MXPA98008710A - Forma de dosificacion solida independiente del ph, de liberacion inmediata - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas de dosificación oral de algunas sales particulares de cisaprida, más en particular, cisaprida-(L)-tartrato, cisaprida-(D)-tartrato, cisaprida-sulfato, o cisaprida citrato, lo que evita la interacción de alimentos, y lo que permite la comedicación de agentes que incrementan el pH del estómago. La invención se relaciona en particular con formas de dosificación oral, sólidas adecuadas para la disolución rápida. La presente invención además se refiere a tabletas que pueden ser preparadas mediante la compresión directa.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN SOLIDA INDEPENDIENTE DEL PH. DE LIBERACIÓN INMEDIATA La presente invención se relaciona con formas de dosificación sólida de salee particulares de cisaprida, más en particular cisaprida-(L)-tartrato, cisaprida-(D)~tartrato, cisaprida-sulfato, o cisaprida citrato, que evitan la interacción de alimento droga y que permiten la co-medicación de agentes que incrementan el pH del estómago. La invención se relaciona particularmente con formas de dosificación oral sólidas adecuadas para la rápida desintegración y disolución. La presente invención además se refiere a tabletas que pueden prepararse mediante la compresión directa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, es sabido que la absorción y biodisponibilidad de cualquier agente terapéutico particular pueden ser afectadas por numerosos factores cuando se dosifica en forma oral. Dichos factores incluyen la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal (Gl) porque,- en general, el tiempo de residencia gástrica de una droga es por lo general, significantemente más largo en presencia de alimentos que en el estado de ayuno. Si la biodisponibilidad de una droga es afectada más allá de un cierto punto debido a la presencia de alimentos en el tracto Gl, se dice que la droga exhibe un "efecto de alimentos", o muestra una interacción de droga alimento. El riesgo que se corre al tomar drogas que exhiben un efecto de alimentos deriva del hecho de que la absorción en la corriente sanguínea puede ser adversamente afectada cuando no se toma la droga en el momento correcto, de manera que el paciente arriesga una absorción insuficiente como para corregir la condición por la cual se administra la droga. La patente europea No. 0.076.530 descubre el agente gastroprocinético cisaprida, y composiciones del mismo. Cisaprida posee la siguiente fórmula estructural.

El nombre químico sistemático de cisaprida es cis-4-amino-5-cloro-N-[l-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida. Cisaprida es una mezcla racémica de dos enantiómeros. Cisaprida tiene excelentes propiedades estimulantes de la motilidad gastrointestinal, y se informa que se encuentra exenta de actividad antidopaminérgica. Su utilidad en una variedad de desórdenes gastrointestinales ya ha sido informada extensivamente. Actualmente se está comercializando como una medicina para el tratamiento de desórdenes de reflujo gasto-esofagal , inter alia, esofagitis, gast ropa resis, molestias digestivas superiores negativas, y pseudo-obstrucción intestinal. Monohidrato de cisaprida actualmente se puede obtener comercialmente como tabletas, suspensión y granulos bajo nombres comerciales registrados, como PREPULSID™ , PROPULSID™ , PROPULSIÓN , ACENALINTM , ALIMIX™ (esta lista no está completa). Cisaprida en su forma de monohidrato posee un perfil de disolución y una solubilidad dependiente del pH. En consecuencia, la biodisponibilidad de cisaprida o monohidrato de cisaprida depende del pH. El monohidrato de cisaprida posee una baja solubilidad y baja disolución cuando se encuentra presente en un MEDIO AMBIENTE neutro o básico. Por lo tanto, el folleto de información de monohidrato de cisaprida menciona que la droga debería ser tomada 15 a 30 minutos antes de las comidas. La razón fundamental es que la forma de dosificación sólida que comprende monohidrato de cisaprida llega a un estómago más o menos vacío, donde el pH es razonablemente bajo, y en consecuencia la cisaprida se puede disolver. Posteriormente, cuando el paciente come 15 a 30 minutos después de que la forma de dosificación oral sólida fue administrada, la forma de dosificación sólida permanece un poco más de tiempo en el MEDIO AMBIENTE ácido del estómago. Una vez que el monohidrato de cisaprida entra al MEDIO AMBIENTE más o menos neutro del intestino, la solubilidad DEL MONOHIDRATO de cisaprida disminuye con rapidez. En consecuencia, el monohidrato de cisaprida muestra un buen efecto, el cual puede expresarse como la relación entre el AUC en estado de alimentación sobre el AUC en estado de ayuno. (AUC es la abreviatura de rea bajo la Curva, que es una indicación de la cantidad de ingrediente activo que se encuentra presente en la sangre). La relación para monohidrato de cisaprida, de AUC en estado de alimentación sobre AUC en estado de ayuno, es aproximadamente 1.35 (p > 0.01). Una droga que no muestra efecto de alimentos tendría una relación de 1 (en un caso ideal). Por lo tanto, un paciente que toma monohidrato de cisaprida tiene que seguir el régimen descrito con anterioridad en una forma muy estricta, para crear las condiciones óptimas para la alta biodisponibilidad de monohidrato de cisaprida, y en consecuencia para maximizar el beneficio de la droga tomada. Los pacientes no siempre tienen la disciplina necesaria para tomar su medicación en el momento óptimo. Por lo tanto, una forma de dosificación que haga que la biodisponibilidad sea independiente de la comida (o de cualquier otro suceso para el caso), significaría un serio perfeccionamiento sobre las formas de dosificación oral de monohidrato de cisaprida del arte precedente, y reduciría el alcance de variabilidad en absorción entre pacientes. Por lo tanto, sería útil si cisaprida pudiera ser administrada inmediatamente a pacientes que sienten dolores próximos asociados con el reflujo gastro esofagal, sin tener que comer 15 a 30 minutos después de la administración de cisaprida. Con las formas de dosificación de cisaprida actualmente disponibles, el paciente tendría que comer algo para obtener la máxima absorción del monohidrato de cisaprida. En vista del hecho de que el reflujo gastro esofagal a menudo se produce durante la noche, y en vista del hecho de que el esófago está causando el dolor, es obvio que el paciente no esté realmente inclinado a comer nada. En consecuencia, sería ventajoso contar con una forma de cisaprida que pueda ser administrada o tomada independientemente de la comida. También existe un problema asociado con el uso pediátrico de monohidrato de cisaprida. El monohidrato de cisaprida se receta para niños (hasta 1 año). El hecho de que el monohidrato de cisaprida tiene que ser administrado hasta 30 minutos antes de la comida, implica que los padres a menudo tienen que despertar a esos niños, administrar el monohidrato de cisaprida, y luego esperar media hora para alimentar a dichos niños. Dicho procedimiento es muy poco práctico, y sería muy interesante encontrar una forma de cisaprida que sea adecuada para la administración a niños justo antes de la comida, o aún después de la comida, o aún mejor, completamente independiente de cuando se da la comida. Aún otro tema de las formas de dosificación oral presentes de cisaprida es el siguiente. Como se mencionó con anterioridad, cisaprida se usa para tratar gente que tiene problemas de estómago o esófago. A menudo, estos pacientes reciben co- edicación para incrementar el pH del estómago.

Ejemplos de dicha co-medicación son antiácidos, como antiácidos que contienen aluminio, por ejemplo, A1(0H)3 antiácidos que contienen calcio, por ejemplo, CaC03 , o antiácidos que contienen magnesio, por ejemplo Mg(0H)2 ; H2 -antagonistas, por ejemplo cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina, y similares, o inhibidores de bomba de protón, por ejemplo omeprazol, lansoprazol, rabep razol. Actualmente la comedicación preferida receta inhibidores de bomba de protón.

TÉCNICA ANTERIOR Las WO 94/01112 y WO 94/01111, publicadas el 20 de Enero de 1994, asignadas a Sepracor Inc., descubren métodos muy generales para el uso de (-)-cisaprida respectivamente (+)-cisaprida, así como también las sales terapéuticamente aceptables de las mismas, para el tratamiento de enfermedades de reflujo gastro-esofagal y otros desórdenes. En dichas solicitudes no hay mención específica del uso de las sales actualmente reveladas y las propiedades de las mismas. Tampoco hay mención del problema que forma la base de la presente invención. La W0 95/34284, publicada el 21 de Diciembre de 1995, asignada a Gergely, menciona preparaciones farmacéuticas con una substancia activa hidrófoba, entre otra cisaprida, y un sistema efervescente, y un proceso para la preparación de dichas preparaciones. Esta solicitud sólo menciona sistemas efervescentes que son totalmente diferentes de la invención que se descubre en la presente. La EP 670160, publicada el 06 de Septiembre de 1995, asignada a Gergely, descubre una tableta o producto granular que contiene un sistema efervescente y una substancia farmacéutica activa, así como también un método para su preparación. En el ejemplo 5 de dicho documento, se describen tabletas efervescentes de cisaprida. Nuevamente, en esta solicitud sólo se descubren sistemas efervescentes que son totalmente diferentes de la invención revelada en la presente. La WO 95/01803, publicada el 19 de Enero de 1995, descubre combinaciones de antagonistas de H2 y agentes de motilidad gastrointestinal. Dicha solicitud de patente menciona específicamente el uso de cisaprida en dicha combinación. La desventaja de dicha combinación del arte precedente es que antiácidos, antagonistas de H2, y en especial inhibidores de bomba de protón pueden causar un considerable aumento del pH del estómago. Con antiácidos el pH del estómago, que es normalmente entre 1 y 1.5, puede elevarse a aproximadamente 4.5, y con inhibidores de bomba de protón el pH del estómago se puede elevar a aproximadamente 6.5. En dicho medio ambiente el monohidrato de cisaprida no se disuelve lo suficientemente rápido como para dar un alivio apropiado veloz. Nuestra solicitud copendiente PCT/EP95/04198 correspondiente a la solicitud de patente Argentina acta No. 334.075 descubre una formulación de matriz en donde cisaprida-(L)-tartrato es fijada en una mezcla de polímeros viscosos. Dicha solicitud copendiente también describe la preparación de cisaprida-(L)-tartrato. En dicha solicitud ya se descubrió que la sal cisaprida-(L)-tartrato es una mezcla de los diastereómeros C(3R4S)(2R3R) ] y [ (3S4R)(2R3R) ] , que se cristalizan como una sal doble en una relación 1:1. (Esto se confirma por rayos X). El (3R4S) y (3S4R) se refieren a los enantiómeros respectivos de cisaprida, y el (2R3R) se refiere al L-tartrato ópticamente puro. También se demostró que las formulaciones que contienen cisaprida-(L)-tartrato liberaron cisaprida en una forma racémica, es decir, cantidades iguales de ( + )-cisaprida y (-) -cisaprida, o en otras palabras, las formas de sales diastereoméricas ( + )-cisaprida-(L)-tartrato y (-)-cisaprida-(L)-tartrato inesperadamente tienen proporciones de disolución iguales. Aún más, también se encontró que durante la preparación de cisaprida-(L)-tartrato, no se pudo detectar ningún enriquecimiento de una de las dos formas de sales diaste reomé ri cas . Dichas formulaciones de matriz del arte precedente, sin embargo, no se desintegran y disuelven tan rápidamente como es requerido para las formas de dosificación oral sólidas de la presente invención. Por el contrario, las formulaciones de matriz del arte precedente están diseñadas para dar una liberación sostenida de cisaprida durante un período de tiempo mucho más largo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los problemas y/o desventajas mencionadas anteriormente asociadas con las formulaciones del arte precedente, son resueltas por las formas de dosificación sólidas que comprenden una sal de cisaprida con un ácido seleccionado de ácido sulfúrico, ácido (L)-tartárico, ácido (D)-tartárico, o ácido cítrico, con preferencia cisaprida-(L)-tartrato adecuado para la rápida disolución. Las formulaciones son con preferencia adecuadas para la rápida desintegración así como también la disolución. Las formulaciones preferidas son formas de dosificación sólidas orales. Las palabras "adecuadas para la rápida disolución" se refieren al hecho de que de las formas de dosificación sólidas de la presente invención, el ingrediente activo se puede disolver por más del 60% dentro de 1 hora en un pH que varía de 1 a 7. Dicha disolución se puede medir de acuerdo con métodos estándares descritos en la "European Pharmacoeipea" , o como se expone en el test de USP <711> en un aparato de disolución USP-2. Este último test se describe en la US Pharmacopeia XXII, páginas 1578-1579. Inesperadamente, hemos encontrado que ciertas sales de cisaprida tienen una mejor disolución en jugo gástrico artificial que otras: esas sales son el (L)-tartrato, (D)-tartrato, el sulfato y el citrato. Aún más, dichas sales de cisaprida muestran un perfil de disolución que es substancialmente independiente del pH. Debería observarse que la forma de sal de cisaprida con ácido clorhídrico, así como también con ácido maleico, se disuelven más lentamente que el mismo monohidrato de cisaprida. El término "formas de dosificación oral sólidas" en general se refiere a tabletas (tanto las formas masticables como las que sólo se tragan) y cápsulas. En consecuencia, la presente composición de formas de sales de cisaprida puede ser formulada en tabletas, cápsulas, o cápsulas de gel. Esta invención abarca formuladores que comprenden las sales de cisaprida de acuerdo a la presente invención, y comprendiendo además una substancia que puede influenciar la acidez del estómago. Dicha substancia puede ser cualquier medicación que incremente el pH del estómago (en otras palabras: torna al estómago más básico). Como ejemplos de medicación justa que incrementa el pH del estómago, deberían mencionarse antiácidos, antagonistas de H2, o inhibidores de bomba de protón. La invención además se relaciona con productos que contienen cualquiera de las formas de sales de cisaprida de la presente invención, con preferencia cisaprida-(L)-tartrato, y un antiácido o un antagonista de H2, o en especial un inhibidor de bomba de protón, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales, especialmente condiciones relacionadas con el reflujo gastroesofagal . Las formulaciones de la presente invención opcionalmente pueden incluir un antiflatulento, como simethicona, alfa-D-galactodidasa, y similares. Dichos productos que comprenden combinaciones de antiácidos, antagonistas de H2, o inhibidores de bomba de protón por un lado, y las formas de sales de cisaprida por el otro lado, opcionalmente además combinados con un antiflatulento, proporcionan el enfoque de acción dual al tratamiento de desórdenes gastrointestinales, como se describe en WO 95/01803, es decir, la sal de cisaprida como agente de motilidad gastrointestinal ofrece una motilidad realzada mientras que el antiácido, el antagonista de H2, o el inhibidor de bomba de protón ofrecen un efecto sisté ico de reducida producción acida. La presente invención por lo tanto proporciona un método para evitar, tratar, y aliviar la acidez, indigestión, estómago agrio, hiperindulgencia, reflujo gastro esofagal, constipación, disepsia, y otros desórdenes gastrointestinales, y desórdenes gastrointestinales, y opcionalmente flatulencia, en mamíferos, incluyendo humanos, que necesitan tratamiento de los mismos que comprende la administración a dicho organismo de: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiácido, un antagonista de H2 o un inhibidor de bomba de protón, y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de sal de cisaprida de la presente invención, y opcionalmente (iii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiflatulento, en particular simethicona o alfa-D-galactosidasa (ADG). Los antiácidos a ser usados en la combinación descrita con anterioridad se encuentran comercialmente disponibles. Los antagonistas de H2 como famotidina, ranitidina, y cimetidina también se encuentran comercialmente disponibles bajo diferentes nombres comerciales. Los inhibidores de bomba de protón, como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, y similares, son ya sea comercialmente disponibles o conocidos en el arte. Simethicona es un antiflatulento bien conocido y comercialmente disponible. Alfa-D-galactosidasa ADG es una preparación de enzimas comercialmente disponible usada para hidrolizar azúcares indigeribles que se encuentran en habas o productos de habas. Los ingredientes activos que no son las sales de cisaprida, por lo tanto, son comercialmente disponibles. Las dosificaciones de cada uno de los ingredientes activos pueden variar de acuerdo a la gravedad de la condición y la bioquímica particular y necesidad del paciente. Las dosificaciones de los ingredientes activos pueden también variar de acuerdo a si los ingredientes activos son administrados en forma de tableta o líquida, o mediante algún otro método de administración adecuado. Un médico o clínico puede determinar sin dificultad las dosificaciones adecuadas. Las tabletas o cápsulas de acuerdo a la invención comprenden las formas de sales de cisaprida, con preferencia cisaprida-(L)-tartrato, que con preferencia se encuentran en una forma microfina o micronizada para algunos usos. Las formas micronizadas de las formas de sales de cisaprida, en especial cisaprida-(L)-tartrato, pueden prepararse mediante técnicas de micronización conocidas en el arte, por ejemplo mediante la trituración en trituradores apropiados y tamizando a través de tamices apropiados. El área de superficie específico de dicho material micronizado debería alcanzar por lo menos aproximadamente 10 x 103 cm2/g (1 x 103 m2/kg), preferentemente el área de superficie específico debería alcanzar más de 12 x 103 cm2/g (1.2 x 103 m2/kg), con más preferencia el área específico debería alcanzar más de 14 x 103 cm /g (1.4 x 103 m2/kg). De acuerdo con esta invención las características de las formas de sales micronizadas de cisaprida, en especial cisaprida-(L)-tartato, expresadas en una forma diferente como sigue. Como máximo 50% de las partículas pueden tener un diámetro mayor a 24 µm (es decir, 24 x 10-6 m), en consecuencia el di so tiene un valor máximo de 24 µm (di representa diámetro medido mediante difracción láser). En algunos casos puede ser útil utilizar material más grueso (que el material micronizado o microfino) de las sales de cisaprida descritas en la presente. Por ejemplo en el caso de la compresión directa de tabletas que comprenden las sales de la presente invención en una escala industrial. Cuando el ingrediente activo es demasiado fino pueden surgir problemas cuando se producen tabletas mediante la compresión directa en máquinas industriales (alta velocidad). Cuando el material es demasiado fino, las tabletas muestran bajos valores de ensayo, lo que puede por ejemplo ser debido al hecho de que el material micronizado se adhiere a las paredes de los contenedores. Por otro lado, cuando el material es demasiado grueso puede surgir un problema con la uniformidad de contenido, el cual constituye un parámetro decisivo. En especial para la producción de composiciones farmacéuticas que está gobernada por lo requisitos estrictos de GMP (Prácticas de Buena Fabricación). Una variación interesante de tamaño de partícula expresada en di so es desde aproximadamente 10 µm a aproximadamente 150 µm. Una variación más interesante es desde aproximadamente 20 µm a 100 µm. Para formulaciones en donde se usa el material micronizado, el di so preferido es aproximadamente 24 µm. Para formulaciones en donde se usa el material más grueso, el di so preferido es aproximadamente 50 µm. La forma de dosificación oral sólida cuando es en una forma de dosis de unidad comprende el equivalente de aproximadamente 0.1 mg a 100 mg de cisaprida en su forma de base, más en particular se contemplan formas de dosificación que contienen el equivalente de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, y aproximadamente 20 mg de cisaprida en su forma de base. Esto significa, por ejemplo para cisaprida-(L)-tartrato desde aproximadamente 0.13 mg a aproximadamente 130 mg cisaprida-(L)-tartrato. Se contemplan más particularmente formas de dosificación que contienen aproximadamente 6.5 mg, aproximadamente 13 mg, y aproximadamente 26 mg de cisaprida-(L)-tartrato. En vista del hecho de que las presentes formas de dosificación orales están diseñadas para dar una rápida disolución del ingrediente activo, los excipientes de las formas de dosificación oral de la presente invención deberían ser elegidos para permitir una rápida disolución de los ingredientes activos. Las formas de dosificación orales sólidas son preferidas, es decir, tabletas y cápsulas.

TABLETAS En especial con tabletas, la elección de los excipientes es importante. Los excipientes deberían permitir una rápida disolución, y por otro lado los excipientes deberían permitir una producción industrial conveniente de tabletas con un aspecto apropiado, una friabilidad apropiada, y suficiente dureza. Las tabletas deberían tener una friabilidad y dureza apropiadas principalmente porque dichas tabletas tienen que ser fabricadas en una escala industrial en prensas con alta velocidad, y dichas tabletas tienen que ser empaquetadas o llenadas en toda clase de contenedores. Si la tableta tiene una dureza insuficiente, o es algo friable, la tableta que es tomada por el paciente puede romperse, o partes de la tableta pueden haberse desmenuzado a polvo. Como consecuencia de esta dureza insuficiente o friabilidad, el paciente ya no puede estar seguro de que esté tomando la cantidad correcta. La dureza mínima requerida de las tabletas debería ser desde aproximadamente 1.5 daN (deca Newton) como es medido por el test como se describe en la "European Pharmacopoeia" (3ra. edición, 1997) en la página 135, "resistencia a la ruptura de tabletas". Debería observarse que la dureza, entre otras propiedades, de las tabletas depende de la forma de las tabletas. Se puede usar diferentes formas de tabletas de acuerdo a la presente invención. Las tabletas pueden ser circulares o achatadas u oblongas, o cualquier otra forma que sea conocida en el arte. Las tabletas pueden ser con incisiones. Debería observarse que también la forma de las tabletas puede por ejemplo tener una influencia sobre la proporción de desintegración. La desintegración de las tabletas es medida de acuerdo con el procedimiento técnico farmacéutico como se describe en la "European Pharmacopoeia", tercera edición (1997), página 127. El tiempo de desintegración de las presentes tabletas debería ser menor a aproximadamente 30 minutos, interesantemente menos de 20 minutos, y más interesantemente menos de aproximadamente 15 minutos. Las tabletas preferidas aún poseen un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente 3 minutos, aún menos de aproximadamente 1.5 minutos. Las tabletas de la presente invención comprenden desintegrantes de tabletas, como almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio (ExplotabR), providona entrecruzada, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, arcillas, celulosa icrocistalina (del tipo disponible bajo la marca registrada AvicelR , alginatos, gomas y otros conocidos en el arte. Las tabletas de la presente invención con preferencia comprenden como desintegrante Carmellose Sodium entrecruzada (Carmellose Sodium es el Nombre Aprovado Británico de carboximetilcelulosa de sodio, es decir, la sal de sodio de un éter de celulosa, véase Martindale, la "Extra Pharmacopeia", 293 edición, página 1433). Dicha Carmellose Sodium entrecruzada es referida como C roscarme11ose Sodium (USP NF, edición 1995, página 2238). El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2% (p/p) a aproximadamente 15% (p/p). Una variación interesante para el desintegrante es desde aproximadamente 3% (p/p) a aproximadamente 10% (p/p). Cuando se usan porcentajes, estos porcentajes son peso por peso (p/p), y representan la relación (en porcentaje) del ingrediente o el excipiente basado en el peso total de la tableta (o en el caso de tabletas revestidas, del centro de la tableta). El "centro de la tableta" es la tableta sin el revestimiento. Cuando se usa un proceso en donde hay un paso de granulación, puede ser ventajoso tener desintegrante en la "fase interna" y en la "fase externa". El término "fase interna" se refiere a la composición de los granulos, y el término "fase externa" se refiere a la composición de la mezcla de compresión. Se observó que las tabletas con desintegrantes en la fase interna y externa mostraron una mejor desintegración y un mejor perfil de disolución. La tableta además puede ser formulada para incluir una variedad de excipientes convencionales, de acuerdo a la formulación exacta, como aglutinantes, saborizantes, buffers, diluyentes, colores, lubricantes, agentes endulzantes, y deslizantes. Algunos excipientes pueden cumplir múltiples propósitos. Opcionalmente, se pueden incorporar sabores a la composición, los que pueden ser seleccionados de aceites de sabores sintéticos, y aceites aromáticos y/o naturales saborizantes, extractos de hojas de plantas, flores, frutas y demás, y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta piperita, aceite de laurel, aceite de anís, eucaliptus, aceite de tomillo. También útiles como sabores son vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias frutales, incluyendo manzana, plátano, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, y demás. La cantidad de sabor puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. En general el sabor estará presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% (p/p) a aproximadamente 3.0% (p/p), cuando se usa un sabor. Se puede usar una variedad de materiales como cargas o diluyentes. Ejemplos son lactosa anhidro o secada al spray, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina; Avicel), fosfato calcico dibásico anhidro, y otros conocidos en el arte. Una tableta puede comprender una única carga o diluyente, o una mezcla de cargas o diluyentes. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina. Lactosa se usa como un diluyente puro, mientras que celulosa microcristalina es una carga que tiene la propiedad de producir tabletas con una dureza apropiada, y tiene propiedades desintegrantes porque las fibras de celulosa se dilatan en contacto con agua. Una forma preferida de lactosa es monohidrato de lactosa DC, que se corresponde con Pharatose DCL 11 que se encuentra comercialmente disponible en DMV International, Países Bajos, dicho monohidrato de lactosa DC es monohidrato de lactosa secada al spray.

Las cargas o diluyentes pueden estar presentes en una escala desde aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 95% (p/p) basado en el peso total de la tableta o centro de tableta. Interesantemente la cantidad de cargas o diluyentes varía desde aproximadamente 65% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p). Con preferencia, la cantidad de cargas o diluyentes varía desde aproximadamente 66% (p/p) a aproximadamente 86% (P/P). Interesantemente, se puede usar una mezcla secada al spray, de monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina, en una relación de aproximadamente 75% por peso de monohidrato de lactosa, y aproximadamente 25% por peso de celulosa microcristalina. La mezcla se puede obtener comercialmente bajo el nombre comercial registrado MICR0CELACR . Esta mezcla secada al spray, de monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina, posee la ventaja de que promoverá la mezcla ordenada, lo que perfecciona la uniformidad del contenido de las tabletas. De hecho, las formas de dosifición oral sólidas contienen relativamente pequeñas cantidades de ingrediente activo en una gran cantidad de carga. En dichas condiciones la uniformidad del contenido puede presentar problemas, es decir, las tabletas preparadas en la misma tanda pueden tener no todas el mismo contenido de ingrediente activo debido a la segregación durante la fabricación. En vista del hecho de que las Autoridades Reguladoras a menudo aplican reglas muy exigentes para la uniformidad de contenido de las formas de dosificación oral sólidas, las partidas con tabletas que no tienen una buena uniformidad de contenido deben ser desechadas. La mezcla secada al spray, de monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina tiene una estructura porosa en donde el ingrediente activo cisaprida-(L) -tartrato puede ser insertado, llevando a una mezcla ordenada y en consecuencia una buena uniformidad de contenido. Dicha MICR0CELACR se encuentra presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 80% (p/p) a 95% (p/p) basado en el peso total de la tableta, o centro de tableta en el caso de tabletas revestidas con película. Con preferencia, la MICROCELACR se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 87% (p/p). También se pueden emplear lubricantes en la fabricación de ciertas formas de dosificación, y en general se emplearán cuando se producen tabletas. Ejemplos de lubricantes son estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearilo sódico, sulfato de laurilo magnésico, aceite vegetal hidrogenado, y otros conocidos en el arte. Los lubricantes preferidos son estearato de magnesio y fumarato de estearilo sódico. Los lubricantes en general se encuentran presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.2% (p/p) a 7.0% (p/p) basado en el peso total de la tableta o el centro de la tableta en el caso de tabletas revestidas con película. Interesantemente, los lubricantes se encuentran presentes en cantidades que varían desde aproximadamente 0.5% (p/p) a aproximadamente 3.0% (p/p). Con preferencia, los lubricantes se encuentran presentes en cantidades que varían desde aproximadamente 0.9% (p/p) a aproximadamente 1.25% (p/p). Los deslizantes normalmente se usan en la fabricación de tabletas y también de cápsulas. Deslizantes interesantes son silicato de calcio, silicato de magnesio, sílice anhidro coloidal o talco. También se pueden usar mezclas de deslizantes. El deslizante preferido para el centro de tableta o la cápsula de esta invención es sílice anhidro coloidal. El tipo normalmente utilizado se puede obtener comercialmente bajo el hombre comercial AerosilR. Los deslizantes normalmente se encuentran presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.05% (p/p) a aproximadamente 1% (p/p) basado en el peso total del contenido del centro de la tableta. La cantidad preferida de deslizante es aproximadamente 0.3%. Los aglutinantes pueden ser acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa (sodio), celulosa (microcristalina), dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa (líquida), goma de guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, polietilen óxido, povidona, almidón (pregelatinizado) o jarabe. Aglutinantes interesantes son las hidroxipropil metilcelulosas, en especial las hidroxipropil metilcelulosas de baja viscosidad. El aglutinante preferido es hidroxipropil metilcelulosa 2910, del cual una solución acuosa del 2% a 20°C tiene una viscosidad de 15 mPa.s.

Otros excipientes como agentes colorantes y pigmentos también se pueden agregar a las tabletas de la presente invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y/o tinturas aprobadas para el uso en alimentos y farmacéuticos. Un agente colorante es un ingrediente opcional en la tableta de la presente invención, pero cuando se usa, el agente colorante estará presente en una cantidad hasta el 3.5% (p/p) basado en el peso de la tableta total, o el centro de la tableta en el caso de tabletas revestidas con película. Con preferencia, el agente colorante está presente en el revestimiento de la tableta, donde nuevamente el agente colorante puede estar presente en una cantidad que varía desde 0.01% (p/p) a aproximadamente el 10% (p/p) basado en el peso total del revestimiento; una variación interesante comienza desde aproximadamente 0.20% (p/p) hasta aproximadamente 7.5% (p/p) basado en el peso total del revestimiento. Como se conoce en el arte, las combinaciones de tabletas pueden ser granuladas en seco o granuladas en húmedo antes de ser convertidas en tabletas. Inesperadamente, se encontró que cuando se usa cisaprida-(L) -tartrato era posible preparar tabletas usando técnicas de compresión directa. Cuando monohidrato de cisaprida sería usado como un ingrediente activo, la formulación requiere un surfactante para obtener la capacidad de humectación necesaria del monohidrato de cisaprida. Sin embargo, para agregar un surfactante a una formulación de tableta, se requiere un paso de granulación húmeda. En consecuencia, como otra presentación de la presente invención, debería mencionarse el hecho de que las tabletas de la presente invención se pueden preparar mediante compresión directa, es decir, el paso de granulación húmeda habitual puede ser omitido. Esto causa una reducción de costos considerable en la producción de estas tabletas. Además se encontró que las tabletas preparadas mediante la compresión directa dieron un mejor perfil de disolución que tabletas análogas preparadas mediante un paso de granulación húmeda. Las tabletas de la presente invención pueden ser revestidas con película para proporcionar la facilidad al tragarlas, cubierta del sabor, y una apariencia elegante. Muchos materiales poliméricos de revestido de película se conocen en el arte. Los agentes de revestido de película conocidos son carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, vidriado farmacéutico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilen glicol, polivinil acetato ftalato, gomalaca, sacarosa, dióxido de titanio, cera, zeína. Un material de revestido de película preferido es hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). HPMC se puede obtener comercialmente. Los agentes de revestido normalmente se encuentran presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 95% (p/p) basado en el peso total del revestido de película. La variación interesante es desde aproximadamente 50% (p/p) a aproximadamente 65% (p/p). Normalmente se usan antiadhesivos en el proceso de revestimiento de película para evitar efectos de pegajosidad durante la formación de la película y secado. El antiadhesivo preferido para este propósito es talco. El antiadhesivo, y en especial talco, se encuentra presente en el revestimiento de película en una cantidad de aproximadamente 5% (p/p) a 15% (p/p) basado en el peso total del revestido. Otros ingredientes de la película revestidora pueden ser plastificantes, como aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, dibutil sebacato, dietil ftalato, glicerina, polietilen glicol, propilen glicol, triacetina, trietil citrato. Además se pueden utilizar mezclas de plastificantes. El tipo de plastificante depende del tipo de agente revestidor. El plastificante preferido de acuerdo a la presente invención es propilen glicol. Dicho plastificante normalmente se encuentra presente en una cantidad que varía desde 5% (p/p) a 30% (p/p) basado en el peso total del revestido de película. Una variación interesante de plastificante es desde aproximadamente 12% (p/p) a aproximadamente 16% (p/p) basado en el peso total del revestimiento de película. La cantidad preferida de propilen glicol de acuerdo a la presente invención es aproximadamente 14% (p/p). Un opacador como dióxido de titanio también puede estar presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 20% (p/p) basado en el peso total del revestido. Cuando se desean tabletas coloreadas, entonces el color normalmente se aplica en el revestido. En consecuencia, pueden estar presentes en el revestido de película, agentes colorantes y pigmentos. Los agentes colorantes preferidos son óxidos férricos, que pueden ser ya sea rojos, amarillos, negros, o combinaciones de los mismos. Dicho proceso de revestido de película puede ser llevado a cabo utilizando equipo de revestido de spray bien conocido en el arte. Típicamente el revestimiento puede llevarse a cabo en una sartén perforada, como las fabricadas bajo el nombre comercial de GlattR (por ejemplo Glatt Coater 750) AccelaCota y HiCoater . El proceso mismo de conversión a tabletas es de otra forma estándar, y se puede practicar con facilidad formando una tableta a partir de una combinación o mezcla deseada de ingredientes, en la forma apropiada usando una prensa de tabletas convencional. Se usan presiones que varían desde aproximadamente 0.5 ton/cm2 (correspondiente a aproximadamente 50 MPa) a aproximadamente 2.0 ton/cm2 (correspondiente a aproximadamente 200 MPa). Por debajo del límite inferior, las tabletas formadas no mostrarán una dureza apropiada, y por encima del límite superior, las tabletas pueden ser tan duras que no se disuelvan más. La variación preferida es desde aproximadamente 1.1 ton/cm2 (correspondiente a aproximadamente 110 MPa) a aproximadamente 1.7 ton/cm2 (correspondiente a aproximadamente 170 MPa).

CAPSULAS Las cápsulas de acuerdo a la presente invención comprenden, aparte del ingrediente activo, cargas, deslizantes, lubricantes y desintegrantes. Las mismas cargas, deslizantes, y lubricantes que se describen con anterioridad para las tabletas pueden ser usados en las cápsulas. La carga preferida es lactosa. Los deslizantes preferidos son dióxido de silicio coloidal y talco. El talco además proporciona las propiedades anti-adhe rentes que se necesitan para manejar los polvos. El lubricante preferido es estearato de magnesio. Se puede usar almidón de maíz como un desintegrante, el cual es un ingrediente necesario para el contenido de la cápsula en el caso de que el equipo de carga de la cápsula utilice apisonamiento. En equipo de carga de cápsula que utiliza apisonamiento, el contenido de cápsula es apiñado junto en varios golpes consecutivos, y en el último golpe el contenido de la cápsula apiñado es suministrado a la cápsula. Las cargas se encuentran presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 60% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) basado en el peso total del contenido de la cápsula. Con preferencia, las cargas se encuentran presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 70% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p) basado en el peso total del contenido de la cápsula. Con preferencia, las cargas están presentes en una cantidad de aproximadamente 75% (p/p). Los deslizantes se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 4% (p/p) a 7% (p/p) basado en el peso total del contenido de la cápsula. Con preferencia, los deslizantes se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente 6% (p/p) basado en el peso total del contenido de la cápsula. El lubricante o lubricantes se encuentran presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.5% (p/p) a aproximadamente 2.0% (p/p). Con preferencia, el lubricante o lubricantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 1.25% (p/p) basado en el peso total del contenido de la cápsula. Las cápsulas normalmente son preparadas a partir de gelatina, pueden ser cápsulas de gelatina suave o dura. Las cápsulas se preparan en una forma convencional. La carga, por ejemplo lactosa, es triturada junto con el ingrediente activo y es tamizada. La mezcla resultante es agregada a una mezcla del resto de los excipientes y es mezclada en un mezclador planetario hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Este polvo es introducido en la cápsula usando equipo de relleno de cápsulas conocido en el arte (automático) .

USO Una ventaja de la presente forma de dosificación oral sólida es que, aún cuando la forma de dosificación oral sólida de acuerdo a la presente invención no ha sido aún completamente disuelta en el medio ambiente ácido del estómago, y pasa hacia el intestino, donde el medio ambiente es aproximadamente neutro, es decir, mucho menos acídico, entonces aún el cisaprida tartrato es capaz de disolverse rápidamente, lo que no es el caso con cisaprida monohidrato. La forma de dosificación farmacéutica, sujeto de la presente invención, ha de ser usada como una medicina para el tratamiento de desórdenes gastrointestinales, como gast roparesis, ya sea idiopática o asociada con neuropatía diabética, anorexia nerviosa, después de vagotomía o gastrectomía parcial (los síntomas principalmente consisten de saciedad temprana, anorexia, náuseas y vómitos); síntomas de rayos X o molestias digestivas superiores negativas de endoscopía, caracterizados por saciedad temprana, hinchazón posprandial, incapacidad para terminar una comida de tamaño normal, hinchazón, eructo excesivo, anorexia, náuseas, vómitos o por quejas semejantes a úlceras (acidez epigástrica o dolor), desórdenes de reflujo gastro-esofagal , incluyendo el tratamiento curativo y de mantenimiento de esofagitis; en bebés: regurgitación crónica y excesiva o vómitos, cuando han fallado las medidas posicionales y dietarias; pseudo-obstrucción intestinal, asociada con disfunciones de motilidad resultando en peristaltismo propulsivo insuficiente, y en estasis de contenidos intestinales y gástricos; restauración de motilidad propulsiva colónica como un tratamiento a largo plazo de constipación crónica. En consecuencia, la presente invención además proporciona un método de tratamiento de desórdenes gastrointestinales, en especial enfermedad de reflujo gastro-esofagal . Debido a las propiedades de las presentes tabletas, se descubre el uso de cisaprida-(L) -tartrato, cisaprida-(D)-tartrato, cisaprida sulfato, cisaprida citrato, para la fabricación de una forma de dosificación oral sin interacción de alimento droga, para el tratamiento de desórdenes gastrointestinales. También se declara en particular, el uso de cisaprida-(L)-tartrato, cisaprida-(D)-tartrato, cisaprida sulfato, cisaprida citrato, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes gastrointestinales en pacientes que toman medicación que incrementa el pH del estómago en general, o para la fabricación de un médicamente para el tratamiento de pacientes gastrointestinales que están tomando inhibidores de bomba de protón, inhibidores de H2, o antiácidos. Las formas de dosificación de cisaprida orales sólidas reveladas y descritas con anterioridad, se pueden administrar a un mamífero, incluyendo al hombre, que necesite dicho tratamiento, cuando el mamífero ha comido, sin tener en consideración cuanto tiempo antes ni la naturaleza y la cantidad de alimento, sin exhibir un efecto de alimento adverso. Para este fin, y como una característica adicional de esta invención, la invención proporciona un paquete terapéutico adecuado para la venta comercial, que comprende un contenedor, una forma de dosificación oral de cisaprida, que no exhibe un efecto de alimento adverso, contenido en el mismo, y asociado con dicho paquete, material escrito (es decir, impreso) no limitado en cuanto a si la forma de dosificación puede ser tomada con o sin alimento. El material escrito es del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o paciente. El material escrito puede ser "no limitado en cuanto a si la forma de dosificación puede ser tomada con o sin alimento" en virtud de no incluir ninguna declaración con respecto a si la forma de dosificación puede ser tomada o no con o sin alimento, es decir, la declaración no dice nada con respecto a los efectos de alimentos. Alternativamente, el material escrito puede ser no limitado conteniendo una o más declaraciones informando afirmativamente al usuario (es decir, el paciente, farmacéutico, o médico) que dicha forma de dosificación oral puede ser tomada o administrada a un paciente sin tener en consideración si el paciente ha comido, o de otra forma bebido alimentos (opcionalmente, por ejemplo, también declarando algo como "sin consideración al tipo o cantidad de alimento"). El material escrito no puede contener lenguaje limitativo con respecto a alimentos, por ejemplo., "Esta forma de dosificación no puede ser tomada con alimentos", o "Esta forma de dosificación sólo puede ser administrada después de que el paciente ha ayunado", o similares. El contenedor puede ser en cualquier forma convencional o forma como se conoce en el arte, el cual está hecho de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella o jarro de plástico o vidrio, una bolsa re-sellable, o un envase de ampolla con dosificaciones individuales para sacar del envase mediante la presión de acuerdo a un esquema terapéutico. El contenedor empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada. En vista del hecho de que la presente forma de dosificación de cisaprida puede ser tomada o administrada a un paciente independientemente de una comida, la forma de dosificación puede ser administrada "pro re nata". Esto significa que la administración de la forma de dosificación puede ser conducida por el síntoma. En otras palabras, el paciente puede tomar la presente forma de dosificación cuando el paciente siente uno de los síntomas que están asociados con el desorden gastrointestinal del que está padeciendo. Esto perfecciona en gran medida el cumplimiento del paciente, porque en lugar de tener que pensar en tomar su medicación con la comida, el paciente puede tomar la medicación cuando aparece el síntoma.

PARTE EXPERIMENTAL EJEMPLO 1 TABLETA A Los siguientes ingredientes fueron íntimamente mezclados en un mezclador planetario: cisaprida-(L)-tartrato (13.23 mg, 7.35% (p/p)), mezcla secada al spray de lactosa monohidrato (75%) y celulosa microcristalina (25%) (MICROCELAC ) (157.23 mg , 87.35% (p/p)), c rosca rmel lose sodio (7.2 mg, (4.00 % (p/p)), sílice anhidro coloidal (0.54 mg, 0.3% (p/p))» estearato de magnesio (1.8 mg, 1.00% (p/p)), y fueron comprimidos en una máquina para conversión de tabletas (tipo Korsch o Courtoy RO 2EHS, con proporción de compresión de 36000 tabl/h), preparando tabletas de 180 mg. La tableta preparada de acuerdo al ejemplo anterior comprende: cisaprida-(L) -tartrato 13.23 mg 7.35% (p/p) MICROCELAC 157.23 mg 87.35% (p/p) c rosca rmel lose sodio 7.2 mg 4.00% (p/p) sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.3% (p/p) estearato de magnesio 1.8 mg 1.00% (p/p) EJEMPLO 2 TABLETA B Los siguientes ingredientes fueron íntimamente mezclados en un mezclador planetario: cisaprida-(L)-tartrato (13.23 mg, 7.35% (p/p)), lactosa DC (116.57 mg, 64.76% (p/p)), celulosa microcristalina (AvicelR) (38.86 mg, 21.56% (p/p)), crsoscamellose sodio (7.2 mg, (4.00% (p/p)), sílice anhidro coloidal (0.54 mg, 0.3% (p/p)), fumarato de estiarilo sódico (3.6 mg, 2.00% (p/p)), y fueron comprimidos en una máquina para conversión de tabletas (tipo Korxch o Courtoy RO 2EHS, con proporción de compresión de 36000 tabl/h), preparando tabletas de 180 mg. cisaprida-(L)-tartrato 13.23 mg 7.35% (p/p) lactosa DC 116.57 mg 64.76% (p/p) celulosa microcristalina 38.86 mg 21.59% (p/p) c rosca rmel lose sodio 7.2 mg 4.00% (p/p) sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.3% (p/p) fumarato de estearilo de sodio 3.6 mg 2.00% (p/p) EJEMPLO 2 TABLETA B En una forma análoga a la que se describe en los ejemplos 1 y 2, se prepararon tabletas con la siguiente composición: cisaprida-(L)-tartrato 6.61 mg 3.68% (p/p) lactosa 123.18 mg 68.44% (p/p) celulosa microcristalina 38.86 mg 21.59% (p/p) c rosca rmel lose sodio 7.2 mg 4.00% (p/p) sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.3% (p/p) estearato de magnesio 1.8 mg 1.00% (p/p) EJEMPLO 4 TABLETA D En una forma análoga a la que se describe en los ejemplos 1 y 2, se prepararon tabletas con la siguiente composición: cisaprida-(L)-tartrato 26.44 mg 14.72% (p/p) lactosa 103.34 mg 58.39% (p/p) celulosa microcristalina 38.86 mg 21.59% (p/p) croscarmellose sodio 7.2 mg 4.00% (p/p) sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.30% (p/p) estearato de magnesio 1.8 mg 1.00% (p/p) EJEMPLO 5 TABLETA E En una forma análoga a la que se describe en los ejemplos 1 y 2, se prepararon tabletas con la siguiente composición: cisaprida-(L)-tartrato 13.23 mg 7.35% (p/p) famotidina 10.00 mg 5.56% (p/p) MICROCELACR 147.23 mg 87.35% (p/p) croscarmellose sodio 7.2 mg 4.00% (p/p) sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.30% (p/p) estearato de magnesio 1.8 mg 1.00% (p/p) En las formulaciones de combinación se pueden agregar Simethicona o alfa-D-galactosidasa a cada una de las formulaciones anteriores, para proporcionar alivio antiflatulento. La cantidad de simethicona administrada a un paciente que necesita un tratamiento del mismo puede variar de acuerdo a la necesidad del paciente, pero puede ser, por ejemplo, la típica escala de dosificación conocida para tratar flatulencia (20 - 40 mg por tableta), o puede ser incrementada como sea necesario. En general, la cantidad de ADG que se puede emplear en las formulaciones anteriores varía desde aproximadamente 675 a aproximadamente 2250 GalU, o puede incrementarse como sea necesario.

EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE TABLETAS REVESTIDAS CON PELÍCULA USANDO EL PASO DE GRANULACIÓN HÚMEDA PARA LOS CENTROS DE LAS TABLETAS TABLETA F 6a) Preparación de la solución aglutinante. 5.280 kg de Agua purificada fueron transferidos a un recipiente con cobertura metálica calentando al vapor, y fueron calentados a una temperatura de aproximadamente 80°C. El agua fue transferida a un contenedor de acero inoxidable de 25 1 , y 792 g HPMC 2910 15 mPa.s fueron disueltos mientras que se mezclaba durante 5 minutos con un mezclador de hélice (150 -500 rpm). Nuevamente, se agregaron 12.32 kg de agua mientras se mezclaba durante 2 minutos. Posteriormente, la solución fue desaereada mezclando a una velocidad de 60 - 150 rpm durante 10 minutos. La solución aglutinante así preparada se deja estancando durante un mínimo de 8 horas. 6b) Granulación. 23.700 kg de Lactosa monohidrato 200 malla, 2.911 kg de cisaprida-(L)-tartrato, y 7.920 kg de almidón de maiz no modificado fueron transferidos sucesivamente al contenedor del producto del granulador de lecho fluidizado tipo GPCG 30. El proceso de lecho fluido se inició, y los ingredientes fueron mezclados hasta que la temperatura de la salida de aire alcanza aproximadamente 28°C (parámetros del proceso: presión de aire general: 5 bar, proporción de flujo de aire: desde aproximadamente 300 a 600 m3/h, tiempo de sacudido: 7 segundos, intervalo de tiempo de sacudido 35 segundos, temperatura de aire de entrada: desde aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, temperatura de aire de salida: desde aproximadamente 27°C a aproximadamente 29°C). La solución aglutinante preparada como se describe en 6a) fue rociada sobre la mezcla de polvo (parámetros del proceso: proporción de flujo de aire: desde aproximadamente 400 a aproximadamente 1000 m3/h, tiempo de sacudido: aproximadamente 7 segundos, intervalo de tiempo de sacudido: aproximadamente 35 segundos, diámetro de la boquilla: 1.8 mm, posición de la boquilla: superior, presión de rociado 3 bar, proporción de rociado: desde aproximadamente 200 a 300 g/min, temperatura de aire de entrada: desde aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C, temperatura de aire de salida: desde aproximadamente 21°C a aproximadamente 24°C). Después del rociado se obtuvieron granulos homogéneamente húmedos. El proceso de secado comenzó inmediatamente después del proceso de rociado. El proceso de secado se continuó hasta que la temperatura de la salida de aire alcanzó aproximadamente 38°C, (parámetros del proceso: proporción de flujo de aire: desde aproximadamente 400 a 1000 m3/h, tiempo de sacudido: 7 segundos, intervalo de tiempo de sacudido 35 segundos, temperatura de aire de entrada: desde aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C, temperatura de aire de salida: desde aproximadamente 37°C a aproximadamente 39°C). 6c) Preparación de la mezcla de compresión. Los granulos secados preparados como se describe en 6b) fueron pasados a través de un aparato de tamizado oscilante del tipo Frewitt (aberturas de malla: 1 mm, espesor de alambre: 0.65 mm) junto con 2.772 kg de celulosa microcristalina, 1.188 kg de croscarmellose sodio, 118 g sílice anhidro coloidal, y 198 g de estearato de magnesio. El polvo tamizado fuer recogido en el recipiente del mezclador planetario del tipo Collette MP 90 (velocidad de mezcla: brazo de mezcla: 45 rpm y la estabilización: 20 fm) y fue mezclado durante 5 minutos hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. 6d) Compresión. La mezcla de compresión preparada como se describe en 6c) fue prensada a tabletas usando una prensa de tabletas giratoria Killian. De esta forma se prepararon tabletas circulares, blancas, y biconvexas con un peso nominal de 180 mg. Estas tabletas fueron referidas en la presente con anterioridad como centro de la tableta. 6e) Preparación de la suspensión de revestido. 6.307 kg de agua purificada fueron calentados en un recipiente con cobertura metálica calentado al vapor, a una temperatura que variaba desde aproximadamente 70°C a aproximadamente 75"C. El agua fue transferida a un recipiente de acero inoxidable de 25 1 , y 880 g de HPMC 2910 mPa.S y 220 g de propilen glicol fueron agregados mientras que se mezclaba en un mezclador de hélice (velocidad de mezcla: desde aproximadamente 400 a aproximadamente 600 rpm). Esta mezcla es referida como mezcla A. 3.153 kg de Agua purificada, 176 g de talco, 264 g de dióxido de titanio, y 33 g de óxido férrico amarillo fueron transferidos a un contenedor de acero inoxidable de 10 1, y fueron ho ogeneizados durante 10 a 15 minutos usando un homogeneizador Silverson 2LR. Esta mezcla es referida como mezcla B. La mezcla B fue agregada a la mezcla A mientras que se mezclaba con un mezclador de hélice (velocidad de mezcla: desde aproximadamente 200 a aproximadamente 400 rpm). La mezcla total fue mezclada durante 120 minutos para desaerear aún más la suspensión de revestido. 6f) Revestido de las tabletas. 11.033 kg de la suspensión de revestido preparada como se describe en 6e) fueron transferidos a un contenedor de acero inoxidable de 25 1. Las tabletas preparadas como se describe en 6a) a 6d) fueron transferidas al aparato de revestimiento GC 750, y se entibiaron las tabletas. (Parámetros del proceso: temperatura de aire de entrada: desde aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C, temperatura de aire de salida después de entibiado: desde aproximadamente 47°C a aproximadamente 49°C. La suspensión de revestido fue rociada sobre las tabletas usando los siguientes parámetros: velocidad giratoria de la sartén: 8 a 10 rpm, temperatura de aire de entrada: desde aproximadamente 80°C a 90°C, temperatura de aire de salida: desde aproximadamente 46°C a aproximadamente 49°C, volumen del aire de entrada: desde aproximadamente 750 3 a aproximadamente 850 m3 , presión de recámara del proceso < 100 mPa, presión de aire de rociado: desde 2.5 a 3.5 bar-, la temperatura de la suspensión de revestido es temperatura ambiente, proporción de rociado: desde 90 a 100 g/min. Después de que el proceso de rociado terminó, se mantuvo a las tabletas girando y se las dejó enfriar hasta que la temperatura de la salida de aire alcanzó 30°C.

Las tabletas revestidas con película resultantes eran circulares (diámetro = 8 mm), cóncavas y revestidas con una película amarilla. Las tabletas fueron colocadas en botellas de polietileno y ampollas de tres estrellas Perlen. De acuerdo con la preparación descrita con anterioridad, se preparó la siguiente tableta: Centro de Tableta de tableta F Ingrediente Cantidad % (p/p) centro de tableta cisaprida-(L) -tartrato 13.23 mg 7.35% (p/p) lactosa monohid rato 200 107.73 mg 59.85% (p/p) malla (*l ) almidón de maíz no modificado 36.00 mg 20.00% (p/p) HPMC 2910 15 mPa . s (*2) 3.60 mg 2.00% (p/p) celulosa mic roc ristalina 12.60 mg 7.00% (p/p) c rosca rmellose sodio 5.40 mg 3.00% (p/p) sílice anhid ro coloidal 0.54 mg 0.30% (p/p) estea rato de magnesio 0.90 mg 0.50% (p/p) peso total del cent ro de tableta : 180.00 mg Revestimiento de película de tableta F: Ingrediente Cantidad % (P/P) / revestimiento HPMC 2910 5mPa.s 4.00 mg 55.95% (p/p) Propilen glicol 1.00 mg 13.99% (p/p) Dióxido de titanio (E171) 1.20 mg 16.78% (p/p) Talco 0.80 mg 11.19% (p/p) Oxido Férrico Ama rillo 0.15 mg 2.10% (p/p) ( E172/C177492) Peso total de revestimiento 7.15 mg (*1) 200 malla es una indicación del tipo de monohidrato de lactosa que se utiliza. (*2) HPMC significa hidroxipropil metilcelulosa, el número "2910" se refiere al tipo de hidroxipropil metilcelulosa que se utiliza. Los primeros dos dígitos, "29", representan el porcentaje aproximado de grupos metoxil, y el tercer y cuarto dígito, "10" representan el porcentaje aproximado de grupos hidroxipropilo. Además se indica la viscosidad (15 mPa.s) de una solución acuosa al 2% medida a 20°C. Esta es una indicación del peso molecular del HPMC que se utiliza.

EJEMPLO 7 TABLETA G De acuerdo al método descrito en el ejemplo 6, se preparó la siguiente tableta: cisaprida-(L) -tartrato 26.46 mg 12.03% lactosa monohidrato 200 malla 111.48 mg 50.67% almidón de maíz no modificado 44.00 mg 20.00% croscarmellose sodio (*) 4.95 mg 2.25% HPMC 2910 15 mPa.s 2.75 mg 1.25% celulosa microcristalina 11.00 mg 5.00% croscarmellose sodio (*) 17.60 mg 8.00% sílice anhidro coloidal 0.66 mg 0.30% estearato de magnesio 1.10 mg 0.50% peso total de la tableta: 220.0 mg (*) El hecho de que la croscarmellose sodio es mencionada dos veces indica que croscarmellose sodio está abarcada en la mezcla de granulación y en la mezcla de compresión. En consecuencia, hay croscarmellose sodio presente en la así llamada fase interna (el granulado) y en la así llamada fase externa (la mezcla de compresión). Con croscarmellose sodio presente en la fase "interna" y "externa", el perfil de disolución de la tableta así preparada es mejor que con la tableta en donde la croscarmellose sodio está presente sólo en la fase "externa". La tableta fue revestida como se describe en el ejemplo 6.

EJEMPLO 8 TABLETA H De acuerdo al método descrito en el ejemplo 6, se preparó la siguiente tableta: cisaprida-( L) -ta rt rato 26.46 mg 12.03% lactosa monohidrato 200 malla 19.18 mg 54.17% almidón de maíz no modificado 44.00 mg 20.00% croscarmellose sodio (*) 4.40 mg 2.00% HPMC 2910 15 mPa.s 2.20 mg 1.00% celulosa microcristalina 4.40 mg 2.00% croscarmellose sodio (*) 17.60 mg 8.00% sílice anhidro coloidal 0.66 mg 0.30% estearato de magnesio 1.10 mg 0.50% peso total de la tableta: 220.0 mg (*) véase observación de croscarmellose en fase externa e interna como se describe en el ejemplo 7. La tableta fue revestida como se describe en el ejemplo 6.

EJEMPLO 9 TABLETA L: TABLETA QUE COMPRENDE EQUIVALENTE DE 5 MG CISAPRIDA BASE.

De acuerdo al método en el ejemplo 6, se preparó la siguiente tableta: cisap rida-(L) -tartrato 6.62 mg 6.62% lactosa monohidrato 200 malla 60.59 mg 60.59% almidón de maíz no modificado 20.00 mg 20.00% HPMC 2910 15 mPa.s 2.00 mg 2.00% celulosa microcristalina 7.00 mg 7.00% croscarmellose sodio 3.00 mg 3.00% sílice anhidro coloidal 0.30 mg 0.30% estearato de magnesio 0.50 mg 0.50% peso total de la tableta: 100.0 mg HPMC 2910 5 mPa.s 3.0 mg 57.03% Propilen glicol 0.75 mg 14.26% Dióxido de titanio 0.90 mg 17.11% Talco 0.60 mg 11.41% Oxido Férrico Amarillo 0.01 mg 0.23% Peso total de revestimiento: 5.26 mg EJEMPLO 10 TABLETA J: TABLETA QUE COMPRENDE EQUIVALENTE DE 10 MG CISAPRIDA BASE De acuerdo al método descrito en el ejemplo ,6, se preparó la siguiente tableta: cisaprida-(L) -tartrato 13.23 mg 7.35% lactosa monohidrato 200 malla 107.73 mg 59.85% almidón de maíz no modificado 36.00 mg 20.00% HPMC 2910 15 mPa.s 3.60 mg 2.00% celulosa microcristalina 12.60 mg 7.00% croscarmellose sodio 5.40 mg 3.00% sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.30% estearato de magnesio 0.90 mg 0.50% peso total de la tableta: 180.0 mg HPMC 2910 5 mPa.s 4.00 mg 55.94% Propilen glicol 1.00 mg 13.99% Dióxido de titanio 1.20 mg 16.78% Talco 0.80 mg 11.19% Oxido Férrico Amarillo 0.15 mg 2.10% Peso total de revestimiento: 7.15 mg EJEMPLO 11 TABLETA K: TABLETA QUE COMPRENDE EQUIVALENTE DE 20 MG DE CISAPRIDA BASE De acuerdo al método descrito en el ejempolo 6, se preparó la siguiente tableta: cisap rida-(L) -tartrato 26.46 mg 12.03% lactosa monohidrato 200 malla 121.38 mg 55.17% almidón de maíz no modificado 44.00 mg 20.00% HPMC 2910 15 mPa.s 4.40 mg 2.00% celulosa microcristalina 15.40 mg 7.00% croscarmellose sodio 6.60 mg 3.00% sílice anhidro coloidal 0.66 mg 0.30% estearato de magnesio 1.10 mg peso total de la tableta: 220.00 mg HPMC 2910 5 mPa.s 6.00 mg 52.86% Propilen glicol 1.50 mg 13.21% Dióxido de titanio 1.80 mg 15.86% Talco 1.20 mg 10.57% Oxido Férrico Amarillo 0.85 mg 7.49% Peso total de revestimiento: 11.35 mg EJEMPLO 12 CAPSULA A.

Ingrediente Cantidad % (p/p) basado en peso total de contenido cisaprida-(L)-tartrato 6.62 mg 4.14% lactosa 125 malla 61.00 mg 38.13% lactosa 200 malla 60.98 mg 38.11% almidón de maíz 20.00 mg 12.50% talco 9.00 mg 5.60% estea rato de magnesio 2.00 mg 1.25% sílice anhid ro coloidal 0.40 mg 0.25% (Ae rosilR ) peso total del contenido 160.00 mg de la cápsula : El polvo se coloca en un tipo de cápsula núme ro 4.

EJEMPLO 13 CAPSULA B.

Ingrediente Cantidad % (p/p) basado en peso total de contenido cisaprida-(L)-tartrato 13.23 mg 6.01% lactosa 125 malla 82.00 mg 37.27% lactosa 200 malla 81.57 mg 37.08% almidón de maíz 27.50 mg 12.50% talco 12.40 mg 5.64% estearato de magnesio 2.75 mg 1.25% sílice anhidro coloidal 0.55 mg 0.25% (AerosilR ) peso total del contenido 220.00 mg de la cápsula: Elk polvo se coloca en un tipo de cápsula número 2. Las cápsulas como se describen con anterioridad se preparan mezclando los ingredientes en un mezclador planetario y llenando con el polvo las cápsulas apropiadas.

EJEMPLO 14 EXPERIMENTOS DE DISOLUCIÓN.

La disolución de las tabletas que comprenden cisap rida-(L) -tartrato, que se preparan y tienen la misma composición como se describe en el ejemplo 1, fue comparada con tabletas que comprenden cisaprida monohidrato en lugar de cisaprida-(L)-tartrato (el resto de la composición y la preparación son las mismas) a diferentes valores de pH.

Método experimental: La tableta de evaluación se llevó a un contenedor de vidrio que contenía 900 ml del buffer especificado a una temperatura de 37°C. La agitación se efectúa mediante una paleta a una velocidad giratoria de 50 rpm (rotaciones por minuto). Este test se expone en USP test <711> en un aparato de disolución USP-2. Este último test se describe en "US Pharmacopeia XXII", páginas 1578-1579. a) pH = ± 1.5 (HCl: 0.1 N) Conclusión: la disolución de cisaprida tartrato y cisaprida monohidrato es comparable en 0.1 N HCl (pH = ± 1.5). ) pH = 4.5 (USP-buffer) c) pH = 6.5 (USP-buffer) Conclusión: la disolución de cisaprida tartrato es claramente superior a la de cisaprida monohidrato a pH = 6.5.

EJEMPLO 15 EJEMPLO FARMACOCINETICO En un ensayo de fase I de cruzamiento de cuatro formas, un total de 12 sujetos, 8 masculinos y 4 femeninos, fueron elegidos al azar para recibir dosis únicas de 10 mg de cisaprida como la sal de tartrato y como el monohidrato, con y sin un desayuno estándar. Se les dio a todos los sujetos los siguientes 4 tratamientos: Tratamiento A: una única ingesta de una tableta de cisaprida-(L)-tartrato, 2 horas antes de un desayuno normal, es decir, condiciones de ayuno. Tratamiento B: una única ingesta de una tableta de cisaprida-(L)-tartrato inmediatamente después del desayuno normal . Tratamiento C: una única ingesta de tableta de cisaprida monohidrato (tableta Prepulsid regular), 2 horas antes de un desayuno normal, es decir, condiciones de ayuno. Tratamiento D: una única ingesta de tableta de cisaprida monohidrato (tableta Prepulsid regular), después del desayuno normal. Un desayuno normal consiste de cuatro rebanadas de pan, una rebanada de jamón, una rebanada de queso, manteca, jalea y dos tazas de café o té, si se desea con leche y/o azúcar, el cual se sirvió. Durante los tratamientos B y D, los sujetos primero tomaron su desayuno, y tomaron su medicación de ensayo inmediatamente después de terminarlo. Luego, los sujetos pudieron retomar su dieta habitual. La medicación de ensayo fue tomada con 100 ml de agua. Se tomaron muestras de sangre hasta 48 horas posteriores a la dosis. Las concentraciones de plasma, de cisaprida se determinaron por medio de un método de HPLC validado (límite de cuantificación = 2 ng/ml).

ANÁLISIS FARMACOCINETICO Basándose en la información individual de concentración de plasma - tiempo, usando los tiempos de muestra reales, se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos de cisaprida después de cada uno de los cuatro tratamientos. Cmax concentración de plasma pico, determinado mediante inspección visual de la información. Tmax tiempo para lograr la concentración de plasma pico, determinado mediante inspección visual de la información. AUCúltimo área bajo la curva concentración de plasma - tiempo, desde el momento 0 al último punto de tiempo (última concentración cuantificable, calculada por suma trapezoidal lineal) .

AUC8 área bajo la concentración de plasma -tiempo extrapolada a infinidad. t^term período terminal, definido como 0.693/Sz. La biodisponibilidad relativa de cisaprida fue calculada como las relaciones del Cmax y el AUC en los varios tratamientos. RESULTADOS No se informaron efectos adversos serios, y no se interrumpió ningún tratamiento debido a efectos adversos. Los resultados farmacocinéticos se resumen en el cuadro a continuación: CUADRO DISCUSIÓN El término medio tmax de cisaprida con la ingesta de la medicación de ensayo después de un ayuno de una noche se alcanzó después de 1.410.4 h (A: cisaprida tartrato - ayuno), y 1.7+0.5 h (cisaprida monohidrato - ayuno). La influencia de una comida retrasó tmax hasta 2.110.7 h (B: cisaprida tartrato -después del desayuno) y 2.310.6 h (D: cisaprida monohidrato -después del desayuno). Las concentraciones de plasma pico medias de cisaprida tuvieron un promedio de 61.7116.7 ng/ml (ayuno) y 65.6117.7 ng/ml (después del desayuno) para la sal de tartrato, y 50.6118.4 ng/ml (ayuno) y 65.4116.9 ng/ml (después del desayuno) para la cisaprida monohidrato regular comercializada. Las relaciones Cmax medias geométricas fueron 107%, (B contra A), 80% (C contra A), 133% (D contra C), y 100% (B contra D) , con intervalos clásicos asociados de 90% de confianza, de 98% - 116%, 74 - 87%, 122 - 145%, y 92 - 109 %. Las relaciones de AUC 8 medias geométricas fueron 114 %, (B contra A), 88 % (C contra A), 129 % (D contra C), y 101% (B contra D) , con intervalos clásicos asociados de 90 % de confianza, de 106 - 123 %, 81 - 94 %, 120 - 139 %, y 92 - 107 %. Con respecto a la exposición total (AUC 8) se demuestra la bioequivalencia para la sal de tartrato, comparando la administración después de un desayuno normal y mientras se está en ayuno (B contra A). Cuando se está ayunando, la biodisponibilidad relativa de la tableta regular comercializada (C) contra la sal de tartrato recientemente desarrollada (A), se encuentra también dentro de los criterios establecidos para bioequivalencia. Cisaprida monohidrato cuando se administra después de un desayuno (D) resultó en un 29% de exposición más alta y 33% de niveles pico más altos de cisaprida en comparación con las condiciones de ayuno (D contra C). Ambas formulaciones de cisaprida son bioequivalentes cuando se toman después de una comida (D contra B) . De los resultados de este ensayo, comparando la biodisponibilidad del cisaprida tartrato recientemente desarrollado con el monohidrato regular comercializado, después de una única ingesta, y los efectos de alimentos sobre los mismos, se puede concluir lo siguiente: Las condiciones de alimentación o ayuno tienen poca influencia sobre la absorción, los niveles pico, y exposición total de cisaprida tartrato recientemente desarrollado. El cisaprida monohidrato regular comercializado es sujeto de un 30% de biodisponibilidad incrementada en condiciones de alimentación. Cuando se toman con una comida normal, cisaprida tartrato y monohidrato son bioequivalentes.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación sólida que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como un ingrediente activo, una forma de sal de cisaprida seleccionada de (L)-tartrato de cisaprida, (D)-tartrato de cisaprida, sulfato de cisaprida, citrato de cisaprida, caracterizada en que se disuelve más de 60% del ingrediente activo dentro de 1 hora en una escala de pH de 1 a 7.5, cuando se evalúa como se expone en la prueba <711> de la USP en un aparato de disolución USP-2, según se describe en la US Pharmacopeia XXII, páginas 1578-1579. 2.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada en que se disuelve más de 70% del ingrediente activo después de 60 minutos en un pH de

6.5 (amortiguador USP), cuando se evalúa como se expone en la reivindicación 1.

3.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la forma de sal es (L)-tartrato de cisaprida.

4.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 3, en donde el diámetro del ingrediente activo en polvo varía de 10 µm a 150 µm, medido por medio de difracción de rayo láser.

5.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 4, en donde el ingrediente activo en polvo tiene un área de superficie específica de más de 14 x 103 cm2/g (1.4 x 103 m2/kg).

6.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma de dosificación sólida es una forma de dosificación sólida oral.

7.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación oral es una cápsula.

8.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 6, en forma de una tableta.

9.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 6, que comprende además un antiácido, un antagonista de H2 o un inhibidor de la bomba de protones.

10.- Una forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 6, que exhibe un valor de (AUC con alimento)/(AUC en ayunas) de menos de 1.25.

11.- Una tableta de conformidad con la reivindicación 8, que comprende lactosa monohidratada y celulosa microcristalina con rellenos.

12.- Una tableta de conformidad con la reivindicación 11, en donde la cantidad de relleno varía de 66% (p/p) a 86% (p/p), en base al peso total de la tableta o núcleo de tableta.

13.- Una tableta de conformidad con la reivindicación 12, en donde la cantidad de relleno varía de 66% (p/p) a 86% (p/p), en base al peso total de la tableta o núcleo de tableta.

14.- Una tableta de conformidad con la reivindicación 13, en donde el desintegrante es carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada (Croscarmelosa de sodio).

15.- Una tableta de conformidad con las reivindicaciones 8 a 14, en donde la tableta es una tableta recubierta con película.

16.- Una tableta de conformidad con la reivindicación 15, en donde la tableta tiene un núcleo de tableta con la siguiente composición: (L) -Tartrato de cisaprida 13.23 mg 7.35% Lactosa monohidrato malla 200 107.73 mg 59.85% Almidón de maíz no modificado 36.00 mg 20.00% HPMC 2910 15 mPa.s 3.60 g 2.00% celulosa microcristalina 12.60 mg 7.00% croscarmelosa de sodio 5.40 mg 3.00% sílice anhidro coloidal 0.54 mg 0.30% estearato de magnesio 0.90 mg 0.50% y una recubierta que tiene la siguiente composición: HPMC 2910 5 mPa.s 4.00 mg 55.94% Propilenglicol 1.00 mg 13.99% Dióxido de titanio 1.20 mg 16.78% Talco 0.80 mg 11.19% Oxido Férrico Amarillo 0.15 mg 2.10% en donde los porcentajes de los ingredientes del núcleo de la tableta son % (p/p) basado en el peso total del núcleo de la tableta, y los porcentajes del recubrimiento de la tableta son % (p/p) basado en el peso total del recubrimiento de la tableta.

17.- Una tableta de conformidad con las reivindicaciones 8 a 16, en donde la tableta tiene una dureza de por lo menos 1.5 daN, medida de conformidad con la prueba descrita en la European Pharmacopeia (1997) en la página 135.

18.- Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ingrediente activo se mezcla íntimamente con el vehículo, y se inserta en cápsulas, o bien se formula adicionalmente en tabletas.

19.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el ingrediente activo y los excipientes se mezclan, se comprimen en tabletas y opcionalmente se recubren con película.

20.- Un producto que contiene una forma de dosificación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un antiácido, un antagonista de H2 o un inhibidor de la bomba de protones, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, especialmente condiciones relacionadas con el reflujo gastroesofágico.

21.- Un paquete farmacéutico adecuado para la venta comercial, que comprende un contenedor, una forma de dosificación oral de cisaprida que no exhibe un efecto adverso con el alimento y, asociado con dicho paquete, un material escrito no limitado sobre si la forma de dosificación puede tomarse con o sin alimentos.

22.- El uso de (L) -tartrato de cisaprida, (D)-tartrato de cisaprida, sulfato de cisaprida, citrato de cisaprida, para la fabricación de una forma de dosificación oral sin interacción fármaco-alimento, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

23.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la forma de dosificación oral puede administrarse independientemente de las comidas.

24.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la forma de dosificación oral puede administrarse durante las comidas.

25.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la forma de dosificación oral puede administrarse junto con un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de H o un antiácido.

26.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la forma de dosificación oral puede administrarse pro re nata.

27.- El uso de (L)-tartrato de cisaprida, (D)-tartrato de cisaprida, sulfato de cisaprida, citrato de cisaprida, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales en pacientes que toman medicamento que aumenta el pH del estómago.

28.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el medicamento que aumenta el pH del estómago es un inhibidor de la bomba de protones, un inhibidor de H2 o un antiácido.