MXPA98009114A - - Google Patents

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COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS NOVEDOSAS QUE TIENEN DERIVADOS ESTEROIDES DE ESTER DE NITRATO, ÚTILES COMO F RMACOS ANTI INFLAMATORIOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se refiere a compos ciones farmacéuticas novedosas que contienen derivados esteroides de éster de nitrato y a su usa en el tratamiento de enfermedades inflamato ias.

TÉCNICA RELACIONADA Se sabe c¡ue los esteroides* específ camente del grupo de moléculas de los glucocorticoides» poseen actividades anti infla atorias e inmunomoduladoras/ y se utilizan comúnmente para el tratamiento de numerosas enfermedades autain unes e inflamatorias. Sin embargo^ con frecuencia sus efectos benéficos tardan en aparecer y van acompañados por muchos efectos secundarios limitantes de la dosis. Se han utilizado también donadores de oxido nítrico» tales como la ni roglicerina» como agentes farmacéuticos con efectos benéficos prominentes sobre el sistema cardiovascular. Muchas de las acciones biológicas del óxido nítrico contrarrestan potencial ente loe efectos secundarios de los glucocorticoides y pueden mejorar sus acciones terapéuticas. La presente invención se refiere a derivados esteraides novedosos de éster de nitrato que poseen las propiedades biológicas combinadas de los glucacorticoides y los donadores de óxido nítrico en una sola molécula. Estas moléculas tienen una ventaja sobre los glucocorticoides comúnmente utilizados porque inducen rápidamente efectos farmacológicos benéficos» tales como relajación bronquial» a través de la liberación de óxido nítrico. Se pretende que estas moléculas novedosas sean utilizadas para terapia» en particular su uso como fármacos an iinflamatorios e i munosupresoree para el tratamiento de enfermedades reumáticas» trastornos inmunoló icos» trastornos de la piel» inflamación» rechazo a transplantes» cáncer» osteoporasis» rinitis y asma» con menos efectos secundarios. Los glucocorti oides se utilizan comúnmente para el tratamiento farmacológi o de la inflamación y reacciones inconvenientes del sistema inmune. Estos esteroides tienen la capacidad de prevenir o suprimir el desarrollo de inflamación resultado de varios agentes nocivos diferentes que incluyen agentes infecciosos» inmunológicos» químicos» mecánicos y radiación. Los lucocorticoides son también eficaces para tratar trastornos del sistema inmune» incluyendo enfermedades autainmunes tales como artritis reumatoide y lupus» y rechazo a transplantes. Sin embargo» las aplicaciones terapéuticas de estos esteroides son un poco limitadas debido a su toxicidad y efectos secundarios. Los efectos secundarios principales de los glucocorticoides son hipertensión» úlceras pépticas» mayor susceptibilidad a las infecciones» oeteoporosis» hiperglicemia y oclusión vascular. Se sabe ya desde principios de la década de los TO's» que la relajación vascular producida por la acetilcalina depende de la presencia del endotelio» y esta actividad fue atribuida a un factor humoral lábil denominado factor de relajación derivado del endotelio (EDRF). Se conoce ya desde hace más de un siglo la actividad del óxido nítrico <0N> como vasodilatador» y el ON es el componente activo del éster de amilnitrito» trinitrato de glicerilo y otros ni trovasodi latadores. La identif cación reciente del EDRF como ON ha coincidido con el descubrimiento de una vía bioquímica mediante la cual el ON es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina por la enzima óxido nítrico sintetasa» El ON liberado por la enzima constitutiva funciona como un mecanismo de transducción que sustenta varias respuestas fisiológicas. El ON producido por la enzima inducible es una molécula citotóxica para las células tumorales y los microorganismos patógenos. El ON es el estimulador endógeno de la guanilato ciclasa soluble» e interviene en varias acciones biológicas además de la relajación dependiente del endotel ia» incluyendo citotoxicidad de células fagocíticas y comunicación celular en el sistema nervioso central (véase Moneada y otros» Biochemical Pharmacology» 38» 1709-1715 (1989) y Moneada y otros» Phar acaló ic l Revie s» 43» 109-142 (Í991). Además» se ha demostrado que el ON posee efectos anti trombó icos (véase Moneada y otros» Journal af Cardiovascular Pharmacalogy 17» S25 (1991)» Byrne y otros» solicitud de patente mundial W09403421— A2» y Schonafinger y otros» solicitud de patente alemana DE4223800-A1 ) » broncorrelajantes (Persson y otros» European Journal of Pharmacology» 249» R7-RS (1993)» anti infla atorios y microbiocidas (Alspaugh y Granger» Infection and Immunity 59» 2291-2296 (1991) y gastropratectores (véase Wallace y otros» European Journal of Pharmacology» 257» 249-255 (1994) en modelos en animales. Además» se ha sugerido que el óxido nítrico es eficaz contra la pérdida de huesos en modelos de osteoporosis in vitro (Maclntyre y otros» Proc. Nati. Acad. Sci.» USA aß» 2936-2940 (1991)» y para inhibir la angiogénesis» el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos en animales in vivo (Pipil i—Synetos y otros» British Journal of Pharmacology» 116, 1829-1834 (1995). El documento DE A 16 43 034 describe un procedimiento para prepa a éster de nitrato de alcoholes esteroides terciarios o secundarios estericamente impedidos. Por lo tanto» se describen las siguientes composiciones! 17-ni tri loxi—4-pregnano-3» 0-diona» 6«-fluoro-liß»21— dihidroxi-16«-meti 1—1 »4— egnadieno— »2-diona» 17-ni tri laxi—21— acetoxi—4-pregnano-3»20-diona» 11G» 17-dini tratoxi-21-acetoxi-4-pregneno-3»20-diona» 9-fluoro-11(3» 17-di i tri lo -21—acet i l—16«— meti l-l »4-pregnandieno-3»20-diona» 6«-fluoro-1 lG-ni tratoxi-21-acetoxi-16a-meti l-l »4-pregnadieno-3»20-diona y 6a-fluoro-9-claro-HO- i tratoxi-21-acetoxi—16«— eti l-l » 4-preñadieno. Las propiedades mencionadas arriba hacen del óxido nítrico un agente ideal para mejorar las acciones de los corticoesteroides en el tratamiento de varias enfermedades mencionadas arriba» tanto incrementando sus efectos biológicos como reduciendo sus efectos secundarios.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden derivados esteroides de nitrato de la fórmula 1 y esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los m smos» en donde? las l neas punteadas de la formula 1 indican un enlace sencillo o doble» R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO.-;)» halógeno» halógenoalqui lo» ni troxialcanoilo» tiol» heterocíclico» alcoxi inferior» alquilsililoxi » alquilo inferior» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxilo» halógeno» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carbonilo y halógenoalquilo o Rx es un grupo de la fórmula OCO-R.^ en donde R-y es ácido alcanaico» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior o alcoxi inferior» R3 y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxi lo» éster de nitrato (ONO^) » ni troxialcanai lo» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior y alcoxi inferior» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxi lo» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y hal genoal uilo» o ^at y R« se seleccionan independientemente de un grupo de la fórmula 0C0~Ra en donde Ra es 2—furanilo» grupo alquilo inferior o alcoxi inferior o R3 y R^ pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior» u opcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico o anillo heterocíclico» ñ , ee hidrógeno o halógeno» R? es hidrógeno» hidroxilo u oxígeno» P y £3 se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno» cloro» flúor» y alquilo inferior y X es alquilo inferior o azufre si a es halógenaalquila» excepto los compuestos 17-nitri laxi-4-pregnano-3»20-diona» 6«-fl uoro-llß» 21-dihidro i-1 «-meti 1-1 4— pegnadieno- »2-diona » 17-ni tri loxi-21-acetoxi-4-pregnano- » 20-diana» 113» 17-dini trataxi-21-acetoxi-4-pregneno-3»20-diona» 9— fluoro-llß» 17-dini triloxi-21-ace l-16a-meti 1-1 »4-pregnan ieno-3»20-diona » 6a-fluora—11ß— i trato i-21-acetoxi-1 oc-meti l—1 »4— pregnadieno-3»20-diona y 6cf-fluoro-9-claro-l lß-ni tratoxi~21-acetoxi-16ot—meti l-l »4-prenadieno. Las composiciones definidas anteriormente tienen utilidad como fármacos anti infla atorios e inmunosupresores para el tratamiento de enfermedades reumáticas» trastornos inmunológicos» trastornos de la piel» inflamación» rechazo a trasplantes» asteoporosis» rinitis y asma. Estos compuestos combinan las acciones previamente descritas de los esteroides y ON en una sola molécula. Las composiciones novedosas de la presente invención pueden ejercer sus actividades esteroides directamente con el ON todavía fijado» o después de que el ON sea 1 iberado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (l)? (1) en donde? las líneas punteadas de la fórmula 1 indican un enlace sencillo o doble» R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONOg.) » halógeno» un grupo heterocícl ico de 2 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 átomos heterogéneos» un grupo ni troxialcanailo de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» tiol» halógenaalquilo de l a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alcoxi inferior de 1 a aproxi adame te 6 átomos de carbono» grupo alqui Isi l i loxi de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de l a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxilo» halógeno» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcaxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y halógenoalquilo» o R es un grupo de la fórmula OCO—R-,. en donde v es un grupo ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de 1 a aproximada ente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquini la inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de i a aproximadamente 6 átomos de carbono» R3 y R^. se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (0N0S) » grupo ni troxialcanoilo de 2 a apro i adamente 6 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a apro imadamente 6 átomos de carbono» grupo alquini la inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos eetos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxilo» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y halógenoalquilo» o R3 y R^. se seleccionan independientemente de un grupo de la fórmula 0C0-Rß en donde ñ& es 2-furanilo» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadame te 6 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» R-s y R^ pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono» apcianalmente y L pueden formar un anillo alicíclica de 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono o un anillo heterocícl ico de 4—6 átomos de carbono y 1-2 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno» oxígeno o azufre» Rß es hidrógeno o halógeno» RA es hidrógeno» hidroxilo u oxígeno» P y Q se seleccionan independientemente de un grupo de hidrógeno» cloro» flúor y grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono» y X es un grupo alquilo inferior o azufre si R4 es un halógenoalquilo» excepto los compuestos como los mencionados arriba. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de la en donde» las líneas punteadas de la fórmula 1 indican un enlace sencillo o doble» Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxi la» éster de nitrato (ONO-j.) » halógeno» tiol» grupo heterocíclico de 3 a 4 átomos de carbono y 1 a 2 átomos heterogéneos» grupo ni troxialcanai lo de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de i a aproximadamente 4 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos apcionalmente con radicales hidroxi lo» cloro» flúor» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxi lo y halógenoal uilo o Rt es un grupo de la fórmula 0CO-R-,, en donde ñ^. es grupo ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de i a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alqueni lo inferior de 2 a aproxi adamente 4 átomoe de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono» R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxi lo» éster de nitrato (ONO^,) » grupo ni troxialcanoilo de 2 a apro i adamente 4 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupa alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono» en donde todos estoe radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxilo» alquilo inferior» alquenila inferior» alquinilo inferior» alcaxi inferior» amino» nitro y halógenaal uilo o R3 y R^ es un grupo de la fórmula OCO-Rß en donde Rß es 2- uranilo» grupo alquilo inferior de 1 a apraximadamente 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de l aproximadamente 4 átomos de carbono» o R3 y R^. pueden formar juntos opcianal ente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» opcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico de 5-8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4-5 átomos de carbono y 1-2 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno» oxígeno o azufre» Rs es hidrógeno o halógeno» R^ es hidrógeno» hidroxilo u oxígeno» P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» flúor y grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono» y X es metileno o azufre si Rx es un halógenoalquilo. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (1)? en donde? las líneas punteadas de la fórmula 1 indican un enlace- sencillo o doble» ñx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO^.) » cloro» tiol» grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono» o Rx es un grupo de la fórmula OCO-R-,. en donde R.-, es ácido propanoico» metilo o etilo» R=» RJ» se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO^,) » metilo» grupo alquinilo inferior de 2 a 4 átomos de carbono» o R3 y R? tienen la fórmula 0C0-Rß en donde Ra es etoxi» 2-furanilo» metilo» etilo» propilo o butilo» o R3 y R-* pueden formar juntos opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula; en donde y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» metilo y butilo» o K y L pueden formar opcionalmente un anillo ciclopentilo o ciciohexilo» Rß es hidrógeno» cloro o bromo» RA es hidroxilo u oxígeno» P y Q se seleccionan independientemente de un grupo de hidrógeno» cloro» flúor y metilo; y X es metileno. Aunque puede ser posible que las preparaciones o compuestoe como los definidos arriba sean administrados como el químico puro» se prefiere presentarlos como una formulación farmacéutica. En consecuencia» la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende una preparación o un compuesto como el definido arriba» o una sal o eolvato farmacéuticame te aceptable del mismo» junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos diferentes. El (los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s) " en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no dañino(e) para el receptor de la misma. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral» parenteral (incluyendo subcutánea» intradérmica» intramuscular» intravenosa e intraarticular) » rectal y tópica (incluyendo dérmica» bucal» sublingual e intraocular) » aunque la ruta más adecuada puede depender» por ejemplo» de la condición y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse canveniente ente en forma de dosie unitaria y pueden prepararse mediante cualesquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacología. Todos los métodos incluyen el paso de asociar una preparación o un compuesto como el definido arriba o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo que constituya uno o más ingredientes adicionales. En general» las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente al ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos» o ambos» y después» ei es necesario» configurar al producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden ser presentadas co o unidades discretas tales como cápsulas» sellos o tabletas que contengan cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo» como un polvo o granulos» como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso» o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo» electuaria o pasta. Se puede hacer una tableta mediante compresión o moldeo» opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada al ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gr nulas» mezclada apcionalmente con un aglutinante» lubricante» diluyente inerte» agente lubricante» activo en superficie o de dispereión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas también pueden ser recubiertas o ranuradas opcionalmente y pueden formularse para proveer una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas. Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener a ioxidantes» reguladores de pH» bacteriostatoe y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado» y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión a agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de una dosie o de dosis múltiples» por ejemplo» á pulas y frascos sellados» y pueden almacenarse en una condición cangeleda-seca (liofilizada) requiriendo sólo la adición del vehículo líquido estéril» por ejemplo» solución salina» agua para inyección» inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse de polvos» granulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos normales tales coma manteca de cacao o psl ieti lengl icol . Las formulaciones para administración tópica en la boca» por ejemplo» bucal o sublingual» incluyen tabletas que comprenden al ingrediente activo en una base saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto» y pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina a sacarosa y acacia. Las formulaciones para administración mediante inhalación se pueden preparar para usarse co o medicamentos en aerosol de maneras tales como las descritas en E.U. 5»458»136 y E.U. 5»447»150. Las formulaciones de dosis unitaria que se prefieren son aquellas que contienen una dosis efectiva» como la mencionada más adelante aquí» o una fracción adecuada de la misma» del ingrediente activo. Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados arriba» las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que se refiere al tipo de formulación en cuestión» por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Los compuestos de invención se pueden administrar oralmente o por inyección a una doeis de 0.01 a 500 mg/kg al día. El régimen de dosificación para humanos adultos es generalmente de 0.1 mg a Ig/día. Las tablas u otras formas de presentación provistas en unidades discretas pueden contener convenie temente una cantidad de compuesto de la invención que sea efectiva a dicha dosificación o co o un múltiplo de la misma» por ejemplo» unidades que contengan 0.05 mg a 250 mg» normalmente alrededor de 0.1 mg a 100 mg. Loe compueetos de la fórmula (I) se administran preferi lemente mediante inhalación» oralmente o mediante inyección (intravenosa o subcutánea). La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será responsabilidad del médico. Sin embargo» la dosis empleada dependerá de un número de factores» incluyendo la edad y sexo del paciente» el trastorno preciso que esté siendo tratado y su severidad. De igual manera» la ruta de administración puede variar dependiendo de la condición y de su severidad. Según se utiliza aquí» el término "alquilo inferior"» solo o en combinación» significa un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a aproximadamente 10» preferiblemente alrededor de 1 a aproximadamente S átomos de carbono y muy preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo» etilo» n-propilo» isopropila» n-butilo» isobutila» sec-butilo» ter-butilo» pentilo» isa-amila» hexila» octilo y similares. El término "alquenilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclica insaturada» siempre y cuando contenga por lo menos un enlace doble. Dichos radicales contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono» preferiblemente alrededor de 2 a aproximadamente ? átomos de carbono y muy preferiblemente 2 a aproxi adamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen prapilenila» buten-1-i lo- » isabutenilo» penten-1-i lo» 2-2—met i Ibuten—1-i lo» 3-met ilbuten—i-i lo» hexen-1—ilo» hepten— 1-ilo y octen-1—ilo» y similares. El término "alquinilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado» siempre y cuando contenga uno o máe enlaces triples» dichos radicales contienen alrededor de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono» preferiblemente tienen alrededor de 2 a aproximadamente ? átomoe de carbono y muy prefer blemente tienen 2 a aproximadamente 6 átomoe de carbono. Ejemploe de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo» propinilo» butni-1-ilo» butin-2-ilo» pent in-l-i lo» pentin-2~i lo» 3- eti lbutin-1-i lo» hexin-1-ilo? hexin-2-ilo» hexin-3-ilo» 3»3-dimetil—butin-1—ilo y similares. El término "hidrocarburo alicíclico" significa un radical alifático en un anillo con 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alicíclicos adecuados ?O incluyen ciclopropilo» ciclopropi leni lo» ciclobutilo» ciclopentilo» ciciohexilo» 2-ciclohexen-l-i leni lo» ciclohexeni lo y similares. El término "alcanoilo" significa radical aciloxi con 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen acetiloxi» propioniloxi y similares. El término "halógeno" significa flúor» cloro» bromo o yodo. El término "radical heterocíclico" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado con 4 a aproximadamente 10 átomoe de carbono» preferiblemente alrededor de 5 a aproximadamente 6» en donde 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono son reemplazados por nitrógeno» oxígeno o azufre» El "radical heterocíclico" puede estar fusionado a un radical hidrocarburo aromático. Ejemplos adecuados incluyen pirrolilo» piridinilo» pirozalilo» triazolilo» pirimidinilo» piridazinilo» axazolila» tiazalila» imidazolilo» indolila» tiofenilo» furanilo» tetrazolilo» 2-pirrol ini lo» 3—pirrolini lo» pirral indini lo» 1 »3—dioxolani lo» 2—imidazal in lo» imidazolidinilo» 2-pirazol ini lo» pirazolidinilo» isoxazolilo» isotiazolilo» 1 »2»3-oxadiazol i lo» 1 »2»3—triazol i lo? 1»3»4— tiadiazoli lo» 2H— iranilo» 4H-piranilo» piperidini la» 1»4— dioxanilo» morfolinilo» 1 »4-di tianilo» tiomorfolinilo» pirazinilo» piperazinilo» 1 »3»5-triazinilo» 1 »3»5-tri tiani lo» benzo(b) tiofeni lo» bencimidazolilo» quinolinilo y similares. El término "alcaxi inferior"» sola a en combinación» significa un radical éteralquilo en donde el término alquilo es como ee definió arriba» y que muy preferiblemente contiene 1 a aproximadamente 4 átomoe de carbono. Ejemplos de radicales éteralquilo adecuados incluyen metoxi» etoxi » n-propoxi » isopropoxi» n-butoxi» iso-butoxi» sec-butoxi» ter-tubaxi y similares. El término "tioalcoxi inferior" significa lo mismo que "alcoxi" pero azufre reemplaza oxígeno. El término "prafármaca" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vi o. Según se usa aquí» con la referencia al "tratamiento" de un paciente se intenta incluir profilaxis. Todas lae referencias» patentes o solicitudes de E.U. o extranjeras mencionadas en la solicitud se incorporan en la presente a manera de referencia como si estuvieran escritas aquí. Los materialee de partida usados para fabricar la presente invención están disponibles comercialmente tal como de Si ma. Muchos compuestos de la presente invención han sido fabricados en la técnica. Las patentes de E.U.A. Nos. 3»930»970» 3»298»941 y 3»215»713 describen un procedimiento fotoquímica para la preparación de onani tratos de diol a partir de nitritos de alcohol. En lae patentes de E.U.A. Nos. 3»639»434» 3»743»741 y 3»839»369 se describe la preparación de esteres de nitrato esteroides y sus usos como intermediarios.

En la patente alemana 1643034 se describe un método para la preparación de esteres de nitrato eeteroides. En la patente canadiense 975755 y 969927 se describe un procedimiento para la preparación y acidólisis de esteres de nitrato de 21-alcaholes de la serie pregneno» respec ivamente. En la patente británica l»OS2»573 y 1»0S2»574 se describe un procedimiento para la preparación de esteres de 11-ni trato esteroi des y sus usos como intermediarios. Co o se mencionó arriba, estas re rencias están incorporadas en la presente a manera de re erencia como si estuvieran escritas aquí. Además de loe procedimientos descritos en la técnica» el siguiente esquema es útil para la preparación de los compuestos de la presente Será obvio para un experto en la técnica el hacer modificaciones en la elección de materialee de partida y condiciones de procesamiento para fabricar todos los compuestos de la invención descritos aquí. La invención se ilustra además mediante las siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Se combinaran a -10°C ácido nítrico humeante (1 ml» d = 1.49) y anhídrido acético (2.5 ml ) . A esta solución se añadió mediante goteo y con agitación una suspensión preenfriada de , 17»21-dipropionato de 9«-cloro-1 ß-meti l pred isolona (0.5 g? 0.9 mmoles) en cloroformo (20 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a 0°C y se virtió sabre hielo y agua (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua» solución saturada de bicarbonato de sadio y agua. Después de secar sobre sulfato de sadia durante la noche» se filtró el sólido y el material filtrado se llevó hasta la sequedad. El residuo se purificó sabre una columna Waters µBandapak (30 cm X 5 c ) usando un gradiente lineal de 25-75% de acetoni tri lo/agua/ácido trifluoroacético. Lae fracciones deseadas fueron recogidas y lipofi l zadas para dar 715 mg de material blanco. FAB-EM» (M+Li)* = 572.8? RMN *H (DMSO-d*) 0.78 (s» 3H» CH., (C-18)), 1.0-1.1 ( » 6H, 2CHai-CHa:)» 1.2 (d» 3H» CH-CH-.) » 1.53 (s» 3H» CH;, (C-19))» 2.35-2.45 (m» 4H, 2CH„-CH^) » 4.31 y 4.72 (2d» 2H» CO-CH^-O)» 5.6 (s, ÍH» CH(C-ID), 6.05 (e» ÍH» CH(C-4))» 6.28 (d» ÍH» CH(C-2)), 7.1 (d, 1H» CH(C-D).

EJEMPLO 2 Se preparó el compuesto del título a partir de 9«— fluoro-16«-meti Iprednisolona (0.5 g» 1.25 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1» pero se duplicó la cantidad de ácido nítrico humeante. FAB-EM? (M+Li)* = 489? RMN *-H (CDCl3) 6 0.91-0.99 ( , 6H» CH-CH-. y CH3 (C-18))» 1.45 (s» 3H» CH3(D-19))» 5.2 (q» 2H, CO-CH^-O) , 5.56 (d, 1H» CH(C-ID), 6.2 (s, ÍH» CH(C-4>), 6.38 (d» ÍH, CH(C-2) ) » 6.78 (d, 1H, CH(C-1 > > .

EJEMPLO 3 Se preparó el compuesto de t tulo a partir de 21— acetato de 9a- luaro-i6«-metil-prednisalana (1 g? 2.3 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB—EM? (M+Li>- = 486? RMN iH (CDCl3) <5 0.93 (m, 6H» CH-CH-, y CH3(C-18))» 1.45 (e» 3H» CH3(C-19))» 2.15 (e» 3H CH3C0) » 4.7-5.0 (q» 2H» CQ-CH^-O)» 5.56 (d» 1H» CH(C-ll))» 6.17 (s» ÍH» CH(C-4))» 6.38 (d» 1H, CHÍC-2)), 6.74 <d» 1H» CH(C-D).

EJEMPLO 4 Se preparó el compuesto del título a partir de 21- acetato de 9a-fluars-lóa-meti 1-prednisolona (1 g» 2.3 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM: (M+Li)* = 531? RMN *H (CDCl3) <5 1.03 (s» 3H» CH3(C-18))» 1.07 (d» 3H» CH-CH-r) , 1.45 (s» 3H, CH3(C-19))» 2.22 (s, 3H» CH3C0) » 4.9(s» 2H» CO-CH-,-0)» 5.58 (d» 1H» CH(C-ll))» 6.17 (s» ÍH» CH(C-4))» 6.42 (d» ÍH» CH(C-2> ) » 6.78 (d, 1H» CH(C-ID).

EJEMPLO 5 Se preparó el compuesto del título a partir de prednisolona (1 g? 2.8 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM? (M+Li)* = 457? RMN *H (DMSO-d^) «5 0.67 (s, 3H, CH3(C-18>)» 1.29 (s, 3H, CH3(C-19) ) » 5.61 (s, 1H» CH(C-ll))r 5.3-5.6 (q, 2H» CO-CH-,-0)» 5.98 (s» 1H» CH(C-4)), 6.2 (d» 1H, CH(C-2))» 7.1 (d» ÍH, CH(C-D).

EJEMPLO 6 Se prepar el compuesto del título a partir de prednisolona (1 g» 2«? mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM? (M+Li)* = 496.4 RMN *H (DMSO-d^) <5 0.82 (s» 3H» CH3(C-18))» 1.29 ís» 3H» CH3(C-19))» 5.61 (d» 1H» CH(C-ll))» 5.5-5.8 (q, 2H» C0-CHs-0)» 5.98 (s» 1H» CHÍC-4))» 6.18 (d, 1H» CH(C-2))» 7.03 (d» 1H» CH(C-l)).

EJEMPLO 7 Se preparó el compuesto del título a partir de 9a— fluoro-16a-hidroxiprednisolona (1 g? 2.5 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM? (M+Li)* = 485? RMN *H (DMSO-d^.) c5 0.99 (s, 3H» CH3(C-18))» 1.48 (s» 3H» CH3(C-19)), 5.3-5.45 (q» 2H» CO-CH^-O) , 5.55 (d» 1H» CH(C-ll))» 6.02 (s» 1H» CHÍC-4))» 6.22 (d» ÍH» CH(C-2) ) » 7.27 (d» 1H» CH(C-l) ) .

EJEMPLO 8 Se preparó el compuesto del título a partir de 9<x— fluoro-16«~hidroxi-prednisolona (1 g? 2.5 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM? (M+Li)* = 530? RMN *H (DMSO-d^) 6 0.81 (s» 3H» CH3(C-18) ) » 1.42 (s» 3H» CH3(C-19))» 5.3-5.4 (q» 2H» CO-CH^-O) » 5.49 (d» ÍH» CH(C-ll))» 6.08 (s» ÍH» CH(C-4))» 6.28 (d» ÍH» CH(C-2))» 7.03 (d» ÍH? CH(C-l)).

EJEMPLO 9 Se preparó el compuesto del título a partir de 16a » 17— ut i l idendioxi-prednisolona (1 g» 2.3 m sles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM? (M+Li)* = 527.7? RMN *H (CDCl3) 6 O.92 (s» 3H, CH3(C-25))» .99 (s, 3H» CH3(C-18))» 1.36 (s, 3H» CH3(C-19))» 4.63 (t» ÍH» CH(C-21))» 4.87 (d» ÍH» CH(C-16))» 5.09 (t» ÍH» CH(C-2i))» 5.16 (t» ÍH» CHÍC-22))» 5.63-5.69 ( » ÍH» CH(C-ll))» 6.09 (s» ÍH» CHíC-4))» 6.35 (d, 1H» CH(C-2))» 6.88 (d» 1H» CH(C-D).

EJEMPLO 10 Se preparó el compuesto del título a partir de 21-acetato de prednisalana (1 g» 2.5 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM; (M+Li)* = 448» RMN lH (CDCl3) <5 1.07 (s, 3H» CH3(C-18) > » 1.45 (s» 3H» CH3(C19))» 2.20 (s» 3H» CH3-C0), 4.50-4.55 (m» 1H» CH(C-ÍÍ))» 6.05 (s, 1H» CH» (C~4))» 6.25 (d, ÍH» CH(C-2))» 7.25 (d» ÍH» CH(C-l)).

EJEMPLO 11 Se preparó el compuesto del título a partir de 21-acetato de prednisalona (1 g» 2.5 mmales) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM; (M+Li)* = 448? RMN *H (CDCl3) 6 0.87 (s» 3H» CH3(C-18))» 1.36 (s» 3H, CH3(C-19))» 2.16 (s» 3H» CH3-C0)» 5.63-5.67 (m» 1H» CH(C-ll))» 6.05 (s, ÍH» CHÍC-4))» 6.30 (d» ÍH» CH(C-2> ) » 6.90 (d» ÍH» CH(C-D).

EJEMPLO 12 Se preparó el compuesto del título a partir de 21— acetata de prednisolana (i g» 2.5 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB EM? (M+H>* = 493? RMN-XH (CDCl3) c5 0.96 (s, 3H» CH3 (C-18))» 1.35 (s» 3H» CH3 (C-19))» 2.17 (s» 3H, CH3-C0)» 4.60 (d» 1H» CH (C-21))» 5.62-5.66 (m» ÍH» CH (C-lí))» 6.08 (s» ÍH» CH (C-4))» 6.35 <d» 1H» CH (C-2))» 6.90 (d» 1H» CH (C-D).

Se preparó el compueeto de título a partir de 16» 17-acetónido de 6a »9?-di f uoro-16a-hidroxi-prednisolona (1 g» 2.2 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1» FAB-EM? (M+Li)* = 549.4? RMN-*H (CDCl3) <5 0.84 (s» 3H» CH3 (C-18)), 1.46 (s, 3H, C ^ (C-18))» 1.46 (s» 3H» CH3 (C-19))» 5.00 (d» 1H» CH (C-21))» 5.02 (d» 1H» CH (C-16))» 5.34 (d, ÍH» CH (C-21))» 5.56- 5.62 ( » ÍH» CH (C-11)), 6.46 (d» ÍH» CH (C-2)), 6.5 (s» ÍH» CH (C-4)), 6.7 (d» ÍH, CH (C-D).

EJEMPLO 14 Se preparó el compuesta del t tulo a partir de 21— cloro~9a-fluoro—HE— idroxi—16« » 17«—isoprori lidendioxi—4— pregneno-3»20-diona (1 g? 2.2 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB-EM? (M+Li)* = 506.1? RMN-*H (CDCl3) 6 0.79 (d, 3H» CH3 (C-18))» 1.46 (s, 3H» CH3 (C-19))» 4.12 (d» 1H» CH (C-21)), 4.58 (d» ÍH» CH (C-21))» 5.07 (d» 1H» CH (C-16))» 5.50-5.56 (m» 1H» CH (C-11))» 5.84- íd» ÍH» CH (C-2))» 7.26 (s, ÍH» CH (C-l)).

EJEMPLO 15 Se preparó el compuesto del título a partir de 16,17-acetónido de 6<x-fluoro-1 a-hi droxi-prednisolona (1 g» 2.3 mmolee) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1.

FAB-E ? ÍM+Li)* 531.1? RMN-*H (CDCl3) 6 0.84 ís» 3H» CH-, (C- 18))» 1.47 (d» 3H» CH3 (C-19))» 4.98 (d» ÍH» CH (C-21))» 5.02 (d» ÍH» CH (C-16))» 5.34 (d, 1H» CH (C-21))» 5.64-5.68 ( , ÍH» CH (C-11))» 6.42- (s, ÍH» CH (C-4))» 6.87 (d» ÍH, CH (C-2))» 7.25 (s» ÍH» CH (C-l)).

EJEMPLO 16 Se preparó el compuesto del título a partir de 16» 17-acetónido de 16«-hidroxiprednisolona (1 g» 2.4 mmoles) de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1. FAB—EM? (M+Li)* = 513.1? RMN~lH (CDCl3> <5 0.84 (s» 3H» CH3 (C-18))» 1.37 (s, 3H» CH3 ÍC-19))» 4.99 (d» ÍH» CH (C-21))» 5.00 (d» ÍH» CH (C-16)), 5.34 (d» ÍH, CH (C-21)), 5.64-5.68 (m, ÍH, CH (C-11)), 6.13 (s, ÍH, CH (C-4))» 6.38 (d» ÍH, CH (C-2)), 6.93 (d» ÍH» CH (C-l)).

EJEMPLO 17 Se preparó el compuesto del t tulo a partir de 21-acetato de 9«—fluoro-16ß-me i 1-prednisolona de la misma manera que la descrita en el ejemplo i.

EJEMPLO 18 Se preparó el compuesto del t tulo a partir de 9«-fluoro-160-meti l-prednisolona de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1.

EJEMPLO 19 Se preparó el compuesto del título a partir de furoata de 9oc»21-diclara—16«— eti l-prednisalona de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1.

EJEMPLO 20 Se preparó el compuesto del título a partir de 16» 17-acetónido de 9«-fluoro-16?-hidroxi-prednisolona de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1.

EJEMPLO 21 Se preparó el compuesto del título a partir de 16» 17— acetónido de 9a-fluoro-16«-hidroxi-prednisolone de la misma manera que la descrita para el ejemplo i.

Se preparó el compuesto del título a partir de 21— acetato de 16» 17-acetónido de 9«-fluoro-16«-hidraxi-prednisolana de la misma manera que la descrita para el ejemplo 1.

DATOS BIOLÓGICOS Se ha descubierto que los presentes compuestos de la fórmula (i) son donadores de oxida nítrico mantenienda al mismo tiempo sus actividades esteroides» y que poseen propiedades farmacológicas útiles como lae demostradas en una o más de las siguientes pruebas? Se probaron compuestos seleccionados en tres pruebas in v tro y una in vivo» Las pruebas in vitro consistieron de lo siguiente? medir el efecto de los compuestos para inhibir el incremento de prostaglandinae después del tratamiento de células de fibroblasto fetal humano con interleucina-1 (IL-1) e interleucina-i seguida por ácida araquidónico» midiendo el efecta de las compuestas en GMP cíclica en los fibroblastos fetales humanos» y midiendo la actividad relajante de músculo liso en anillos aórticos de rata. La prueba in vivo consiste en medir las propiedades anti infla atorias de los compuestoe en el modelo de saco de aire de rata tratado con carragenina.

A. Prueba de síntesis de la inhibición in vitro de prostaglandina E-. (PGEa) Células de fibroblastos fetales humanos fueron tratadas con IL-1 durante 16 horas y la prostaglandina E.-» fue medida mediante ELISA. Los compuestos se administraron en el momento de la adición de IL-i . Esta prueba provee una determinación i v tro de la capacidad del compuesto para bloquear la inducción del agente proin lamatorio prostaglandina Es. ( PGEs.) ? Tratamiento PGE-, (ng) Básico 0.6 IL-1 9.4 IL-1 y dexametasona (iOµM) 0.6 SL-1 y Ejemplo 2(10uM) 0.8 IL-1 y Ejemplo 6(10uM) 1.0 Estos datos indican que los esteraides can las modificaciones para la generación de óxido nítrico son efectivos para inhibir el incremento en PGE^ y mantener la acción glucocorticoide de la prevención de formación de prosta landina.

B. Prueba de estimulación in vitro de producción de cGMP Fibroblastos fetales humanos en presencia de isabuti Imeti Ixantina» un inhibidor de fosfodiestearasa» fueron tratados con compueetoe durante 120 minutos y se midieron los niveles de GMP cíclica intracelular mediante una prueba radioinmunológica. La línea de célulae se utiliza como una prueba de células reporteras para monitorear la producción de óxido nítrico.

Tratamiento f GMP cíclica/célula Bási o 145 Ejemplo 1 170 Ejemplo 2 260 Ejemplo 3 350 Ejemplo 4 225 Ejemplo 5 485 Ejemplo 6 330 Estos datos muestran que los compuestos poseen la capacidad de incrementar niveles de GMP cíclica en la prueba de célula reportera de óxido nítrico» indicando que estos compuestoe liberan óxido nítrico durante el tratamiento de las células. C. Prueba de actividad relajante de músculo liso in vitro Los co pueetos seleccionados fueron examinados para verificer su capacidad de relajar el músculo liso. Se utilizó la prueba de anillo a aórtico de rata como una biaprueba para medir la actividad relajante. Los anillos fueron precontraídos con fe ilef ina (0.3uM) y subsecuentemente se añadieron compuestas al baño de tejido en ausencia o en presencia de cisteina (Cys) y éster metílico de Nß~L-ni troarginina (L-NAME).

I. Prueba de actividad relajante de músculo liso in vitro en ausencia de Cvs y L-NAME Compuesto Relajación» EC.^ Cµm3 Dipropianato de beclometasona MOO Ejemplo 1 >1 0 Dexametasana MOO Ejemplo 2 1.5 Ejemplo 4 10.0 Prednisolana MOO Ejemplo 5 5.0 Ejemplo 6 10.0 Budesonida MOO Ejemplo 9 3.0 II Prueba de actividad relajante de músculo liso in vitro en presencia de Cvs v L-NAME Compuesto Relajación» EC^^ CµmL] Dipropionato de beclometasona L>100 Ejemplo 1 2.O Budesonida 100 Ejempla 9 10.0 Ejemplo 11 40.O Ejemplo 14 70.0 Los ejemplos 1» 2» 4» 5» 6 y 9 fueron todos probados en ausencia de cieteína/NAME y» excepto para el ejemplo 1» se encontró que poseían grados variables de actividad relajante de músculo liso. Además» los ejemplos 1» 9» 11 y 14 también ocasionaron relajación en presencia de cisteína y L-NAME. Estos datas indican que estos compuestos tienen actividad relajante de músculo liso» mientras que los compuestos de control budesonida» dexametason » prednisolana y dipropionato de beclo etaeona no mostraron efecto alguno.

D. Prueba anti inflamatoria in vivo El compuesto del ejemplo 2 fue probado para verificar su actividad anti inflamatoria in vivo en la prueba de bolsa de aire de rata con carragenina. Las ratas fueron inyectadas subcutánea ente can un volumen de aire durante varios días para formar una bolsa. La inflamación se indujo subsecuentemente en la bolsa mediante la adición del agente pro—in lamatario carragenina. La inflamación se midió probando el fluido de la bolsa para prostaglandina Ez mediante ELISA. El compuesto del ejemplo 2 a una dosis de Img/kg bloqueó el incremento en prostaglandina E2 en 98%. Estos datoe indican que estoe compuestos poseen la capacidad de reducir la inflamación in vivo.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES i.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula? y esteres y prafár acos farmacéuticamente aceptables de los mismos» en donde? las líneas punteadas de la fórmula í indican un enlace sencillo o doble? Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (0N0-.) » halógeno» halógenoalquilo» ni troxialcanoi lo» tiol» heterocíclico» alcoxi inferior» alqui Isi l loxi » alquilo inferior» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxi la» halógeno» alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino, nitro, nitrilo, carbonilo y halógenoalquilo o Rx es un grupo de la fórmula 0C0-R-,. en donde R-, es ácido alcanaico, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior» R3 y R^. se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (O Oa,)» ni troxialcanoi lo» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior y alcoxi inferior» en donde todos estas radicales pueden ser sustituidos 5 opcionalmente con radicales hidroxilo» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y halógenoalquilo» o R3 y R^. se seleccionan independientemente de un grupo de la fórmula OCO—Rß en donde Rß es 2—furanilo» grupo alquilo inferior o alcoxi ÍO inferior o R3 y ^ pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hi rógeno y alquilo inferior» u opcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico o anillo heterocíclico? Rs es 10 hidrógeno o halógeno? ^ es hidrógeno» hidroxilo u oxígeno? P y Q se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno» cloro» flúor» y alquilo inferior y X ee alquilo inferior o azufre si R ee halógenoalqui lo» y junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable» excepto los compuestos 17— ?5 ni tri lo i-4—pregnano—3» 0-diona» 6«—fluoro-1 lß»21~dihi raxi— 16«-meti 1-1 »4-pegnadieno-3»2-diona» 17-ni triloxi-21-aceto i-4-pregnano-3»20-diona » 11ß» 17-din tratoxi-21-acetoxi-4-pregneno-3»20-diona» 9-fluoro-llß» 17-dini triloxi-21-aceti l~í6a-metil-1 »4-pregnandieno-3»20-diona» 6«- luoro-1 lß-ni tratoxi-21-acetaxi-16oc-meti l-l »4-pregnadiena-3»20-diona y 6a-fluara-9-cloro~l íß-ni tratoxi-21-acetoxi-16«-meti l-l »4-prenadieno. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1» caracterizada además porque las l íneas punteadas de la fórmula í indican un enlace sencillo o doble» Rt se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO^,) » halógeno» un grupo heteracíclico de 2 a 5 átomos de carbono y i a 2 átomos heteragéneos» un grupo ni troxialcano la de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» tiol» halógenoal uilo de l a aprsximadamente 6 átomos de carbono» grupo alcaxi inferior de 1 a apro imadamente 6 átomos de carbono» grupo alqui Isi l i loxi de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de l a aproximadamente 6 átomoe de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcianalmente con radicales hidraxilo, halógeno, alquilo inferior, alquenila inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y halógeno l uilo» o R± es un grupo de la fórmula OCO-R.^ en dande R es un grupo ácido alcanoico de 2 a aproximadamente ó átomos de carbono, grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de 1 a apra imadamente 6 átomos de carbono? R3 y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi la» éster de nitrato (ONO-g)» grupo nitroxialcanoilo de a aproxi adame te 6 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a apro imadame te 6 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomoe de carbono» grupo alcoxi inferior de 1 a apro imadamente 6 átomoe de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidrsxilo, alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y halógenoalquilo» o R3 y R^. se seleccionan independientemente de un grupo de la fórmula 0C0-Rß en donde Rß es 2-furanilo» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de 1 a apraximadamente 6 átomos de carbono» R3 y R^ pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» grupo alquilo inferior de 1 a apro imadamente 8 átomos de carbono» apcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico de 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4-6 átomos de carbono y 1-2 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno» oxígeno o azufre» Rgs es hidrógeno o halógeno? RA ee hidrógeno» hidroxi la u oxígeno» P y Q se seleccionan independientemente de un grupo de hidrógeno» cloro» flúor y grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono» y X es un grupo alquilo inferior o azufre si Rj es un halógenoalqui lo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1» caracterizada además porque las líneas punteadas de la fórmula i indican un enlace sencillo o dable? Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO,-,) ? halógeno» tiol» grupo heteracícl ico de 3 a 4 átomos de carbono y 1 a 2 átomos heterogéneos» grupo ni troxialcanoi la de 2 a aproximadamente 4 átomoe de carbono» grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 4 átomoe de carbono» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcianalmente con radicales hidroxilo» cloro» flúor» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» a ino» nitro, nitrilo» carboxi la y halógenoalqui lo o Rx es un grupo de la fórmula OCO-R.y en donde v es grupo ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de l a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de i a aproximadamente 4 átomos de carbono? R3 y R^ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ON02) » grupo ni troxialcanai lo de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de apro i adamente 1 a apro imadamente 4 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono» grupo alcoxi inferior de l a aproximadamente 4 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser sustituidos opcionalmente con radicales hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior» alquinilo inferior, alcoxi inferior» amino» nitro y halógenoalquila o R3 y R4 es un grupo de la fórmula 0C0-R? en donde Rß es 2~furanilo» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de 1 a apro i adamente 4 átomos de carbono» o R3 y R4 pueden formar juntos opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y grupo alquilo inferior de i a aproximadamente 6 átomos de carbono» opcionalmente y L pueden formar un anillo alicíclico de 5-8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4-5 átomos de carbono y

1-2 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno» oxígeno o azufre» Rg- es hidrógeno o halógeno? Ré es hidrógeno» hidroxilo u oxígeno? P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» flúor y grupo alquilo inferior de i a 4 átomos de carbono? y X es metileno o azufre si Rx es un halógenoalquilo? y junta con un vehículo far acéuticamente aceptable. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1» caracterizada además porque las líneas punteadas de la fórmula í indican un enlace sencillo o doble» R± se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO.-.) » cloro» tiol» grupo alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono o Ra es un grupo de la fórmula OCO—R,. en donde R^. es ácido propanoico» metilo o etilo? R3 y R-* se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrato (ONO^,) » metilo» grupo alquinilo inferior de 2 a 4 átomos de carbono? o R3 R.* tienen la fórmula 0C0~Rß en donde Rß es etoxi»

2-furanilo» metilo» etilo» propils o butilo? o R3 y R^ pueden formar juntos opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? i en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrogena» metilo y butilo? o y L pueden formar apcional ente un anillo ciclopentilo o ciclohexila» Rß es hidrógeno» cloro o bromo» R,,, ee hidroxilo u oxígeno? P y Q se seleccionan 10 independientemente de un grupo de hidrógeno» cloro» flúor y metilo? y X ee meti leño» y junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5.- El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1» 2, 3 ó 4 para preparar 15 un medicamento para tratar un paciente con inflamación. « 6.- El uso de la composición farmacéutica de r i conformidad con las reivindicaciones i, 2, 3 ó 4 para preparar un medicamento para tratar un paciente con contracciones de músculo liso no deseadas. 20 7.- El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para preparar un medicamento para tratar un paciente con contracciones de músculo liso no deseadas e inflamación.