MXPA98009568A

MXPA98009568A - Derivados de amidinobenceno sustitudos y composiciones medicas de los mismos

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Publication number: MXPA98009568A
Application number: MXPA/A/1998/009568A
Authority: MX
Inventors: Matsumoto Yuzo; Kawasaki Tomihisa; Yanagisawa Isao; Akamatsu Seijiro; Ichihara Masato; Kaku Seiji
Original assignee: Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung*; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 1999-09-01

Abstract

Un derivado de amidinobenceno sustituido de la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el derivado o una sal del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados:R1:un grupo el cual se puede convertir en un grupo amidino in vivo;R2 y R3:los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo carboxilo o un grupo el cual se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo;X1 y X2:los mismos o diferentes y cada uno representaun grupo alquileno inferior;m:0, 1 o 2;n:0 o 1, con la condición que n=1 cuando m=0. Estos tienen actividad antagonista del receptor de la GPIIb/IIIa y sonútiles como medicinas para mejorar desórdenes cardíacos, isquémicos, adminicula en operaciones de cardiocirugía o en operaciones de cirugía vascular, medicina para mejorar los desórdenes cerebrovasculares y medicinas para mejorar los desórdenes de arterias periféricas. Además,éstos sonútiles como un profármaco excelente en la absorbabilidad peroral y mantenimiento del efecto.

Description

ESPECIFICACIÓN DERIVADOS DE AMIDINOBENCENO SUSTITUIDOS Y COMPOSICIONES MEDICAS DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados de amidinobenceno sustituidos y sus sales que son útiles como medicinas, especialmente como antagonistas de GPIIb/IIIa.

TÉCNICA ANTECEDENTE Durante un periodo de tiempo prolongado después del descubrimiento de Donne en 1842 (ver C . R . Acad . Sci . (Paris), 1_4, 336-368, 1842), las plaquetas sanguíneas se han considerado como el componente en la sangre el cual es necesario para la hemostásis. En la actualidad, se ha aclarado que las plaquetas se la sangre no únicamente juegan un papel principal en el mecanismo hemostático de la sangre, sino también son multifuncionales como participantes en la creación de la arteriosclerosis, desórdenes del sistema cardiovascular que incluyen desórdenes trombóticos, metástasis del cáncer, inflamaciones, rechazos después del transplante, y también REF: 28525 inmunorreacciones, etc., los cuales son clínicamente importantes. Los desórdenes trombóticos y los desórdenes isquémicos son tratados terapéuticamente al reestablecer la circulación de la sangre mediante la aplicación de medicinas o por medios físicos. Sin embargo, un fenómeno clínicamente problemático se ha encontrado recientemente que, después del reestablecimiento de la circulación sanguínea, la activación, la adhesión y la agregación de las plaquetas sanguíneas se promueven en base al daño del tejido del vaso sanguíneo incluyendo células endoteliales y el equilibrio de fibrinólisis sistémica-coagulación, no balanceado causado por las medicinas mismas, y similares. Por ejemplo, se ha aclarado que, después que se ha reestablecido la circulación de la sangre mediante la terapia trombolítica utilizando un t-PA (Activador del Plasminógeno del tejido) o similares, la actividad fibrinolitica y la actividad de la coagulación se activan para romper el equilibrio de la fibrinólisis sistémica/coagulación . Clínicamente, esto causa la re-oclusión y por lo tanto es seriamente problemático en la terapia (ver J. Am . Coil . Cardiol . , 12_, 616-623, 1988). Por otra parte, una terapia PTCA (Angioplastia coronaria, transluminal, percutánea) se ha popularizado rápidamente, con la producción de buenos resultados en algún grado, para la curación de desórdenes como en base a la estenosis coronaria y aortostenosis , tales como estenocardia, infarto al miocardio, etc. Sin embargo, esta terapia involucra serios problemas en que esta daña el tejido de los vasos sanguíneos inclusive células endoteliales para causar una obstrucción coronaria, aguda y aun la re-estenosis que ocurre en aproximadamente 30% de los casos terapéuticos. Las plaquetas sanguíneas juegan un papel principal en varios desórdenes trombóticos (por ejemplo, re-oclusión) después de tal terapia de reestablecimiento de la circulación sanguínea. Por lo tanto, sería esperada la efectividad de los agentes anti-plaquetas para tales desórdenes. Sin embargo, no se ha verificado aun que los agentes anti-plaquetas, convencionales sean efectivos satisfactoriamente. La GPIIb/IIIa es una glicoproteína de la membrana de las plaquetas, la cual es una de la familia de la integrina (ver Blood, 8_0, 1386-1404, 1992) . Esta íntegrina se une a proteínas adhesivas tales como fibrinógeno, factor de von illebrand, etc., y tienen una función importante en el término en la agregación de plaquetas sanguíneas. Los anticuerpos monoclonales contra la GPIIb/IIIa, los péptidos que tienen una secuencia de RGD y similares tienen actividad inhibitoria, potente de la agregación de plaquetas, y algunos de los cuales ya se han puesto en exámenes clínico . Los antagonistas de la GPIIb/IIIa, de bajo peso molecular, no peptídicos se conocen en la solicitud de patente japonesa, publicada ( kokai ) 4-288051 (antagonistas del receptor de fibrinógeno de sulfonamida del siguiente compuestos representativo, y una solicitud de patente japonesa, publicada ( koka i ) 6-25227 (derivados de imino, cíclicos del siguiente compuesto representativo, y se describen por Leo y colaboradores (ver Journal of Medi cina l Chemis try, 35_, 4393-4407, 1992) en el cual se describe el siguiente compuesto representativo.

(Tyr: Tirosina) Los derivados de ácido acético de piperizina, de la siguiente fórmula general, se describen en la solicitud de patente del PCT, publicada O93/10091 (en la cual X1 y Y1, que pueden ser los mismos o diferentes, representan CH o N; X2 representa CH o, cuando X1 representa CH, también puede presentar N; Y2 representa N, cuando Y1 representa N, también puede representar CH; Z representa N o N+R5; R1 representa un átomo de hidrógeno o un hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o, cuando tanto X1 y X2 representan CH, también puede representar un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno o, cuando tanto Y1 y Y2 representan N, también puede representar un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o hidroximetilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, cuando Z representa N, R4 también puede representar un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Sin embargo, los compuestos de la solicitud anterior se describen como inhibidores de la agregación de plaquetas. Los antagonistas de la GPIIb/IIIa que tienen una amplia gama de seguridad y un efecto definido a través de la administración oral son altamente deseados.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores crearon derivados de benzamidina, novedosos de la siguiente fórmula y encontraron que los derivados tienen una excelente actividad antagonista de la GPIIb/IIIa y presentaron una solicitud de patente (solicitud de patente japonesa No. Hei-8-333342 (kokai). (en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno presenta un átomo de hidrógeno o un residuo de éster; X1 representa un grupo alquileno inferior; X2 representa un enlace individual o un grupo alquileno inferior; m representa 0, 1 o 2; n representa O o 1, con la condición que n = 1 cuando m = 0 ) . Como resultado de estudios extensivos, adicionales, se encontró que los derivados de amidinobenceno sustituido, novedosos, obtenidos al cambiar estos derivados de amidinobenceno a profármacos en el grupo amidino, tienen absorbabilidad peroral extremadamente excelente y el sostenimiento del efecto, lo que da por resultado la realización de la presente invención. De esta manera, la presente invención se refiere a los derivados de amidinobenceno sustituido de la siguiente fórmula general (I) y sus sales, así como también composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. (los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados: R1 : un grupo que se puede convertir en un grupo amidino in vivo; R2 y R3 : los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo carboxilo o un grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in Vivo; X1 y X2: los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno inferior; m: 0, 1 o 2; n: 0 o 1, con la condición que n = 1 cuando m = 0. Lo mismo se aplica posteriormente en la presente) . Los compuestos de la presente invención se caracterizan estructuralmente en que el sustituyente R1 en benceno es un grupo que se puede convertir en un grupo amidino in vivo y de esta manera los compuestos son profármacos. Como se describe posteriormente, tal cambio en los profármacos logró una absorbabilidad peroral extremadamente excelente y el acompañamiento de efectos sostenidos. Las segunda característica es que (1) los compuestos tienen dos grupos carboxilo o un grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vi vo en el anillo de piperidina y/o (2) los compuestos tienen uno o dos grupos oxo en el anillo de piperazina. Los compuestos de la presente invención tienen un excelente efecto antagonista de la GPIIb/IIIa en base a una estructura tal. Los compuestos preferibles entre los compuestos de la presente invención en la fórmula general (I) mostrada anteriormente son: los derivados de amidinobenceno sustituido o sales de los mismos, en donde al menos uno de R2 y R3 es un grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo (es decir, los compuestos que se han hecho en profármacos en tanto el grupo amidino y el grupo carboxilo (comúnmente llamados compuestos de profármaco doble) ) ; los derivados de aminobenceno sustituido o sales de los mismos, en donde el grupo que se puede convertir en un grupo amidino in vivo de R1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxiamidino, un grupo alcoxicarbonilamidino inferior, un grupo alcoxiamidino inferior y un grupo alcanoilamidino inferior; los derivados de amidinobenceno sustituido o sales de los mismos, en donde el grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo de R2 y R3 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo halógeno-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, grupo dialquilamino inferior-alcoxicarbonilo inferir, un grupo cicloalquiloxicarboniloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxibenciloxicarbonilo inferior, un grupo nitrobenciloxicarbonilo, un grupo alcoxibenzhidriloxicarbonilo inferior, un grupo benzhidriloxicarbonilo, un grupo benciloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo 2-oxotetrahidrofuran-5-iloxicarbonilo, un grupo 2-oxo-5-alquil-l, 3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, un grupo tetrahidrof ranilcarboniloximetoxicarbonilo, y un grupo 3-ftalidiloxicarbonilo; y los derivados de amidinobenceno sustituido o sales de los mismos, en donde m = 1.

Los compuestos aun preferidos son los derivados de amidinobenceno sustituido o sales de los mismos, en donde m = 1 y n = 0. Los compuestos particularmente preferidos son los compuestos mostrados a continuación o sales de los mismos. 4- [4- (4-hidroxiamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo, 4-[4-(4-hidroxiamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo, 4-[4-(4-metoxicarbonilamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo, 4-[4-(4-metoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo, y 4- [4- (4-etoxicarbonilamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil ] -1-piperidinacetato de etilo. Entre estos compuestos, el compuesto más preferido es 4- [4- (4-hidroxilamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo o sales del mismo. Otros compuestos preferidos incluyen los derivados de amidinobenceno sustituido o sales de los mismos, en donde m = 0 y n = 1, particularmente los derivados de amidinobenceno sustituido o sales de los mismos en donde ambos de R2 y R3 son un grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo . Posteriormente, los compuestos (I) de la presente invención se describen en detalle. A menos que se indique específicamente de otro modo, el término "inferior", como se refiere en la presente para las definiciones de las fórmulas generales dadas en la presente, se dirige a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por consiguiente, el "grupo alquileno inferior" representado por X1 y X2 en la fórmula general (I) es adecuadamente un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos ilustrativos incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo metilmetileno, un grupo trimetileno, un grupo propileno, un grupo 2-propileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo tetrametileno, un grupo 1-metiltrimetileno, un grupo 2-metiltrimetileno, un grupo 3-metiltrimetileno, un grupo 1-etiletileno, un grupo 2-etiletileno, un grupo 2 , 2-dimetiletileno, un grupo 1, 1-dimetiletileno, un grupo etilmetilmetileno, un grupo propilmetileno, un grupo pentametileno, un grupo 1-metiltetrametileno, un grupo 2-metiltetrametileno, un grupo 3-metiltetrametileno, un grupo 4-metiltetrametileno, un grupo 1 , 1-dimetiltrimetileno, un grupo 2,2-dimetiltrimetileno, un grupo 3, 3-dimetiltrimetileno, un grupo 1, 3-dimetiltrimetileno, un grupo 2,3-dimetiltrimetileno, un grupo 1, 2-dimetiltrimetileno, un grupo 1-etiltrimetileno, un grupo 1,1,2-trimetiletileno, un grupo dietilmetileno, un grupo 1-propiletileno, un grupo 2-propiletileno, un grupo butilmetileno, un grupo hexametileno, un grupo 1-metilpentametileno, m grupo 1,1-dimetiltetrametileno, un grupo 2,2-dimetiltetrametileno, un grupo 3,3-dimetiltetrametileno, un grupo 4,4-dimetiltetrametileno, un grupo 1 , .1,3-trimetiltrimetileno, ín grupo 1 , .1,2-trimetiltrimetileno, un 1 grupo 1, -1, 2,2-tetrametiletileno, un grupo 1, l-dimetil-2-etiletileno, un grupo 1, 1-dietiletileno, un grupo 1-propiltrimetileno, • un grupo 2-propiltrimetileno, un grupo 3-propiltrimetileno, un grupo 1-butiletileno, un grupo 2-butiletileno, un grupo 1-metil-l-propiletileno, un grupo 2-metil-2-propiletileno, un grupo l-metil-2-propiletileno, un grupo 2-metil-propiletileno, un grupo pentilmetileno, un grupo butilmetilmetileno, un grupo etilpropilmetileno, y similares. Entre estos grupos, son preferibles los grupos alquileno rectos de 1 a 3 átomos de carbono, y un grupo metileno y un grupo etileno son los más preferibles. El "grupo que se puede convertir en un grupo amidino in vivo" de Rl y el "grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo" de R2 y/o R3 son los grupos que constituyen el compuesto que puede ser un cuerpo activo de las medicinas, o un- grupo que constituye un profármaco de amidina que se puede metabolizar in vivo para llegar a ser un compuesto de amidina como un cuerpo activo en el primer caso o un grupo que constituye un profármaco de ácido carboxílico que se puede metabolizar in vivo para formar un compuesto de ácido carboxílico como un cuerpo activo en el último caso. El "grupo que se puede convertir en un grupo amidino in vivo" y el "grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo" fácilmente se pueden determinar al administrar el compuesto de la presente invención a un humano u otros animales y analizar el producto metabolizado mediante técnicas analíticas, ordinarias. Esto es, el primero se puede detectar como un compuesto que tiene un grupo amidino después del metabolismo in vi vo y el último se puede detectar como un compuesto que tiene un grupo carboxilo después del metabolismo in vivo . Por consiguiente, el "grupo que se puede convertir en un grupo amidino in vi vo" de R1 incluye grupos amidino sustituido que se pueden hidrolizar mediante el metabolismo in vivo, es decir, aquellos que sustituyen un profármaco en base al grupo amidino. El grupo amidino sustituido incluye un grupo hidroxiamidino, un grupo alcoxicarbonila idino inferior, un grupo alcoxiamidino inferior y un grupo alcanoilamidino inferior. Un grupo hidroxiamidino y un grupo alcoxicarbonilamidino inferior son preferibles, y un grupo hidroxiamidino es particularmente preferible. El "grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo" de R2 y/o R3 incluye grupos carboxilo sustituido que se pueden hidrolizar mediante el metabolismo in vivo, es decir, aquellos que sustituyen un profármaco en base al grupo carboxilo. El grupo carboxilo sustituido incluye un grupo alcoxicarbonilo, inferior, sin sustituir y grupos alcoxicarbonilo inferior, sustituidos, de cadena recta, por ejemplo, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo halógeno-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcanoiloxi inferir-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, y grupo dialquilamino inferior-alcoxicarbonilo inferior, y un grupo cicloalquiloxicarbóniloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxibenciloxicarbonilo inferior, un grupo nitrobenciloxicarbonilo, un grupo alcoxibenzhidriloxicarbonilo inferior, un grupo benzhidriloxicarbonilo, un grupo benzoiloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo 2-oxotetrahidrofuran-5-iloxicarbonilo, un grupo 2-oxo-5-alquil-l , 3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarboniloximetoxicarbonilo, y un grupo 3-ftalidiloxicarbonilo . Los grupos preferibles son un grupo alcoxicarbonilo inferior, sin sustituir y los grupos alcoxicarbonilo inferior, sustituidos, de cadena recta, por ejemplo, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo halógeno-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, y grupo di-alquilamino inferior-alcoxicarbonilo inferior, y un grupo cicloalquiloxicarboniloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo 2-oxo-5-alquil-l, 3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, y un grupo 3-ftalidiloxicarbonilo. Un grupo alcoxicarbonilo inferior es más preferible, y un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo son particularmente preferibles. El "grupo alquilo inferior" incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terbutilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ter-pentilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1, 1-dimetilbutilo, un grupo 1, 2-dimetilbutilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilo, un grupo 1, 3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 3, 3-dimetilbutilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, un grupo 1-etil-l-metilpropilo, un grupo l-etil-2-metilpropilo, y similares. El "grupo alcoxi inferior" corresponde a un grupo hidroxilo del cual un átomo de hidrógeno se sustituye por el grupo alquilo inferior descrito anteriormente, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo pentiloxi (amiloxi), un grupo isopentiloxi, un grupo ter-pentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 1, 2-dimetilpropoxi, un grupo 1-etilpropoxi, un grupo hexiloxi, y similares, en forma preferente un grupo metoxi, un grupo etoxi, y un grupo ter-butoxi. El "grupo alcanoilo inferior" es en forma preferente aquellos que tienen 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo, pivaloilo y similares); el "grupo alquenoilo inferior" es en forma preferente aquellos que tienen 3 a 6 átomos de carbono (un grupo acriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo maleoilo, y similares); el "grupo cicloalquilo" es en forma preferente aquellos que tienen 3 a 8 átomos de carbono, particularmente aquellos que tienen 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares ) . El "grupo alquenilo inferior" es en forma preferente aquellos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo y similares). El "grupo halógeno-alquilo inferior" corresponde al grupo alquilo inferior, mencionado anteriormente del cual uno o más átomos de hidrógeno está/están sustituidos por átomo (s) de halógeno e incluye un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo diclorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo diclorobromometilo y similares. En el esqueleto básico del compuesto (I) de la presente invención, la porción representada por la fórmula — N— significa un anillo de oxopiperazina o un anillo de dioxopiperazina . Los ejemplos ilustrativos del anillo de oxopiperazina de acuerdo con la presente solicitud se muestran posteriormente.

Entre estos anillos, el anillo representado por es en forma preferente y el anillo representado por dN— es particularmente preferible. Los compuestos (I) de la presente invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, dependiendo del grupo piperidinilo esqueletal y su sustituyente (un grupo de -X2-R3) . Dependiendo de los otros sustituyentes, los compuestos (I) pueden tener átomo (s) de carbono, asimétrico (s ) , adicional (es ) . Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, dependiendo de estos átomos de carbono asimétricos. Además, éstos existen en la forma de isómeros tautoméricos dependiendo de los grupos carbonilo o los grupos amidino en los sustituyentes y también de la forma de los isómeros geométricos dependiendo de los dobles enlaces. La presente invención abarca todos los isómeros aislados de estos isó~Oros ópticos, isómeros tautoméricos, e isómeros geométricos así como también sus mezclas. Los compuestos (I) de la presente invención se pueden formar en sales. Ejemplos de las sales preferidas incluyen sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de calcio; haluros de hidrógeno tales como fluorhidratos , clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos; sales con ácidos inorgánicos, tales como carbonatos, nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; alquilsulfonatos inferiores tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; arilsulfonatos tales como bencensulfonatos y p-toluensulfonatos ; sales con ácidos orgánicos, tales como fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos, sales con aminoácidos, tales como glutamatos y aspartatos. Además, la presente invención abarca hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) así como también isómeros polimórficos de los compuestos (I) de la presente invención. En realidad, la presente invención no se limita a únicamente los compuestos de los Ejemplos que se mencionan posteriormente en la presente sino que abarca todos los derivados de amidinobenceno sustituido de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

(Métodos de Producción) Algunos métodos de producción, típicos para los compuestos de la presente invención, se explican a continuación. Primer Método de Producción (En la fórmula, R2, R3, X1, X2, m y n tienen los mismos significados como antes. Rla significa un grupo hidroxiamidino o un grupo alcoxi amidino inferior) . El compuesto (la) de la presente invención se puede producir al hacer reaccionar el compuesto de nitrilo (II) con clorhidrato de hidroxilamina o un clorhidrato de alcoxiamida inferior en un solvente apropiado en la presencia de una base. El solvente apropiado es en forma preferente inerte a la reacción y los ejemplos de tales solventes inertes incluyen metanol, etanol, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida, tetracloroetano, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano (THF) , dioxano, dimetoximetano, dietoximetano, acetato de etilo, benceno, tolueno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), etc., y solventes mezclados de los mismos. El solvente se selecciona apropiadamente dependiendo de las diversas condiciones de reacción. Ejemplos de la base incluyen sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamida, piridina y similares. Ejemplos de la base en forma preferente utilizada en esta reacción incluyen trietilamina, metóxido de sodio y etóxido de sodio. La reacción se puede llevar a cabo normalmente bajo temperatura ambiente, con calentamiento, o con calentamiento bajo reflujo, y en forma preferente con calentamiento bajo reflujo.

Segundo Método de Producción (En la fórmula, R2, R3, X1, X2, m y n tienen los mismos significados como antes, R4 significa un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alcanoilo inferior. Rlb significa un grupo alcoxicarbonilamidino inferior o un grupo alcanoil amidino inferior. Y significa un grupo liberable tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo arilsulfoniloxi y un grupo saliente de un derivado de ácido carboxílico, activo) . El compuesto (Ib) de la presente invención se puede producir al hacer reaccionar el compuesto amidino (III) con un compuesto (IV) en la presencia de una base apropiada. Ejemplos de la base apropiada incluyen aquellas descritas anteriormente, y en forma preferente hidróxido de sodio, carbonato de potasio y trietilamina. Se pueden utilizar solventes en esta reacción y, los ejemplos de los solventes que se utilizan incluyen aquellos descritos anteriormente. Ejemplos de los solventes preferibles incluyen solvente estratificado o en capas de agua-diclorometano, THF, DMF y similares. El derivado de ácido carboxílico, activo incluye esteres activos que se obtienen mediante la reacción con un compuesto de fenol tal como p-nitrofenol o similares, o con un compuesto de N-hidroxiamina tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-benzotriazol o similares; anhídridos de ácido mezclados que se obtienen mediante la reacción con un carbonato de monoalquilo o un ácido orgánico, y anhídridos de fosforilo mezclados que se obtienen mediante la reacción con cloruro de difenilfosforilo y N-metilmorfolina; azidas de ácido que se obtienen al hacer reaccionar un éster con hidrazina o un nitrilo de alquilo; haluros de ácido tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido, etc.; anhídridos de ácido simétricos, etc.

(Otros Métodos de Producción) Entre los compuestos (I) de la presente invención, aquellos que tienen un grupo carboxilo como R2 y/o R3 se pueden obtener al disolver los compuestos correspondientes que tienen un grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo como R2 y/o R3, en un solvente apropiado seguido por hidrólisis ordinaria de éster bajo condiciones básicas, condiciones acídicas o condiciones neutras. Ejemplos de la base que se utiliza bajo condiciones básicas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario y similares. Ejemplos del ácido que se utiliza bajo condiciones acídicas incluyen ácidos de Lewis (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, tricloruro de boro), ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico. Bajo condiciones neutras, se pueden utilizar iones de halógeno (por ejemplo yoduro de litio y bromuro de litio), sales de metal alcalino (por ejemplo tiol y selenol), yodotrimetilsilano y enzimas (por ejemplo, esterasa) . Ejemplos del solvente que se utiliza en la reacción incluyen agua, alcohol (por ejemplo metanol y etanol), acetona, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, ácido fórmico, ácido acético, piridina, lutidina, colidina y similares. Los solventes comúnmente utilizados, descritos anteriormente se pueden utilizar como una mezcla con agua. La reacción normalmente procede bajo temperatura ambiente pero algunas veces se debe llevar a cabo bajo enfriamiento con hielo o con calentamiento, y de esta manera la reacción se lleva a cabo bajo la temperatura apropiadamente seleccionada. Al seleccionar apropiadamente las condiciones para la hidrólisis, los compuestos de ácido carboxílico sustituido tienen únicamente un grupo carboxilo. Por ejemplo, un compuesto de éster en el cual un residuo de éster es fácilmente hidrolizado bajo condiciones acídicas (por ejemplo, grupo ter-butilo o similares) y otro residuo de éster se hidroliza fácilmente bajo condiciones básicas (por ejemplo, éster metilico, éster etílico o similares) se hidroliza bajo condiciones seleccionadas (condiciones acídicas o básicas), con lo cual únicamente uno de los dos residuos de éster se hidroliza selectivamente. Si se desea, los compuestos de ácido carboxílico pueden además ser esterificados para dar los esteres deseados. La esterificación se puede efectuar en cualquier manera ordinaria bajo condiciones adecuadamente seleccionadas. Los compuestos de la presente invención donde R2 y/o R3 son/es el grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo también se pueden obtener mediante la interesterificación con alcoholes adecuados. Por ejemplo, una gran cantidad en exceso de un alcohol se utiliza para la interesterificación que se lleva a cabo en la presencia de un ácido o una base o cualquier otro catalizador (por ejemplo, alcóxido de titanio (IV)) o los otros alcoholes que se forman durante la reacción se eliminan del sistema de reacción, con lo cual cambia el equilibrio de la reacción hacia el sistema de producción del compuesto de éster deseado .

(Métodos para Producir Compuestos de los Compuestos de Inicio) En seguida, los métodos para preparar los compuestos que se utilizan como compuestos de inicio se describen a continuación. Método de Producción A (En la fórmula, R3, R4, X1 y X2 tienen los mismos significados como se mencionó anteriormente) . El compuesto (VII) se puede obtener al disolver un compuesto (VI) en un solvente apropiado seguido por la reacción con una amina secundaria, apropiada para dar una enamina, y luego permitir que el acrilato de alquilo (por ejemplo, acrilato de metilo) o alquilo halogenado (por ejemplo, bromoacetato de etilo) actúe en la enamina. La enamina se puede utilizar después del aislamiento o sin aislamiento. Ejemplos de la amina secundaria incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, dietilamina y diisopropilamina . Ejemplos del solvente incluyen tolueno, benceno, clorobenceno y similares. Además de aquellos solventes comúnmente utilizados, la reacción se puede llevar a cabo en cualquiera de los otros solventes orgánicos ya que el solvente no causa una mala influencia sobre la reacción.

La reacción se lleva a cabo con la eliminación del agua fuera del sistema que se forma cuando se forma la enamina, al adicionar agentes de absorción de agua tales como hidróxido de potasio, Tamices Moleculares, etc. o al utilizar una Trampa de Dean-Stark (aparato de deshidratación azeotrópica) . La temperatura para la reacción en forma preferente se ajusta a temperatura azeotrópica o de reflujo.

Método de Producción B (En la fórmula, R3, R4, X1, X2, m y n tienen los mismos significados como antes) . El compuesto (II) se obtiene al disolver un compuesto (VIII) en un solvente adecuado seguido al hacerlo reaccionar con un compuesto de amina (IX) para dar una base de Schiff, que luego se reduce después del aislamiento o sin aislamiento. El solvente es un solvente orgánico, inerte para la reacción, inclusive, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, ácido acético y similares. La reacción se conduce de una manera tal que un compuesto (VIII) se hace reaccionar con una cantidad correspondiente a la reacción de un compuesto de amina (IX) o, de manera alternativa, utilizando uno de éstos en una cantidad algo excesiva, en forma preferente en la presencia de un catalizador de ácido tal como ácido p-toluensulfónico, ácido adipico, ácido oxálico, clorhidrato de piridina, ácido acético o similares. Dependiendo de las condiciones de reacción, la reacción se lleva a cabo de manera ventajosa con la eliminación de agua fuera del sistema, al adicionar agentes de absorción de agua tales como hidróxido de potasio, Tamices Moleculares, o al utilizar una Trampa Dean-Stark (aparato de deshidratación azeotrópica) . La temperatura para la reacción está usualmente bajo la temperatura ambiente pero se puede ajustar a temperatura azeotrópica o a reflujo dependiendo de las condiciones de reacción. La reacción de la base de Schiff se lleva a cabo al adicionar un agente de reducción tal como complejo de hidruro de metal (por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, y triacetoxiborohidruro de sodio) , borano, o similares en una solución de la reacción del paso anterior.

Método de Producción C NC £ NH-A 1—A*2*-NH-A 4—A„3—Y,11 (X") (En la fórmula, A1 a A4 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un grupo carbonilo o un grupo metileno; Y1 representa el mismo grupo liberable como Y y Y2 representa es el mismo grupo saliente como Y1 o un átomo de hidrógeno) .

En esta reacción, un compuesto (XI) se hace reaccionar con un compuesto de amina (X) para producir un compuesto (XII) . (1) Cuando el compuesto (XI) anterior es un derivado de alquilo en donde Y2 es un grupo saliente, y A4 es un grupo metileno. Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con la N-alquilación ordinaria. La reacción se lleva a cabo mediante la agitación de un compuesto de amina (X) y una cantidad correspondiente a la reacción de un compuesto (XI) en un solvente inerte con enfriamiento o bajo calentamiento. Para promover la reacción, es deseable adicionar una base (por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio o similares, o una base orgánica tal como trietilamina o similares) al sistema de reacción. (2) Cuando el compuesto (XI) anterior es un derivado de ácido carboxílico en donde Y2 es un grupo saliente, y A4 es un grupo carbonilo. El compuesto de amida (XII) se obtiene mediante la acilación de una amina (X) con un ácido carboxílico o su derivado activo (XI) en un solvente adecuado.

El derivado de ácido carboxílico, activo incluye éteres activos descritos anteriormente en el Segundo Método de Producción y un compuesto de amida (XII) también se obtiene mediante la acilación en un ácido carboxílico (XI) y un agente de condensación en un solvente adecuado. El agente de condensación que se utiliza en la reacción es en forma preferente N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3- (N, N-dimetilamino) propil) carbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosforilazida (DPPA) , dietilfosforilazida o similares. La reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente bajo enfriamiento o a temperatura ambiente. El solvente que se utiliza es un solvente orgánico que no participan en la reacción, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, etc., y solventes mezclados de los mismos. Estos solventes orgánicos se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo del método que se aplica. Dependiendo del tipo de acilación, la reacción algunas veces se debe llevar a cabo bajo condiciones deshidratadas.

Además, dependiendo del método que se aplica, es preferible para el progreso uniforme de la reacción llevar a cabo la reacción en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trietilamida, trimetilamina, piridina, etc., o utilizar una base tal como un solvente. (3) Cuando el compuesto (XI) anterior es un aldehido en donde Y2 es un átomo de hidrógeno y A4 es un grupo carbonilo . Un compuesto (XII) se obtiene al disolver un derivado de aldehido (XI) en un solvente adecuado, hacerlo reaccionar con una amina (X) y después reducir el ion de imino, producido. El solvente de reacción, el agente de reducción y las condiciones de reacción en el Método de Producción B, mencionado anteriormente se pueden aplicar a esta reacción .

Método de Producción D (En la fórmula, A1 a A4, Y1 y m tienen los mismos significados como antes) . Para obtener un compuesto del anillo de (di ) oxopiperazina (IX) mediante la ciclización, el precursor (XII) se trata en un solvente adecuado en la ausencia o presencia de un catalizador adecuado. Esta reacción se lleva a cabo con enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Ejemplos de los solventes que se utilizan incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, tetracloroetano, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoximetano, dimetoxietano, benceno, clorobenceno, tolueno, agua, anhídrido acético, alcoholes, etc., los cuales se seleccionan apropiadamente dependiendo de las diversas condiciones de reacción. Ejemplos del catalizador que se utiliza incluyen bases (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, n-butillitio, sec-butillitio, ter-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, diisopropilamida de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, dimétilaminopiridina) , sales (por ejemplo, acetato de sodio y acetato de potasio), y ácidos (por ejemplo, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico) . Método de Producción E (En la fórmula, A1 a A4, X1, X2, Y1, Y2, R2, R3, m y n tienen los mismos significados como antes). De la manera similar como se describe en el Método de Producción B, el compuesto (X) y el compuesto (VII) se hacen reaccionar para formar un compuesto (XIII) . El solvente, catalizador, y las condiciones de reacción, etc. son los mismos con aquellos del Método de Producción B descrito, anteriormente descrito. De una manera similar como se describe en el Método de Producción C, el compuesto (XIV) se produce a partir del compuesto (XIII) . El solvente, catalizador y las condiciones de reacción, etc. son los mismos con aquellos del Método de Producción C descrito anteriormente. La ciclización para formar el anillo de (di) oxopiperazina se puede llevar a cabo de la misma manera descrita en el Método de Producción D. El solvente, catalizador y las condiciones de reacción, etc. son los mismos como aquellos del Método de Producción D descrito anteriormente. Método de Producción F (En la fórmula, R2, R3, X1, X2, m y n tienen los mismos significados como antes) . Los compuestos (III) que tienen un grupo amidino se pueden producir de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos (i) , (ii) y (iii) . (i) Método para convertir un nitrilo en un imidato seguido por la condensación con una amina: Un compuesto de nitrilo (II) se hace reaccionar con un alcohol tal como metanol, etanol o similares en la presencia de un gas de cloruro de hidrógeno a -40°C a 0°C para dar un imidato, el cual luego se hace reaccionar con amoníaco o una amina o sal de amina tal como carbonato de amonio, cloruro de amonio, acetato de amonio o similares. Como el solvente para la reacción, se utiliza metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, o similares, (ii) Método para convertir un nitrilo en una tioamida y luego en un tioimidato seguido por la condensación con una amina: Un compuesto de nitrilo (II) se hace reaccionar con sulfuro de hidrógeno en la presencia de una base orgánica tal como metilamina, trietilamina, piridina, picolina o similares para dar un compuesto de tioamida. El compuesto de tioamida también se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de nitrilo (II) con ditiofosfato de 0,0-dietilo en la presencia de cloruro de hidrógeno. El compuesto de tioamida, obtenido de esta manera, luego se hace reaccionar con un haluro de alquilo, inferior tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo o similares para dar un tioimidato, el cual luego se hace reaccionar con amoníaco o una amina o sal de amina tal como carbonato de amonio, cloruro de amonio, acetato de amonio o similares. Como el solvente para la reacción, se utiliza metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo o similares. (iii) Método para adicionar directamente una amina, sal de amina, amida de metal o reactivo de Grignard 'a un nitrilo: Un reactivo tal como amoníaco, cloruro de amonio con amoníaco, tiocianato de amonio, tiocianato de alquilamonio, MeAl(Cl)NH2, NaNH2, (CH3)2NMgBr o similares se adiciona a un compuesto de nitrilo (II) en un solvente apropiado o sin solvente. Como el solvente, se utiliza cloroformo, metanol, etanol, acetona, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, o similares. La adición de un catalizador de una base tal como hidruro de sodio o similares o un ácido tal como cloruro de aluminio, ácido p-toluensulfónico o similares al sistema de reacción acelera notablemente la reacción en algunos casos. La reacción se puede llevar a cabo con enfriamiento,- o a temperatura ambiente, o bajo calentamiento .

Método de Producción G llla) (En la fórmula, R2, R3, X1, X2 y n tienen los mismos significados como antes). La ciclización para formar un compuesto del anillo de oxopiperazina (lia) se lleva a cabo al hacer reaccionar un precursor (Xllla) con glioxal en un solvente apropiado. La reacción se puede llevar a cabo con enfriamiento con hielo, bajo temperatura ambiente o bajo calentamiento. Ejemplos del solvente que se utiliza incluyen solvente mezclado de tetrahidrofurano-agua, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, l-metil-2-pirrolidina, dioxano, dimetoxímetano, alcoholes, etc., que se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo de las diversas condiciones de reacción.

Método de Producción H (En la fórmula, A1, A2, X1, X2, Y2, R2, R3 y n tienen los mismos significados como antes) . Este proceso de reacción es para obtener el compuesto (XIII) al hacer reaccionar el compuesto (XV) y el compuesto de amina (XVI) . 1) Cuando Y2 es Y1 y A1 es un grupo metileno en el compuesto (XV) anterior, la reacción se lleva a cabo de manera similar como se describe en 1) del Proceso de Producción C. 2) Cuando Y2 es Y1 y A2 es un grupo carbonilo en el compuesto (XV) anterior, la reacción se lleva a cabo de manera similar como se describe en 2) del Proceso de Producción C. 3) Cuando Y2 es un átomo de hidrógeno y A2 es un grupo carbonilo en el compuesto (XV) anterior, la reacción se lleva a cabo de manera similar como se describe en 3) del Proceso de Producción C.

Los compuestos de la presente invención cuando se producen de la manera mencionada anteriormente se aislan y se purifican mediante cualquier operación química, ordinaria que incluye, por ejemplo, extracción, precipitación, cromatografía fraccional, recristalización y similares. Además, los compuestos de la presente invención se pueden conducir en las sales deseadas mediante la reacción de formación de sales, ordinaria.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los compuestos de la presente invención son útiles como antagonistas del receptor de la GPIIIb/IIIa, oralmente aplicables, especialmente inhibidores de la agregación de plaquetas, inclusive, por ejemplo, medicinas para el mejoramiento de desórdenes cardíacos, isquémicos (estenocardia de ansiedad, infarto miocardítico agudo) , y también para la prevención de las siguientes complicaciones secundarias, reobstrucción posoperativa y re-estenosis después de la desviación de arteria coronaria o PTCA, así como también para la promoción de trombólisis coronaria y profilaxis de la re-obstrucción después de la trombólisis coronaria, etc.); como adminicula en operaciones de cardiocirugía o en operaciones de cirugía vascular; como medicinas para el mejoramiento de los desórdenes cerebrovasculares (ataque isquémico transciente (TÍA) , infarto cerebral, hemorragia del subaracnoideo (contracción espasmódica, vascular), etc.); y como medicinas para el mejoramiento de desórdenes de arterias periféricas (obstrucción arterial, crónica, etc.). Puesto que los compuestos de la presente invención han sido especialmente útiles como un profármaco de los compuestos en nuestra solicitud previa (una solicitud de patente japonesa, publicada, no examinada No. 8-333342) y por lo tanto son útiles como medicinas para el mejoramiento de los desórdenes mencionados anteriormente no únicamente mediante la administración parenteral tal como, por ejemplo, inyección intravascular sino también mediante la administración peroral. Además, puesto que el tiempo de residencia en el plasma del Compuesto A se prolonga mediante la administración de los compuestos de la presente invención como un profármaco, los efectos farmacéuticos de los compuestos de la presente invención actúan mucho tiempo, y la utilidad clínica de los compuestos es alta. Además, la toxicidad de los compuestos de la presente invención es mucho más inferior que aquella de los compuestos convencionales. El efecto de inhibición de la agregación de plaquetas de los compuestos de la presente invención y la utilidad como el profármaco se han confirmado por los siguientes métodos de prueba: Prueba metabólica de un cuerpo activo (Compuesto A) en el plasma El compuesto del Ejemplo 2 de la presente invención se administró a tres perros pachones o sabuesos pequeños, oralmente en una dosis de 10 mg/kg como una solución acuosa y luego se retiró sangre sobre 48 horas después de la administración. Después de la centrifugación, el plasma se separó y luego se almacenó a -20°C hasta el análisis. El compuesto A (nombre del compuesto: ácido 4- [4- (4-amidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacético, una solicitud de patente japonesa, publicada, no examinada No. 8-333342), el cual es un cuerpo activo producido como un metabolito del Compuesto del Ejemplo 2, se determinó mediante el método de la cromatografía líquida de alto desempeño para obtener los parámetros farmacocinéticos. El compuesto A también se administró a los mismos perros pachones o sabuesos pequeños en una dosis de 10 mg/kg, y luego se midió la concentración del Compuesto A en el plasma. Los parámetros farmacocinéticos del Compuesto A después de la administración del Compuesto del Ejemplo 2 y el Compuesto A se compararon entre sí. En la Tabla 1 se muestran los parámetros farmacocinéticos del Compuesto A en el plasta después de la administración oral, y en la Figura 1 se muestra el perfil del tiempo-concentración en el plasma del Compuesto A después de la administración oral. La Tabla 1 representa parámetros farmacocinéticos del Compuesto A en el plasma después de la administración oral del Compuesto del Ejemplo 2 y el Compuesto A a los perros pachones o sabuesos pequeños en una dosis de 10 mg/kg (promedio de tres animales ± desviación normal) y la Figura 1 representa el perfil de concentración-tiempo en el plasma del Compuesto A.

Tabla 1 (donde Cma? es la concentración máxima en el plasma, Tma? es el tiempo para alcanzar Cmax, AUC0- 8 es el área bajo la curva de tiempo-concentración en el plasma sobre 48 horas después de la administración, t?/2 es la mitad de tiempo de eliminación) . El área bajo la curva de tiempo- concentración en el plasma del Compuesto A después de la administración del Compuesto del Ejemplo 2 fué sobre 3 veces mayor que aquella después de la administración del Compuesto A. El t?/2 del Compuesto A también es mayormente prolongado cuando este se administra oralmente como el Compuesto del Ejemplo 2. Se confirma que no únicamente la biodisponibilidad sino también el tiempo de residencia en el plasma del Compuesto A se incrementa cuando se administra como Compuesto del Ejemplo 2 que se designa para un profármaco doble del Compuesto A.

Actividad inhibitoria de la agregación de plaquetas ex vivo en monos cynomolgus: Los monos cynomolgus que se hablan anestesiado ligeramente mediante la administración intramuscular de clorhidrato de cetamina se fijaron en un banco de trabajo, y se administró un compuesto de muestra de la presente invención disuelto o suspendió en una solución de metilcelulosa en el estómago por medio de una sonda estomacal en una dosis de 1 mg/kg. Antes de la administración y después de la administración en un período de tiempo predeterminado, se colectaron 3 mi (que contiene 1/10 veces en volumen de citrato de sodio) de la sangre del animal a través de la vena femoral. De la sangre, se obtuvo el plasma rico en plaquetas (PRP) de acuerdo con el método de De Marco y colaboradores (ver J. clin . Inves t . , 11 , 1272-1277 , 1986). EL PRP se ajustó a 3 x 108/ml con un contador de células sanguíneas, automático (Modelo MEK-5158, producido por Nihon Koden Co.) antes del uso. Luego, 20 µM de ADP y 10 µg/ml de colágeno derivado del tendón de bovino (producido por Niko Bioscience Co . ) como disparador para causar la agresión de las plaquetas. El grado de la agregación de las plaquetas se midió con un medidor de la agregación de plaquetas (NBS Hematracer 801, producido por Niko Bioscience Co . ) . La actividad inhibitoria de la agregación de plaquetas del compuesto probado se representó por el porcentaje de inhibición (%) relativo al porcentaje de agregación máximo de cada animal antes de la adición del compuesto de prueba. Los resultados de prueba se muestran en la Tabla 2 junto con los resultados del Compuesto A el cual es el cuerpo activo de los compuestos de la presente invención.

Tabla 2 Como se muestra en los resultados anteriores, los compuestos de la presente invención mostraron excelente relación de inhibición de la agregación de plaquetas aun en comparación con el compuesto A del cuerpo activo. Además, la relación de inhibición de la agregación de plaquetas en el caso del compuesto de profármaco de la presente solicitud se mantuvo excelentemente después de 9, 12 y 24 horas después de la administración, lo cual confirmó que . el compuesto muestra suficiente mantenimiento del efecto. Incidentalmente, como se describe en nuestra solicitud previa, el compuesto del cuerpo activo en la presente solicitud tiene un excelente efecto para inhibir la unión de la GPIIb/IIIa al fibrinógeno y de esta manera per se tiene efecto inhibitorio de la agregación de plaquetas. Por consiguiente, es claro que los compuestos de la presente invención, después de la absorción in vi vo, se metabolicen para llegar a ser un compuesto del cuerpo activo mostrado anteriormente como el resultado de la prueba metabólica de un cuerpo activo en el plasma y muestra el efecto inhibitorio de la agregación de plaquetas en base al efecto para inhibir la unión del fibrinógeno a la GPIIb/IIIa. Como se muestra en los resultados de prueba farmacológica, anteriores, los compuestos de la presente invención son excelentes en la biodisponibilidad y en el mantenimiento del efecto. Por consiguiente, se confirmó que los compuestos de la presente invención son compuestos favorables como un profármaco, especialmente como un profármaco doble . Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos y sus sales de la presente invención como el ingrediente activo se pueden formular junto con los portadores, excipientes y otros aditivos que son en general utilizados en la formulación ordinaria. Los portadores y excipientes que se utilizan para la formulación pueden ser sustancias farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, sólidas o líquidas. Ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábica, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, mantequilla de cacao, etilenglicol y otros que son ordinariamente utilizados en la técnica. La composición farmacéutica se puede administrar ya sea oralmente como tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, líquidos, etc., o parenteralmente como inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, preparaciones transdérmicas, inhalantes, inyección intracística, etc. La dosis de la composición se determina de manera adecuada para pacientes individuales, dependiendo de sus condiciones, edades, sexos, etc. Sin embargo, en general la dosis oral para los adultos es aproximadamente de 0.1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, la cual se administra una vez en un tiempo o en porciones de 2 a 4. Donde la composición se administra intravascularmente dependiendo de las condiciones de los pacientes, la dosis es, en general, aproximadamente de 0.001 mg/kg a 10 mg/kg y se aplica una vez a varias veces al día . La composición sólida para el uso en la administración oral de acuerdo con la presente invención se utiliza en la forma de tabletas, polvos, granulos y similares. En una composición sólida tal, una o más sustancias activas se mezclan con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de magnesio. En la manera usual, la composición puede contener aditivos diferentes del diluyente inerte, tal como un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un agente de desintegración (por ejemplo, glicolato de celulosa de calcio), un agente de estabilización (por ejemplo lactosa) y un agente asistente de la solubilización (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico) . Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden estar revestidas con una película de una sustancia gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o similares. La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares y contiene un diluyente inerte comúnmente utilizado tal como agua purificada o alcohol etílico. Además del diluyente inerte, esta composición también puede contener agentes auxiliares tales como agente de humectación, un agente de suspensión y similares, así como también sustancias dulcificantes, saborizantes, aromas y antisépticos. Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas, asépticas. Ejemplos del diluyente para el uso en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para el uso de inyección y solución salina, fisiológica. Ejemplos del diluyente para el uso en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite de plantas (por ejemplo, aceite de oliva), un alcohol (por ejemplo, alcohol etílico), Polysorbate 80 y similares. Una composición tal puede además contener agentes aditivos tales como un antiséptico, un agente humectante, un agente de emulsificación, un agente de dispersión, un agente de estabilización (por ejemplo, lactosa) y un agente asistente de la solubilización (por ejemplo ácido glutámico y ácido aspártico) . Estas composiciones se esterilizan mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias, una mezcla de un germicida o irradiación. De manera alternativa, éstas se pueden utilizar al hacer en composiciones sólidas, estériles y disolverlas en agua estéril o un solvente estéril para la inyección antes de su uso.

MEJORES MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describe en mayor detalle por medio de los siguientes Ejemplos. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se limitan a únicamente los compuestos de los Ejemplos, sino incluyen todos los compuestos de la fórmula general mencionada anteriormente (I), sus sales, hidratos, solvatos, tautómeros, isómeros geométricos y ópticos e isómeros polimórficos .

Ejemplo de Referencia 1 Se disolvieron el clorhidrato de 4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo (9.65 g) , 21.0 g de bromoacetato de etilo y 24.0 g de carbonato de potasio en 200 mi de N, N-dimetilformamida y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se adicionaron 100 mi de agua al líquido de reacción, y la mezcla se extrajo con 500 mi de acetato de etilo. El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : cloroformo) para dar 9.0 g de 3-etoxicabonilmetil-3-metoxicarbonil-4-oxo-l-piperidinacetato de etilo como una sustancia aceitosa . Espectro de masas (m/z) : FAB (Pos) 330 (M+ + 1) Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.23-1.31 (6H, m) , 2.46-2.51 (1H, m) , 2.71 (2H, dd) , 2.91-2.96 (2H, m) , 3.00- 3.08 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.79 (3H, s), 4.10-4.19 (4H, m) Ejemplo de Referencia 2 Se disolvieron el 3-etoxicarbonilmetil-3-metoxicarbonil-4-oxo-l-piperidinacetato de etilo (1.0 g) y 140 mg de cloruro de litio en 10 mi de N, N-dimetilformamida y la solución se calentó a reflujo durante 48 horas. Luego, se adicionaron 10 mi de agua al líquido de reacción, y la mezcla se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografí - en columna de gel de silice (eluyente : cloroformo) para dar 400 mg de 4-oxo-1 , 3-piperidindiacetato de dietilo como una sustancia aceitosa. Espectro de masas (m/z) : FAB (Pos) 272 (M+ + 1) Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.23-1.30 (6H, m) , 2.18 (1H, dd) , 2.36- 2.40 (1H, m) , 2.50 (1H, t), 2.70-2.77 (3H, m) , 3.13-3.26 (3H, m) , 3.38 (2H, s), 4.09-4.22 (4H, m) Ejemplo de Referencia 3 Se disolvieron el 4-oxo-l,3-piperidindiacetato de dietilo (28 g) , 19 g de 4-(l-piperazinil ) benzonitrilo y 6 g de ácido acético en 250 mi de diclorometano, se adicionaron 42 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El líquido de reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y luego la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (eluyente : hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar 13 g de 4- [ 4- ( 4-cianofenil ) -1-piperazinil] -1 , 3-piperidinacetato de dietilo.

Ejemplo de Referencia.4 El 4- [4- (4-cianofenil) -1-piperazinil] -1, 3-piperidinacetato de dietilo (8.2 g) se disolvió en 100 mi de etanol, y el cloruro de hidrógeno se hizo para el soplado de -10°C a -20°C hasta la saturación. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, y el solvente se removió mediante la evaporación. El residuo obtenido de esta manera se disolvió en 100 mi de etanol, se adicionaron 9.0 g de carbonato de amonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió de la mezcla de reacción mediante la evaporación, y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo :metanol = 10:1) para dar 4.4 g de clorhidrato de 4- [4- ( 4-amidinofenil) -1-piperazinil] -1 , 3-piperidinacetato de dietilo. Espectro de masas (m/z) : FAB (Pos) 460 (M+ + 1) Espectro de RMN (DMSO-d6, patrón interno de TMS) : d: 1.18 (6H, t), 1.69-1.83 (3H, m) , 2.01- 2.33 (5H, m) , 2.66-2.87 (3H, m) , 3.08- 3.23 (4H, m) , 4.03-4.33 (4H, m) , 7.06 (2H, d) , 7.73 (2H, d) Ejemplo de Referencia 5 La N- (ter-butoxicarbonil) glicina (14.83 g) se disolvió en 50 mi de tetrahidrofurano, y se adicionaron gradualmente 13.73 g de 1,1'-carbonilbis-lH-imidazol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, se adicionaron 10 g de p-aminobenzonitrilo y la mezcla se agitó durante 3 días. Luego, el solvente se removió mediante la evaporación bajo una presión reducida. Se adicionó agua al residuo resultante. Los cristales formados de esta manera se colectaron mediante la filtración, se lavaron con una cantidad pequeña de etanol, y luego se secaron bajo presión reducida para dar 20.5 g de 2-(ter-butoxicarbonilamino) -N- ( 4-cianofenil) acetamida. Espectro de masas (m/z): FAB 276 (M + H)+ Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.49 (9H, s), 3.92 (2H, d) , 5.18 (1H, s amplio), 7.61 (2H, d) , 7.65 (2H, d) , 8.59 (1H, s amplio) Ejemplo de Referencia 6 Se adicionó una solución de acetato de etilo (45.5 mi) de solución de cloruro de hidrógeno 4N a 10 g de 2- ( ter-butoxicarbonilamino) -N- ( 4-cianofenil) acetamida en un recipiente cerrado y la mezcla se agitó durante 18 horas. Los cristales formados se colectaron mediante la filtración, se lavaron con acetato de etilo y luego se secaron bajo presión reducida para dar 7.7 g de clorhidrato de 2-amino-N- ( 4-cianofenil) acetamida . Luego, se adicionaron 58.8 mi de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y 20 mi de agua a 3.7 g del clorhidrato obtenido de esta manera, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los cristales formados de esta manera se colectaron mediante la filtración y se secaron bajo presión reducida para dar 2.5 g de 2-amino-N- ( 4-cianof enil ) acetamida . Espectro de masas (m/z) : FAB 176 (M + H)+ Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.68 (2H, s amplio) , 3.50 (2H, s) , 7.61 (2H, d) , 7.74 (2H, d) , 9.75 (1H, s amplio) Ejemplo de Referencia 7 La 2-amino-N- ( 4-cianofenil ) acetamida (1.83 g) se disolvió en 90 mi de cloruro de metileno, 3.10 g de 2- ( 4-oxo-l-piperidin) acetato de etilo, 4.4 mi de ácido acético y se adicionaron 8.88 g de triacetoxiborohidruro de sodio en ese orden, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Después de la concentración de la mezcla bajo presión reducida, se adicionaron agua y carbonato de sodio para hacer la el sistema alcalino. Luego, los cristales formados se colectaron mediante la filtración. Los cristales crudos se disolvieron en cloroformo y se lavaron con salmuera. La capa orgánica, resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y el producto filtrado, resultante se concentró bajo presión reducida. Se adicionó éter al residuo resultante, y el sólido formado se colectó mediante la filtración para dar 2.82 g de 4-[N-(4-cianofenil) carbamoilmetilamino] -1-piperidinacetato de etilo. Espectro de masas (m/z) : APCI * Q1MS: 345 Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.27 (3H, t), 1.50-1.58 (2H, m) , 1.67 (1H, s amplio), 1.88-1.90 (2H, m) , 2.23-2.27 (2H, m) , 2.49-2.54 (1H, m) , 2.95 (2H, m) , 3.22 (2H, s), 3.42 (2H, s), 4.18 (2H, q) , 7.62 (2H, d) , 7.72 (2H, d) , 9.69 (1H, s amplio) Ejemplo de Referencia 8 Se adicionó el cianoborohidruro de sodio (0.48 g) y 0.57 g de ácido acético en ese orden a una solución mezclada de 1.0 g de 4-[N-(4-cianofenil) carbamoilmetilamino] -1-piperidinacetato de etilo, 10 mi de metanol y 2.85 g de cloroacetaldehído (solución acuosa al 40%), y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se removió mediante la evaporación, se adicionó cloroformo, y la mezcla se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica, resultante se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sujetó a la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo :metanol = 100:1, v/v) para dar 1.15 g de 4- [N- (2-cloroetil) -N- [N- ( 4-cianofenil) carbamoilmetil] amino] -1-piperidinacetato de etilo. Espectro de masas (m/z): FAB 407 (M + H)+ Ejemplo de Referencia 9 Se disolvió el 4- [N- (2-cloroetil) -N- [N- (4-cianofenil) carbamoilmetil] amino] -1-piperidinacetato de etilo (1.08 g) en 30 mi de N, N-dimetilformamida, se adicionó gradualmente 0.18 g de hidruro de sodio (60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y el solvente se removió mediante la evaporación. Luego, se adicionaron cloroformo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, saturado, la mezcla se sujetó a la. separación de líquido-líquido y la capa orgánica resultante se concentró bajo presión reducida. Se adicionó éter al residuo resultante, y el sólido formado se colectó mediante la filtración para dar 0.43 g de 4-[4-(4-cianofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo. Espectro de masas (m/z): FAB 371 (M + H) + Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.28 (3H, t), 1.65-1.71 (2H, m) , 1.83- 1.85 (2H, m) , 2.24-2.28 (2H, m) , 2.35- 2.39 (1H, m) , 2.91-2.93 (2H, m) , 3.01- 3.04 (2H, m) , 3.22 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.71-3.73 (2H, m) , 4.19 (2H, q, 7.49 (2H, d) , 7.68 (2H, d) De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto del siguiente Ejemplo de Referencia 10.

Ejemplo de Referencia 10 Clorhidrato de 4- [4- ( 4-amidinofenil ) -3-oxo-1-piperazinil ] -1-piperidinacetato de etilo Compuesto de inicio: 4- [4- ( 4-cianofenil ) -3-oxo-1-piperanil ] -1-piperidinacetato de etilo Espectro de masas (m/z): FAB 388 (M + H)+ Espectro de RMN (DMSO-d6, patrón interno de TMS) : d: 1.19 (3H, t), 1, .43-1.47 (3H, m) , 1.77- 1.80 (2H, m) , 2.17-2.21 (2H, m) , 2.29 (1H, m) , 2.87-2.89 (4H, m) , 3.19 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3,70-3.72 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 7.65 (2H, d) , 7.84 (2H, d) , 9.01 (2H, s amplio), 9.32 (2H, s amplio) De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo el compuesto del siguiente Ejemplo de Referencia 11.

Ejemplo de Referencia 11 4- [4- (4-cianofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo Compuesto de inicio: 4- [N- (2-cloroetil) -N-[N- ( 4-cianofenil ) carbamoilmetil] amino] -1-piperidinacetato de metilo Espectro de masas (m/z): FAB (Pos.) 357 (M+ + 1) Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.63-1.73 (2H, m) , 1.83-1.86 (2H, ) , 2.22-2.28 (2H, m) , 2.33-2.41 (1H, m) , 2.91-2.93 (2H, m) , 3.00-3.03 (2H, m) , 3.24 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.71-3.74 (5H, m) , 7.49 (2H, d) , 7.68 (2H, d) De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto del siguiente Ejemplo de Referencia 12.

Ejemplo de Referencia 12 Clorhidrato de 4- [ 4- ( 4-amidinofenil ) -3-oxo-1-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo Compuesto de inicio: 4- [ 4- ( 4-cianofenil) -3-oxo-1-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo Espectro de masas (m/z): FAB (Pos.) 374 (M+ + 1) Espectro de RMN (DMS0-d6, patrón interno de TMS) : d: 1.47- (2H, m) , 1.79-1.81 (2H, m) , 2.21- 2.31 (3H, m) , 2.89 (4H, m) , 3.34 (4H, m) , 3.62 (3H, s), 3.71-3.73 (2H, m) , 7.65 (2H, d) , 7.88 (2H, d) , 9.28 (2H, s amplio), 9.43 (2H, s amplio).

Ejemplo de Referencia 13 Se disolvió el 4-[[2-(4-cianoanilino) etil] amino] -1-piperidinacetato de etilo (1.0 g) en un solvente mezclado de 10 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de agua, se adicionaron 0.69 mi de glioxal (40%, acuoso), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. Los cristales crudos, resultantes se recristalizaron con tolueno-hexano para dar 0.86 g de 4- [4- (4-cianof enil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo. Espectro de masas (m/z) : FAB 371 (M + H) + Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.28 (3H, t) , 1.5-1.9 (4H, ) , 2.1-2.4 (3H, m) , 2.9-3.1 (4H, m) , 3.22 (2H, s) , 3.46 (2H, s) , 3.7-3.8 (2H, m) , 4.19 (2H, q) , 7.48 (2H, d) , 7.69 (2H, d) Ejemplo 1 Se disolvió el clorhidrato de hidroxilamina (700 mg) en 100 mi de etanol y se adicionaron 680 mg de etóxido de sodio a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se adicionaron 2.2 g de 4-[4-(4-cianofenil) -1-piperazinil] -1, 3-piperidinacetato de (±) -cis-dietilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución de reacción se concentró, se adicionaron 200 mi de agua, y la mezcla se extrajo con 300 mi de cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y luego se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo ¡metanol = 50:1 a 20:1) para dar 1.5 g de 4- [ 4- ( 4 -hidroxiamidinofenil) -1-piperazinil] -1,3-piperidinacetato de (±) -cis-dietilo .

Espectro de masas (m/z): FAB (Pos.) 476 (M+ + 1) Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.24-1.28 (6H, m) , 1.76-1.78 (1H, m) , 2.06-2.11 (1H, m) , 2.21-2.30 (2H, m) , 2.55-2.75 (7H, m) , 4.06-4.22 (4H, m) , 4.80 (2H, s), 6.88 (2H, d) , 7.51 (2H, d) Ejemplo 2 Se adicionaron etanol (38 mi), 0.90 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1.64 g de trietilamina a 3.0 de 4- [ 4- ( 4-cianofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Los cristales formados se colectaron mediante la filtración a la temperatura de aproximadamente 30°C, y se recristalizaron con cloroformo-metanol para dar 2.27 g de 4- [ 4- ( 4-hidroxiamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo Análisis Elemental (para C2oH29N504) C (%) H (%) N (%) Calculado 59.54 7.2 17.36 Encontrado 59.31 7.05 17.32 Espectro de RMN (DMS0-d6, patrón interno de TMS) : d: 1.19 (3H, t), 1.39-1.48 (2H, m) , 1.77- 1.80 (2H, m) , 2.16-2.21 (2H, m) , 2.24- 2.27 (1H, m) , 2.83-2.89 (4H, m) , 3.19 (2H, s), 3.28 (2H, s), 3.62-3.65 (2H, m) , 4.08 (2H, q) , 5.81 (2H, s), 7.34 (2H, d) , 7.67 (2H, d) , 9.64 (1H, s) De la misma manera como en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del siguiente Ejemplo 3.

Ejemplo 3 4- [4- (4-Hidroxiamidinof enil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo Compuesto de inicio: 4- [4- (4-cianof enil) -3-oxo-1-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo Análisis elemental (para C?9H27N504 • 0.25 H20) C(%) H(%) N (%) Calculado 56.63 7.13 17.38 Encontrado 56.81 6.79 17.26 Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.73-1.86 (4H, m) , 2.22-2.28 (2H, m) , 2.34-2.41 (1H, m) , 2.87-2.89 (2H, m) , 3.02-3.05 (2H, m) , 3.25 (2H, s) , 3.45 (2H, s) , 3.62-3.65 (2H, m) , 3.73 (3H, s) , 4.83 (2H, s amplio) , 7.32 (2H, d) , 7.62 (2H, d) Ejemplo 4 Se disolvió el 4-[4-(4-hidroxiamidinofenil) -1-piperazinil] -1, 3-piperidindiacetato de (±) -cis-dietilo (1.5 g) en 50 mi de ácido clorhídrico 1N y la solución se calentó a reflujo durante la noche. El líquido de reacción se concentró y el producto concentrado se purificó mediante la cromatografía en columna de ODS (eluyente: agua a agua:metanol = 1:1) para dar 100 mg de triclorhidrat'o de ácido (±) -cis-4- [4- ( 4-hidroxiamidinofenil) -1-piperazinil] -1- [ (etoxicarbonil) metil] piperidin-3-acético. Espectro de masas (m/z): FAB (Pos.) 448 (M+ + 1) Espectro de RMN (DMS0-d6, patrón interno de TMS) : d: 1.18 (3H, t), 1.76 (1H, m) , 1.98-2.01 (1H, m) , 2.10-2.19 (2H, m) , 4.06 (2H, q) , 5.62 (2H, s), 6.89 (2H, d) , 7.51 (2H, d) , 9.33 (1H, s) Ejemplo 5 Se disolvió el 4-[4-(4-hidroxiamidinofenil) -1-piperazinil] -1, 3-piperidindiacetato de (±) -cis-dietilo (1.5 g) en 50 mi de ácido clorhídrico 1N y la solución se calentó a reflujo durante la noche. El líquido de reacción se concentró y el producto concentrado se purificó mediante la cromatografía en columna de ODS (eluyente : agua) para dar 450 mg de triclorhidrato de ácido (±)-cis-4-[4- ( 4 -hidroxiamidinofenil) -1,3-piperidindiacético . Espectro de masas (m/z): FAB (Pos.) 420 (M+ + 1) Espectro de RMN (DMSO-de, patrón interno de' TMS): d: 7.15 (2H, d) , 7.71 (2H, d) , 11.09 (1H, Ejemplo 6 Se disolvió el clorhidrato de 4- [4- (4-amidinofenil) -1-piperazinil] -1, 3-piperidindiacetato de (±) -cis-dietilo (1.5 g) en 150 mi de cloruro de metileno, se adicionaron 300 mg de cloroformiato de metilo y 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo ¡metanol = 50:1) para dar 850 mg de 4- [4- ( 4-metoxicarbonilamidinofenil) - 1-piperadinil] -1, 3-piperidindiacetato de (±) -cis-dietilo . Espectro de masas (m/z) : FAB (Pos.) 518 (M+ + 1) Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.24-1.28 (6H, m) , 1.47-1.59 (3H, m) , 1.77 (1H, d) , 2.06-2.11 (1H, m) , 2.21- 2.30 (2H, d) , 2.54-2.60 (3H, m) , 2.63- 2.71 (4H, m) , 2.88-2.95 (2H, m) , 3.17 (2H, q) , 3.28 (4H, t) , 3.78 (3H, s) , 4.06-4.19 (4H, m) , 6.87 (2H, d) , 7.81 (2H, d) De la misma manera como en el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto del siguiente ejemplo 7.

Ejemplo 7 4- [4- ( -metoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo-1-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo Compuesto de inicio: 4- [4- ( 4-amidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo Análisis Elemental (para C22H3?N505) C (%) H(%) N (%) Calculado 59.31 7.01 15.72 Encontrado 59.02 7.03 15.63 Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.28 (3H, t), 1.63-1.75 (2H, m) , 1.83- 1.86 (2H, m) , 2.22-2.28 (2H, m) , 2.33- 2.41 (1H, m) , 2.90-2.92 (2H, ) , 3.01- 3.04 (2H, m) , 3.23 (2H, s), 3.45 (2H, ' s), 3.69-3.72 (2H, m) , 3.78 (3H, s), 4.19 (2H, q) , 7.40 (2H, d) , 7.90 (2H, d) Ejemplo 8 Se disolvió el 4-[4-(4-hidroxiamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo (0.8 g) en 8 mi de agua, y se adicionaron 0.21 g de monohidrato de hidróxido de litio con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio saturado, y la mezcla se concentró. Los cristales formados se colectaron mediante la filtración para dar 0.67 g de ácido 4- [4- ( 4-hidroxiamidinofenil) -3-oxo-1-piperazinil] -1-piperidinacético. Análisis Elemental (para C?8H25N50 • H20) C (%) H(%) N (%) Calculado 54.95 6.92 17.80 Encontrado 55.14 6.66 18.00 Espectro de RMN (DMSO-d6 + CF3COOD, patrón interno de TMS) : d: 2.11-2.14 (2H, m) , 2.38 (2H, m) , 3.17 (2H, m) , 3.64-3.77 (5H, m) , 4.04-4.07 (2H, m) , 4.18 (4H, m) , 7.65 (2H, d) , 7.83 (2H, d) De la misma manera como en el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto de los siguientes Ejemplos 9 a 10.

Ejemplo 9 4- [4- ( 4-metoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo-1-piperazinil ] -1-piperidinacetato de metilo Compuesto de inicio: clorhidrato de 4- [4-(4-amidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil ] -1-piperidinacetato de metilo Análisis Elemental (para C2?H29N505 • 0.25 H20) C (%) H(%) N (%) Calculado 57.85 6.82 16.06 Encontrado 57.70 6.60 16.20 Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.63-1.73 (2H, m) , 1.83-1.86 (2H, m) , 2.22-2.28 (2H, m) , 2.34-2.40 (1H, m) , 2.89-2.92 (2H, m) , 3.00-3.03 (2H, m) , 3.24 (2H, s) , 3.45 (2H, s), 3.70-3.72 (2H, m) , 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.40 (2H, d) , 7.90 (2H, d) Ejemplo 10 4- [4- ( 4-metoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo- 1-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo Compuesto de inicio: clorhidrato de 4- [4-( 4-amidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo Análisis Elemental (para C23H33N505 • 0.25 H20) C (%) H(%) N (%) Calculado 59.53 7.28 15.09 Encontrado 59.61 7.13 15.08 Espectro de RMN (CDC13, patrón interno de TMS) : d: 1.28 (3H, t), 1.35 (3H, t), 1.63-1.73 (2H, m) , 1.83-1.86 (2H, m) , 2.23-2.28 (2H, m) , 2.34-2.40 (1H, m) , 2.90-2.92 (2H, m) , 3.01-3.04 (2H, m) , 3.23 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.70-3.73 (2H, m) , 4.17-4.25 (4H, m) , 7.43 (2H, d) , 7.91 (2H, d) Las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los Ejemplos anteriores se exponen en la siguiente Tabla 3 y la Tabla 4 Tabla 3 Tabla 4 Además de los compuestos de los ejemplos, descritos anteriormente, se muestran otros compuestos de la presente invención en la siguiente Tabla 5 hasta la Tabla 9. Estos compuestos se pueden sintetizar, sin experimentos particulares, de acuerdo con cualquiera de los Métodos y Procesos de Producción descritos anteriormente y los procesos modificados de los mismos, conocidos para aquellos expertos ordinarios en la técnica.

Tabla Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Figura 1 representa el perfil de concentración-tiempo en el plasma del Compuesto A después de la administración oral del Compuesto del Ejemplo 2 y el Compuesto A a perros pachones o sabuesos pequeños en una dosis de 10 mg/kg (promedio de tres animales ± derivación normal) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

- REIVINDICACIONES

1. Un derivado de amidinobenceno sustituido de la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo: (caracterizado porque los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados: R1: un grupo el cual se puede convertir en un grupo amidino in vivo; R2 y R3 los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo carboxilo o un grupo el cual se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo; X1 y X¿ los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno inferior; m: 0, 1 o 2; n: 0 o 1, con la condición que n = 1 cuando m = 0.

2. El derivado de amidinobenceno sustituido o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R2 y R3 es un grupo que se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo .

3. El derivado de amidinobenceno sustituido o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo el cual se puede convertir en un grupo amidino in vivo de R1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxiamidino, un grupo alcoxicarbonilamidino, un grup'o alcoxiamidino inferior y un grupo alcanoilamidino inferior.

4. El derivado de amidinobenceno sustituido o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo el cual se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo de R2 y R3 es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo halógeno-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquenoilo inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcanoiloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo dialquilamino inferior-alcoxicarbonilo inferior, un grupo cicloalquiloxicarboniloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxibenciloxicarbonilo inferior, un grupo nitrobenciloxicarbonilo, un grupo alcoxibenzhidriloxicarbonilo inferior, un grupo benzhidriloxicarbonilo, un grupo benzoiloxi-alcoxicarbonilo inferior, un grupo 2-oxotetrahidrofuran-5-iloxicarbonilo, un grupo 2-oxo-5-alquil-l, 3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarboniloximetoxicarbonilo y un grupo 3-ftalidiloxicarbonilo .

5. El derivado de amidinobenceno sustituido o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m = 1.

6. El derivado de amidinobenceno sustituido o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [4- (4-hidroxilamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo, 4- [4- (4-hidroxilamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo, 4- [4- (4-metoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo, 4- [4- (4-metoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de metilo, 4- [4- (4-etoxicarbonilamidinofenil) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo.

7. El derivado de amidinobenceno sustituido o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [4- (4-hidroxilamidinofenil ) -3-oxo-l-piperazinil] -1-piperidinacetato de etilo.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un derivado de amidinobenceno sustituido de la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable: (los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados: R1: un grupo el cual se puede convertir en un grupo amidino in vivo; R2 y R3 : los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo carboxilo o un grupo el cual se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo; X1 y X2: los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno inferior; m: 0, 1 o 2; n: 0 o 1, con la condición que n = 1 cuando m = 0.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es un antagonista del receptor de la GPIIb/IIIa.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es un inhibidor de la agregación de plaquetas . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un derivado de amidinobenceno sustituido de la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el derivado o una sal del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados: RJ un grupo el cual se puede convertir en un grupo amidino in vivo; R2 y R3: los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo carboxilo o un grupo el cual se puede convertir en un grupo carboxilo in vivo; X1 y X' los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo alquileno inferior; m: 0, 1 o 2; n: O o 1, con la condición que n = 1 cuando m = 0. Estos tienen actividad antagonista del receptor de la GPIIb/IIIa y son útiles como medicinas para mejorar desórdenes cardíacos, isquémicos, adminicula en operaciones de cardiocirugÍ? o en operaciones de cirugía vascular, medicina para mejorar los desórdenes cerebrovasculares y medicinas para mejorar los desórdenes de arterias periféricas. Además, éstos son útiles como un profármaco excelente en la absorbabilidad peroral y mantenimiento del efecto. .