MXPA98009350A - Nuevo procedimiento de isomerizacion del radicalmetilo en 10 de derivados de la eritromicina - Google Patents
Nuevo procedimiento de isomerizacion del radicalmetilo en 10 de derivados de la eritromicinaInfo
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Abstract
La invención tiene por objeto un procedimiento de isomerización caracterizado en que se somete un compuesto de fórmula (Ia), en la cual o bien X e Y, forman juntas un radical 3-oxo, o bien X representa unátomo de hidrógeno y X representa ya sea un radical (a) en el cual R2, representa un OHóO-acilo, ya sea un radical O-alquiloóNH2, R1 representa unátomo de hidrógeno o un radical metilo, Z representa un hidrógeno o un radical acilo, R representa unátomo de hidrógeno, un radical NH2 o un radical (CH2)nAr, NH(CH2)nAróN=CH(CH2)nAr, bajo forma de isómero 10a o de mezcla de isómeros 10a y 10á, a la acción de un agente básico para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la cual el radical metilo en 10 estáen posicióná.
Description
HUEVO PROCEDIMIENTO DE ISOMERISACION DEL RADICAL METILO EM IO DE DERIVADOS DE LA ERITROMICINA.
La invención concierne un nuevo procedimiento de iscrr.erisación del radical metilo en 10 derivados de la eritrcmicina .
La invención tiene por objeto un procedimiento de isorr-erisación caracterizado en que se somete un compuesto de fórmula ( IA) : O
en la cual o bien X e Y forman juntas un radical 3-oxo, o bien X representa un átomo de hidrógeno e Y representa, ya sea un radical:
REF. 28735 en el cual R2, representa un radical hidroxilo o un radical O-acilo conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono, ya sea un radical O-alquilo, conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono, o bien un radical NH2, - Ri, representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, Z, representa un hidrógeno o un radical acilo conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono, - R representa un átomo de hidrógeno, un radical NH2 o un radical (CH2)nAr, NH(CH2)nAr o N=CH (CH2) nAr en el cual n, representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar, representa un radical arilo o heteroarilo eventualmente substituido, bajo forma de isómero 10a o de mezcla de isómeros 10a y lOß, a la acción de un agente básico para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la cual el radical metilo en 10 esta en posición ß:
y en la cual R, Ri, X e Y, conservan su significado anterior y Z' , representa un átomo de hidrógeno o un radical acilo conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono.
El radical acilo es de preferencia un radical acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, n-valerilo, isovalerilo, tervalerilo y pivalilo, o un radical bencilo.
Por radical arilo, se entiende de preferencia un radical fenilo o naftilo, por radical heteroarilo, se entiende un radical conteniendo uno o varios héteroáto os escogidos de preferencia entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno, puede tratarse de un radical tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, i idazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, o isoxazolilo, de un radical indolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinoleínilo o piridil-imidazoilo.
Como radical heteroarilo, se puede citar por ejemplo los radicales:
"cO c r - ?
La invención tiene mas particularmente por objeto un procedimiento caracterizado en que se opera en presencia de un agente básico, de preferencia en cantidad catalítica, Z, y Z' , representan un átomo de hidrógeno.
El agente básico es de preferencia la potasa o todavía un hidróxido de tetra-alquilamonio por ejemplo el hidróxido o el bromuro de tetrabutilamonio o el DBU (1, 8-diaza-bicilo [5-4-0] undec-7-eno] o un carbonato alcalino por ejemplo el carbonato de sodio o de potasio o la soda o el fosfato tripotásico o todavía el metilato de sodio.
Puede ser necesario en ciertos casos añadir un agente de transferencia de fase, por ejemplo el bromuro de tetrabutil amonio.
La invención tiene muy especialmente por objeto un procedimiento caracterizado en que se opera en el seno de un solvente que puede ser por ejemplo el tetrahidrofurano, el 1-metil 2-pirrol idinona en solución acuosa, el cloruro de metileno y mas especialmente un alcohol, en particular el metanol y se obtiene así el compuesto correspondiente en el cual Z' representa un átomo de hidrógeno, o un radical acilo conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono.
La invención tiene mas particularmente por objeto: - un procedimiento de isomerisación de compuestos de la fórmula (IA) en (I) en la cual R, representa un radical NH2, - un procedimiento de isomerisación de compuestos de fórmula (IA) en (I) en la cual Ri representa un radical metilo, - un procedimiento de isomerisación de compuestos de fórmula (IA) en (I) caracterizado en que X e Y forman juntos un radical 3-oxo, - un procedimiento de isomerisación de compuestos de fórmula (IA) en (I) en la cual Z y Z' representan un átomo de hidrógeno.
La invención concierne entonces un procedimiento que permite transformar compuestos de fórmula (IA) en los cuales el radical metilo en 10 está en posición a o una mezcla de 10a y 10 ß en compuestos de fórmula (I) en las cuales el radical metilo en 10 es lOß. Luego de la formación de la cadena en 11, 12 se obtiene una mezcla de isómeros 10a y lOß, es así como, si se sigue el procedimiento descrito en la patente EP 676409, se obtiene la reacción siguiente:
El producto (IA) obtenido es una mezcla, de isómeros a y
ß, como se indica en el ejemplo 1 de la patente EP 676409. El
producto lOß es un producto dotado de propiedades antibióticas interesantes, permite igualmente la preparación de otros productos antibióticos descritos y reivindicados en la solicitud de patente 676409 según el procedimiento:
O
II -C- •R R i i 2
Los compuestos dotados de propiedades antibióticas interesantes son aquellos en los cuales el radical metilo en 10 esta en posición ß. Es entonces interesante desde un punto
de vista industrial isomerisar el producto 10 a o las mezclas 10a y lOß en productos 10 ß. El procedimiento de la invención permite principalmente isomerisar en isómeros lOß los productos de fórmula (IA) en los cuales R, es un radical NH2, aquellos en los cuales R, es un átomo de hidrógeno, o todavía aquellos en los cuales R, es un radical (CH2)n Ar, NH-(CH2.n Ar o N=CH(CH2)n Ar en los cuales n y Ar conservan su significado anterior.
Estos productos son descritos por ejemplo en las solicitudes de patentes EP 676409, EP 638584, EP 680967, EP 0596802, EP 487411.
Los ejemplos siguientes, ilustran la invención sin, no obstante, limitarla.
EJEMPLO 1:
Se disuelve en 2 ml. de metanol 0.1 g. del isómero 10a de la 11, 12-didesoxi 3-des-((2, 6-didesoxi 3-C-metil 3-0- etil 10a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxi-carbonil (hidrozono) eritromicina (preparado como se indicó en la solicitud de patente europea 0676409, se produce B isómeros IOS) y se añade 10 µl de una solución de potasa metanólica al 10 %. Se agita una noche a 20 °C y se observa formación del isómero lOß. Este isómero lOß es caracterizado por su espectro RMN.
El rendimiento de la isomerisación es del orden de 90 %.
Procediendo como en el ejemplo 1, se ha obtenido el isómero lOß del producto del ejemplo 1, a partir de 0.5 g. del producto 10a:
- metanol, 10 volúmenes; 0.11 ml. de solución al 10 % de potasa en el metanol, - metanol, 10 volúmenes; 0.26 µl. de solución al 40 % de hidróxido de tetrabutilamonio en agua. - metanol, 10 volúmenes; 0.13 ml. de solución al 40 % de hidróxido de tetrabutilamonio en agua, - metanol al 20 % de agua, 10 volúmenes; 0.11 ml. de solución de KOH al 10 % en metanol, - metanol al 20 % de agua, 10 volúmenes; 26 µl de solución al 40 % de hidróxido de tetrabutilamonio en agua, - metanol al 20 % de agua, 10 volúmenes; 0.13 ml. de solución al 40 % de hidróxido de tetrabutilamonio en agua. - metanol al 20 % de agua, 10 volúmenes; DBU 30 µl.
EJEMPLO 2 : a partir de la mezcla de isómeros a + ß
En un balón de tres cuellos de 1000 ml. proveído de agitación, de una sonda termométrica y de una llegada de nitrógeno en barrido, se introduce: - mezcla de isómeros a + ß, 37.8 g. (isómero a = 15.8 g; isómeros ß = 22 g.) de la 11, 12-didesoxi 3-des- ( (2, 6-didesoxi 3-C-metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxi-carbonil) hidrazono) eritromicina (isómero a = 15.8 g. : isómero ß = 22 g.) - metanol puro anhidro - potasa metnólica al 10 %
Se mantiene bajo agitación durante 20 horas a 20-22 °C.
Se verifica por HPLC la desaparición del isómero 10 a (< 2 %) después se introduce, controlando la temperatura 20-22 °C, por un baño de agua + hielo: - agua desmineralizada ajuste el pH a 10 con ácido acético qs (~0.250 ml.), agite 3 horas a 20/22 °C, enfríe a 0+2 °C, agite 1 hora a 0 °C + 2 °C, escurra por clarificación con ayuda de: - agua desmineralizada a 20 °C
Seque en estufa por ventilación a 30 °C durante 16 horas .
Se recupera el isómero ß puro: 32.6 g.
Rendimiento: 86.2 % en relación a la mezcla a+ß,
EJEMPLO 3:
Se disuelve en 1 ml. de metansl, 0.2 g. de una mezcla de los isómeros 10a y lOß de la 11, 12-didesoxi 3-des-((2,6-didesoxi 3- C-metil 3-0metil a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0- etil 3-oxo 12, 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina (%ß/%a
= 0.24) y se añade 50 µl de una solución de potasa metanólica al 10 %. Se agita 16 horas a 20 °C y se observa la transformación del isómero 10a en isómero lOß. (%ß/%a = 21) .
EJEMPLO 4:
Se disuelve en 0.5 ml. de metanol, 0.1 g. de una mezcla de los isómeros 10a y lOß de la 11, 12-didesoxi 3-des- ( (2, 6- didesoxi 3-C-metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina (%ß/%a = 0.24) y se añade 0.25 moles por mol de (1,8- diaza-biciclo [5-4-0] undec-7-eno, Se agita 16 horas a 20 °C y se observa la transformación del isómero 10a en isómero lOß. (%ß/%a = 16.3) .
EJEMPLO 5:
Se disuelve en 0.5 ml. de diclorometano, 0.1 g. de una mezcla de los isómeros 10a y lOß de la 11, 12-didesoxi 3-des- ((2, 6-didesoxi 3-C metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil9oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina (%ß/%a = 0.24) y se a ade 1 mol por mol de (1, 8-diazabiciclo [5-4-0] undec-7-eno. Se agita 16 horas a 20 °C y se observa la transformación del isómero 10a en isómero lOß. (%ß/%a = 2.6) .
EJEMPLO 6:
Se disuelve en 2 ml. de metanol, 0.1 g. de una mezcla de los isómeros 10a y lOß de la 11, 12-didesoxi 3-des-((2,6-didesoxi 3-C-metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina (%ß/% ) = 0,24) y se añade 1 mol por mol de carbonato de potasio. Se agita 16 horas a 20 °C y se observa la transformación del isómero 10a en isómero lOß. (%ß/%a = 49) ,
EJEMPLO 7:
Se disuelve en 2 ml. de metanol, 0.1 g. de una mezcla de los isómeros 10a y lOß de la 11, 12-desoxi 3-des- ((2,6-didesoxi 3-C-metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil)- oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina
(%ß/%a = 0.24) y se añade 1 mol por mol de fosfato de potasio 4 Se agita 16 horas a 20 °C y se observa la transformación del isómero 10a en isómero lOß. (%ß/%a = 10.2) .
EJEMPLO 8 Se disuelve en 2 ml. de metanol, 0.1 g. de una mezcla de los isómeros 10a y lOß de la 11, 12-didesoxi 3-des- ((2, 6-didesoxi 3-C-metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0-metil 3-oxo 12,- 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina (%ß/%a = 0.24) y se añade 0.2 moles por mol de carbonato de sodio y 0.2 moles por mol de bromuro de tetrabutilamonio- Se agita 16 horas a 20°C y se observa la transformación del isómero 10a en lOß. (%ß/%a = 80) .
EJEMPLO 9:
Se disuelve en 0-5 ml. de metanol, 0-1 g- de una mezcla de los isómeros 10a y- lOß de la 11, 12-didesoxi 3-des- ((2,6-didesoxi 3-C-metil 3-0-metil a L-riboexopiranosil) oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11- (oxicarbonil) hidrazono) eritromicina
(%ß/%a = 0.24) y se añade 33 µl de una solución de metilato de sodio en el metanol a 5 g. por ml. Se agita 16 horas a 20
°C y se observa la transformación del isómero 10a en isómero lOß. (%ß/%a = 0.7).
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la misma.
Habiéndose descrito la invención co o antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:
Claims (10)
1) Procedimiento de isomerización caracterizado en que se somete un compuesto de fórmula (IA) : O en la cual o bien X e Y forman juntas un radical 3-oxo, o bien X, representa un átomo de hidrógeno e Y, representa ya sea un radical: en el cual R2 representa un radical hidroxilo o un radical O-acilq conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono, ya sea un radical O-alquilo, conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono, o bien un radical NH2, - Ri , representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, - Z, representa un hidrógeno o un radical acilo que contiene de 2 a 20 átomos de carbono, - R representa un átomo de hidrógeno, un radical NH2 o un radical (CH2)-- Ar, NH(CH2)nAr o N = CH(CH2)n Ar en el cual n, representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar, representa un radical arilo o heteroarilo, eventualmente substituido bajo forma de isómero 10a o de mezcla de isómeros 10a y lOß, a la acción de un agente básico para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la cual el radical metilo en 10 esta en posición ß. y en la cual R, Ri, X e Y conservan su significado anterior y Z, representa un átomo de hidrógeno o un radical acilo conteniendo de 2 a 20 átomos de carbono.
2) Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado en que se opera en presencia de un agente básico, Z y Z' , representan un átomo de hidrógeno.
3) Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizada en que el agente básico es la potasa.
4) Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que el agente básico es el hidróxido o el bromuro de tetrabutilamonio o un carbonato alcalino por ejemplo un carbonato de sodio o de potasio o la soda o el DBU (1,8- diazabiciclo [5-4-0] undec 7-eno) o el fosfato tripotásico o todavía el metilato de sodio.
5) Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que se opera en el seno de un solvente que puede ser el tetrahidrofurano, la 1-metil 2-pirrolidona en solución acuosa, el cloruro de metileno o un alcohol y se obtiene el compuesto correspondiente en el cual Z' , representa un átomo de hidrógeno o un radical acilo conteniendoo de 2 a 20 átomos de carbono.
6) Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que se opera en el seno de una solución metanólica.
7) Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizado porque R. representa un radical NH2.
8) Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. caracterizado norpne R? rePresenta un radical metilo.
9) Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones -^ a 8' caracterizado en que X e Y forman juntos un radical 3-oxo.
10) Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 9, caracterizado porque Z Y z'. representan un átomo de hidrógeno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR96/05966 | 1996-05-14 | ||
| FR9605966 | 1996-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA98009350A true MXPA98009350A (es) | 1999-07-06 |
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