -3- ( (S) -2- (4,4-dimetil-3- (2- (3- (2-metilfenil) -ureido) -etil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -ace-tilamino) -3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 3 (etapa J según el Método 1) . La preparación del compuesto de la fórmula Vía se efectuó según el Esquema 1, etapas A, B. En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,19 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3 -amino-3 -metil -propiónico . Rendimiento: 58 mg. ES(+)-EM: 504,4 (M+H) + l Ejemplo 13 Acido (R)-3-((S)-2- (4, 4-dimetil-3- (3- (3- (2-metilfenil) -ureido) -propil) -2 , 5-dioxoimidazolidin- 1-il) -2- (2 -metilpropil) --acetilamino) -3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 3 (etapa J según el Método 1) . La preparación del compuesto de la fórmula Vía se efectuó según el Esquema 1, etapas A, B. En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,25 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 54 mg. ES(+)-EM: 518,4 (M+H) + Ejemplo 14 Acido (R) -3 - (2 - (4 , 4-dimetil -3 - (4- (3 - (2 -f luorof enil) -ureido) --bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -3 -metil --propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H. (Método 2), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,94 *mi-limóles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propiónico .

Rendimiento: 414 mg. ES(+)-EM: 514,3 (M+H) + Ejemplo 15 Acido 3- (2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -3-metil-propió-nico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,47 mi-limóles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido 3-aminopropiónico . Rendimiento: 136 mg. ES(+)-EM: 496,2 (M+H) + Ejemplo 16 Acido 3 - ( (S) -2 - (4 , 4-dimetil-3- (4 - (3 - (2 -metilfenil) -ureido) --bencil) -2 , 5 -dioxoimidazolidin-l-il) -2 - (2 -metilpropil ) -acetilamino) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1), J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,21 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido 3-aminopropiónico. Rendimiento: 23 mg. ES(+)-EM: 552,3 (M+H) + Ejemplo 17 Acido (S) -3- ( (S) -2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) --acetilamino) -3-fenil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2), J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,208 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S) -3-amino-3-fenil -propiónico. Rendimiento: 66 mg. ES(+)-EM: 628,4 (M+H) + Ejemplo 18 Acido 3- (2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-fluorofenil) -ureido) --bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,94 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-aminopropiónico . Rendimiento: 368 mg. ES(+)-EM: 500,2 (M+H) * Ejemplo 19 Acido (S) -3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) --2,5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) --3-fenil-propióníco El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2), J (Método 2). En la etapa H (magnitud de la tanda, 4,11 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S) -3-amino-3-fenil-propiónico . Rendimiento: 1 g. ES(+)-EM: 614,3 (M+H)* Ejemplo 20 (2- (3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazo-lidin-l-il) -acetil) -N-metil-L-aspartil- (2 -adaman ilamida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,26 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster terc-butílico de (2 -adamantilamida) del ácido N-metil-L-aspártico . Rendimiento: 617 mg. ES(+)-EM: 659,4 (M+H)* Ejemplo 21 (2- (3- (4- (3- (2-metilfeni?) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazo-lidin-l-il) -acetil) -L-aspartil- (2-adamantilamida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,882 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico de (2-adamantilamida) del ácido L-aspár--tico. Rendimiento: 470 mg. ES(+)-EM: 645,4 (M+H)* Ejemplo 22 (2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5- -dioxoimidazolidin-l-il) -acetil) -N-metil-L-aspartil- (2 -adamantilamida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,942 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster terc-butílico de (2-adamantilamida) del ácido N-metil-L-aspártico. Rendimiento: 535 mg. ES(+)-EM: 687,4 (M+H)* Ejemplo 23 (2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) -2, 5-dioxoimida-zolidin-l-il) -acetil) -N-metil-L-aspartil- (2-adamantilamida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H (Método 2), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,41 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster terc-butílico de (2-adamantílamida) del ácido N-metil-L-aspártico . Rendimiento: 599 mg. ES(+)-EM: 673,4 (M+H)* Ejemplo 24 (2- (4 , 4-dimetil-3 - (4- (3-fenilureido) -bencil) -2 , 5 -dioxoimida-zolidin-1-il) -acetil) -L-aspartil- (2 -adamant i lamida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,974 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico de (2 -adamantilamida) del ácido L-aspár-tico. Rendimiento: 410 mg. ES(+)-EM: 659,4 (M+H)* Ejemplo 25 ( (S) -2 - (4 , 4-dimetil-3 - (4- (3 -f enilureido) -bencil) -2 , 5 -dioxoi-midazolidin-l-il) -2 - (2 -metílpropil) -L-aspartil- (2 -adamantila-mida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2), J (Método 1). En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,28 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico de (2-adamantilamída) del ácido L-as-pártico. Rendimiento: 576 mg. ES(+)-EM: 715,5 (M+H)* Ejemplo 26 Acido (R) -3- (2- (3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5--dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,5 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 7 mg. ES(+)-EM: 482,3 (M+H)* Ejemplo 27 Acido ( (S) -2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -ben-cil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -acetil) -L--aspártico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2), J (Método 1). En la etapa H (magnitud de la tanda, 4,2 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster di-terc-butílico del ácido L-aspártico. Rendimiento: 692 mg. ES(+)-EM: 596,4 (M+H)* Ejemplo 28 Acido 2 - (4 , 4-dimetil-3- (4- (3 - (2 -metilf enil) -ureido) -bencil) -2 , 5 -dioxoimidazolidin- 1-il) -acetil) -N-metil-L-aspártico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 4,7 mili- moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster di-terc-butílico del ácido N-metil-L- -aspártico. Rendimiento: 628 mg. ES(+)-EM: 554,3 (M+H)* Ejemplo 29 Acido (S) -3- (2- (3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2,5- -dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -3-fenil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H (Método 2), J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,5 mili- moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S) -3-amino-3-fenil-propiónico . ' Rendimiento: 59 mg. ES(+)-EM: 544,3 (M+H)* Ejemplo 30 Acido (R) -3- (2- (3- (4- (3- (2-clorofenil) -ureido) -bencil) -2,5- -dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,44 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3 -amino-3 -metil -propiónico. Rendimiento: 448 mg. ES(+)-EM: 502,3 (M+H)* Ejemplos 31-46 Los compuestos se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,21-0,23 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III, en el caso de los Ejemplos 31-38, el éster terc-butílico del ácido (R) -3 -amino-3 -metil-propiónico, en el caso de los Ejemplos 39-46, el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino--3 -fenil-propiónico . La etapa J se efectuó, en el caso de los Ejemplos 31-38, según el Método 1 (con TFA) , en el caso de los Ejemplos 39-46, según el Método 2 (con hidróxido de litio) . Rendimientos: 30-87 mg. Los compuestos de la fórmula Ib preparados están recogidos en la Tabla 1.

Tabla 1: Ejemplos de la fórmula Ib E emplo R3 R51 R52 R53 R54 ES- (+) -EM n° (M+H) * 31 Me Me H Me Me 538 , 4 32 Me iPr H H H 538-, 4 33 Me Me H H Et 538 , 4 34 Me Me H H Me 524 , 4 35 Me Me H Me H 524,4 36 Me Me Me H H 524, 4 37 Me Et H H H 524,4 38 Me C02Me H H H 554,3 39 Ph Me H Me Me 600,4 40 Ph iPr H H H 600,4 41 Ph Me H H Et 600,3 42 Ph Me H H Me 586,3 43 Ph Me H Me H 586,3 44 Ph Me Me H H 586,3 45 Ph Et H H H 586,3 46 Ph C02H H H H 602,3 Ejemplo 47 ( (S) -2-(4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetil) -L--aspartil-L-fenilglicina El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 1), J (Método 1). En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,04 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III H-Asp (OtBu) -Phg-OtBu (hidrocloruro). Rendimiento: 350 mg. ES(+)-EM: 729,4 (M+H)* Ejemplos 48-69 Los compuestos se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 4, mediante acoplamiento de ácidos hidan-toincarboxílicos de la fórmula lia con H-Asp-Phg-OtBu, que estaba enlazado a la resina de poliestireno de Wang a través del grupo COOH libre de la unidad Asp. Como éster de aminoácido de la fórmula H2N-CH(R41) -COOtBu en el Esquema 4 se empleó el éster terc-butílico de L-fenilglicina. Los compuestos preparados de la fórmula le están recogidos en la Tabla 2.

Tabla 2: Ejemplos de la fórmula le Ejemplo ES- ( + ) -EM n° (M+H) * 48 3-fluorofenilo 733,4 49 4-fluorofenilo 733,4 50 4-metilfenilo 729,4 51 3-metilfenilo 729,4 52 n-propilo 681,4 53 4-isopropilfenilo 757, 4 54 3 , 5-bistrifluorometilfenilo 851,4 55 4-trifluorometoxifenilo 799,4 56 2-trifluorometoxifenilo 799,4 57 2 -nitrofenilo 760,4 58 bencilo 729, 5 59 fenilo 715,3 60 4-metoxifenilo 745,4 61 2-metoxifenilo 745,4 62 2 -clorofenilo 749,4 63 isopropilo 681,4 64 3 -metoxifenilo 745,4 65 terc-butilo 695,4 66 ciciohexilo 721,4 61 2-fluorofenilo 7,33,4 68 2-trifluorometilfenilo 783,3 69 4-trifluorometilfenilo 783,3 Ejemplos 70-87 Los compuestos se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 5, Variante A, mediante acoplamineto de ácidos hidantoincarboxílicos de la fórmula lia con ácido 3-amino-3- (3, 4-etilendioxifenil) -propiónico que estaba enlazado a la resina a través del grupo COOH libre. Los compuestos preparados de la fórmula Id están recogidos en la Tabla 3.

Tabla 3: Ejemplos de la fórmula Id E emplo ES- ( + ) -EM n° (M+H) * 70 3-fluorofenilo 690,3 71 4-fluorofenilo 690,3 72 4-metilfenilo 686,4 73 3-metilfenilo 686,4 74 n-propilo 638,4 75 4-isopropilfenilo 714,4.- 76 3 , 5-bistrifluorometilfenilo 808,3 77 4-trifluorometoxifenilo 756,3 78 2-trifluorometoxifenilo 756,3 79 2 -nitrofenilo 717,3 80 bencilo 686,4 81 2-metilfenilo 690,4 82 2-trifluorometilfenilo 740,3 83 etilo 624,4 84 4-trifluorometilfenilo 740,3 85 4-metoxifenilo 702,4 86 2-metoxifenilo 702,4 87 2-clorofenilo 706,3 Ejemplo 88 Sal sódica del ácido (R) -3 - ( (S) -2 - (4 , 4 -dimetil -3 - (4 - (3 -fe-nilureido) -bencil) -2 , 5 -dioxoimidazolidin- 1-il ) -2 - (2 -metilpro-pil) -acetilamino) -3 -metil-propiónico A una solución de 1 g (1,81 milimoles) de ácido (R)-3-- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) -2, 5-dioxoi-midazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3-metil-pro-piónico en 20 ml de THF y 50 ml de agua se añadió 1 equivalente de lejía de sosa ÍN. Después de 30 minutos a la tem-peratura ambiente, se separó en vacío la mayor parte del THF y el residuo se liofilizó. Después de cromatografía sobre Sephadex LH20 (agente eluyente: agua), se obtuvieron 930 mg de la sal del título. ES(+)-EM: 552,5 (M+H)*, 574,4 (sal sódica) Ejemplo 89 Acido (R) -3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) --2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metil-acetilamino) -3-metil--propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 2 (etapa J según el Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 5,2 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) --3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 1,86 g. ES(+)-EM: 510,4 (M+H)* Ejemplo 90 Acido (R) -3- ( (S) -2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2-metil-acetilamino) --3-metil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 2 (etapa J según el Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 11,9 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) --3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 4,3 g.

FAB(+)-EM: 524,3 (M+H)* Ejemplo 91 Acido 3- (2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -ben-cil) -2, 5 -dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -3, 3 -dimetil --propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,9 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido 3-amino-3 , 3 -dimetil -propiónico. Rendimiento: 53 mg. ES(+)-EM: 524,4 (M+H)* Ejemplo 92 Acido (R) -3- ( (S) -2- (4 , 4-dimetil-3 - (4- (3-fenilureido) -bencil) --2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -2-ciclopropilmetil-acetilamino) --3-metil -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 2 (etapa J según el Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,29 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) --3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 493 mg. ES(+)-EM: 550,5 (M+H)* Ejemplo 93 Acido (S) -3- (2- (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) --bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -3- (3,4-me-tilendioxi-fenil) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H (Método 2), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 4 milimo-les) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el -éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3- (3 , 4-metilendio-xifenil) -propiónico. Rendimiento.- 1,08 g. FAB(+)-EM: 616,2 (M+H)* Ejemplo 94 Acido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3- ( (4, 4-dimetil-3- (4- (3- - (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) - -acetilamino) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H (Método 2), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,89 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-2-benciloxicarbo-nilamino-propiónico. Rendimiento: 410 mg. FAB(+)-EM: 645,2 (M+H)* Ejemplos 95-116 Los esteres de los Ejemplos 95, 96, 98-102 y 104-116 se prepararon a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos (compuestos de la fórmula I con E = R10CO, R10 = hidroxi) mediante esterificación del grupo COOH según el siguiente procedimiento general: a una solución del ácido carboxílico en DCM absoluto (7 - 10 ml por milimol de ácido carboxílico) se añadieron 6 equivalentes del correspondiente alcohol absoluto y, a continuación, 0,8 equivalentes de DMAP y 1,1 equivalentes de DCC, y la mezcla de reacción se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente. Después de filtración, el disolvente se separó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía. Los esteres de los Ejemplos 97 y 103 se obtuvieron directamente en la preparación de los ácidos carboxílicos de los Ejemplos 19 y 11 (como productos intermedios según la Etapa H) . Los esteres preparados de- la fórmula le están recogidos en la Tabla 4.

Tabla 4: Ejemplos de la fórmula le Ejemplo R55 R5S R3 ,10 ES-Í + )- o n° FAB- (+) -EM (M+H) + 95 H iBu Me OiPr 594,4 96 H iBu Me OEt 580,3 97 H iBu ' Ph OEt 642,3 98 H iBu Ph OiPr 656,5 99 H iBu Ph OiBu 670,5 100 H iBu Me OiBu 608,5 101 H iBu Me OMe 566, 4 102 Me H Ph OiPr 614,4 103 Me H Ph OEt 600,4 104 Me H Me OEt 538,4 105 Me H Me OiPr 552,4 106 H Me Me OiPr 552,4 107 H Me Me OEt 538,4 108 Me Me Me OEt 552,4 109 Me Me Me OiPr 566,5 110 Me H Me OiBu 566,3 111 H ciclopropil- Me OEt 578, 6 CH2- 112 H ciclopropil- Me OiPr 592,6 CH2- 113 Me H Me OMe 524,5 114 Me H 3,4-metilen- OiPr 658,3 dioxifenilo 115 Me H Me OnPr 552,2 116 Me H Me OnBu 566,5 Ejemplo 117 Ester 2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -ben-cil) -2, 5-dioxoimidazolidín-l-il) -acetil) -L-aspartil- (2-ada-mantilamida) -isopropílico El compuesto se preparó a partir de (2- (4, 4-dimetil-3-- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin--l-il) -acetil) -L-aspartil- (2-adaman ilamida) e isopropanol tal como se describió para los Ejemplos 95, 96, 98 - 102 y 104 - 116. Magnitud de la tanda: 0,371 milimoles del compuesto de aspartilo de partida. Rendimiento: 210 mg. ES(+)-EM: 715,4 (M+H)* Ejemplo 118 Ester isopropílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-- ( (4,4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-di-oxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -propiónico El compuesto se preparó a partir de ácido (S) -2-bencilo-xicarbonilamino-3- ( (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -acetilamino) -propiónico e isopropanol tal como se describió para los Ejemplos 95, 96, 98 - 102 y 104 - 116. Magnitud de la tanda: 0,465 milimoles del ácido propiónico de partida. Rendimiento: 233 mg. FAB(+)-EM: 687,3 (M+H)* Ejemplos 119-124 La síntesis se efectuó análogamente a N. M. Nielsen, H. Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77(4), 285, por reacción de ácido (R) -3- (2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2--metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -3 -metil-propiónico con la respectiva cloroacetamida (Ejemplos 119, 120, 122) o con pivalato de clorometilo (Ejemplo 121) o con carbonato de (1-cloroetil) -etilo (Ejemplo 123) o con acetato de bromometilo (Ejemplo 124) . Las reacciones se llevaron a cabo a 80 °C. La purificación de las sustancias se efectuó mediante HPLC preparativa sobre Sephadex LH20 (agente eluyente: acetonitrilo/agua). Magnitud de la tanda: 1,374 milimoles del ácido propiónico de partida. Los compuestos preparados de la fórmula If están recogidos en la Tabla 5.

Tabla 5: Ejemplos de la fórmula If Ejemplo R10 Rendimiento ES- (+) - o n° FAB- (+) -EM (M+H)* 119 0-CH2-C0-NMe2 280 mg 595,5 120 0-CH2-CO-NEt2 435 mg 623,3 121 0-CH2-0-CO-tBu 291 mg 624,1 122 0-CH2-CO-NH2 374 mg 567,5 123 O-CH(Me) -O-CO- OEt 133 mg 626,5 124 0-CH2-0-CO-Me 276 mg 582,5 Ejemplos 125-129 Los Ejemplos 125, 127, 128 y 129 se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) . En la etapa H se empleó como compuesto amino de la fórmula III (R) -3-amino-3-fenil-propa-nol (Ejemplos 125 y 129) o (S) -3-amino-3-fenil-propanol (Ejemplo 128) o (S) -3-amino-3 - (4-metoxifenil) -propanol (Ejemplo 127) . El Ejemplo 126 se preparó según el procedi-miento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método l) , E, F, G, H (Método 2) . En la etapa H se empleó como compuesto amino de la fórmula III (S) -3-amino-3-fenil-propanol . Los compuestos preparados de la fórmula Ig están recogidos en la Tabla 6.

Tabla 6: Ejemplos de la fórmula Ig Ejemplo R57 R58 R3 ES- (+) - o n° FAB- (+) -EM (M+H) * 125 H iBu Me 538,4 126 Me H Ph 558,3 . 127 H iBu 4 -metoxifenilo 630,3 128 H iBu Ph 600, 2 129 Me iBu Me 552,2 Los 3-amino-propanoles empleados en la preparación de los compuestos de' los Ejemplos 125-129 se prepararon como sigue.

(S) -3-amino-3-fenil-propanol A una suspensión de 3,5 g (15,2 milimoles) de hidroclo-ruro de éster etílico de ácido (S) -3 -amino-3-fenil-propiónico en 150 ml de THF absoluto se añadieron en porciones, bajo enfriamiento con hielo, 1,45 g (38,1 milimoles) de hidruro de litio y aluminio y se continuó agitando durante 1 hora a la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron cuidadosa-mente, bajo enfriamiento con hielo, 5 ml de agua. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se recogió en DCM y la solución se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y eliminación del disolvente en vacío, se obtuvieron 1,84 g de (S) -3-amino-3-fenil-propanol .

(R) -3-amino-3-metil-propanol y (S) -3-amins-3 - (4-metoxifenil) --propanol , A una solución de tricloruro de aluminio en dietiléter absoluto (aproximadamente 3 ml por milimol de tricloruro de aluminio) se añadió en porciones 1 equivalente de hidruro de litio y aluminio y la mezcla se calentó durante 3o minutos a reflujo. Se añadieron lentamente gota a gota 0,4 equivalentes de éster terc-butílico del ácido (R) -3-amino-3-metil-propió-nico o del éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3- (4-me-tioxifenil) -propiónico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación, bajo enfriamiento con hielo, se añadieron gota a gota, cuidadosamente, agua (0*072 ml por milimol de hidruro de litio y aluminio) y una solución de hidróxido de potasio en agua (por milimol de hidruro de litio y aluminio, 1,688 g de hidróxido de potasio en 2,8 ml de agua) . La mezcla se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente, la fase en éter se sparó por decantación y el residuo se mezcló agitando varias veces con dietil-éter y DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y la eliminación del disolvente en vacío, se obtuvo el correspondiente aminoalcohol .

Ejemplo 130 (R) -3- ( (S) -2- (4,4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) -2,5--dioxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3 -metil-propanal 56, 5 mg de (R) -3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilurei-do) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) --acetilamino) -3 -metil-propanol se disolvieron con 10,8 mg de bromuro de potasio en una mezcla a base de 3 ml de acetato de etilo, 1 ml de tolueno y 1 ml de agua. Después de la adición de una cantidad catalítica de 4-acetamido-2 , 2 , 6, 6-tetrametil--piperidin-1-oxilo (= 4-acetamido-TEMPO) se agregó gota a gota, a 0°C, una mezcla de 0,5 ml de solución de hipoclorito de sodio (al 13%), 0,5 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 1 ml de agua. La mezcla se agitó durante 25 minutos a 0°C. Después de la conversión completa, la mezcla se combinó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con solución de tiosulfato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo) . Rendimiento: 15 mg.

Ejemplo 131 (R) -3 - ( (S) -2 - (4 , 4 -dimetil -3 - (4- (3 -f enilureido) -bencil ) -2 , 5 --dioxoimidazolidin-1-il) -2 - (2 -metilpropil) -acetilamino) -3 -metil -propionamida El compuesto se preparó a partir de 0,5 g de ácido (R) --3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilureido) -bencil) -2, 5-di -oxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3-me-til-propiónico y resina de amida de Rink según el procedimiento general, antes descrito, para la preparación de amidas de ácidos carboxílicos no sustituidas en fase sólida. Rendimiento: 349 mg. ES(+)-EM: 551,3 (M+H)* Ejemplo 132 (S)-3-((S)-2- (4, 4-dimetil -3- (4- (3 -fenilureido) -bencil) -2,5--dioxoimidazolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3-metil -propionamida El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 131 a partir de ácido (S) -3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3-fenilurei-do) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) --acetilamino) -3 -fenil-propiónico. ES(+)-EM: 613,3 (M+H)* Ejemplo 133 ( (S) -2 - (4 , 4 -dimetil -3 - (4- (3 - (2 -metilf enil ) -ureido) -bencil ) --2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2 - (2 -metilpropil ) -acetil ) -L-as -partil -L-valil -L-prolina El compuesto se preparó análogamente al procedimiento general, antes descrito, para la preparación de compuestos de la fórmula I que contienen una unidad péptido, por síntesis en fase sólida. Para la constitución de la unidad tripéptido Asp-Val-Pro se cargaron primeramente 6 g de 2 -tricloruro de clorotritilo-resina de poliestireno con 4 g de Fmoc-Pro-OH. Después de la separación del grupo protector Fmoc, se emplearon en la segunda etapa de acoplamiento 3,1 g de Fmoc-Val-OH y, después de separación renovada del grupo Fmoc, en la tercera etapa de acoplamiento, 3,4 g de Fmoc-Asp (OtBu) -OH. Se obtuvieron 11 g de la resina cargada con Fmoc-Asp (OtBu) -Val--Pro. 4 g de esta resina se acoplaron, después de la separación del grupo Fmoc, con 2,7 g de ácido (S) -2- (4, 4-dimetil-3-- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin--1-il) -2- (2-metilpropil) -acético, 1,8 g de TOTU, 0,75 g de HOBT y 0,72 g de DIPEA en 25 ml de DMF. Después de lavar la resina, el compuesto se separó de la resina con TFA/DCM (y, al mismo tiempo, se separó el grupo protector de éster terc--butílico) . La solución de separación se concentró y el residuo_cristalizó con dietiléter. Rendimiento: 750 mg. ES(+)-EM: 792,5 (M+H)* Ejemplo 134 (2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2,5--dioxoimidazolidin-l-il) -acetil) -L-aspartil- (2 -adamantilamida) El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H (Método 2), J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 1,41 mili-moles) se empleó como compuesto amino el éster terc-butílico de (2-adamantilamida) del ácido L-aspártico. Rendimiento: 504 mg. ES(+)-EM: 673,4 (M+H)* Ejemplos 135-138 Las ureas de los Ejemplos 135-138 se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 5, Variante B. Tal como se describió antes, los correspondientes ácidos 3- (4- (N-Fmoc--amino) -bencil) -hidantoincarboxílicos se acoplaron con ácido 3-amino-3- (3 , 4-metilendioxifenil) -propiónico que estaba enlazado a la resina a través del grupo COOH libre, luego se separó el grupo protector Fmoc y el grupo amino se derivatizó mediante reacción con el correspondiente isocianato o con.-di-- (N-succinimidil) -carbonato y la correspondiente amina. Los compuestos preparados de la fórmula Ih están recogidos en la Tabla 7: Ejemplos de la fórmula Ih Ejemplo R3 R R58 ES-(+)- o FAB- (+) -EM (M+H) * 135 2-metilfenilo H Me 672 136 2-metoxibencilo H Ph 764 137 2-metilfenilo Me Ph ( 748 138 2-trifluorometilfenilo H Me 726 139 etilo H Me 610 140 4-trifluorometilfenilo H Me 726 141 ciciohexilo H Me 664 142 3-metilfenilo H Me 672 143 4-fluorofenilo H Me 676 144 4-metilfenilo H Me 672 145 n-propilo H Me 624 146 4-isopropilfenilo H Me 700 147 3, 5-bistrifluorometilfenilo H H Me 794 148 4-trifluorometoxifenilo H Me 742 149 2-trifluorometoxifenilo H Me 742 150 2-nitrofenilo H Me 703 151 4-metoxifenilo H Me 688 152 2 -metoxifenilo H Me 688 153 2 -clorofenilo H Me 692 154 isopropilo H Me 624 155 3 -metoxifenilo H Me 688 156 terc-butilo H Me 638 157 bencilo H Me 672 158 fenilo H Me 658 Ejemplos 159-166 Las tioureas de los Ejemplos 159-166 se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 5, Variante B. Tal como se describió antes, el correspondiente ácido 3- (4- (N-Fmoc--amino) -bencil) -hidantoincarboxílico se acopló con ácido 3--amino-3- (3 , 4-metilendioxifenil) -propiónico que estaba enla-zado a la resina a través del grupo COOH libre, luego se separó el grupo protector Fmoc y el grupo amino se derivatizó mediante reacción con el correspondiente isotiocianato. Los compuestos preparados de la fórmula Ik están recogidos en la Tabl Tabla 8: Ejemplos de la fórmula Ik Ejemplo R32 ES-(+) - O - n° FAB- (+) -EM (M+H) * 159 2 -metilfenilo 750 160 4-metilfenilo 750 161 bencilo 750 162 2-yodofenilo 862 163 2 -metoxifenilo 766 164 terc-butilo 716 165 2 -tetrahidrofurilmetilo 7- 4 166 3 -metoxifenilo 766 Ejemplos 167-182 Los compuestos de los Ejemplos 167-182 se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 5, Variante B. Tal como se describió antes, el correspondiente ácido 3-(4-(N--Fmoc-amino) -bencil) -hidantoincarboxílico se acopló con ácido 3-amino-3- (3 , 4-metilendioxifenil) -propiónico que estaba enlazado a la resina a través del grupo COOH libre, luego se separó el grupo protector de Fmoc y el grupo amino se transformó en un carbamato o una amida. Los compuestos preparados de la fórmula Im están recogidos en la Tabla 9.

Tabla 9: E emp os e a f Ejemplo R59 ES- ( +)- O n° FAB - (+) -EM (M+H) * 167 benciloxi 735 168 feniloxi 721 169 fenilo 705 170 2 -metilbencilo 733 171 2-metilfenilo 719 172 2 -clorofenilo 740 173 2-fluorofenilo 723 174 2 -nitrofenilo 750 175 2-trifluorometilbencilo 787 176 2-yodofenilo 831 177 2 -metoxifenilo 735 178 2-bromofenilo 784 179 2-bromobencilo 798 180 2-fluorobencilo 737 181 2-nitrobencilo 764 182 _ 2-clorobencilo 754 Ejemplo 183 Acido (2RS,3S) -3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) --ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpro-pil) -acetilamino) -2 , 3 -difenil-propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,33 milimoles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido (2RS, 3R) -3-amino-2, 3 -difenil-propiónico . En la etapa J la separación del grupo protector de éster se efectuó análogamente al Método 2 con 5 equivalentes de un solución acuosa de hidróxido de litio ÍN en metanol durante 3 horas y acidificación de la solución hasta pH 3 con TFA. La filtración con succión del material sólido obtenido y el secado en vacío proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 81 mg. ES(+)-EM: 704,2 (M+H)* Ejemplos 184-188 Los compuestos se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,5 mili o-les) se empleó como compuesto amino de la fórmula III, en el caso de los Ejemplos 184, 185, 186 y 188, el correspondiente éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3-aril-propiónico, en el caso del Ejemplo 187, el éster etílico del ácido (S) -3--amino-3 -pentafluorofenil-propiónico . En el caso de los Ejemplos 184, 185, 186 y 188, la etapa J se llevó a cabo según el Método 1 con TFA, en el caso del Ejemplo 187, análogamente al Método 2, con hidróxido de litio tal como se describe en el Ejemplo 183. El producto obtenido en el Ejemplo 187 contenía trifluoroacetato de litio. Los ácidos (S) -3- ( (S) - (2- (4, 4-di-metil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimida-zolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3-aril-propióni-cos de la fórmula In están recogidos en la Tabla 10.

Tabla 10: Ejemplos de la fórmula In Ejemplo R3 Rendimi. ->nt? ES-(+) -EM n° (M+H) + 184 2-naftilo 85 mg 678, 3 185 4-bifenililo 140 mg 704, 3 186 1-naftilo 100 mg 678, 3 187 pentafluorofenilo 580 mg 724, 5 188 2, 4 -dimetoxifenilo 320 mg 688, 5 Ejemplo 189 Acido (S) -3- ( (RS) -2- ( (RS) -4-metil-4-fenil-3- (4- (3- (2-metilfe-nil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metil-propil) -acetilamino) -3- (2, 4-dimetoxifenil) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,5 mili-moles) se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-3-.(2 , 4-dimetoxife-nil) -propiónico. Rendimiento: 320 mg. ES(+)-EM: 750,5 (M+H)* Ejemplos 190-194 Los compuestos se prepararon según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Méto-do 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,25 milimoles) se empleó el correspondiente éster etílico del ácido (RS) -3--amino-3-aril-propiónico. La separación del grupo protector de éster en la etapa J se efectuó, análogamente al Método 2, con hidróxido de litio tal como se describe en el Ejemplo 183. Los ácidos (RS) -3- ( (RS) - (2- ( (RS) -4-metil-4-fenil-3- (4-- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-l--il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3-aril-propiónicos de la fórmula Ip están recogidos en la Tabla 11.

Tabla 11: Ejemplos de la fórmula Ip Ejemplo R3 Rendimiento ES- (+) -EM n° (M+H) * 190 3 , 4-dimetoxifenilo 145 mg 750,4 191 4-tere-butilfenilo 161 mg 752,4 192 4-fluorofenilo 163 mg 714,3 193 4-metoxifenilo 159 mg 720,5 194 4-isobutilfenilo 159 mg 746,5 Ejemplo 195 Acido (RS) -2 -butilsulfonilamino-3 - ( (RS) -2 - ( (RS) ~4-metil-4-fe-nil-3 - (4- (3 - (2 -metilf enil) -ureido) -bencil ) -2 , 5 -dioxoimidazo-lidin- l-il ) -2 - (2 -metilpropil ) -acetilamino) -propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) . En la etapa H (magnitud de la tanda, 0,25 milimoles) se em-pleó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (RS) -3-amino-2- (n-butilsulfonilamino) -propiónico .

La separación del grupo protector de éster en la etapa J se efectuó, análogamente al Método 2, con hidróxido de litio tal como se describe en el Ejemplo 183. Rendimiento: 259 mg (contenía trifluoroacetato de litio) . ES(+)-EM: 749,4 (M+H)* Ejemplo 196 „.-Acido (RS) -3- ( (S) -2- (4, 4-dimetil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) - -acetilamino) -3-fenil-propiónico El compuesto se preparó análogamente al procedimiento conforme al Esquema 5, por acoplamiento de ácido (RS)-3- -amino-3-fenil-propiónico unido a resina con el correspondiente ácido hidantoincarboxílico de la fórmula lia preparado según el procedimiento conforme al Esquema 1 (magnitud de la tanda del acoplamiento: 0,05 milimoles del compuesto de la fórmula lia) . Rendimiento: 4,2 mg. ES(+)-EM: 628,1 (M+H)* Ejemplo 197-218 Los compuestos se prepararon análogamente al procedimiento conforme al Esquema 5, por acoplamiento del correspondiente ácido (RS) -3 -amino-propiónico unido a resina con el correspondiente ácido hidantoincarboxílico de la fórmula lia preparado según el procedimiento conforme al Esquema 1 (magnitud de la tanda del acoplamiento: 0,05 milimoles del compuesto de la fórmula lia). Los ácidos (RS) -3- ( (RS) - (2-- ( (RS) -4-metil-4-fenil-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -propiónicos de la fórmula Iq preparados están recogidos en la Tabla 12.

Tabla 12: Ejemplos de la fórmula Iq Ejemplo Rendimiento ES- (+) -EM n° (M+H) * 197 2,3,5, 6-tetrafluorofenilo 15,1 ng 762,3 198 3-metoxifenilo 9,7 mg 720,3 199 3 , 4-etilendioxifenilo 9, 8 mg 748,3 200 4-trifluorometoxifenilo 15 , 6 mg 774,3 201 2 , 3-dimetoxifenilo 10,0 mg 750,5 202 2-clorofenilo 14, 6 mg 724,3 203 3-metilfenilo 19, 7 mg 704,3 204 3 , 4-dilfuorofenilo 15.0 mg 726,3 205 2, 6-difluorofenilo 16.1 mg 726,4 206 terc-butilo 6, 1 mg 669,1 207 3-fluorofenilo 11,3 mg 708,2 208 2, 4, 4-trimetilfenilo 4.3 mg 668,3 209 4-clorofenilo 6.4 mg 724,3 210 4-dimetilamino-1-naftilo 0, 8 mg 783,4 211 biciclo [2.2.1] hept-2-en-5-ilo 0 , 6 mg 706,4 212 n-octilo 0, 5 mg 726,0 213 4-metoxi-2 , 3-dimetilfenilo 4, 3 mg 765,2 (M+NH3)* 214 2-fluorofenilo 1,1 mg 725,1 (M+NH3) + 215 2 , 3 -diclorofenilo 12, 8 mg 758,3 216 4-fluorofenilo 1,7 mg 708,3 217 2 -cloro-5-ni rofenilo 13,1 mg 746,4 218 4- (n-butil) fenilo 17,9 mg 746,4 Ejemplo 219 Ester terc-butílico de ( (RS) -2- ( (RS) -4-metil-4-f enil-3- (4- (3-- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) --2- (2-metilpropíl) -acetilamino) -L-aspartil-L-fenilglicina El compuesto se preparó análogamente al procedimiento conforme al Esquema 4, por síntesis en fase sólida. El éster terc-butílico de aspartil-fenilglicina, que estaba unido a cloruro de clorotritilo-resina de poliestireno, se acopló con el correspondiente ácido hidantoincarboxílico de la fórmula lia preparado según el procedimiento conforme al Esquema 1 (magnitud de la tanda del acoplamiento: 0,05 milimoles del compuesto de la fórmula lia) . La separación de la resina se efectuó con una solución al 10% de TFA en DCM durante 20 minutos. Rendimiento: 4,7 mg. ES(+)-EM: 846,9 (M+H)* Ejemplo 220 Acido (R) -3- (2- (4, 4-pentametilen-3- (4- (3- (2-metilfenil) -ureido) -bencil) -2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -3-metil--propiónico El compuesto se preparó según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas C, D (Método 1), E, F, G, H (Método -2), J (Método 1) . En la etapa H se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3 -amino--3-metil-propiónics . I Ejemplo 221 Acido (R) -3 - ( (S) -2 - ( (S) -4- (4- (amino-imino-metil ) - fenil ) -4 --metil-3 - (4- (3 - (2 -metilf enil) -ureido) -bencil) -2 , 5-dioxoimida-zolidin-1-il) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -3 -metil-propió-nico El compuesto se puede preparar según el procedimiento conforme al Esquema 1, etapas A, B, D (Método 1) , E, F, G, H (Método 2) , J (Método 1) . En la etapa H se empleó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R) -3 -amino-3 -metil-propiónico.

Investigación de la actividad biológica A) Ensayo de adhesión de células U937/VCAM-1 Como método de ensayo para la actividad de los compuestos de la fórmula I sobre la interacción entre VCAM-l y VLA-4 se utiliza un ensayo, que se describe a continuación, que es específico para esta interacción. Los participantes en la unión celular, es decir las integrinas VLA-4, se ofrecen en su forma natural como moléculas superficiales sobre células U937 humanas (ATCC CRL 1593) que pertenecen al grupo de los leucocitos. Como participantes en la unión específicos se utilizan proteínas de fusión solubles recombinantes y prepa-radas por tecnología genética, consistentes en el dominio extracitoplasmático de VCAM-l humana y la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgGl.

Análisis para la medición de la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-l (1-3) -IgG 1. Preparación de VCAM-l (1-3) -IgG humana y CD4-IgG humana Se empleó una construcción genética para la expresión de los dominios extracelulares de la VCAM-l humana, unido con la secuencia genética de la cadena pesada de la inmunoglubilina IgGl humana (regiones bisagra, CH2 y CH3) (del Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU; véase Damle y Aruffo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403--6407). La proteína de fusión hVCAM-l (1-3) -IgG soluble con-tenía los tres dominios similares a inmunoglobulina amino--terminales y extracelulares de la VCAM-l humana (Damle y Aruffo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407) . CD4--IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) servía como proteína de fusión para testigos negativos. Las proteínas recombinantes se expresaron en forma de proteínas solubles, después de la transfección de ADN inducida con DEAE/dextrano en células COS (ATCC CRL 1651) según procesos estándares (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994) . 2. Ensayo para la medición de la adhesión de células U937 a hVCAM-l(l-3) -IgG 2.1 Placas de microtitulación de 96 pocilios (Nunc Maxisorb) se incubaron durante 1 hora a la temperatura ambiente con 100 µ.l/pocillo de una solución de anticuerpos de IgG anti-humana de cabra (10 µg/ml en Tris 50 mM, pH 9,5) . Después de separar la solución de anticuerpos, se lavó una vez con PBS. .« 2.2 150 µl/pocillo de un tampón de bloqueo (BSA al 1% .en PBS) se incubó en las placas durante 0,5 horas a la temperatura ambiente. Después de separar el tampón de bloqueo, se lavó una vez con PBS . 2.3 100 µl por pocilio de un sobrenadante de un cultivo de células COS transfectadas se incubó en las placas durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. Las células COS estaban transfectadas con un plásmido que codifica los tres dominios N-terminales similares a inmunoglobulina de la VCAM-l, acoplados a la parte Fc de IgGx humana (hVCAM-l (1-3) -IgG) . El contenido en hVCAM-l(l-3) -IgG ascendió a aproximadamente 0,5--1 µg/ml. Después de separar el sobrenadante del cultivo se lavó una vez con PBS . 2.4 Las placas se incubaron durante 20 minutos a la temperátura ambiente con 100 µl/pocillo de tampón de bloqueo del receptor Fc (1 mg/ml de ?-globulína, NaCl 100 M, 100 µM de MgCl2, 100 µM de MnCl2, 100 µM de CaCl2, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5) . Después de separar el tampón de bloqueo del receptor Fc, se lavó una vez con PBS. 2.5 20 µl de tampón de unión (NaCl 100 M, 100 µM de MgCl2, 100 µM de MnCl2, 100 µM de CaCl2, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5) se dispusieron previamente, se añadieron las sustancias a ensayar en 10 µl de tampón de unión y se incubó durante 20 minutos. Como testigos servían anticuerpos contra VCAM-l (BBT, n° BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, n° 0764) . 2.6 Células U937 se incubaron durante 20 minutos en tampón de bloqueo del receptor Fc y, a continuación, se añadieron por pipeteado en una concentración de 1 x 106/ml y en una cantidad de 100 µl por pocilio (volumen final 125 µl/pocillo) . 2.7 Las placas se sumergieron lentamente con un ángulo de 45° en tampón de terminación (NaCl 100 mM, 100 µM de MgCl2, '100 µM de MnCl2, 100 µM de CaCl2 en Tris 25 mM, pH 7,5) y se sacudieron. El proceso se repitió. 2.8 A continuación, 50 µl/pocillo de una solución colorante (16,7 µg/ml de colorante Hoechst 33258, 4% de formaldehído, 0,5% de Triton-X 100 en PBS) se incubaron durante 15 minutos en las placas . 2.9 Las placas se sacudieron y se sumergieron lentamente con un ángulo de 45° en tampón de terminación (NaCl 100 mM, 100 µM de MgCl2, 100 µM de MnCl2, 100 µM de CaCl2 en Tris 25 mM, pH 7,5) . El proceso se repitió. A continuación, las placas se midieron con el líquido contenido (tampón de terminación) en un citofluorímetro (Millipore) (sensibilidad: 5, filtro: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión.- 460 nm) . La intensidad de la luz emitida por las células U937 teñidas es una medida del número de células U937 que quedan en la placa adheridas a hVCAM-l(l-3) -IgG y, por consiguiente, es una medida de la capacidad de la sustancia de ensayo añadida para inhibir la adhesión. A partir de la inhibición de la adhesión a diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo se calculó la concentración CI50 que conduce a una inhibición de la adhesión en un 50%. 3. Resultados Los resultados del ensayo, que se obtuvieron con compuestos de la fórmula I, están recogidos en la Tabla 13.

Tabla 13 : Resultados del ensayo de adhesión de células U937/VCAM-l Ejemplo n° c?50 (nM) Ejemplo n° Cl. .o (nM) 1 4 5 5 6 30 7 2,5 8 3,8 9 20 10 600 11 10 15 30 16 55 17 1,5 19 3 20 160 21 520 22 4 23 16 24 6 25 6 26 2900 27 27 28 110 29 890 30 580 34 490 38 400 41 1470 42 470 43 740 47 0,85 49 13 58 450 61 24,5 62 5 67 2, 3 68 300 90 82 91 210 92 40 93 7 94 22 133 1,5 184 4 185 11 186 2,9 187 2,5 188 1,6 189 50 190 8 , 191 122 192 50 193 15 194 450 195 23 196 25 201 25 205 95 214 17 216 50 217 40 219 175 B) Adhesión de leucocitos en la rata En el modelo de la adhesión de leucocitos se investiga la influencia de la adhesión de leucocitos por parte de los compuestos de la fórmula I en venólas de la rata. La adhesión de leucocitos al endotelio de venólas postcapilares se considera como una etapa importante en las reacciones de inflamación (J. M. Harían, Blood 1985, 65, 513-525) . En el reclu-tamiento de leucocitos de la sangre en zonas inflamadas tiene lugar una secuencia dinámica bien coordinada de fenómenos en los que las citoquinas quemotácticas y las moléculas de adhesión celulares juegan un papel activo. Se ha encontrado que las interacciones VCAM-l/VLA-4 juegan un papel decisivo en la adhesión y emigración de leucocitos y en la permeabili-dad incrementada de vasos para macromoléculas que son inducidas por diferentes sustancias mediadoras y citoquinas (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301-308) . En el presente modelo se provoca, mediante una inyección local o sistémica de endotoxinas, por ejemplo zimosano, toxinas de bacterias tales como lipopolisacáridos (LPS) o adyuvante de Freund, una inflamación generalizada o una artritis reumatoide que conduce a una adhesión de los leucocitos y a su emigración a zonas de órganos enfermas . Se determina la adhesión incrementada provocada por la endotoxina al endotelio de las venólas. Para la determinación de la adhesión de leucocitos se utilizó un microscopio de inversión con cámara (firma Zeiss) que estaba equipado con un sistema de video. A ratas Sprague--Dawley machos (peso corporal, aproximadamente 250 g) se las inyectó, bajo una ligera premedicación halotan, zimosano o endotoxina de bacterias . Los animales testigo recibieron un volumen igual de solución de cloruro sódico al 0,9%. A continuación, se les administró a los animales la sustancia de ensayo por vía subcutánea u oral en forma de una dosis única o en forma de dosis múltiples. Para la realización de la medición, las ratas se anestesiaron mediante una inyección intramuscular 1,25 g/kg de uretano. Se las dejó respirar espontáneamente a través de un tubo en la tráquea. La temperatura del cuerpo se mantuvo en 37 °C mediante una manta calefactora regulable. En un ventana termostatizada (37°C) de la mesa del microscopio se dejó con cuidado al descubierto, a través de una abertura del abdomen, el mesenterio del intestino delgado y se cubrió a 37 °C con parafina líquida. Con tres agujas romas y masa pastosa se mantuvo en posición la zona ileocecal del mesenterio. Después de un tiempo de equilibramiento de 30 minutos, durante el cual se pudo estabilizar el tejido, se determinó en las venólas postcapilares de 20-30 µm de diámetro y de aproximadamente 100 µm de longitud, la adhesión de leucocitos mediante el recuento en 2-3 segmentos de las venólas a intervalos de 10 minutos a lo largo de 1 hora. Se consideró que un leucocito era adherente al endotelio cuando era estacionario durante más de 30 segundos. Después del experimento, se determinó el número sistémico de leucocitos y el contenido en fibrinógeno ' de la sangre. La inhibición de la adhesión de leucocitos por parte de la sustancia de ensayo se indica mediante la disminución (en %) del número de los leucocitos adherentes en los animales tratados en comparación con el número en los animales testigo.

C) Hipersensibilidad del tipo retardado en el ratón En el modelo de la hipersensibilidad de tipo retardado (DTH; del inglés delayed-type hypersensitivity) se investiga el efecto antialérgico o inhibidor de la. inflamación de los compuestos de la fórmula I. DTH es una reacción inflamatoria de la piel que se desencadena mediante una sensibilización con sustancias antígenas. Con el fin de determinar la reacción de inflamación correspondiente y el reclutamiento de leucocitos en las zonas inflamadas, las sustancias se ensayan en el siguiente modelo DTH en el ratón (véase también T.B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178-4184). Grupos de ratones BALB/c hembras (peso corporal, aproximadamente 20 g) se sensibilizaron en una parte rasurada de la piel por vía epicutánea con 150 µl de una solución al 3% de oxazolona que induce una fuerte reacción DTH inflamatoria. 6 días más tarde, la reacción se desencadenó mediante la administración de 20 µl de una solución de oxazolona al 1% en la oreja derecha de los animales. Las sustancias de ensayo se administraron por vía subcutánea u oral en cada caso 44 horas antes del desencadenamiento de la reacción, 20 horas antes del desencadenamiento y 4 horas después del desencadenamien-to. Directamente antes del desencadenamiento de la reacción y 24 horas después del desencadenamiento, se midió con un micrómetro de ingeniería Mitutoyo en la oreja derecha el grosor de la oreja modificado por la hinchazón inflamatoria de la oreja. La diferencia entre estas dos mediciones se determinó para cada animal del grupo. Se compararon los valores medios de las diferencias de un grupo de animales tratado con la sustancia de ensayo, por una parte, y de un grupo testigo no tratado, por otra parte. Se indica la inhibición porcentual de la hinchazón de la oreja.

D) Efecto anti-asmático en el cobaya La influencia de la función pulmonar y el efecto anti--asmático de los compuestos de la fórmula I se puede determinar en un modelo en el cobaya que se basa en el método descrito por G. Moacevic, Arch. Toxicol . 1975, 34, 1. Para ello, los preparativos técnicos para la investigación se llevaron a cabo de manera correspondiente a las particulari-dades descritas por Moacevic. Se emplearon cobayas albino machos con un peso corporal de 300-500 g. Los animales se colocaron en un pletismógrafo (firma FMI) y se registraron tres valores de partida de los parámetros frecuencia respiratoria y amplitud respiratoria. En este modelo, una respira-ción asmática se caracteriza por la disminución de la amplitud respiratoria (= disminución del volumen respiratorio en virtud de la broncoconstricción) y el aumento de la frecuencia respiratoria (= reacción refleja) . Este estado es conocido en pacientes de asma como disnea. Los cobayas albino se sensibilizaron 22 días antes del comienzo del estudio con 1 ml por animal de una solución al 0,1% de ovoalbúmina en dos días consecutivos. El ataque asmático experimental se desencadena mediante la inhalación de una solución al 0,3% de ovoalbúmina durante 1 minuto. Después de una fase de recuperación de 40-60 minutos, los animales inhalan la sustancia de ensayo en forma de solución acuosa.

Inmediatamente después, se administra durante 1 minuto la solución de ovoalbúmina al 0,3%. En la siguiente fase de recuperación de 30 minutos, los animales respiran aire normal. Este procedimiento se repite dos veces. Cuando los ataques de asma hacen peligrar la vida, se administra oxígeno a los animales.

Claims

REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula I en donde W representa un radical divalente de la serie R1-A-C (R1 R1-A-C (R13) =C, en donde los sistemas de anillo pueden contener dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, 0 y S, pueden estar saturados o insatura- dos una vez o varias veces y pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes R13 iguales o diferentes y/o con uno o dos átomos de oxígeno y/o átomos de azufre doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m2, independientemente uno de otro, representan uno de los números 0, 1, 2, 3, 4, 5 .y 6, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6; Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno; A representa un enlace directo, uno de los radicales diva- lentes alquileno (Cx-C3) , cicloalquileno (C3-C7) , fenile- no, fenilen-alquilo (C.-C , fenilen-alquenilo (C2-C6) , o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (C.- -C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, estando el radical R1 en los radicales fenilenalquilo y fenilenal- quenilo unido al grupo fenileno; B representa un radical divalente de la serie alquileno (C-Cg) , alquenileno (C2-C3) , fenileno, fenilen-alquilo (Ci-Cj) , alquilen (^-CX -fenilo y alquilen (C.-C3) -fenil- -alquilo (Cx-C3) , en donde el radical alquileno (C.-C6) y el radical alquenileno (C2-C están no sustituidos o están sustituidos con uno o varios radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2- -C8) , alquinilo (C2-Cß) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C.-C , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-Cx4) -alquilo (C^C eventµalmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa tetrazolilo, (R80)2P(0), Rx0OS(O)2, R9NHS(0)2, ReCO, R7C0, R10CO, HCO, R80-CH2, R8C0-0-CH2, R8a0-C0-0-CH2 O (R80)2P(0) -0-CH2; R representa hidrógeno, alquilo (C-Cg) , cicloalquilo (C3- -C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C.-Cß) , arilo (Cß-C14) eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (C.-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes; R1 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C10) , que eventualmente puede estar sustituido con flúor una vez o varias veces, cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C.- -C3) , R21- (arilo (C3-C14) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (C6-C14) ) -alquilo eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (C-t-Cg) o representa uno de los radicales X-NH-C(=NH) -R20-, X^NH-R20-, R210-R20-, R21N(R21)-Ra-, R2XC(0)-, R210-C(0)-, R22N(R21) -C(0) -, R22C (O) -N(R21) - , R210- -N=, 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (C-.-Cg) , alquil (C^C - -carbonilo, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C.-C10) - -carboniloxi-alcoxi (C^Cg) -carbonilo, aril (C6-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C3-C14) -carbo- nilo eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alcoxi (Cx- -Cß) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, ciano, hidroxi, alcoxi {C -C3) , aril (C6- C14) -alcoxi (CL-CJ) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o amino,-X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C (=N-R") , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los signifiqados de X; R2 representa hidrógeno, alquilo (^-C? , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, o cicloalquilo (C3-C8) ; R3 representa hidrógeno, alquilo , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, representa arilo (Ce-C1¡t) eventualmente sustitui- do, aril (C6-C14) -alquilo eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) , ciclo- alquil (C3-C8) -alquilo , bicicloalquilo (C3-C12) , bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C^C , tricicloalquilo (C3-C12) , tricicloalquíl (C6-C12) -alquilo (Cx-Ca) , alque- nilo (C2-Ca) , alquinilo (C2-C8) , RX1NH, CON(CH3)R\ CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 representa hidrógeno o alquilo (C--C10) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o varias veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-Cg) , Rs, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C-L-C.-) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (Ci-Cg) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi -carbonilo, Rd-C0, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo; R5 representa arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C--C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre,-Rs representa el radical de un aminoácido, iminoácido, azaaminoácido eventualmente N-alquilado (C^C o N- (aril (C3-Cx4) -alquilado (C-.-C,,) ) , natural o no natural, que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo Rs-C0 pueden portar un radical R como sustituyente,-R7 representa el radical de un heterociclo monocí,clico o policíclico saturado, de 5 miembros a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitro- geno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, H0- -CO-alquilo (d-C4) y RhO-CO-alquilo (d-C4) como sustitu- yentes, y Rh representa alquilo (Cx-Cß) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-Ca) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6- -C14) eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cxo) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido o aril (C3-C14) -alquilo (d-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, siendo los radicales Ra independientes uno de otro y pudiendo ser iguales o diferentes ,-R8a, independientemente de Ra, tiene uno de los significados de R8, con excepción de hidrógeno; R9 representa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (Cx-C10) - aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C8) -aminocarbonilo, aril (C3-C14) -aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo (d-C10) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido o cicloalquilo (C3-Cß) ; R10 representa hidroxi, alcoxi (C.-C10) , aril (C6-C14) -alcoxi (C-^-Ca) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (CS-CX4) eventualmente sustituido, alquil (Cx-C8) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , aril (C6-C14) - carboniloxi-alcoxi (d-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, aril (C6-C14) -alquil (Cj.-C3) carboniloxi- -alcoxi (C.-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, alcoxi (C.-Cg) carboniloxi-alcoxi (d-d). ariloxi (C6-C14) carboniloxi-alcoxi (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, aril (CS-CX4) -alcoxi (d-Cg) carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) eventualmente sustituido en el radical arilo, amino, mono- o di- (alquil (Cx-C10) ) -amino o R8R8N-CO-alcoxi ( -Cg) , en donde los radicales Rß -son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-C0, H-CO, R12a-0-CO, R12b- -C0, R12b-CS, R12a-S(0)2 o R1b-S(0)2; R12a representa alquilo (Cx-C10) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-CX2) , cicloalquíl (C3-C12) -al- quilo (d-C8) , arilo (CS-CX4) eventualmente sustituido, aril (Cg-C14) -alquilo (d-Ca) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R12b representa amino, di- (alquil (d-C10) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno, alquilo (d-Cg) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (d-Ce) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3~ -C8) -alquilo (C.-Cg) ; R15 representa R16-alquilo (d-C6) o representa R16; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 24 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo; R20 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C6) divalen e,-R21 representa hidrógeno, alquilo (C.-C8) , cicloalquilo (C3- -C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (Ce-C14:) -alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Cx-C8) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; R22 representa R21-, R210-, R21N(R21)-, R1C(0)-, R210-C(0)-, R21N(R21) -C(0)-, R21N(R21)-, C(=N(R21))- o R21C (O) -N (R21) - ; R30 representa uno de los radicales R32 (R)N-CO-N(R) -R31, R32(R)N-CS-N(R) -R31, R32 (R)N-S (0) n-N(R) -R31, R32-C0-N(R) -R31, R32-CS-N(R) -R3\ R32-S(0)n-N(R) -R31, R32 (R) N-CO-R31, R32(R)N- -CS-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, R32-C0-R31, R32-CS-R31, R32-S(0)n- -R31 o R12a-0-CO-N(R) -R31, no pudiendo R30 representar R32- -C0-N(R)-R31 cuando al mismo tiempo W representa RX-AC- (R13) , A representa un enlace directo y R'y R13 representan hidrógeno; R31 representa el radical divalente -R3-R34-R35-R36-, estando R36 unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (d-C8) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, alque- nilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo (C6- -C12) , bicicloalquil (C3-C12) -alquilo (d- ), tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (d-C8) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (Cß-C14) -al- quilo (C--C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (d~C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (C.- -Cg) divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquileno (d-Ca) , cicloalquileno (C3-C12) , bicicloalquileno (C6- -C12) , tricicloalquileno (C6-C12) , arileno (C3-C14) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido; R3S representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C8) divalente; R3e representa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 4 miembros a 14 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N, 0 y S como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1; n representa 1 ó 2, en donde los números n, si aparecen varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles .
2. - Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde W representa un radical divalente de la serie RX-A-C(R13), RX-A-C(R13)=C, en donde los sistemas de anillo (/\)m1 L C <V)m2 pueden contener uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y 0, pueden estar saturados o insaturados una vez o varias veces y pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R13 iguales o diferentes, y/o con uno o dos átomos de oxígeno doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m.2 , independientemente uno de otro, represen- tan uno de los números 0, 1, 2, 3, 4 y 5, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3, 4 y 5; Y representa un grupo carbonilo o un grupo tiocarbo- nilo; A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (d-C3) , cicloalquileno (C3-C7) , feníleno, fenilen-alquilo (d-C6) , fenilen-alquenílo (C2- -C6) , o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (d-C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los radicales fenilenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical metileno o un radical etileno divalente, estando el radical metileno y el radical etileno no sustituidos o sustituidos con uno o varios radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (d-Cg) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ca) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (d-C3) , arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (d-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (d- ) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa tetrazolilo, R10CO, R80-CH2, R8C0-0-CH2 o (R80)2P(0) -0-CH2; R representa hidrógeno, alquilo (d-Cg) , cicloalquilo (C3- -C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C.-Cg) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (d-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroari- lo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (d- . eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes; R1 representa hidrógeno, alquilo (d-CX0) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C.-Cg) , R21- (arilo (C6-C14) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (Cß-Cx4) ) -alquilo (C1-Cß) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-al'quilo (d-C8) o representa uno de los radi- cales X-NH-C(=NH) -R20-, X'-NH-R20-, R210-R20-, R22C(0)- -N(R21), R22N(R21)-C(0) -, R210-N=, 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (d-Cg) , alquil (Cx-Cg) - -carbonilo, alcoxi (C.-Cg) -carbonilo, alquil (d-C10) - -carboniloxi-alcoxi (d-C6) -carbonilo, aril (C3-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (Cg-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alcoxi (Cx- -C3) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, hidroxi, alcoxí (C.-C6) , aril (C6-C14) -alcoxi (d-Cg) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o amino; XI tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C(=N-R") , en donde R' R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno, alquilo (d-C8) , arilo (C3-C10) eventualmente sustituido o aril (C6-C10) -alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; R3 representa hidrógeno, alquilo (d-Ca) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C--C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-Ca) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (d-C8) , bicicloalquilo (C3-C12) , bicicloalquil '(C6-C12) - alquilo (d-C8) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (d-C8) , alquenilo (C2-Ca) , alquinilo (C2- -C8) , R1XNH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C8) , que no está sus- tituido o está sustituido, una vez o varias veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (d~Ca) , R5, cicloalquilo (C3-C„) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C.-C10) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (d-C8) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (d-C8) -carbonilo, Rs-Ct>, R7-CO, tetrazolilo, trifluorometilo; R5 representa arilo (C6-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre; Rs representa el radical de un aminoácido, iminoácido, azaaminoácido eventualmente N-alquilado (d-C8) o N- (aril (C3-C14) -alquilado (C.-C8) ) , natural o no natural, que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo R6-C0 pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico saturado, de 5 miembros a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitró- geno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, -HO- -CO-alquilo (Cx-C4) y RhO-CO-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (d-Ca) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C„) -alquilo (Cx-Cß) , arilo (C-66 -C14) eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo; R8 representa hidrógeno, alquilo (d-C6) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido o aril (C6-C10) -alquilo (d-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido; R10 representa hidroxi, alcoxi (d-C8) , aril (C6-C12) -alcoxi (Cx-C8) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C6-C12) eventualmente sustituido, alquil (Ci-Ca) carboniloxi-alcoxi (C.-C6) , aril (C6-C12) - -alquil (d-Cg) carboniloxi-alcoxi (d-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, alcoxi (d-C8) carboniloxi-alcoxi (Ci-Cg) , aril (C3-C?2) -alcoxi (d-Cg) carboniloxi-alcoxi (d-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, amino, mono- o di- (alquil (d-C3) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (d-Cg) , (mono- o di- (alquil (d-Ca) ) -amino) carbonil-alcoxi (d-C6) , (mono- o di- (aril (C3-C12) -alquil (d-Cg) ) -amino) -carbonil-alcoxi (C.-C3) o (N-alquil (d-C8) -N- (aril (Ce-C12) -alquil (Cx-d) ) -amino) - -carbonil-alcoxi (d-C6) , que ambos pueden estar eventualmente sustituidos en el radical arilo ; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-C0, R12b- -CS o R12a-S(0) 2 / Rx2a representa alquilo (Ci-C10) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (d-C8) , arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (Ci-Ca) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R12b representa amino, di- (alquil (C.-C10) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno o alquilo (d-C6) ; R1S representa Rls-alquilo (Ci-C6) o representa R1S; R1S representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 14 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (d-C4) y oxo; R20 representa un enlace directo o alquileno (d-C4) ; R21 representa hidrógeno, alquilo (C.-C8) , cicloalquilo (C 3 -C10) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (d-C6) , arilo (Cß-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (d-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (d-C6) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes; R22 representa uno de los radciales R21-, R21N(R21)-, lR21C(0)-, R210-C(0)- o R21N(R21) -C(=N(R21) ) - ; R30 representa uno de los radicales R32 (R)N-CO-N(R) -R31, R32(R)N-CS-N(R) -R31, R32 (R) N-S (O) n-N(R) -R31, R32-CO-N(R) -R31, R3-S(0)n-N(R) -R31, R32(R)N-CO-R31, R32 (R) N-S (O) n-R31, R32-CO- -R31, R32-S(0)n-R31 o R12a-0-CO-N(R) -R31, no pudiendo R30 representar R32-CO-N(R) -R31 cuando al mismo tiempo W representa R^A-CÍR13) , A representa un enlace directo y R1 y R13 representan hidrógeno; R31 representa el radical divalente -R33-R34-R35-R36- , estando R36 unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazo- lidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cg) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 8 átomos de flúor, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-CB) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C1-Cß) , bicicloalquilo (C6- -C12) , bicicloalquil (C3-C12) -alquilo (d-C8) , tricicloalquilo (C3-C12) , tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (d-Cß) » arilo (C3-C14) eventualmente sustituido, aril (CS-C1? -alquilo (C.-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroa- ril-alquilo (Ci-Cß) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (d- -C3) divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquileno (d-C8) , cicloalquileno (C3-C10) , bicicloalquileno (C6- -C12) , arileno (C6-C14) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido; R representa un enlace directo o un radical alquileno (C 1 -C8) divalente; R36 representa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 5 miembros a 12 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y O como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1; n representa 1 ó 2, en donde los números n, si aparecen varias veces, son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes,-en todas sus formas astereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles .
3. - Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/ó 2, en donde W representa un radical divalente de la serie RX-A-C(R13) y en donde los sistemas de anillo ( \)m1 L C m2 pueden contener uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y 0, pueden estar saturados o insaturados una vez y pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R13 iguales o diferentes, y/o con uno o dos átomos de oxígeno doblemente unidos, y en donde L representa C(R13) o N, y en donde ml y m2, independientemente uno de otro, representan uno de los números 0, 1, 2, 3 y 4, pero la suma de ml + m2 representa uno de los números 1, 2, 3 y 4; Y representa un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo; A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (d-Cß) , cicloalquileno (C5-C6) , fenileno, fenilen-alquilo (d-C4) o representa un radical divalente de un heterociclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (d-C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los radicales fenilenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical metileno o un radical etileno divalente, estando el radical metileno y el radical etileno no sustituidos o sustituidos con uno. o dos radicales, iguales o diferentes, de la serie alquilo (C.-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C3) -alquilo (d-C3) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C?0) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa R10CO, H0-CH2 o R8CO-0-CH2; R representa hidrógeno o alquilo (d-C8) , siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser -los radicales R iguales o diferentes; R1 representa hidrógeno, alguilo (d-C10) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, R21- (arilo (Cg-C10) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (C6-C10) ) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (Ci-Cg) o representa uno de los radicales X-NH-C(=NH) -R20-, X'-NH-R20-, R22N(R21) -C (0) - , 0= y S=; X representa hidrógeno, alquilo (d-Cß) , alquil (Ci-Cg) - -carbonilo, alcoxi (d-Cg) -carbonilo, alquil (d-C8) - -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) -carbonilo, aril (C3-C10) -carbonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C6-C10) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alcoxi (Cx- -C6) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, hidroxi, alcoxi (C?-C6) o amino; X1 tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C(=N-R") , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno o alquilo (d-C8) ; R3 representa hidrógeno, alquilo (d-Ca) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C3-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroa- rilo, cicloalquilo (C3-Ca) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-Cg) , bicicloalquilo (C6-C12) , bicicloalquil (Cß-Cl2) - alquilo (Ci-Cg) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (Ci-C3) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2- -Cß) , RX1NH, COOR21, C0N(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 representa alquilo (d-C8) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o dos veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (d-C8) , R5, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidro- xicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C6-C10) -alcoxi (d-C4) - -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C3) -carbonilo, Re-CO, R7-C0, tetrazolilo, trifluorometilo; R5 representa arilo (C6-C12) eventualmente sustituido, aril (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o dife- rentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre; Rs representa el radical de un aminoácido, iminoácido, azaaminoácido eventualmente N-alquilado (Cx-Cß) o N- (aril (Cg-C12) -alquilado (Cx-Cß) ) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical de un di- péptido o tripéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo Rs-CO pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado, de 5 miembros a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radicales, iguales o diferen- tes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO- -CO-alquilo (Cx-C4) y Rh0-C0-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (Cx-C6) , cicloalquilo (C3-C„) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) , arilo (C6- -C10) eventualmente sustituido o aril (C6-CX0) -.alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo,• R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) o fenil-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo; R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , aril (C3-Cxo) -alcoxi (Ci-Cg) que en el radical arilo también puede estar sustituido, ariloxi (C6-C10) eventualmente sustituido, al- quil (Ci-Cg) carboniloxi-alcoxi (Ci-Cg) , alcoxi (Cx-C6) - carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , amino, mono- o di- (alquil (Ci-Cg) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx-C6) o (mono- o di- (alquil (Cx-C6) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C6) ; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-C0, R12a-0-CO, R12b-CO o R12a-S(0)2; R12* representa alquilo (Cx-Cxo) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ca) , cicloalquilo (C3-Cxo) , cicloalquil (C3-Cx0) -alquilo (Cx-Ca) , arilo (CS-CX4) eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R12b representa amino, di- (alquil (Cx-Cx0) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno o alquilo (d-C3) ,-R15 representa R16-alquilo (Cx-C3) o representa R16; R?e representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 14 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo,- R20 representa un enlace directo o alquileno (Cx-C2) ,- R21 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cß) , cicloalquilo (C3- -C3) , cicloalquil (C3-C3) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-Cx0) eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Cx-C4) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez o varias veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que aparezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes; R22 representa uno de los radicales R21-, R21N(R21) - o R21N(R21)-C(-=N(R21))-; R30 representa uno de los radicales R32 (R)N-CO-N(R) -R31, R32(R)N-CS-N(R) -R31, R32-CO-N(R) -R31 o R32 (R) N-CO-R31, no pudiendo R30 representar R32-CO-N(R) -R31 cuando al mismo tiempo W representa R1-A-C(R13) , A representa un enlace directo y R1 y R13 representan hidrógeno,- R31 representa el radical divalente -R33-R34-R35-R36- , estando R36 unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazo- lidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Ce) , cicloalquil (C5-Cg) -alquilo (d-C3) , arilo (C6-C10) even- tualmente sustituido, aril (Cg-C10) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (d-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R33 representa un enlace directo o un radical alquileno (Cx- -C? divalente; R34 representa un radical divalente de la serie alquiléno (Ci-Cg) , cicloalquileno (C5-C6) , arileno (C3-C?0) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido; R35 representa un enlace directo o un radical alquileno (C.- -C4) divalente; R3S representa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(0)n-; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 5 miembros a 12 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y 0 como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes; e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1; n representa 1 ó 2 ; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles .
4.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde W representa el radical divalente Rx-A-C (R13) ,-Y representa un grupo carbonilo; A representa un enlace directo, uno de los radicales divalentes alquileno (d-C3) , fenileno, fenilen-alquilo (d-C2) o representa un radical divalente de un hetero- . ciclo de 5 miembros ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar sustituido, una vez o dos veces, con alquilo (Cx-C3) u oxígeno o azufre doblemente unido, en donde en los radicales fenilenalquilo y fenilenalquenilo el radical R1 está unido al grupo fenileno; B representa un radical metileno o un radical e ileno divalente, estando el radical metileno y el radical etileno no sustituidos o sustituidos con un radical de la serie alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2- -C8) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-Cg) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C3-C10) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E representa R10CO, HO-CH2 o R8CO-0-CH2; R representa hidrógeno o alquilo (d-C8) , siendo todos los radicales R independientes entre sí y pudiendo ser los radicales R iguales o diferentes,- R1 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cx0) , que eventualmente puede estar sustituido, una vez o varias veces, con flúor, R21- (arilo (C3-C10) ) eventualmente sustituido en el radical arilo, R21- (arilo (Cg-C10) ) -alquilo (Cx-C6) even- tualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo (Cx-C4) o representa uno de los radi- cales X-NH-C(=NH) -R20-, XX-NH-R20- y 0=; X representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) , alquil (Cx-Cß) - -carbonilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, alquil (Ci-Cg) - -carboniloxi-alcoxi (d-Cg) -carbonilo, aril (C3-C10) -car- bonilo eventualmente sustituido, ariloxi (C6-C10) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alcoxi (Cx- -Cg) -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, hidroxi, alcoxi (Cx-C6) o amino; XI tiene uno de los significados de X o representa R' -NH-C(-=N-R") , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2 representa hidrógeno o alquilo (Cx-C 6> R3 representa hidrógeno, alquilo -(Cx-Cß) , que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C6-CX0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo (C3-CB) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C4) , bicicloalquilo (C3-C12) , bicicloalquil (C3-C12) - alquilo (Cx-C4) , tricicloalquilo (C6-C12) , tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-C4) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2 -C8) , R"NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3) ,R?"x CONHR15; R4 representa alquilo (Cx-C3) , que no está sustituido o está sustituido, una vez o dos veces, con radicales, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi (Cx-Cß) , R5, cicloalquilo (C3-C8) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C6-C10) -alcoxi (Cx-C4) - -carbonilo, que puede estar también sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, Rs-CO, R7-CO, tetrazolilo, trifluorometilo; Rs representa arilo (Cß-Cx0) eventualmente sustituido, aril (Cg-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un radical de un anillo heterocíclico de 5 miembros a 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre,-Re representa un radical de un aminoácido, natural o no natural, o el radical de un dipéptido o tripéptido, así como sus esteres y amidas, en donde grupos funcionales libres pueden estar protegidos mediante grupos protectores usuales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo R-C0 pueden portar un radical R como sustituyente; R7 representa el radical de un heterociclo monocíclico saturado, de 5 miembros a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno o dos hetero- átomos del anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en átomos de carbono y en átomos de nitrógeno del anillo adicionales, en donde átomos de nitrógeno del anillo adicionales pueden portar radi- cales, iguales o diferentes, de la serie hidrógeno, Rh, HCO, RhC0, Rh0-C0, HO-CO-alquilo (Cx-C4) y Rh0-C0-alquilo (Cx-C4) como sustituyentes, y Rh representa alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido o aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo,- R8 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C3) o fenil-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo; R10 representa hidroxi, alcoxi (Cx-C8) , aril (C6-C10) -alcoxi (Cx-C6) que en el radical arilo también puede estar sus- tituido, ariloxi (C3-C10) eventualmente sustituido, alquil (Cx-Cg) carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) , alcoxi (Cx-C6) - carboniloxi-alcoxi (Cx-C3) , amino, mono- o di- (alquil (Ci-Cg) ) -amino, aminocarbonil-alcoxi (Cx-C6) o (mono- o di- (alquil (Cx-C6) ) -amino) -carbonil-alcoxi (Cx-C6) ; •< R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-C0, R12a-0-C0, R12b-C0 o R12a-S(0)2; R12a representa alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (C3-Ci0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15,- R12b representa amino, di- (alquil (Cx-C8) ) -amino o R12a-NH; R13 representa hidrógeno o alquilo (d-C6) ; R15 representa R16-alquilo (Cx-Ce) o representa R1S; Rlß representa un radical bicíclico o tricíclico, de 6 miembros a 12 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado y que también puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (Cx-C4) y oxo; R20 representa un enlace directo o metileno; R21 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cß) , arilo (C3-Cxo) eventualmente sustituido, aril (C3-C10) -alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het- o Het-alquilo (Cx-C2) , en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos, una vez a cuatro veces, con flúor, y los radicales R21, en el caso de que apa- rezcan varias veces, pueden ser iguales o diferentes,- R30 representa uno de los radicales R32 (R) N-CO-N(R) -R31 o R32(R)N-CS-N(R) -R31; R31 representa un radical divalente de la serie alquileno (Ci-Cg) , arileno (C6-CX0) eventualmente sustituido, arilen (Cß-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arileno, cicloalquileno (C3-C6) , cicloalquilen (C3-C6) -alquilo (C?-C4) , heteroarileno eventualmente sustituido o heteroarilen-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarileno, en donde, en el caso del radical arilenalquilo, del radical cicloalqui- lenalquilo y del radical heteroarilenalquilo el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I; R32 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C6) que eventualmente puede estar sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, alque- nilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C5-Ce) , cicloalquil (C3-C3) -alquilo (Cx-C4) , arilo (C6-C10) eventualmente sustituido, aril (Cß-Cxo) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; Het representa un radical de un anillo monocíclico o poli- cíclico, de 5 miembros a 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie N y O como miembros del anillo y puede estar sustituido, eventualmente, con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes,-e y h, independientemente uno de otro, representan 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
5. - Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en donde W tiene otro significado que CH2, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
6.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en donde B representa metileno no sustituido o representa metileno que está sustituido con alquilo (Cx-C8) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C2) , en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
7.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R30 representa uno de los radicales R32 (R)N-CO-N(R) -R31 o R32 (R)N-CS-N(R) -R31, eh todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
8.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R30 representa el radical R32(R)N-CO-N(R) -R31, y en él, R31 representa el radical divalente - (1, 4-fenilen) -CH2- , en el que el grupo metileno está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina, y R32 representa fenilo no sustituido o sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . I
9.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en donde W tiene otro significado que CH2, B representa metileno no sustituido o representa metileno que está sustituido con alquilo (Cx-C6) o cicloalquil (C3-C3) -alquilo {Ct-C2) , R30 representa el radical R32(R)NH-C0--NH-R31, R31 representa el radical divalente - (1, 4-fenilen) -CH2-, en el que el grupo metileno está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina, R32 representa fenilo no sustituido o sustituido, y el grupo -NR-C(R) (R)-C(R2) (R3) --C(R) (R) -E en la fórmula I representa el grupo -NH-CH(R3) -CH2--E, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles .
10.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porgue se lleva a cabo una condensación en fragmentos de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, en donde en las fórmulas II y III los grupos W, Y, B, E, R, R2, R3, R30, así como e y h están definidos como se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 9 o, también, pueden estar contenidos grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G representa hidroxicarbonilo, alcoxi (Cx-Ce) -carbonilo o derivados de ácidos carboxílicos activados.
11.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles para empleo como medicamentos.
12.- Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles y un soporte farmacéuticamente irreprochable.
13.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, para empleo como sustancias inhibidoras de la inflamación.
14.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, para empleo en la terapia o profilaxis de la artritis, la artritis reumatoíde, la poliartritis, la enfermedad del intestino inflamatoria, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple o de enfermedades inflama-torias del sistema nervioso central.
15.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, para empleo en la terapia o profilaxis de asma o alergias. <*•
16.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, para empleo en la terapia o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, restenosis o diabetes, la lesión de trasplantes de órganos, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, desarrollo de tumores o metastatización de tumores o la malaria.
17.- compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, para empleo como sustancias inhibidoras de la adhesión y/o migración de leucocitos o para la inhibición del receptor VLA-4.