MXPA98008790A - Proceso para la preparacion de una sal de magnesio de un heterociclo de sulfinilo sustitu - Google Patents

Abstract

Unproceso novedoso para la preparación de una sal de magnesio de la fórmula (I) de un compuesto heterocícloco de sulfinilo sustituido que contiene una porción de imidazol. El proceso se lleva a cabo mezclando el heterociclo sustituido de la fórmula (I) con una base débil y una fuente de magnesio. La base y la fuente de magnesio se seleccionan para resultar en residuos que se eliminan fácilmente durante la reacción. La invención también se relaciona con el uso de los compuestos producidos en la medici

Description

*•% PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UNA SAL DE MAGNESIO DE UN HETEROCICLO DE SULFINILO SUSTITUIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se relaciona con un proceso novedoso para la preparación de sales de magnesio de compuestos heterocíclicos de sulfinilo sustituido que contienen una porción de imidazol, así 10 como también el uso de las sales de magnesio producidas en la medicina. Más particularmente, la-, presente invención se relaciona con la preparación de sales de magnesio de bencimidazoles • sustituidos tales como las sales de magnesio de omeprazol y de sus 15 enantiómeros simples.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Y TÉCNICA ANTERIOR Los bencimidazoles sustituidos tales como, 20 por ejemplo, los compuestos con los nombres genéricos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol y leminoprazol tienen propiedades que forman los compuestos útiles como inhibidores de secreción de ácido gástrico. Esta .clase de compuestos se conoce 25 como inhibidores de bomba de protones o inhibidores REF: 28563 de H+K+ATPasa. Existe un gran número de patentes y solicitudes de patentes que describen tales inhibidores de bomba de protones y procesos para su preparación. Existe una necesidad general en la industria de que los compuestos farmacéuticamente aceptables deben ser producidos por medio de procesos que den productos con propiedades que los hacen adecuados para preparaciones farmacéuticas, de tal manera que son fáciles de manejar en una producción a gran escala y que tienen buena estabilidad de almacenamiento. La WO 95/01977 describe una sal de magnesio-novedosa de omeprazol con un grado específico de cristalinidad que hace al producto adecuado para las formulaciones farmacéuticas. El producto novedoso se prepara por un proceso que comprende las siguientes etapas; hacer reaccionar omeprazol con alcoholato de magnesio; separar sales inorgánicas de la mezcla de reacción; cristalizar la sal de magnesio de omeprazol y aislar el producto. El alcoholato de magnesio se forma a partir del magnesio metálico que requiere condiciones de proceso especiales. El uso de alcoholato de magnesio en el proceso constituye una dificultad potencial con la formación de sales de magnesio relativamente insolubles, tal como hidróxido de magnesio. La filtración de tal hidróxido de magnesio se complica debido a la gelificación y tamaño de partícula extremadamente pequeña.'. El proceso anterior se complica bastante, es sensible al agua y requiere condiciones especiales. El proceso anterior también tiene una necesidad de gran equipo en la forma de tres recipientes de reacción y un separador. Por lo tanto, existe la necesidad para un proceso más eficiente ' que resulta en corto tiempo de fabricación, menor equipo de reacción y que da un rendimiento más alto por volumen. La presente invención proporciona mejoras: sobre el proceso descrito en la WO 95/01977 para la preparación de las sales de magnesio de omeprazol y de otros bencimidazoles sustituidos. El proceso para la preparación de ciertas sales de los enantiómeros simples de omeprazol, tales como las sales de magnesio, y procesos para su preparación se describen en la EP 94917244.9. Como se discutió en la WO 95/01783, las sales de magnesio de inhibidores dé bomba de protones, tales como la sal de magnesio de omeprazol, son especialmente adecuadas para la fabricación de formulaciones farmacéuticas, tales como tabletas. Las sales de magnesio son estables, pueden ser purificadas fácilmente por cristalización, y son fáciles de manejar en procedimientos y procesos farmacéuticos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de sales de magnesio de heterociclos de sulfinilo sustituidos que contienen una porción de imidazol y especialmente de derivados de bencimidazol sustituido. El proceso resulta en un alto rendimiento por volumen, requiere menos equipo, se consume menos tiempo, que no daña al medio ambiente y más eficiente económicamente que los procesos descritos en las solicitudes de patente-_ mencionadas en lo anterior. De acuerdo con el proceso novedoso, una sal de magnesio de un heterociclo de sulfinilo sustituido que contiene una porción de imidazol se prepara mezclando el heterociclo de sulfinilo sustituido ' que contiene una porción de imidazol con una base débil, de preferencia una amina o amoniaco, y una fuente de magnesio, tal como una sal de magnesio orgánica o inorgánica o una combinación de tales sales. Se evita por medio del proceso novedoso de la presente invención la formación de hidróxido de magnesio, por ejemplo en la preparación de la sal de magnesio de omeprazol. Alternativamente, el proceso también se puede utilizar para preparar otras sales de un heterociclo de sulfinilo sustituido que contiene una porción de imidazol, por ejemplo sales de valencia múltiples, tales como sales de calcio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método novedoso para preparar una sal de magnesio de un heterociclo de sulfinilo sustituido que contiene una porción de imidazol con la siguiente fórmula I. en donde Z es y X es en donde N en el interior del anillo de benceno de la porción de bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituido por R7-R?0 opcionalmente puede ser intercambiado para un átomo de nitrógeno sin cualesquiera sustituyentes; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituidos opcionalmente por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfo-lino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi; en donde los grupos alquilo y alcoxi pueden ser ramificados o lineales y pueden comprender grupos alquilo cíclicos tales como grupos cicloalquilalcoxi; R y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo; Rß es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; R7-R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos adyacentes de R7-R10 forman estructuras de anillo que se pueden sustituir adicionalmente; R11 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3 ; y R12 Y R13 son iguales o diferentes y se seleccionan de los grupos hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, en donde los grupos alcoxi pueden ser cadenas de C1-C9 lineales o ramificadas y los grupos alquilo y alcoxi pueden comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo. De preferencia, el compuesto heterocíclico de sulfinilo sustituido que contiene una porción de imidazol preparado por el método novedoso es una sal de magnesio de la fórmula I' . en donde Ar es y Ri-Rn son como se definieron en lo anterior en relación con la fórmula I.

De mayor preferencia, los compuestos preparados por el proceso novedoso son cualesquiera de las fórmulas la a Ih.

El heterociclo de sulfinilo sustituido de la Fórmula I se mezcla/reaccionar con una base débil y una fuente de magnesio y opcionalmente en presencia de un solvente orgánico. Después que se completa la reacción, la mezcla se clarifica, si es necesario. El producto de preferencia se precipita a partir del filtrado, opcionalmente, por la adición de un-solvente apropiado, por ejemplo agua o acetona, lo cual facilita la precipitación del producto. Como un beneficio adicional, cuando se utiliza agua, la solubilidad de las sales inorgánicas se mejora resultando en menos impurezas en la forma de sales inorgánicas en el producto obtenido. El producto obtenido además se puede procesar por medio de recristalización. El proceso novedoso de acuerdo con la presente invención, se puede ejemplificar por el siguiente esquema de reacción que muestra una reacción entre un beneimidazol sustituido (HA) y una base débil (B) en presencia de una fuente de magnesio (MgmXn) . 1H? + 1B " ^ M^ <J¡faaßS..? En la fórmula anterior, en donde HA es un bencimidazol sustituido, H significa el protón más ácido en el compuesto, B es una base débil y X es un contraión para Mg2+ en la fuente de magnesio (MgmXn) . La base utilizada en la reacción no debe ser tóxica o debe sólo tener un bajo efecto toxicológico . De preferencia debe ser una base débil para minimizar la precipitación de sales de magnesio inorgánicas pobremente solubles, tales como hidróxido de magnesio durante la secuencia de reacción. Tal precipitación de, por ejemplo, hidróxido de .magnesio - es normalmente difícil para eliminar durante el proceso y en el producto final. Con la expresión base débil se quiere decir una base con un pKa inferior que los alcóxidos e hidróxidos, pero mayor que los heterociclos de sulfinilo sustituido de la presente invención, de preferencia con un pKa de 7-12. De mayor preferencia la base débil es una amina orgánica o amoniaco. Con respecto a los aspectos ambientales la base debe ser de preferencia una que resulta en residuos en la forma de sales de amonio que fácilmente se pueden aislar, por ejemplo, por filtración o centrifugación, para minimizar el efluente de contaminantes con base de nitrógeno, tal como amoniaco. La fuente de magnesio puede ser una sal de magnesio orgánica así como también inorgánica, tal como acetato de magnesio, nitrato de. magnesio, sulfato de magnesio, carbonatos de magnesio y cloruro de magnesio, de preferencia sulfato de magnesio. Si un solvente se utiliza en la reacción, se prefiere uno que se pueda utilizar por todo el proceso completo. De tal manera un solvente es de preferencia un alcohol, por ejemplo metanol. El proceso no es sensible a la temperatura y se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Desde luego, la temperatura y tiempo de proceso se puede ajustar con respecto a la calidad y rendimiento del producto obtenido. El proceso reciente de acuerdo con . la presente invención se puede ejemplificar en términos más generales por la fabricación de la sal de magnesio de omeprazol. La sal de magnesio de omeprazol se puede formar de acuerdo con la invención tratando una cantidad en peso de omeprazol con cantidades pesadas de amoniaco y sulfato de magnesio acuosos en metanol.

El procedimiento de cargar los reactivos diferentes no es crítico para el producto elaborado.

Un procedimiento específico se puede preferir con respecto al equipo actualmente utilizado en la industria. La temperatura puede ser de -10°C a +50°C y de preferencia entre 0°C y la temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, las sales de magnesio inorgánicas resultantes se separan en un equipo adecuado, tal como un centrifugado o un filtro de presión. La temperatura de la solución clara se ajusta de -10°C a +40°C, de preferencia de 10°C a 35°C. La solución se puede sembrar con cristales de sal de magnesio de omeprazol y se agrega una cantidad de agua para iniciar la precipitación. La cantidad de agua no es crítica, pero puede ser igual a o menor que el volumen de la solución; de preferencia la última . El producto cristalino formado se separa del líquido madre (filtrado), por ejemplo por centrifugación o filtración. Otros procedimientos adecuados se pueden utilizar para separar el producto. El producto cristalino producido se lava con metanol acuoso y se seca bajo presión reducida y calor.

El proceso de acuerdo con la presente invención se describe' con más detalle por medio de los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden limitar el alcance de la invención.

Ej emplos Ejemplo 1. Preparación de la sal de magnesio de 5-metoxi-2- [ [ ( 4 -metoxi -3 , 5-dimetil-2-piridinil ) metil ] -sulfinil ] -lH-benc imidazol .' Se agrega 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3 , 5-" dimet il-2 -piridinil ) metil ] sulfinil] -1H-bencimidazol (31.6 kg, 91.6 moles) junto con NH3 acuoso (7.4 kg, 107 moles) a metanol (212 1) . Se agrega a la mezcla obtenida MgS0 x 7 H20 (17.6 kg, 69.9 moles) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completa, las sales inorgánicas se eliminan por medio de filtración. Se agrega agua al filtrado, la mezcla se clarifica y se agrega agua (91 1) . La mezcla se mantiene por agitación para cristalizar el producto. El producto obtenido se centrifuga y se lava con una mezcla de MeOH/agua. El producto se seca a presión reducida a 40°C. Rendimiento: 71%. (contenido de Mg: encontrado 3.47%, Calculado teóricamente 3.41%) El % de cristalinidad del producto obtenido se mide con difracción de rayos X del polvo (XRD) como se describe en lo siguiente: Una capa delgada de la muestra triturada se unta sobre un corte de cristal individual de silicona de un soporte de introducción cero el cual se gira durante la medición. La radiación y constante de Cu Ka o antidispersión automática y ranuras de divergencia se utilizan para obtener un difractograma de 1 ó 2 ° 2? a por lo menos 35°. Se calcula el % de cristalinidad con la fórmula de cristalinidad = 100*C/(A+C; C=el área de los picos en el difractograma ("el área d-e cristalinidad" ) , A=el área entre los picos y la introducción ("el área amorfa" ) . Los cálculos del área se llevan a cabo entre 4-33° 2T. El valor de. intensidad más bajo encontrado en este intervalo se elige como la constante de introducción y se sustrae del área A. Cuando las ranuras constantes se utilizan, la introducción se incrementa a bajos ángulos, debido a la influencia del haz de luz primario, también se sustrae del área A. La cristalinidad se midió para ser 80 ± 5% (intervalo de cálculo 4-33°).

Ejemplo 2. Preparación de la sal de magnesio de 5-metoxi-2- [ [ ( 4 -metoxi -3 , 5 -dimet il-2 -piridinil ) metil ] -sulfinil ] -1H-bencimidazol . Se agrega 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3 , 5-dimet il-2 -piridinil ) metil ] sulfinil] -1H_-benc imidazol (25 g, 72.4 mmoles) junto con isopropilamina (7.4 ml, 86.9 mmoles) a metanol (100 ml ) . Se agrega a la mezcla obtenida MgS0 x 7 -H20 (8.85 g, 35.9 mmoles) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completa, las sales inorgánicas se eliminan por medio de filtración. Se agrega agua al filtrado, la mezcla se clarifica y se agrega en gotas agua (100 ml) . El producto se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (50 mí, 1:1). El producto se seca a presión reducida durante la noche. Rendimiento: 95%. (Contenido de Mg : 3.41; Calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 3. Preparación de la sal de magnesio de 5-metoxi-2-[ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) etil] -sulfinil] -lH-bencimidazol . Se agrega 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (25 g, 72.4 mmoles) junto con isopropilamina (7.4 ml, 86.9 mmoles) a metanol (100 ml) . Se agrega a- la mezcla obtenida Mg(0Ac)2 x 4 H20 (9.34 g, 43.6 mmoles) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completa, las sales inorgánicas se eliminan por medio de filtración. Se agrega agua al filtrado, la mezclase clarifica y se agrega en gotas agua (100 ml) . El producto obtenido se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (50 ml, 1:1) . El producto se seca a presión reducida durante la noche. Rendimiento: 92%. (Contenido de Mg: 3.42; Calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 4. Preparación de la sal de magnesio de 5-m.etoxi-2-[[ (4 -metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil ) metil] -sulfinil] -lH-ben? imidazol . Se agrega 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) etil] sulfinil] -lH-benc imidazol (25 g, 72.4 mmoles) junto con isopropilamina (7.4 ml, 86.9 mmoles) a metanol (100 ml). Se agrega a la mezcla Mg(N03)2 x 6 H20 (11.2 g, 43.7 mmoles) a temperatura ambiente.- Después de que la reacción se completa, las sales inorgánicas se eliminan por medio de filtración. Se agrega agua al filtrado, la mezcla se filtra y la torta del filtro se lava con metanol (10 ml) . Se agrega en gotas agua (100 ml ) a las capas orgánicas combinadas. El producto se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (50 ml, 1:1) . El producto se seca durante la noche. Rendimiento: 89%. (Contenido de Mg: 3.39; Calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 5. Preparación de la sal de magnesio de 5-metoxi-*2- [ [ (4-metoxi-3, 5 -dimetil-2 -piridinil ) metil ] -sulfinil ] -lH_-bencimidazol . Se agrega 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3 , 5-dimetil-2 -piridinil) metil] sulfinil] -lH-bene imidazol (1.0 g, 2.9 mmoles) junto con dietilamina (0.35 ml, 3.4 mmoles) a metanol (9 ml) . Se agrega a la mezcla obtenida MgCl2 (142 mg', 1.5 mmoles) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente. Se agrega en gotas agua (6.5 ml) . El producto obtenido se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (20 ml, 1:1). Rendimiento: 76%. (Contenido de Mg : 3.38; calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 6. Preparación de la sal de magnesio de (-)-5-fluoro-2-[ [ ( 4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil) metil] -sulfinil] -lH-bencimidazol . Se agrega (-) -5-fluoro-2- [ [ ( 4 -ciclopropil-metoxi-2 -piridinil ) etil ] sulfinil] -lH-bencimidazol (20 g, 57.9 mmoles) junto con NH3 (7.5 ml, 100.2 mmoles) a metanol (80 ml) . Se agrega a la mezcla MgS04 x 7 H20 (11.4 g, 45.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se clarifica. Se agrega en gotas agua (8 ml) durante agitación rápida. Se agrega- en gotas otra porción de agua (72 ml) durante 75-minutos. La mezcla se agita durante 50 minutos mientras que el producto se precipita. El producto se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (2 ml, 1:1) . El producto se seca a presión reducida a 35°C durante la noche. Rendimiento: 61%. (Contenido de Mg: 3.40; calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 7. Preparación de la sal de magnesio de 5-fluoro-2-[[( 4 -ciclopropilmetoxi-2 -piridinil ) metil] -sulfinil] -lH-bencimidazol. Se agrega 5-fluoro-2- [ [ ( 4-ciclopropilmetóxi- 2,-piridinil) metil] sulfinil] -lH-ben cimidazol (10 g, 28.9 mmoles) junto con isopropilamina (1.71 g, 28.9 mmoles) a metanol (40 ml) . Se agrega a la mezcla obtenida MgCl2 (1.35 g, 14 mmoles) a temperatura ambiente. El exceso de amina se evapora. La mezcla se clarifica y se agrega agua en gotas (56.5 ml) . La mezcla se enfría a 20°C y el producto se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (20 ml , 3:1) . El producto obtenido se seca a presión reducida a 50°C durante la noche. Rendimiento: 86%.

(Contenido de Mg : 3.42; calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 8. Preparación de la sal de magnesio de 5-fluoro-2- [ [ ( 4 -ciclopropilmetoxi-2 -piridinil ) metil ] -sulfinil ] -1H_-bencimidazol . Se agrega 5-fluoro-2- [ [ ( 4-ciclopropilmetoxi-2-piridinil) metil ] sulfinil ] -lH-bencimidazol (690 g, 1.97 mmoles) junto con NH3 acuoso (140 ml, 2.17 moles) a metanol (2.4 1) . Se agrega a la mezcla obtenida MgCl2 (105.2 g, 1.08 moles) en metanol (940 ml). La mezcla se clarifica y se agrega agua (350 ml ) durante agitación rápida. Se agrega otra porción de agua (3.15 1) y la mezcla se agita durante la noche. El producto se extrae por filtración y se lava con una mezcla de MeOH/agua (1 1, 4:1). Rendimiento: 91%. (Contenido de Mg : 3.46; calculado teóricamente 3.41.) Ejemplo 9. Preparación de la sal de magnesio de .(-)-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimet il-2-piridinil)metil ] -sulfinil] -lH-benCimidazol. Se agrega (-) -5-metoxi-2- [ [ ( 4 -metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil ) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (10.6 g, 29 mmoles) junto con amoniaco acuoso (3.8 ml de 25%, 50 mmoles) a metanol (40 ml ) . Se agrega a. la solución MgS04 x 7 H20 (5.7 g, 23 mmoles) . Después de agitar durante 10 minutos la mezcla se filtra y el filtrado se diluye con metanpl (60 ml ) . Se agrega acetona (150 ml) y la solución se siembra concristales mientras que se agita. Después de 14 horas, el producto se aisla por filtración y los cristales se lavan con metanol/acetona (50 ml) . El producto se seca durante la noche. Rendimiento: 41%. (Contenido de Mg : encontrado 3.33%, Calculado para (C17H18N303S) 2Mg 3.41%. ) Ejemplo 10. Preparación de la sal de magnesio de 5-difluorometoxi-2- [ [ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil)metil ] -sulfinil] -lH-benc imidazol . Se agrega 5-difluorometoxi-2- [ [ ( 3 , 4-dimetoxi-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benc imidazol (11.1 g, 29 mmoles) junto con amoniaco acuoso (3.8 ml de 25%, 50 mmoles) a metanol (60 ml). Se agrega a- la solución MgS0 x 7 H20 (5.7 g, 23 mmoles). Después de agitar durante 3 minutos la mezcla se filtra. Se agrega en gotas agua (40 ml ) al filtrado mientras se agita. Después de 30 minutos el producto se aisla por filtración y los cristales se lavan con metanol/agua (25 ml) . El producto se seca bajo presión reducida. Rendimiento: 67%. (Contenido de Mg : encontrado 3.07%, Calculado para (C?6H?4N.304S ) 2Mg 3.08%.) El mejor modo para practicar la invención en ei presente es por el proceso descrito en el Ejemplo 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de . la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de una sal de magnesio de un compuesto heterocíclico . de sulfinilo sustituido que contiene una porción de imidazol de acuerdo con la 'Fórmula I caracterizado porque Ar es Z es y X es en donde N en el inter'ior del anillo de benceno de la porción de bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituido por R7-R?o opcionalmente puede ser intercambiado para un átomo de nitrógeno sin cualesquiera sustituyentes; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituidos opcionalmente por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi; en donde los grupos alquilo y alcoxi pueden ser ramificados o lineales y pueden comprender grupos alquilo cíclicos tales como grupos cicloalquilalcoxi ; R y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo; Re es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; R -R?o son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos adyacentes de R7-R?o forman estructuras de anillo que se pueden sustituir adicionalmente; Rn es hidrógeno o forma una cadena alquileno junto con R3; y R12 y R13 son iguales o diferentes y se seleccionan de los grupos hidrógeno-, halógeno, alquilo o alcoxi, en 'donde los grupos alcóxi pueden ser cadenas de C1-C9 lineales o ramificadas y los grupos alquilo y alcoxi- pueden comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo, en donde el heterociclo de sulfinilo sustituido de la Fórmula I se mezcla junto con una base débil y una fuente de magnesio.

2. Un proceso ' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base débil se selecciona . del grupo de aminas orgánicas y amoniaco .•

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base débil es amoniaco.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente, de magnesio se selecciona del grupo de las sales de magnesio orgánicas e inorgánicas.

5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente de magnesio se selecciona del grupo de acetato de magnesio, nitrato de magnesio, sulfato de magnesio, carbonatos de magnesio y cloruro de magnesio, de preferencia sulfato de magnesio.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente.

7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico acuoso .

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base débil y la fuente de magnesio se seleccionan para dar una sal de amonio que se puede eliminar por medio de filtración durante el proceso.

9. La sal de magnesio de 5-metoxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3, 5 -dimeti 1-2 -piridinil ) metil] sulfinil] -1H-bencimidazol preparada por un proceso de conformidad con cualquiera de las -reivindicaciones 1-8.

10. La sal de magnesio de ( - ) -5-metoxi-2-[ [ ( 4 -metoxi -3 , 5 -dimetil-2 -piridinii ) metil ] sulfinil] -lH-benc imidazol preparada por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una sal de magnesio de un heterociclo de sulfinilo sustituido de la fórmula I preparada por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable .