MXPA98009242A - Sal mesilato trihidrato de 5-(-2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a la sal mesilato trihidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)et il)-6-cloro-1-3-dihidro-2H-indolo-2-ona, a composiciones farmacéuticas que contienen dicha sal mesilato trihidrato y a procedimientos de uso de dicha sal mesilato trihidrato para tratar trastornos psicóticos.

Description

BALES MESILATO DE 5-(2-(4-< 1,2-BENZ0IS0TIA2Q ~3-I )-1~ PIPERAZIUI )ETIL)-ß-CLORO- ,3~DIHIDBO~2H~IMDO -2-OMA DIHIDRATADAS ( ZIPRASIDONA) , SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO ANTAGONISTA DE DOPAMINA D2 sq > ? E.? DE A INVENCIÓN La invención se refiere a las sales mesilato de 5-<2- (4-( l»2-benzoisotiazol-3-il )-l-piperazinil >etil >-6-cloro-l»3-di idro-2H-indol-2-ona dihidratadas (en lo sucesivo ("mesilato de ziprasidona dihidratado") a composiciones farmacéuticas que contienen uno o ambos mesilatos de zxprasidona dihidratados y a procedimientos para la administración de mesilatos de ziprasidona dihidratados para tratar enfermedades psicóticas. Ziprasidona es un potente agente antipsisótico y por lo tanto es útil para el tratamiento de diversos trastornos que incluyen esquizofrenia» ansiedad y dolor migrañoso. La patente de los Estados Unidos 5.312.925 se refiere a clorhidrato de ziprasidona monohidratado y establece que el clorhidrato de ziprasidona monohidratado es prácticamente estable higroscópicamente» lo que evita posibles problemas asociados con cambios de peso del ingrediente activo durante la fabricación de cápsulas y comprimidos. La patente de los Estados Unidos 5.312.925 se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Sin embargo» el clorhidrato de ziprasidona monohidratado tiene una baja solubilidad en agua y» como resultado» es más adecuado para la formulación en cápsulas o comprimidos que para formas de dosificación inyectables. Los mesilatos de ziprasidona dihidratados también poseen estabilidad higroscópica. Los mesilatos de ziprasidona dihidratados tienen la ventaja adicional de poseer una solubilidad en agua significativamente mayor que el clorhidrato monohidratado» lo que hace a las sales mesilato dihidratadas más adecuadas para formas de dosificación inyectables que el clorhidrato monohidratado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sales mesilato dihidratadas de 5-(2-<4-< l»2-benzoisotiazol-3-il >-l-piperazinil )etil )-6-cloro-l»3-dihidro-2H-indol-2-ona. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno psicótico» tal como esquizofrenia, ansiedad o dolor migrañoso» que comprende una cantidad de sales mesilato dihidratadas de 5-<2-<4-< 1.2-benzoisotiazol-3-il >-l-piperazinil )etil >-6-cloro-i.3-dihidro- 2H-indol-2— na que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno psicótico» y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere además a un procedimiento para tratar un trastorno psicótico» tal como esquizofrenia» ansiedad o dolor migrañoso» en un mamífero» incluyendo a un ser humano» que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de sales mesilato dihidratadas de S-(2-(4-(l»2-benzoisotiazol- 3-il )-l-piperazinil )etil )-6-cloro-l*3-dihidro-2H-indol-2-ona que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa el espectro de difracción de polvo de rayos X de mesilato de ziprasidona dihidratado (cristal alargado) expresado como la intensidad (Cps) frente al ángulo de difracción (grados 2T>. La Figura 2 representa el espectro de difracción de polvo de rayos X de mesilato de ziprasidona dihidratado (cristal acicular) expresado como la intensidad (Cps) frente al ángulo de difracción (grados 2T>. La Figura 3 representa el espectro de difracción de polvo de rayos X de mesilato de ziprasidona anhidro (cristal alargado) expresado como la intensidad (Cps) frente al ángulo de difracción ( grados 28) . La Figura 4 muestra una fotomicrografía de mesilato de ziprasidona dihidratado (cristal alargado). La Figura 5 muestra una fotomicrografía de mesilato de ziprasidona dihidratado (cristal acicular). La Figura 6 muestra una fotomicrografía de mesilato de ziprasidona anhidro (cristal alargado). Los Cuadros 1 a 3 a continuación» identifican picos seleccionados de los espectros de las Figuras 1 a 3» respectivamente» mediante el ángulo de difracción <2T)> separación d» intensidad máxima (Int. Max.) e intensidad relativa (Int. Reí.).

CUADRO 1 DATOS DE DIFRACCIÓN DE POLVO DE RAYOS PARA MESILATO DE ZIPRASIDONA DIBTDRATADO (CRISTALES ALARGADOS) CUADRO 1 (CONTIMUACTOW.

CUADRO 2 DATOS DE DIFRACCIÓN DE POLVO DE RAYOS PARA MESILATO DE ZIPRASIDONA DIHIDRATADO (CRISTALES ACICULARES) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 DATOS DE DIFRACCIÓN DE POLVO DE RAYOS PARA MESILATO DE ZIPRASIDONA ANHIDRO (CRISTALES ALARGADOS) s CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El mesilato de ziprasidona existe en cuatro formas cristalinas diferentes: mesilato de ziprasidona anhidro (cristal alargado)» mesilato de ziprasidona dihidratado (cristal alargado)» mesilato de ziprasidona dihidratado (cristal acicular) y mesilato de ziprasidona trihidratado. Cada forma cristalina tiene diferentes características» tales como un patrón de difracción de polvo de rayos X diferente y una forma cristalina diferente que puede observarse por fotomicrografía. Los cristales alargados (Figura 4) y acicular (Figura 5) de mesilato de ziprasidona dihidratado son relativamente largos y delgados» como contraste a los cristales prismáticos del mesilato de ziprasidona trihidratado. Los cristales de mesilato de ziprasidona anhidro (figura 6) son diferentes» aunque de forma similar a los cristales alargados de la forma dihidratada. Las fotomicrogra ías de las Figuras 4 a 6 se obtuvieron usando un microscopio de polarización Olympus (modelo BH-2) equipado con una lámpara halógena» binoculares» filtro de polarización y video cámara Sony 3ccd con impresora en color Sony. El espectro de difracción de polvo de rayos X característico de los mesilatos de ziprasidona dihidratados se representa en las Figuras 1 y 2. Aunque los cristales de mesilato de ziprasidona anhidro (figura 6) pueden tener una forma semejante a los cristales alargados del dihidrato (Figura 4)» el espectro de difracción de polvo de rayos X del mesilato de ziprasidona anhidro (Figura 3) es claramente distinto del espectro de difracción de polvo de rayos X de los mesilatos de ziprasidona dihidratados (Figura 1 y 2). Los espectros de difracción de polvo de rayos X de las Figuras 1 a 3 se obtuvieron en un difractómetro Siemens R3RA/V. Los mesilatos de ziprasidona dihidratados se caracterizan además por su contenido en agua» que viene indicado por el valor de Karl Fissher (KF) de 6»4 ± 1»0. El mesilato de ziprasidona trihidratado es el objeto de una solicitud de patente provisional de los Estados Unidos» en tramitación junto con la presente» titulada "Metanosulfonado de 5-(2-(4-(l»2-benzoisotiazol-3-il )-l-piperazinil )etil )-6~cloro-l»3-dihidro-2H~indol-2-ona trihidratado" (número de expediente de Pfizer PC9277)» presentada conjuntamente con la presente. La anterior solicitud provisional de los Estados Unidos» en tramitación junto con la presente» se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los mesilatos de ziprasidona dihidratados son significativamente más solubles en medio acuoso que el clorhidrato de ziprasidona monohidratado» que tiene una solubilidad de O»OS mg/ml en agua a temperatura ambiente. La solubilidad acuosa de las cuatro formas de mesilato de ziprasidona se indica a continuación en el Cuadro 4.

CUADRO 4 SOLUBILIDAD EN AGUA DE LOS POLIMORFOS DE MSSILATO DE ZIPRASIDONA Los mesilatos de ziprasidona hidratados se pueden preparar a partir de la base libre (ziprasidona) que se prepara como se describe en la columna 4» líneas 22 a 43 de la patente de los Estados Unidos 5.312.925» citada anteriormente. La base libre se puede preparar también como se describe en la patente de los Estados Unidos 5.338.B46, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Cuando se desea usar como una formulación inyectable» se prefiere llevar a cabo la preparación en condiciones exentas de pirógenos y exentas de partículas. Los disolventes y reactivos exentos de partículas se pueden preparar filtrando los mismos en un filtro de nailon Millipore1* de O»45 µm. Los cristales aciculares de mesilato de ziprasidona dihidratado se preparan mezclando la base libre con una mezcla de agua y disolvente orgánico» añadiendo ácido metanosulfónico diluido y calentando a reflujo co o se describe anteriormente para la preparación del trihidrato. Los cristales aciculares del dihidrato se preparan añadiendo un cristal de iniciación del polimorfo acicular a la solución de reacción después de haber agitado la solución a reflujo durante aproximadamente treinta minutos. Comenzará a formarse una suspensión "rssácea" indicadora de la formación de cristales. La solución de reacción se deja enfriar entonces lentamente con agitación. Durante el enfriamiento a aproximadamente 50°C» se puede añadir agua a la solución para aclarar la suspensión. Los cristales aciculares se pueden filtrar de la composición a través de un filtro de varias telas y a continuación lavar sucesivamente con volúmenes adecuados de una solución de THF/agua (65:35» v/v) y agua. Cuando se deja secar a temperatura ambiente» el contenido de agua de los cristales aciculares tiene un valor de KF que oscila de 6»0 a 6 , 8% (el valor KF teórico para el trihidrato es de 6,4 ). Los cristales alargados de ziprasidona dihidratados se preparan mezclando la base libre con agua y calentando la suspensión resultante de 50°C a 55°C. Se añade entonces ácido metanosulfónico y se calienta la mezcla a reflujo» . Después de aproximadamente 1 a 6 horas» preferiblemente de 2 horas» se enfría la solución proporcionando los cristales alargados dihidratados. La suspensión resultante se agita durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente y se filtran entonces los cristales de la composición y se lavan como se ha descrito anteriormente para los cristales aciculares. Cuando se dejan secar a temperatura ambiente» el contenido en agua de los cristales alargados tiene un valor de Karl Fischer que oscila de 6»0?4 a 6»8>í (el valor KF teórico para el dihidrato es 6»4«). Los mesilatos de ziprasidona dihidratados se pueden administrar como agentes psicóticos como se describe en la patente de los Estados Unidos 5.312.925» citada anteriormente. La administración de mesilato de ziprasidona dihidratado se realiza preferiblemente en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica» conforme a la práctica farmacéutica convencional y como se describe en la patente de los Estados Unidos 5.312.925» citada anteriormente. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o cargas y soluciones acuosas estériles» diversos disolventes orgánicos y excipientes conocidos por los expertos en la técnica. Los mesilatos de ziprasidona dihidratados se pueden administrar oral o parenteralmente» incluyendo la forma intravenosa o intramuscular. Para administración parenteral* se prefiere» cuando se desee el uso de agua» usar agua estéril para inyección (AEI). Se prefiere la administración por inyección intramuscular. Una composición preferida para inyección intramuscular es mesilato de ziprasidona dihidratado (acicular o alargado» o ambos) en combinación con sulf xibutil ß-ciclode?trina como vehículo» preferiblemente en una relación de 1:10 (p/p) de dihidrato a vehículo. Las composiciones que contienen mesilato de ziprasidona dihidratado (acicular o alargado) en combinación con sul xi ß-ciclodextrina se pueden preparar como se describe en las solicitudes de patente provisionales de los Estados Unidos» en tramitación junto con la presente, tituladas "Method of Making Inclusión Co plexes" (número de expediente de Pfizer PC 9563)» presentada conjuntamente con la presente» y "Inclusión Complexes of Aryl-Heterocyclic Compounds" (número de expediente de Pfizer PC S83B)» presentada conjuntamente con la presente. Las anteriores solicitudes provisionales de los Estados Unidos* en tramitación junto con la presente» se incorporan ambas en la presente como referencia en su totalidad. La dosis eficaz de los mesilatos de ziprasidona dihidratados depende de la vía deseada de administración» la indicación a tratar y otros factores tales como edad y peso del paciente. En los siguientes intervalos de dosificación» el término "mgA" se refiere a miligramos de base libre (ziprasidona). Un intervalo recomendado de dosificación oral varía de 5 a 300 mgA/día» preferiblemente de 40-200 mgA/día» más preferiblemente de 40-S0 mgA/día» en dosis únicas o divididas. Un intervalo recomendado para administración parenteral» tal como inyección» es de 2»5 mgA/día a 160 mgA/día y preferiblemente de 5-80 mgA/día. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos» aunque no queda limitada a los detalles de los mismos. A no ser que se indique de otro modo» las preparaciones descritas en los siguientes ejemplos se llevaron a cabo en condiciones exentas de partículas y exentas de pirógenos. Tal como se usa en los siguientes ejemplos» THF se refiere a tetrahidrofurano y AEI se refiere a agua estéril para inyección.

EJEMPLO 1 Purificación de 5-C2-C4~(1.2-benzoisotiazol-3-il)-l- Piperazínil-letil3-6-sloro-l»3—dihidro—2H-indol-2-ona Se cargaron en un depósito revestido de vidrio» limpio y seco. 46.8 Kg de 5—C2—C4—( 1.2—benzoisotiazol—3-il )—1— piperazinil3etilD-6-cloro-l»3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2816»4 1 de THF. Se calentó la suspensión a reflujo y se mantuvo durante cuarenta y cinco minutos formando una solución turbia. La solución se filtró a través de un filtro rotatorio de 83»82 cm recubierto previamente con un adyuvante de filtrado y apoyado en un filtro Fulflo** (fabricado por Parker Hannifin Corp. Lebanon» Indiana) a un depósito limpio y seco revestido de vidrio en un nivel inferior. La solución filtrada se concentró por destilación a vacío» se enfrió a 5°C y se dejó agitando durante dos horas. El producto se recogió por filtración en una centrífuga y se lavó con THF frío (0-5°C). El producto se recogió y se secó a vacío a 45°C» proporcionando 40»5 kg de producto. El producto tenía una pureza de 101»5« (dentro del intervalo txpiso de 100 ± 2?í frente al patrón) como se determinó por ensayo de HLPC.

EJEMPLO 2 Me anosulfonato de 5-C2-C4-(l-benzoisotiazol--3--il)-l- pjperazinilJe il3-6-cloro- »3-dihxdrcr-2H-indol-2-ona trihidratado Se produjo una suspensión cargando l.OOO g de 5-C2- C4-(l»2-benzoisotiazol-3-il)-l-piperazinil3etil3-6-cloro-l»3-dihidro-2H-indol-2-ona» 7.500 mi de AEI y 4.000 mi de THF en un matraz de fondo redondo de tres bocas y 22 litros» dotado de una manta de calefacción» un agitador mecánico en la parte superior» un condensador y una sonda de temperatura. El contenido del matraz se protegió de la luz con una cubierta de papel de aluminio. Se calentó la suspensión a 50 °C mientras se agitaba. Se preparó ácido etanosulfnico diluido combinando 188 mi de ácido metanosul ónico con 812 mi de AEI. El ácido metanosulfónico diluido se añadió lentamente por medio de un embudo de adición a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 65 °C) y se formó una solución rojo oscuro al calentar la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitando en condiciones de reflujo durante aproximadamente treinta minutos. Después del período de treinta minutos» se desconectó la manta de calefacción para permitir el enfriamiento de la mezcla de reacción con agitación. La mezcla se dejó enfriar con agitación durante la noche ( aproximadamente 18 horas ) . Cuando se enfrió la mezcla de reacción» el producto cristalizó como cristales prismáticos hexagonales grandes "amarillentos". La mezcla se dejó agitando durante una hora en condiciones ambientales. Se aisló el producto en un embudo Bushner con un filtro de varias telas y se lavó sucesivamente con l.SOO mi de THF/AEI (65:35» v/v) y 1.000 mi de AEI. Los cristales se dispersaron sobre bandejas de vidrio y se dejaron secar en condiciones ambiente hasta un valor de Karl Fischer de aproximadamente 9» 6%. El producto se tamizó en un Mikro-Sa plmill*» (fabricado por Pulverizing Mashinery División of Mikropul Copr. » Summit» New Jersey) equipado con una placa de 0»027 H a una velocidad de 14.O00 rm. El rendimiento de producto fue de 945 g. La estructura del producto se confirmó por RMN como metanosulfonato de 5-C2-E4-( l»2-benzoisotiazol-3-il )—i— piperazinil letil 3-6-cloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona trihidratado. RMN de A3C (DMSO-dß): é, 177,1 (O), 163» O (O). 153»0 (O). 145»0 (O)» 132,4 (O). 129,0 (1), 127,8 (O), 127,7 (1), 127,1 (O). 126,5 (O)» 125,6 (1), 124»9 (1)» 122.1 (1). 110,6 (1), 55.9 (2), 51»7 (2), 47,5 (2)» 40»7 (3), 36,2 (2)» 27,9 (2). RMN de AH (DMS0-dß): U 10,5 (S, 1H), 9,8 (ancho s, 1H), 8,2 (d, J = 8»2 Hz, 1H), 8,1 (d» J = 8,2 Hz, 1H), 7,6 /m, 1H), 7.5 ( , 1H)» 7,3 (s» 1H). 6»9 (2, 1H), 4,2 (m, 2H). 3.7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H)» 3,4 (m» 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4) S, 3H). El análisis del producto por HPLC mostró un pico con un tiempo de retención que correspondía al de un patrón. Las condiciones de HPLC se resumen a continuación en el Cuadro 5.

CUADRO 5 EJEMPLO 3 Metanosul onato de 5-r2-C4-(1.2-benzoigotiazol-3-il)-l- Piperazinil etil -6-sloro-l>3-dihidro-2H-indol-2-ona anhidro Se produjo una suspensión cargando 350 g de 5-C2-C4-(l»2-benzoisotiazol-3-il)-l-piperazinil3etil3-6-cloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 7.000 mi de isopropanol en un matraz de fondo redondo de tres bocas y 12 litros, dotado de una manta de calefacción» un agitador mecánico en la parte superior» un condensador y una sonda de temperatura. La suspensión se calentó a 50°C mientras se agitaba. Se añadieron 65.9 mi de ácido metanosulfó ico lentamente por medio de un embudo de adición a la mezcla de reacción a 50°C. Se observó una ligera exotermia hasta 55°C» junto con un espesamiento de la suspensión y aclaramiento del color de la suspensión. La reacción se destiló a presión atmosférica para eliminar el 2554 del volumen (1.750 mi). La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó agitando durante la noche. El producto se aisló en un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con isopropanol nuevo. Se dispersaron los sólidos sobre bandejas de vidrio y se dejaron secar en condiciones ambiente hasta un valor de Kari Fischer de 0»5«. El rendimiento fue de 420,3 g de producto. El análisis del producto por HPLC mostró un pico con un tiempo de retención que correspondía al de un patrón. La pureza del producto» determinada por HPLC (condiciones del Cuadro 5). fue del 99*854.

EJEMPLO 4 Metanosul onato de 5-C2-C4~(l-benzoisotiazol-3—il)-l- pjperazinil etil -6-cloro-l»3-dihidro-2H-indol-2-ona dihidratado (cristales aciculares) Se produjo una suspensión cargando 5 g de 5-C2-C4- (l»2-benzoisotiazol-3-il)-l-piperazinil3etil3-6-cloro-1.3- dihidro-2H-indol-2-ona» 37*5 mi de agua y 20 mi de THF en un matraz de fondo redondo de tres bocas y 150 mi» dotado de una manta de calefacción» un agitador mecánico en la parte superior» un condensador y una sonda de temperatura. El contenido del matraz se protegió de la luz con una cubierta de papel de aluminio. Se calentó la suspensión a 65°C mientras se agitaba. Se preparó ácido metanosulfónico diluido combinando 1 mi de ácido metanosulfónico con 4 mi de AEI. El ácido raetanosulfónico diluido se añadió lentamente por medio de un embudo de adición a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 65°C) y se formó una solución rojo oscuro. La mezcla de reacción se dejó agitando en condiciones de reflujo durante aproximadamente treinta minutos. Después de un período de treinta minutos» se añadió a la solución de reacción un cristal de iniciación del polimorfo acicular. Se inició la formación de cristales» y se eliminó el calor para permitir un enfriamiento lento de la reacción con agitación. Durante el enfriamiento a 50°C, se observó una suspensión "rosácea" espesa en el matraz. Se añadió agua (20 mi) al matraz para aclarar la suspensión. El producto se dejó agitando en condiciones ambientales durante una hora. El producto se aisló en un embudo Buchner con un papel de filtro y se dejaron secar los sólidos en condiciones ambientales hasta un valor de Kari Fischer de 6» 6%. El rendimiento de producto fue de 6»03 g. La pureza del producto, determinada por HPLC (condiciones del Cuadro 5), fue del 99» 8K.

EJEMPLO 5, Metanosulfonato de 5-C2-C4-(l-benzoisotiazol-3--il)--l-- jperazinil3etil3-6-cloro~l.3-dihidro-2H-indol--2-ona dihidrato (cristales alargados) Se produjo una suspensión cargando 25 g de 5-C2-C4- (1» -benzoisotiazol—3-i1 )-l-piperazinil 3eti13-6—cloro-1»3- dihidro-2H-indol-2-ona y 375 mi de agua en un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 mi» dotado de una manta de calefacción» un agitador mecánico en la parte superior» un condensador y una sonda de temperatura. El contenido del matraz se protegió de la luz con una cubierta de papel de aluminio. Se calentó la suspensión a 50—55°C mientras se agitaba. Se añadió ácido metanosulfóniso (5 mi) lentamente por medio de un embudo de adición a la mezcla de reacción. Se observó espesamiento de la suspensión y aslaramiento del color de la suspensión. La reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 100°C) y se dejó agitando durante aproximadamente 1 hora. El producto se aisló en un embudo Buchner con un papel de filtro y se dejaron secar los sólidos en condiciones ambiente hasta un valor de Kari Fissher de 6,254. El rendimiento de producto fue de 32,11 g. La pureza del producto» determinada por HPLC (condiciones del Cuadro 5), fue del 98» 754.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una sal mesilato de 5-(2—(4—(1.2—benzoisotiazol— 3—il )-l—piperazinil )etil )-6—sloro-l»3-dihidro—2H-indol—2-ona dihidratada.

2.— El compuesto según la reivindicación 1» en forma de cristales alargados.

3.- El compuesto según la reivindicación 1» en forma de cristales aciculares.

4.— Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno psicótico» que comprende una cantidad del compuesto según la reivindicación 1 que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastorno psicótico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- El uso de una sal mesilato de 5—(2—(4-í 1,2— benzoisotiazol-3-il )-l-piperazinil )etil )-6-cloro-l*3-di idro-2H-indol-2-ona dihidratado para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno psicótico en un mamífero. & .- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en el que dicho trastorno es esquizofrenia» ansiedad o dolor migrañoso. 7.- El uso de conformidad con la reivindicación 5» en el que dicho trastorno es esquizofrenia. R SUDE DE LA TN/ENCIQff La invención se refiere a las sales mesilato de 5-(2- (4-(l»2-benzoisotiazol-3-il )-l-piperazinil)etil)-6-cloro-l,3- dihidro-2H-indol-2-ona dihidratadas. a composiciones farmacéuticas que contienen dichas sales mesilato dihidratadas» y a procedimientos de uso de dichas sales mesilato dihidratadas para tratar trastornos psicóticos. P98/1160F