[go: up one dir, main page]

MXPA98008153A - Derivados de aminoisoquinolinas y aminotienopiridinas y su uso como agentes antiinflamatorios - Google Patents

Derivados de aminoisoquinolinas y aminotienopiridinas y su uso como agentes antiinflamatorios

Info

Publication number
MXPA98008153A
MXPA98008153A MXPA/A/1998/008153A MX9808153A MXPA98008153A MX PA98008153 A MXPA98008153 A MX PA98008153A MX 9808153 A MX9808153 A MX 9808153A MX PA98008153 A MXPA98008153 A MX PA98008153A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
amino
dihydroisoquinoline
alkyl
dihydrothieno
Prior art date
Application number
MXPA/A/1998/008153A
Other languages
English (en)
Inventor
Macdonald James
Hamley Peter
Tinker Alan
Matz James
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharmaceuticals Ltd filed Critical Astra Pharmaceuticals Ltd
Publication of MXPA98008153A publication Critical patent/MXPA98008153A/es

Links

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) en donde R representa (i) fenilo, benzotiazolilo o un anillo aromático heterocíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3átomos de hidrógeno, el cual el fenilo, anillo benzo del benzotiazolilo o el anillo aromático heterocíclico son sustituidos opcionalmente por el alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo C1 a 6, benziloxi, o un grupo -Q(CH2)pNR4R5;o (ii) alquilo C1 a 8, cicloalquilo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicloalquilo, alquinilo, o piperidilo son sustituidos opcionalmente por un grupo -(CH2)pNR4R5, el fenilalquilo es sustituido opcionalmente por un grupo -(CH2)pNR4R5, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno o nitro;o (iii) un anillo aromático heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado a partir de O, NóS, sustituido opcionalmente por el alquilo C1 a 6, fenilalquilo C7 a 14óel halógeno;o (iv) hidrógeno o fenilalquinilo C7 a 14;Q representa O, NR6óun enlace;R1 representa el hidrógeno, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, trimetilsililo o halógeno;R2 representa el hidrógeno, alquilo C1 a 6 o fenilo sustituido opcionalmente por el alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno o hidroxi, R3 representa un hidrógeno o halógeno;R4, R5 y R6 representan independientemente un hidrógeno o alquilo C1 a 6,ó-NR4R5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo o morfolinilo;P representa un número 1 a 5;A representa un anillo tieno o benzo;con tal que A representa un anillo benzo y Q representa O, P no representa 1;o sales aceptables farmacéuticamente, enantiómeros o tautómeros del mismo, ha sido encontrado para serútil como farmacéutico, especialmente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.

Description

DERIVADOS DE AMINOISOQUINOLINAS Y AMINOTIENOPIRIDINAS Y SU USO COMO AGENTES AOTIINFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos los cuales son los derivados de aminopiridina. La invención también se relaciona a aspectos que incluyen procesos para la preparación de Jos compuestos, composiciones que contienen los y su uso como farmacéuticos. También se proporcionan intermedios químicos útiles para la producción de los compuestos. US-A-4127720 revela las l-amino-3,4-dihidroisoquinolinas de la siguiente fórmula: REF: 02846-7. en donde R representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, ó fenilo; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6 ó halógeno; y R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó un fenilo no substituido . US-A-4127720 revela el uso de estos compuestos como materiales de entrada para la síntesis de otros compuestos. No hay un descubrimiento del uso farmacéutico. Especialmente se mencionan los compuestos como: l-amino-3, 4-dihidro-7-metoxiisoquinolina, l-amino-3, 4-dihidro-6-metoxiisoquinolina y (+-) -l-amino-4-etil-3, 4-dihidroisoquinolina, "Síntesis y actividad antihipertensiva de l-amino-3, 4-dihidroisoquinolínas", GD Diana et al. J Med. Chem., vol 20, No. 3, Marzo 1977, página 449 a 452 revela que la sal yodhidrica de 1-amino-3, 4-dihidroisoquinolina tiene actividad antihipertensiva. WO 95/11231 revela una decahidroisoquinolina como un inhibidor de síntesis del oxido nítrico(NOS) . La Síntesis de las combinaciones heterociclicas usando sales nítricas. XIII. derivados de l-amino-3,4-dihidroisoquinolina", V. Gómez-Parra et al, An. Quim. , vol 70, No. 12, 1974, página 980 a 985 revela los derivados de l-amino-3, 4-dihidroisoquinolina el cual el grupo amino se substituye. "La reacción de Bischler-Napierals i de N(3,4-dimetoxifeniletil) urea", T Yamazaki et al, Yakugaku Zasshi, vol 82, 1962, página 352 a 355 revela la 1-amino-6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidroisoquinolina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I R2 R3 NH, en donde: R representa (i) fenilo, benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual el fenilo, anillo benzo del benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico es substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cicloalquilo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ó piperidilo es substituido opcionalmente por un grupo - (CH2)PNR4R5, el fenilalquilo es substituido opcionalmente por un grupo -(CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos se selecciona de O, N ó S, substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, fenilalquilo C7 a 14 ó el halógeno; ó (iv) hidrógeno ó fenilalquinilo C7 a 14; Q representa O, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsililo ó halógeno; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó hidroxi; R representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NRR5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo ó morfolinilo; p representa un número de 1 a 5; y A representa un anillo tieno ó benzo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo y Q representa 0, p no representa 1; ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo, los compuestos de la fórmula I en la cual R representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo, R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6 ó halógeno, R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó un fenilo no substituido y R3 representa un hidrógeno excluido.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención además proporciona un proceso para la preparación de estos compuestos ó sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros ó tautomeros del mismo. Según la invención, también se proporciona un compuesto de fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, para uso como farmacéutico, con tal de que la sal yodhidrica del compuesto de fórmula I la cual A representa un anillo benzo y cada R, R1, R2, y R3 representan un hidrógeno, para uso como farmacéutico excluido. Otro aspecto de la invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula I ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento ó profilaxis de enfermedad inflamatoria. Según la invención, también se proporciona un método de tratamiento, ó reducción de riesgo de enfermedades inflamatorias en un paciente con dolor de, ó riesgo de, dicha enfermedad, en donde el método comprende la administración al paciente de un compuesto de fórmula I ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo. Preferentemente, cuando A representa un anillo tieno el compuesto es un tieno [2, 3-c]piridina ó un tieno[3,2-c] piridina del compuesto de fórmula I. Una modalidad, R representa el 2-benzotiazolilo, etinilo, ciclopropilo, fluorofenilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-fluorofenilo) , benziloxifenilo (por ejemplo, 4-benziloxifenilo) , tiometilfenilo ( por ejemplo, 4-tiometilo), metilfenilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-metilfenilo) , metoxifenilo(por ejemplo, 4-metoxifenilo) , clorofenilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-clorofenilo) , furilo (por ejemplo 2- ó 3-furilo) , tienilo (por ejemplo, 2- ó 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 3- ó 4-piridilo) , feniletinilo, aminopropiloxifenilo (por ejemplo, 4-{3-aminopropiloxi) fenilo) , aminoetilfenilo(por ejemplo, 3- (2-aminoetil) fenilo ó 4- (2-aminoetil) fenilo) , aminopropilfenilo(por ejemplo 3- (3-aminopropil) fenilo), tiazolilo(por ejemplo, 2-tiazolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo) , metil, ( (dimetilamino)metil) fenilo (por ejemplo, 2- ó 3- ( (dimetilamino)metil) fenilo) , propinilo(por ejemplo, 1-propinilo) , butiletinilo(por ejemplo, ter-butiletinilo) , feniletinilo, benzilpirrolilo (por ejemplo, l-benzil-2-pirrolilo) , metilpirrolilo(por ejemplo, l-metil-2-pirrolilo), etil, ciclobutilo, hidroxifenilo (por ejemplo, 4-hidroxifenilo) ó propilo. El proceso mencionado anteriormente, para la preparación de los compuestos de la invención, ó sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros, tautomeros del mismo comprenden: (a) hidrólisis y/ó deprotección de un compuesto de fórmula II ó un derivado protegido del mismo, ó la hidrólisis y/ó deprotección de una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomeros ó tautomeros de un compuesto de fórmula II ó dicho derivado protegido, en donde la fórmula II es A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente, P representa un grupo protector y M representa un metal alcalino; ó (b) la deprotección de un compuesto de fórmula Illa ó 11Ib ó de una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero, ó tautómero del mismo en donde R, R1 y R2 es como se definió anteriormente y P representa un grupo protector; ó (c ) tratamiento de un compuesto de fórmula IV ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo con amonia, en donde la fórmula IV es en donde A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente y L es un grupo de salida; ó (d) preparación de un compuesto de fórmula I la cual R representa el etinilo, ó de una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomeros ó tautomeros de tal compuesto, por hidrólisis de un compuesto correspondiente, la cual R representa el trimetilsililetinilo; ó (e) reacción de un compuesto de fórmula V ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde la fórmula V es en donde A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente y M representa un metal alcalino, con un compuesto de fórmula VI ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde la fórmula VI es NH en donde R es como se definió anteriormente; ó (f) preparación de un compuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde el compuesto es de fórmula I en la cual R representa un alquilo Cl a 8 substituido por un grupo - (CH2)PNRR5 y uno ó ambos de R4 y R5 representan un alquilo Cl a 6, por alquilación de un compuesto correspondiente en la cual uno ó más de R4 y R5 representan un hidrógeno; ó (g) preparación de un compuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde el compuesto es de fórmula I en la cual R representa un fenilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros, el fenilo ó el anillo aromático heterociclico es substituido por un grupo - Q(CH2)PNR4R5 y uno ó ambos de R4 y R5 representan un alquilo Cl a 6, , por alquilación de un compuesto correspondiente en la cual uno ó más de R4 y R5 representan un hidrógeno; ó (h) deprotección de un compuesto de fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en la cual uno ó ambos átomos de nitrógeno y/u otros átomos protegidos; ó (i) preparación de un compuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde el compuesto es de fórmula I en la cual R representa un fenilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros substituido por un grupo - Q(CH2)pNH2, por la reducción del azido correspondiente; ó (j) preparación de un compuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde el compuesto es de fórmula I en la cual R representa un piperidilo, por reducción de un compuesto correspondiente en la cual R representa el piridilo. En el proceso (a), el paso de la hidrólisis puede ser realizada por métodos bien conocidos en el arte.
Por ejemplo el compuesto de fórmula II puede ser tratada con el ácido acuoso, por ejemplo, el ácido clorhídrico diluido. Los metales alcalinos M incluyen litio, magnesio, sodio y potasio. En los procesos (a) y (b) , los grupos P protectores adecuados incluyen alquilo, aralquilo, acilo, acil sulfonilo, aril sulfonilo y trialquilsililo. Se prefiere que P representa un trialquilsililo especialmente trimetilsililo. Cuando P representa un trialquilsililo, el grupo protector puede ser eliminado por hidrólisis por ejemplo, con fluoruro de tetra-n-butilamonio. Cuando P representa un alquilo, aralquilo, acilo, acil sulfonilo ó aril sulfonilo, el grupo protector puede ser eliminado por reducción por ejemplo, usando zinc en ácido acético. Más detalles de los procesos para la eliminación de estos grupos protectores pueden ser encontrados por referencia en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991) por Greene y Wuts. En el proceso (c ), la reacción puede ser realizada por combinación de los reactantes en un solvente protico polar, por ejemplo, metanol, etanol ó propanol a temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de ebullición del solvente por un período de 1 a 12 horas, ó bajo reacción completa. Se prefiere, aunque no se requiera, que la reacción puede ser realizada en presencia de una sal de amonio por ejemplo, yoduro de amonio. Más detalles de este proceso puede ser obtenido por referencia en Gómez-Parra et al. (1974) An. Quim. 70, 980-985. Los grupos salientes L adecuados incluyen tioalquilo, ácido sulfonico, ácido sulfonico trifluorocarbono, háluro, alquilo y alcoholes arilo y grupos tosilo; otros son citados en Advanced Organic Chemistry, J. Marzo (1985) 3r Edition. McGraw-Hill en la página 315 y es bien conocida en el arte. En el proceso (d) , la hidrólisis es preferentemente realizada en presencia de una base, en un solvente protico polar, típicamente en un período de hasta 120 horas. En el proceso (e), la reacción puede realizarse en un solvente inerte, por ejemplo THF, a temperatura inferior, típicamente entre -78C y temperatura ambiente. Se prefiere, aunque no se requiera, para realizar la reacción en presencia de al menos un equivalente de un aditivo polar tal como la triamida hexametilfosforica (HMPA) ó l,3-dimetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidona( también conocida como dimetilpropilenurea, DMPU) . En los procesos (f) y (g), la reacción de alquilación puede realizarse por el proceso bien conocido en el arte. Por ejemplo, la amina puede reaccionar con el alquil háluro, especialmente el bromo ó yodo. En el proceso (h) , los grupos protectores para las aminas se describen en el proceso (a) anterior. Los grupos alcohol puede ser protegidos, por ejemplo, por tratamiento con un éter enol por ejemplo, dihidropirano, el cual el grupo protector es removido por el tratamiento subsecuente con el ácido diluido. Otros grupos protectores y más detalles de los procesos para su eliminación pueden ser encontrados por referencia en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991) por Greene y Wuts. Se prefiere proteger las posiciones reactivas de los heterociclicos con un grupo protector trimetilsililo, el cual el grupo puede ser eliminado típicamente por el tratamiento con el fluoruro de tetra-n-butilamonio. En el proceso (i), la reducción puede realizarse por tratamiento con cloruro de estaño (II) . Los derivados del azido correspondiente pueden prepararse por procesos análogos para ese uso en la preparación de compuestos de fórmula I. En el proceso (j), la reacción de reducción puede realizarse por hidrogenación del derivado piridilo correspondiente en oxido de platino ó Pd/C. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse por reacción de la base libre ó una sal, enantiomero, tautomero ó del derivado protector del mismo, con uno ó más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede realizarse en un solvente ó medio en la cual la sal es insoluble ó en un solvente en la cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano ó dietil éter, ó una mezcla de solventes, la cual puede eliminarse en vacío ó por deshidratación por congelación. La reacción puede ser un proceso metatetical ó puede realizarse en una resina de intercambio de iones. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por ciclización de un compuesto de fórmula VII Vil en donde A, R, R1, R2, R3, M y P es como se definió anteriormente. La reacción de ciclización será generalmente realizada por calentamiento del compuesto de fórmula VII en un solvente inerte por hasta 4 horas. Se ha encontrado que la temperatura y duración de la reacción depende libremente de lo natural del grupo protector P y en un mismo caso, la reacción puede continuar entre -78C y temperatura ambiente con menor ó no calentamiento si se requiere algo. La reacción puede acelerarse, ó temperaturas inferiores que pueden ser usadas, por eliminación de la reacción en presencia del ácido. Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula V y VI. Sin embargo, los compuestos de fórmula VII no pueden ser aislados y cerrados del anillo que puede tener lugar para producir un compuesto de fórmula II directamente. Los compuestos de fórmula Illa ó 11Ib pueden prepararse por procesos análogos a esto descrito arriba por la preparación de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse por métodos generalmente conocidos, por ejemplo por referencia a Lora-Tamayo et al. (1996) Tetrahedron 8 (Suppl.), 305-312; Gitttos et al. (1976) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 33-38 y Diana et al. (1977) J. Med. Chem. 3, 449-451. Estos métodos incluyen la formación de los derivados tioalquilos de fórmulaa IV por ciclización de un isotiocianato y la formación de un derivado iminoester de fórmula IV por tratamiento de la amida cíclica correspondiente con el reactivo Meerwein (tetrafluoroborato de trietiloxonio) . Estos precursores de isotiocianato e iminoester puede ser libremente preparado por métodos también revelados en estos papeles, ó en referencias en esto, ó por métodos convencionales conocidos per se. Alternativamente, los compuestos de fórmula IV en la cual L representa un tioalquilo puede prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula VIII.
En donde A, R, R1, R¿ y RJ es como se definió anteriormente, con un agente de alquilación tal como el tosilato de alquilo, metosulfonato, mesilato, fluorosulfonato, ó háluro, especialmente el yoduro de alquilo. El solvente adecuado para la reacción de alquilación que incluye éteres, preferentemente dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, cetonas inferiores, por ejemplo acetona ó 2-butanona, halohidrocarbonos por ejemplo, diclorometano y alcanoles inferiores, por ejemplo, metanol, yoduro de metilo como el agente de alquilación en acetona particularmente adecuados. Generalmente, equimolar a un exceso amplio del agente de alquilación que se usa, una cantidad que depende de inter alia en la reactividad del compuesto de fórmula VIII y la solubilidad de los reactantes en el solvente empleado. La reacción de alquilación puede realizarse a varias temperaturas de la temperatura ambiente a reflujo, ó en un recipiente sellado apropiadamente a altas temperaturas. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse por cierre del anillo en un compuesto correspondiente de fórmula IX.
IX En donde A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente. Esta reacción puede realizarse usando las condiciones análogas a esto, descritas para los compuestos análogos fenilo en el papel Gittos et al. (1976) como se mencionó anteriormente. Los compuestos de fórmula VIII también pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula X en donde A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente, por tratamiento con P2Ss .ó el reactivo Lawesson' s. Las condiciones para esta reacción, y los detalles de los reactivos que contienen azufre alternativo pueden obtenerse por referencia en el papel Smith et al. (1994) J. Org. Chem., 59, 348-354. Otros compuestos de fórmula IV son ambos conocidos ó pueden prepararse por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula V en la cual M representa Li puede prepararse por el tratamiento del compuesto correspondiente de fórmula V en la cual M representa un hidrógeno con un compuesto de fórmula XI XI •N- Li en donde R7 representa un alquilo ó trialquilsililo.
Los compuestos de fórmula V en la cual M representa un metal diferente de Li que puede prepararse por métodos análogos. Esta reacción puede eliminarse en un solvente inerte, por ejemplo THF, a temperatura inferior, típicamente abajo de -50C. Los compuestos de fórmula V en la cual M representa un hidrógeno son ambos conocidos ó pueden prepararse por métodos convencionales conocidos por per se. Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula XII R-CHO XII en donde R es como se definió anteriormente, con amonia bajo condiciones estándares bien conocidas en el arte.
El derivado protector de un compuesto de fórmula VI se obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula XII, como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII P—NH, Xlil en donde P es como se definió anteriormente ó un compuesto de fórmula XIV P2N— M XIV en donde P y M es como se definió anteriormente. La reacción del compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII puede realizarse por combinación de dos reactantes en un solvente protico polar a temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente y es bien conocido en el arte.
La reacción de un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIV que puede realizarse por combinación de dos reactantes en un solvente aprotico por ejemplo THF a temperatura inferior, típicamente entre -10C y temperatura ambiente, y es bien conocido en el arte. Los compuestos de fórmula IX, X, XI, XII, XIII, y XIV son ambos conocidos ó pueden prepararse por métodos convencionales conocidos por per se. Es evidente para una persona experta en el arte que puede ser deseable para proteger una amina u otro grupo reactivo en un compuesto intermedio usando un grupo protector como describe en el proceso (f) arriba.
Los siguientes intermedios químicos son útiles para los compuestos producidos de la invención, ó sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros ó tautomeros del mismo; 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo; ó 3-fluoro-2-metilbenzonitrilo; ó 2-fluoro-6-metilbenzonitrilo; ó 3, 6-difluoro-2-metilbenzonitrilo; ó 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo; ó 3-fluoro-6-meti1-2-trimetilsililbenzonitrilo; ó 4- (3-azidopropiloxi) benzaldehido; ó 3- (2-azietil) benzaldehido; ó 3- ( 3-azidopropil ) enzaldehido; ó 4- (2-azietil)benzaldehido; ó 2- (N,N-dimetil) aminometilbenzaldehido; ó 3- (N,N-dimetil) aminometilbenzaldehido; ó 4-ter-butildifenilsililoxibenzaldehido; ó 2-ciano-3-metil-5-trimetilsililtiofeno; ó 3-ciano-2-metil-5-trimetilsililtiofeno; ó 5- (trimetilsilil) tiazol-2-carboxaldehido; ó l-amino-3- (4- (3-azidopropiloxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3- (2-azidoetil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (2-aminoetil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3- (3-azidopropil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó 4-metiltio-6, 7-dihidrotieno [3, 2-c]piridina.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantiomericas. Además, todos los enantiomeros, diastereomeros, racematos y mezclas del mismo se incluyen en el resumen de la invención. Varios isómeros ópticos pueden ser aislados por separación de una mezcla racemica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, ó HPLC. Alternativamente los enantiomeros individuales pueden fabricados por reacción de los materiales activos de arranque opcionalmente apropiados bajo condiciones de reacción los cuales no causan racemización. Los compuestos de fórmula II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X y XII y otros intermedios que también existen en formas de enantiomeros y pueden usarse como enantiomeros purificados, diastereomeros, racematos ó mezclas.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma IA tauto erica alternativa en donde A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden proporcionarse en forma tautomerica ó como una mezcla del mismo. Los compuestos de fórmula Illa y IIIb pueden también existir en forma Illa' tautomerica alternativa ó Illb' respectivamente.
Illa' En donde A, R, R1 y R2 es como se definió anteriormente. "alquilo", incluye por ejemplo "tioalquilo" y "fenilalquilo", que incluye grupos alquilo de cadena lineal ó ramificada. "alcoxi" y "alquinilo" son para ser similarmente interpretados. Los compuestos de fórmula I, y las sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros y tautomeros del mismo, son útiles porque poseen actividad farmacéutica en animales. En particular, los compuestos se activan como inhibidores de la isoforma inducible de la síntesis de la enzima del óxido nítrico (NOS) presente en macrofases y como tal se supone para ser útil como terapia, por ejemplo como agentes anti-inflamatorios. Los compuestos y sus sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros y tautomeros se indican para uso en el tratamiento ó enfermedades de profilaxis ó condiciones en la cual la síntesis ó sobre síntesis de las formas de síntesis del óxido nítrico de una parte contribuyente. En particular, los compuestos se indican para uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias en mamíferos incluyendo al hombre. Las condiciones que pueden ser especialmente mencionadas son: osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones de artritis, articulaciones inflamadas; eczema, psoriasis, dermatitis u otras condiciones de la piel inflamada tal como quemaduras; condiciones del ojo inflamado incluyendo uveitis y conjuntivitis; desordenes del pulmón en la cual la inflamación se involucra, por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad de la paloma soñadora, pulmón cultivado, síndrome de desolación respiratoriam aguda, bacteraemia, endotoxaemia(conmoción séptica) y pancreatitis; condiciones del tracto gastrointestinal que incluye ulceras aftosas, gingivitis, enfermedad del Crohn 's (una condición mínima y también algunas veces el intestino grueso) , gastritis atrofica y gastritis varialoforma (condiciones del estómago), colitis ulcerativa( una condición mínima y también algunas veces el intestino delgado), enfermedad celiaca(una condición del intestino delgado), ileitis regional ( una condición de la región inflamada del íleon terminal), ulceración peptica(una condición del estómago y el duodeno) y síndrome del intestino irritado; pirosis; dolor; daño al tracto gastrointestinal resultando de las infecciones por ejemplo, por Helicobacter pylori, ó tratamientos con drogas anti-inflamatorias no esteroidales, y otras condiciones asociadas con la inflamación. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades ó condiciones además de estas mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de hipotensión asociada con choques tóxicos y/ó sépticos, en el tratamiento de disfunción del sistema inmuno , como un auxiliar para inmunosupresión de operación a corto plazo en terapia de transplante de órgano, en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con diabetes y en co-terapia con citocinas, por ejemplo, THF ó interleuquinas. Los compuestos de fórmula I también pueden mostrar actividad inhibitoria contra la isoforma neuronal de la síntesis del óxido nítrico. Así también esto puede ser útil en el tratamiento de hipoxia, por ejemplo en casos de paro cardiaco y ataque, desordenes neurodegerativos incluyendo la degeneración del nervio y/ó necrosis nerviosa en desordenes tal como la hipoxia, hipoglicaemia, epilepsia, y una herida externa ( tal como la espina dorsal y lesión de cabeza) , convulsiones del oxígeno hiperbarico y toxicidad, demencia, por ejemplo demencia pre-senil, enfermedad Alzheimer 's y demencia relacionada a la AIDS, corea Syndenham's, enfermedad del Parkinson 's, síndrome de Tourette 's, enfermedad del Huntington' s, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de orsakoff's, imbecilidad relacionada a un desorden en el vaso cerebral, desordenes del sueño, esquizofrenia, depresión, autismo, desorden afectivo temporal, retraso-chorro, depresión u otros síntomas asociados con el síndrome Premestrual (PMS), choque séptico y ansiedad. Los compuestos de fórmula I también pueden ser supuestos para mostrar la actividad en la prevención y reserva de tolerancia para narcóticos y diazepinas, tratamiento de adición de drogas, alivio de dolor y tratamiento de migraña y otros dolores de cabeza vasculares, inflamación neurogenica, en el tratamiento de desordenes de movilidad gastrointestinal, cáncer y en la inducción de parto.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosis administrada será, de curso, y varía con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos se administran a una dosis diaria de la forma sólida de entre 1 y 2000 mg por día. Los compuestos de fórmula I, y los derivados aceptables farmacéuticamente del mismo, pueden usarse en lo suyo, ó como una composición farmacéutica en el cual el compuesto ó derivado es una mezcla con un auxiliar aceptable farmacéuticamente, diluyente ó portador. Por ejemplo en una forma apropiada para la administración parenteral ó enteral. La composición farmacéutica preferentemente comprende menos del 80% y más preferentemente menos del 50% del compuesto ó derivado.
Los ejemplos auxiliares adecuados, diluyentes y portadores son bien conocidos por una experta en el arte.
Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros y tautomeros tienen la ventaja de que son menos tóxicos, más eficaces, son de más acción, tienen un rango amplio de actividad, son más potentes, son más selectivos, producen menos efectos laterales, se absorben más fácilmente ó tienen otras propiedades farmacéuticas útiles, que los compuestos de estructura similar. La invención ilustra, pero no se limita por, los ejemplos siguientes. La preparación de intermedios para la producción de los ejemplos es como sigue.
PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIOS EJEMPLO A 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo El clorhídrico de hidroxilamina (0.75 g, 11 mmol) se adiciona a 3-metoxi-2-metilbenzaldehido (1.25 g, 8.32 mmol) en ácido fórmico (89-91%) (10 ml), y la mezcla de calienta a reflujo por 40 minutos, se enfría, se diluye con agua helada, se basifica con una solución de hidróxido de sodio acuosos al 10% y se extrae con dietil éter. El extracto orgánico se lava con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de flash sobre gel de sílice eluyendo con dietil éter al 5% en hexano para dar el producto como un sólido blanco (0.98 g) . M+ 147; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) 7.26.7.17 (2H, m) , 7.02(1H, d, J 7.9 Hz), 3.86(3H, s), 2.41(3H, s) .
EJEMPLO B Siguiendo el método del ejemplo A, el compuesto siguiente se prepara: 3-fluoro-2-metilbenzonitrilo, M+ 135; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 7.49-7.39 (1H, m) , 7.28-7.17 (2H, m) , 2.47(3H, s).
EJEMPLO C 2-FLUORO-6-METILBENZONITRILO Se adiciona gota a gota n-Butillitio (1.45M, 44.0 mmol, 30.3 ml) a una solución agitada de tetrametilenodiamina(48 mmol, 6.2 ml) en tetrahidrofurano (THF) a -22C. Después de 15 minutos., además se adiciona gota a gota una porción de n-butillitio (120 mmol, 82.8 ml), y después de unos 15 minutos se adiciona gota a gota 2-fluorobenzaldehido(40.0 mmol, 4.21 ml) en THF(16 ml) . La mezcla se agita a -22C por 16 horas se adiciona gota a gota yoduro de metilo (12.5 ml) y la mezcla se lava a temperatura ambiente por 30 minutos, se vierte en el ácido clorhídrico 2N y se enfría, se extraen dos veces con dietil éter, se secan en sulfato de magnesio y se evaporan para dar un aceite castaño. Esto se disuelve en el ácido fórmico (50 ml) y se trata con clorhidrato de hidroxilamina (52 mmol, 3.6 g) . La mezcla se calienta a reflujo por 16 horas, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua fría, se basifica con hidróxido de sodio acuoso al 10%, se extrae dos veces con dietil éter, se seca en sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de flash en gel de sílice, se eluye con diclorometano, para dar un sólido amarillo(2.50 g) . Además esto fue purificado por cromatografía de flash, se eluye con dietil éter/ hexano al 5%, para dar el compuesto título como un sólido de color amarillo y de color blanco(1.95 g) . M+ 135; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 7.45(1H, dt, J5.9, 8.1 Hz), 7.11(1H, d, J7.8Hz), 7.03(1H, t, J 8.6 Hz), 2.56(3H, s) . EJEMPLO D 3,6-DIFLUORO-2-METILBENZONITRILO Esto se prepara a partir del 2,5-difluorobenzaldehido por el método del ejemplo C, con leves modificaciones para el primer paso; además la adición del aldehido, la mezcla se agita por 15 minutos, se enfría a -45C, se agita por 3 horas, se adiciona yoduro de metilo y la reacción funciona como antes. La reacción subsecuentemente da el compuesto título como un aceite amarillo. M+ 153; 360 MHz H n.m.r (CDC13), 7.25 (1H, dt J 8.8, 4.6 Hz), 7.02(1H, dt, J8.6, 3.9 Hz) , 2.48(3H, d, J 2.3 Hz) .
EJEMPLO E 4-FLUORO-2-METILBENZONITRILO Esto se prepara a partir del 4-fluorobenzaldehido por el método del ejemplo C, con ligeras modificaciones para el primer paso; la reacción se lleva a -78C bajo la segunda adición de n-butillitio se completa. La reacción entonces se calienta a -20C y se agita por 2 horas, se enfría a -45C y se enfría con yoduro de metilo como antes. La reacción subsecuente da el compuesto título como un sólido de color amarillo. M+ 135; 360 MHz XH n.m.r (d6-DMS0) , 7.61 (1H, dd, J 5.5, 8.5 Hz), 7.05-6.96(2H, m), 2.56(3Hf s) .
EJEMPLO F 3-FLU0R0-6-METIL-2-TRIMETILSILILBENZ0NITRIL0 Se adiciona gota a gota n-butillitio (1.40M en hexanos, 11.8 mmol, 8.44 ml) a una solución agitada de diisopropilamina (1.84 ml) en THF (5 ml) a OC. Después de 30 minutos, la solución se enfría a -78C y se adiciona gota a gota 3-fluoro-6-metilbenzonitrilo(l.60 g, 11.8 mmol) en THF(5 ml) . El anión de color morado pálido se agita por 20 minutos., se adiciona cloruro de trimetilsililo(3.0 ml, 24 mmol) y la mezcla se calienta a temperatura ambiente por 1 hora, se evapora, el residuo se toma en una cantidad pequeña de dietil éter y se filtra. La evaporación del filtrado da un sólido cristalino blanco (2.3 g), p.f. 71-73C.
EJEMPLO G 4- ( 3-AZID0PR0PIL0XI ) BENZALDEHIDO a) 4- (3-bromopropiloxi) enzaldehido Una solución de 4-hidroxibenzaldehido(3.7 g, 30 mmol) en DMF (10 mi) se adiciona cautelosamente a una solución agitada de hidruro de sodio (60% en aceite, 1.44 g) en DMF(80 ml) . Después de 30 minutos de adiciona gota a gota 1, 3-dibromopropano (9.2 ml, 90 mmol) en DMF (10 ml), la mezcla se agita por 16 horas, se vierte en agua, se extrae dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavan con agua y el cloruro de sodio acuoso saturado, se seca en sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía de flash en gel de sílice, se eluye con dietile éter al 25% en hexano, para dar 4- (4-bromopropiloxi) benzaldehido (3.85 g) , M+ 205; 360 MHz H n.m.r(CDCl3), 7.85(2H, d, J7.0 Hz), 7.01(2H, d, J7.0Hz), 4.20(2H, t, J5.8 Hz), 3.62(2H, t, J6.4 Hz),2.36(2H, pentet, J6.1 Hz) . (b) 4- (3-azidopropiloxi) benzaldehido Una mezcla de 4- (3-bromopropiloxi) benzaldehido (3.5 g, 14.5 mmol) y azido sodico(29 mmol, 1.9 g) en DMSO(70 ml) se agita por 16 horas, se vierte en agua (100 ml) y se extrae dos veces con dietil éter. Los extractos se lavan con agua (50 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca en sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite incoloro M+ 205; 360 MHz XH n.m. r (CDC13) , 7.84 (2H, d, J 11 Hz), 7.02(2H, d, J 11 Hz) , 4.14(2H, t, J 5.9 Hz) , 3.55(2H, t, J 6.5 Hz),2.09(2H, app. pentet, J 6.2 Hz) .
EJEMPLO H 3- (2-AZIDOETIL) BENZALDEHIDO a) 3-bromobenzenetanol Se adiciona gota a gota el complejo borano-dimetilsulfido(2.0M en THF, 49 ml) a una solución agitada de 3-bromoestireno (10 g, 55 mmol) en THF (130 ml) a 0C y la solución se agita por 3 horas a temperatura ambiente. Se adiciona lentamente hidróxido de sodio acuoso al 10%, seguido por peróxido de hidrógeno (solución del 30% peso en agua, 6 ml)gota a gota. Después de 16 horas, la mezcla se diluye con agua, se extrae dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se lavan con la solución de bisulfito de sodio saturado y la solución de cloruro de sodio saturado, se seca en sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite incoloro, la purificación por cromatografía de flash, se eluye con hexano y dietil éter al 30% para dar un aceite incoloro, [derivado de M+Si(CH3) ]+ 272. b) 4-metilbenzensulfonato de 3-bromobenzenetanol Se adiciona una porción prudente de cloruro de 4-metilbenzensulfonilo(4.38 g) a una solución de 3-bromobenzenetanol [ejemplo H(a)](2.30 g, 11.4 mmol) en piridina (30 ml) a OC, y la mezcla se mantiene a -20C por 16 horas. La mezcla se diluye con agua, se extrae con dietil éter, los extractos combinados, se lavan dos veces con el ácido clorhídrico 4N acuoso y una vez con cloruro de sodio acuosos saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite amarillo pálido (3.98 g) , [M-0ts]+ 182; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 7.66(2H, d, J 8.3 Hz), 7.34(1H, dm, J 7.9 Hz), 7.30-7.26 (2H, m) , 7.20(1H, d, J 1.5Hz), 7.12(1H, t, J 7.7Hz), 7.05.1H, d, J 7.7Hz), 4.20(2H, t, J 6.8 Hz), 2.91(2H, t, J 6.8 Hz),2.44(2H, s). c) l-azido-2- (3-bromofenil) etano Una mezcla de 4-metilbenzensulfonato de 3-bromobenzenetanol [ejemplo H(b)] (3.96 g, 11.2 mmol) y el azido sódico (22.4 mmol, 1.46 g) en DMSO (50 ml) se agita a temperatura ambiente por 16 horas, se diluye con agua (200 ml), se extrae con dietil éter(2 x 40 ml) , los extractos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado(40 ml), se seca en sulfato de sodio y se evapora, para dar el producto como un aceite de color amarillo pálido(2.46 g) . M+ 227; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 7.52(1H, s), 7.45-7.42(lH, m) , 7.31-7.25 (2H, m) , 3.58(2H, t, J 7.0Hz), 2.85(2H, t, J 7.0Hz). d) 3-82-azidoetil ) benzaldehido Se adiciona gota a gota n-butillitio (1.50M en hexano, 10.8 mmol, 7.23 ml) a -78C a una solución de 1-azido-2- (3-bromofenil) etano [ejemplo H(c )} (2.45 g, 10.8 mmol) en THF(80 ml) . La solución de color amarillo claro se agita por 20 horas, se adiciona gota a gota N-formilmorfolina (2.4 ml) en THF(10 ml), la solución se agita por más de 30 minutos, y entonces se calienta a temperatura ambiente por 1 hora. La solución se diluye con dietil éter, se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro de sodio acuosos saturado, se seca en sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de flash, se eluye con hexano y dietil éter al 10%, para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo pálido(750 mg) . [M-N2]+ 146; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 10.02(1H, s), 7.79-7.76 (2H, m) , 7.52-7.50(2H, m) , 3.57(2H, t, J 7.0Hz), 2.98(2H, t, J 7.0Hz).
EJEMPLO I 3- ( 3-azidopropil) enzaldehido a) m-bromocianamato de metilo Se adiciona gota a gota cloruro de trimetilsililo (5.6 ml) a una solución agitada del ácido m-bromocinamico{5.0 g, 22 mmol) en metanol(110 ml) .
Después de 4 horas, la mezcla se evapora para dar el producto como un sólido de color blanco, M+ 242; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 7.67(1H, s), 7.60(lH,d, J 16Hz), 7.50(1H, d, J 7.9 Hz), 7.43(1H, d, J 7.9 Hz) , 7.26(1H, d, J 15.6 Hz), 6.43(1H, d, J 16.1 Hz), 3.81(3H, s) . b) 3-bromobenzenprop-2-enol Se adiciona gota a gota cloruro de diisobutilaluminio (1.5M en tolueno, 85 mmol, 57 ml) a una solución agitada de m-bromocianamato de metilo [ejemplo I(a)} (5.10 g, 21.2 mmol) en tolueno (100 ml) a OC. La mezcla se agita por 16 horas a temperatura ambiente, cautelosamente se enfría con el ácido clorhídrico 4N(100 ml), se extraen tres tiempos con dietil éter, los extractos combinados se secan en sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite viscoso de color amarillo ?álido(4.40 g) . M+ 286; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 7.58 (1H, s), 7.36(1H, d, J 7.8Hz), 7.28(1H, t, J 7.8 Hz), 7.18(1H, t, J 7.8 Hz), 6.54(1H, d, J 15.9 Hz) , 6.35(1H, dt, J 15.9, 4 Hz), 4.33(2H, d, J 4.1 Hz), 2.35(1H, br.s). c) 3-bromobenzenpropanol Una solución de 3-bromobenzenprop-2-enol [ejemplo I(b)](4.40 g, 20.8 mmol) en etanol(100 ml) se agita por 3 horas bajo 3 atmósferas de hidrógeno con paladio al 10% en carbón(5% mol, 1 g, 1.0 mmol). La mezcla entonces se filtra a través de celita y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de flash en gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo al 20% para dar el compuesto de título como aceite incoloro (2.10 g) , M+ 216. d) 4-metilbenzensulfonato de 3-bromobenzenpropanol Esto se prepara por el método del ejemplo H(b) usando 3-bromobenzenpropanol [ejemplo I(c ) ] , {M-Ots]+ 198; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 7.79(lH,d, J 8.2 Hz), 7.37-6.99 (7H, m) , 4.02(2H, t, J 6.1 Hz), 2.62(2H, t, J 7.5 Hz) , 2.46(3H, s), 1.98-1.90(2H, m) . e) l-azido-3- (3-bromofenil) propano Esto se prepara por el método del ejemplo H(c) usando 4-metilbenzensulfonato de 3-bromobenzenpropanol [ejemplo I(d )], [M-N2]+ 213; 360 MHz H n.m.r(d6-DMS0) , 7.44 (1H, s) , 7.39(1H, d, J 7.1 Hz), 7.29-7.22(2H, ) , 3.33(2H, t, J 4.5 Hz), 2.64(2H, t, J 7.8 Hz),1.87-1.78(2H, m) . f) 3- ( 3-azidopropil ) benzaldehido Esto se prepara por el método del ejemplo H(d) usando l-azido-3- (3-bromofenil) propano [ejemplo I(e)], [M-N2]+ 161; 360 MHz XH n.m. r (CDC13) , 10.01(1H, s),7.75-7.72(2H, m), 7.51-7.47 (2H, m) , 3.32(2H, t, J 6.7 Hz), 2.80(2H, t, J 7.5 Hz),1.95(2H, pentet, J 7 Hz) .
EJEMPLO J 4-(2-AZIDOETIL)BENZALDEHIDO a) 4-metilbenzensulfonato de 4-bromobenzenetanol Esto se prepara por el método del ejemplo H(b) usando 4-bromobenzenetanol [M-Ots]+ 184/182. b) l-azido-2- (4-bromofenil) etano Esto se prepara por el método del ejemplo H(c) usando 4-metilbenzensulfonato de 4-bromobenzenetanol [ejemplo J(a)j, M+ 227; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 7.50(2H, d, J 8.2 Hz),7.25(2H, d, J 8.2 Hz), 3.56(2H, t, J 7.0 Hz), 2.83(2H, t, J 7.0 Hz) . c) 4- (2-azidoetil) benzaldehido Esto se prepara por el método del ejemplo H(d) usando l-azido-2- (4-bromofenil) etano [ejemplo J(b)], [M-N2]+ 147; 360 MHz XH n.m. r (CDC13) , 10.03(1H, s), 7.90(2H, d, J 8.0 Hz),7.56(2H, d, J 8.0 Hz) , 3.68(2H, t, J 6.9 Hz) , 3.00(2H, t, J 6.9 Hz) .
EJEMPLO K 2-(N,N-DIMETIL)AMINOMETILBENZALDEHIDO a) 2-bromo- (N,N-dimetil) enzilamina Se adiciona dimetilamina (33% en peso en metal) (25 ml) a 2-bromobenzilbromida (7.5 g, 30 mmol) a OC en metanol (35 ml) , y la solución se agita por 30 minutos, se evapora, se diluye con agua y se extrae dos veces con dietil éter. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se evapora para dar el producto como un aceite de color amarillo(6.0 g) . M+ 215/213; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3), 7.54(1H, dd, _ J 1.2, 8.0 Hz), 7.42(1H, dd, J 1.6, 7.6 Hz),7.30-7.26(1H, m) , 7.11(1H, dt, J 1.7,7.7 Hz), 3.52(2H, s), 2.30(6H, s) . b) 2- (N,N-dimetil) aminometilbenzaldehido Se prepara con el intermedio del ejemplo K(a) usando el método del ejemplo H (c ); 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 10.41(1H, s), 7.87(1H, d, J 6.3 Hz),7.52(lH, t, J 7.5 Hz), 7.44-7.15(2H, m) , 3.8-3.7(3H, s), 2.24(3H, s).
EJEMPLO L 3-(N,N-DIMETIL)AMINOMETILBENZALDEHIDO a) 3-ciano- (N,N-dimetil) benzilamina Se prepara usando el método del ejemplo k(a); M+ 160; 360 MHz XH n.m. r (CDC13) , 7.63(1H, s),7.55(2H, m) , 7.43(1H, t, J 7.7 Hz), 3.44(2H, s) , 2.24(6H, s) . b) 3- (N,N-dimetil) aminometilbenzaldehido Se adiciona gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (solución l.OM en tolueno, 20 ml, 20 mmol) a una solución de 3-ciano- (N,N-dimetil) enzilamina [ejemplo K(a)](3.20 g, 20 mmol) en tolueno (50 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas., se adiciona cautelosamente metanol (30 ml), seguido por metanol/agua (1:1, 40 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 10% (100 ml) . La mezcla se extrae dos veces con dietil éter, se lava con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite de color amarillo(3.0 g) . M+ 163; 360 MHz XH n.m. r (CDC13) , 10.02(1H, s),7.83(lH, s), 7.79(1H, d, J 7.6 Hz), 7.60(1H, d, J 7.5 Hz) , 7.49(1H, t, J 7.5 Hz), 3.50(2H, s), 2.26(6H, s) .
EJEMPLO M 4-TER-BUTILDIFENILSILILOXIBENZALDEHIDO Se adiciona cloruro de ter-butildifenilsililo (13.3 mmol, 2.5 ml) a una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehido(12 mmol, 1.5 g) y DBU (14 mmol, 2.2 ml) en diclorometano (25 ml) . Después de 5 minutos, la solución se lava con agua, la capa acuosa además se extrae con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavan con el ácido clorhídrico 0.5N y la solución de bicarbonato de sodio saturado, se seca en sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de flash en gel de sílice eluyendo con hexano/ dietil éter al 15% para dar un sólido de color blanco(4.0 g) . M+ 360; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 7.73-7.63(6H, m) , 7.47-7.36 (6H, m) , 6.85(2H, d, J 6.5 Hz), 1.1K9H, s) , 9.80(1H, s) .
EJEMPLO N 2-CIANO-3-METIL-5-TRIMETILSILILTIOFENO Se adiciona gota a gota n-butillitio (1.45M en hexanos, 51.9 ml) a una solución de diisopropilamina (11.7 ml, 83.0 mmol) en THF seco(150 ml) a -5C y la solución se agita por 30 minutos. Se adiciona 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(lH) -pirimidinona (DMPU) (13.6 ml, 0.11 mmol), la mezcla se enfría a -78C y se adiciona gota a gota una solución de 2-ciano-3-metiltiofeno (9.27 g, 75.4 mmol) en THF(20 ml), seguido por cloruro de trimetilsililo(19.1 ml) después de 30 segundos. La mezcla se calienta a temperatura ambiente por 30 minutos., se evapora, se toma en dietil éter, los sólidos se filtran y el filtrado se evapora para dar un aceite de color amarillo. Esto se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con dietil éter al 1% en hexano, para dar 2-ciano-3-metil-5-trimetilsililtiofeno como un aceite claro(6.52 g) . M+ 195; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 7.02(1H, s),2.43(3H, s), 0.33(9H, s) .
EJEMPLO 3-CIANO-2-METIL-5-TRIMETILSILILTIOFENO Se adiciona gota a gota n-butillitio (1.4 M en hexanos, 1.3 ml, 1.8 mmol) a una solución agitada de diísopropilamina(0.25 ml) en THF seco (16 ml) a -5-0C y la solución se agita por 30 minutos. La mezcla se enfría a -78C y se adiciona gota a gota una solución de 3-cianotiofeno(0.20 g, 1.8 mmol) en THF(4 ml), seguido por yoduro de metilo (0.23 ml, 0.35 g, 2.5 mmol) después de 1 minuto. La mezcla se agita por 20 minutos, se calienta a temperatura ambiente por 30 minutos, y se evapora. Mientras tanto se adiciona gota a gota n-butillitio(0.25 ml) en THF seco (16 ml) a -5-0C y la solución se agita por 30 minutos. La mezcla se enfría a -78C y se adiciona gota a gota 3-ciano-2-metiltiofeno crudo se prepara como arriba en THF (4 ml), seguido por cloruro de trimetilsililoíO.43 ml) después de 1 minuto. La mezcla se agita por 20 minutos., se calienta a temperatura ambiente por 30 minutos y se evapora para dar un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, eluyendo con dietil éter al 5% en hexano, dando el 3-ciano-2-metil-5-trimetilsililtiofeno como un aceite claro(0.20 g) . M+ 195; 360 MHz XH n.m. r (CDC13) , 7.19(1H, s),2.66(3H, s), 0.3K9H, s) .
EJEMPLO P - (TRIMETILSILIL) TIAZOLA-2-CARBOXALDEHIDO Se adiciona gota a gota n-butillitio (1.50M en hexano, 39 mmol, 22 ml) a -78C a una solución de 5- (trimetilsilil) tiazola (A. Dondoni et al, J. Org. Chem, 1998, 53, 1748) (5.2 g, 33 mmol) en THF(40 ml) . Después de 30 minutos se adiciona gota a gota una solución de N-formilmorfolina(4.57 g) en TH (40 ml) por 15 minutos. La solución roja resultante se agita por 30 minutos y entonces se deja a calentamiento a temperatura ambiente, se diluye con el ácido clorhídrico 4N y se extraen tres tiempos con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite de color castaño(5.5 g) . M+ 185; 360 MHz XH n.m.r (CDC13) , 9.89(1H, S),7.95(1H, s), 0.24(9H, s) .
PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS EJEMPLO 1 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (2-FLUOROFENIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se adiciona gota a gota hexametildisililazido de litio (l.OM en THF, 5.0 ml, 5.0 mmol) a una solución agitada de 2-fluorobenzaldehido(0.53 ml, 5.0 mmol) en THF(5 ml) a -10C, y la solución imina se deja calentar a OC por un período de 2 horas. Mientras tanto, se adiciona gota a gota n-butillitio ( 1.45M en hexanos, 5.0 mmol, 3.5 ml) a una solución agitada de diisopropilamina (5.5 mmol, 0.78 ml) en THF seco(8 ml) a -5-OC y la solución se agita por 30 minutos. Se adiciona DMPU(0.91 ml, 5.0 mmol), la mezcla se enfría a -78C y se adiciona gota a gota una solución de 2-metilbenzonitrilo(5.0 mmol, 0.59 ml) en THF(4 ml) . El anión rojo oscuro se agita por 30 minutos, y se adiciona gota a gota una solución preparada recientemente. Después de 40 minutos, la mezcla se calienta a 0C por 30 minutos., se enfría con el ácido clorhídrico acuoso 6N, se extraen tres tiempos con diclorometano y los extractos combinados se secan con sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite de color amarillo. Esto se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con metanol al 5% en diclorometano, se incrementa el gradiente hasta 10% de metanol en diclorometano para dar un espuma de color amarillo pálido(0.49 g) . Esto se recristaliza a partir de diclorometano/hexano para dar cristales de color amarillo pálido de clorhidrato de l-amino-3- (2-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolina(0.35 g) , p.f. 204-206C.
Los compuestos del ejemplo 2-47 se preparan usando el método del ejemplo 1 usando los nitrilos apropiados y aldehidos.
EJEMPLO 2 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-3-FENIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA metilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 204-206C.
EJEMPLO 3 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (4- (BENZILOXI ) FENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2.metilbenzonitrilo y 4-benziloxibenzaldehido; p.f. 248-250C.
EJEMPLO 4 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (4- (METILTIO) FENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 4-metiltiobenzaldehido; vidrio incoloro. M+ 268, Calculado para C?6H1N2ClS; C 63.0, H 5.6, N 9.2, Cl 11.6, S 10.5%. Encontrado; C 63.0, H 5.9, N 9.3, Cl 12.0, S 10.2%.
EJEMPLO 5 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (4- (METIL) FENIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 4-metiltiobenzaldehido; vidrio incoloro. M+ 236, Calculado para C?6H?7N2Cl; C 70.45, H 6.3, N 10.3, Cl 13.0%. Encontrado; C 70.6, H 6.6, N 10.35, Cl 13.0%.
EJEMPLO 6 CLORHIDRATO DE 1-AMIN0-3- (3- (METIL) FENIL) -3,4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 3-metiltiobenzaldehido; espuma incolora. M+ 236, Calculado para d6H?7N2Cl + 0.8 mol H20; C 66.95, H 6.5, N 9.8, Cl 12.35%. Encontrado; C 66.6, H 6.5, N 9.7, Cl 11.8%.
EJEMPLO 7 CLORHIDRATO DE l-AMINQ-3- ( 4- (METIL) FENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 4-metoxibenzaldehido; vidrio incoloro. M+ 252, Calculado para C16H17N2C1; C 66.55, H 5.9, N 9.7, Cl 12.3%. Encontrado; C 66.2, H 6.3, N 9.8, Cl 12.3%. EJEMPLO 8 CLORHIDRATO DE] 1-AMINQ-5-MET0XI-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINQLINA Se prepara usando 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 252-254C.
EJEMPLO 9 l-AMINO-3- (2- (CLORO) FENIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 2-clorobenzaldehido; p.f. 166-168C.
EJEMPLO 10 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (3- (CLORO) FENIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 3-clorobenzaldehido; p.f. 179-182C.
EJEMPLO 11 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (4- (CLORO) FENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 4-clorobenzaldehido; p.f. 279-299C.
EJEMPLO 12 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-5-CLORO-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 3-cloro-2-metilbenzonitrilo y benzaldehido; espuma incolora. M+ 256, Calculado para C?5H?N2Cl2; C 61.5, H 4.8, N 9.6, Cl 24.2%. Encontrado; C 61.2, H 5.1, N 9.7, Cl 24.1%.
EJEMPLO 13 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-8-CLORO-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-cloro-6-metilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 247-249C EJEMPLO 14 CLORHIDRATO DE; l-AMINO-3- (4- ( FLUORO) FENIL) -3,4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 4-fluorobenzaldehido; p.f. 246-247C.
EJEMPLO 15 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- ( 3- ( FLUORO) FENIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 3-fluorobenzaldehido; espuma incolora. (M+H)+ 240, Calculado para C?5H?4N2ClF + 0.30 mol H20; C 63.9, H 5.0, N 9.9%. Encontrado; C 63.9, H 5.2, N 9.9%.
EJEMPLO 16 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-5-FLUORO-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 3-fluoro-2-metilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 181-184C.
EJEMPLO 17 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-8-FLUORO-3-FENIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-fluoro-6-metilbenzonitrilo y benzaldehido; espuma de color amarillo pálido. (M+H)+ 241, Calculado para C?5H14N2Cl; C 65. 1 , H 5. 1 , N 10. 1% . Encontrado; C 64 . 9, H 5. 4 , N 9. 9% .
EJEMPLO 18 CLORHIDRATO OE 1-AMINO-6-BROMO-3-FENIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 4-bromo-2-metilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 224-225C.
EJEMPLO 19 CLORHIDRATO OE l-AMINQ-3- (2- (METIL) FENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 2-metilbenzaldehido; espuma incolora. M+ 236.
Calculado para C?6H17N2Cl + 0.2 mol H20; C 69.5, H 6.35, N 10.1, Cl 12.8%. Encontrado; C 69.4, H 6.5, N 10.3, Cl 12.3%.
EJEMPLO 20 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-7-METIL-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2, 5-dimetilbenzonitrilo y benzaldehido; espuma incolora. M+ 236.
Calculado para C?6H?7N2Cl; C 70.45, H 6.3, N 10.3%. Encontrado; C 70.6, H 6.3, N 10.4%.
EJEMPLO 21 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-5-METIL-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2, 3-dimetilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 211-212C.
EJEMPLO 22 CLORHIDRATO D l-AMINO-3- (2-FURIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 2-furaldehído; p.f. 208-211C.
EJEMPLO 23 CLORHIDRATO DE l-AMINQ-3- (3-FURIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y 3-furaldehido; p.f. 188-190C. EJEMPLO 24 CLORHIDRATO OE l-AMINQ-3- (2-TIENIL) -3,4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de 2-tiofeno; p.f. 200-202C.
EJEMPLO 25 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (3-TIENIL) -3,4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de 3-tiofeno; p.f. 101-103C.
EJEMPLO 26 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-8-CLORO-3- (2-FURIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-cloro-6-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de 3-tiofeno; p.f. 229-231C.
EJEMPLO 27 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- ( 3-PIRIDIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de 3-piridina; espuma de color amarillo pálido. M+ 223.
Calculado para C?4H14N3Cl; C 64.7, H 5.4, N 16.2%. Encontrado; C 64.9, H 5.8, N 15.9%.
EJEMPLO 28 CLORHIDRATO OE l-AMINO-3- (4-PIRIDIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de 4-piridina; p.f. 238-241C.
EJEMPLO 29 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-3-CICLOPROPIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de ciclopropilo; p.f. 200-202C.
EJEMPLO 30 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (2- (DIMETILAMINO) METIL) FENIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo (b); p.f. 117-119C.
EJEMPLO 31 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (3- (DIMETILAMINO)METIL) FENIL-3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo L(b); oxalato p.f. 170-171C.
EJEMPLO 32 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (2-BENZOTIAZOL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de 2-benzotiazola; p.f. 258-260C. EJEMPLO 33 CLORHIDRATO DE 1-AMINQ-8-CLORO-3- ( 4-FLUOROFENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-cloro-6-metilbenzonitrilo y 4-fluorobenzaldehido; p.f. 176-178C.
EJEMPLO 34 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- (4-FENILETINIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y propinal fenilo; p.f. 235-236C.
EJEMPLO 35 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-8-METIL-3-FENIL-3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 2, 6-dimetilbenzonitrilo y benzaldehido; p.f. 145-147C.
EJEMPLO 36 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-5-FLUORO-3- (4-FLUOROFENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando el intermedio del ejemplo B(a) y 4-fluorobenzaldehido; p.f. 235-237C.
EJEMPLO 37 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-8-FLUORO-3- (4-FLUOROFENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando el intermedio del ejemplo C y 4-fluorobenzaldehido; M+ 258; 360 MHz XH n.m.r (d6-DMSO) , 7.48(1H, m), 7.39(2H, m) , 7.08(4H, m) , 4.69(1H, dd, J 11.7, 4.7 Hz), 3.04(2H, ddd, 15.8, 11.7, 4.7 Hz) .
EJEMPLO 38 CLORHIDRATO DE l-AMINO-5, 8-DIFLUORO-3- ( 4-FLUOROFENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando el intermedio del ejemplo D y 4-fluorobenzaldehido; p.f. 221-223C.
EJEMPLO 39 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-6-FLUORO-3- (4-FLUOROFENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Se prepara usando 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo y 4-fluorobenzaldehido; p.f. 227-228C.
EJEMPLO 40 CLORHIDRATO DE 1-AMINO-7-FLUORO-3- (4-FLUOROFENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA Esto se prepara por el método del ejemplo 1 usando 3-fluoro-6-metil-2-trimetilsililbenzonitrilo (ejemplo F) , para dar una mezcla 9:1 del compuesto de título y el compuesto substituido de 8-trimetilsililo correspondiente. Esto se purifica por el procedimiento siguiente: el producto contaminado (570 mg) en THF(8 ml) se trata con fluoruro de butilamonio (1.OM en THF, 2.0 ml) y se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se evapora y se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con metanol al 2% en diclorometano, incrementando el gradiente hasta 100% de metanol para dar un aceite de color amarillo pálido que se tritura con diclorometano para dar polvo blanco fino (270 mg) , M+ 258; 360 MHz *H n.m.r (d6-DMS0) , 9.29(1H, br.s), 8.11(1H, dd, J 2.3, 9.7 Hz), 7.62-7.43(4H, m), 7.26-7.21 (2H, m) , 5.05UH, dd, J 5.6, 8.5 Hz) , 3.34-3.22(2H, m) .
EJEMPLO 41 CLORHIDRATO DE 1-AMIN0-3-ETINIL-3, 4-DIHIDROISQQUINOLINA a) clorhidrato de l-amino-3- (trimetilsililetinil) -3, 4- dihidroisoquinolina, se prepara por el método del ejemplo 1 usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido de trimetilsililacetileno; p.f. 230-232C. b) clorhidrato de l-amino-3-etilsililetinil) -3, 4- dihidroisoquinolina, Una mezcla clorhidrato l-amino-3- (trimetilsililetinil)-3,4-dihidroisoquinolina, el intermedio del ejemplo 41 (a), y carbonato de potasio (100 mg) en metanol (60 ml) se agita a temperatura ambiente por 74 horas. Se adiciona más carbonato de potasio (630 mg) , se agita continuamente por 16 horas, la solución se concentra a vacío y se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con metanol al 5% en diclorometano, incrementando el gradiente de metanol al 10% en diclorometano para dar un sólido amarillo/castaño (0.75 g) . esto se recristaliza a partir de metanol/ diclorometano para dar el clorhidrato de 1-amino-3-etinil-3, 4-dihidroisoquinolina como cristales de color amarillo, p.f. 226-227C.
EJEMPLO 42 CLORHIDRATO DE l-AMINO-3- ( 4- (AMINOPROPILOXI) FENIL) -3, 4- DIHIDROISOQUINOLINA a) clorhidrato de l-amino-3- (4- (3-azidopropiloxi) fenil) - 3, 4-dihidroisoquinolina, Se prepara por el método del ejemplo 1 usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo G(b); aceite de color amarillo pálido. (M+H)+ 322; 360 MHz XH n.m.r(d6-DMSO) 10.26(1H, br.s), 9.57(1H, br.s), 9.02(1H, br.s), 8.13.1H, d, J 7.9 Hz), 7.69(1H, t, J 7.5 Hz) , 7.52(1H, t, J 7.7 Hz), 7.45(1H, d, J 7.7 Hz), 7.31(2H, d, J 8.0 Hz), 6.96(1H, d, J 6.8 Hz) , 4.95(1H, t, J 6.8 Hz), 4.14-4.0K2H, m) , 3.79-3.76 (1H, m) , 3.51-3.48 (1H, m) , 3.28(2H, d, J 7 Hz), 2.16-2.13 (1H, m) , 1.98-1.94 ( 1H, m) . b) clorhidrato de l-amino-3- (4- (3-aminopropiloxi) fenil) - 3, 4-dihidroisoquinolina Una mezcla del clorhidrato de l-amino-3- (4- (3-azidopropiloxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina (360 mg, 1.01 mmol) [ejemplo 42(a) y cloruro de estaño (II) (330 mg, 1.51 mmol) se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se evapora, se toma en una mezcla de agua/metanol/ácido trifluoroacetico (85:15:0.5), el precipitado se filtra a través de lana de algodón, se evapora y se purifica por RP-HPLC para dar diclorhidrato de l-amino-3- (4- (3-azidopropiloxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina (195 mg) como un sólido de color blanco, p.f. 180-182C.
Los compuestos del ejemplo 43-44 se preparan por el método del ejemplo 42 usando la isoquinolina apropiada.
EJEMPLO 43 DICLQRHIDRATO DE l-AMINO-3- ( 3- (2- (AMINOETIL) FENIL) -3, 4-DIHIDROISOQUINOLINA a) clorhidrato de l-amino-3- (3- (2-azidoetil) fenil) -3, 4- dihidroisoquinolina, Se prepara por el método del ejemplo 1 usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo H(d); espuma incolora, (M+H)+ 292. b) diclorhidrato de l-amino-3- (3- (2-aminoetil) fenil) -3, 4- dihidroisoquinolina, p.f.97-100C.
EJEMPLO 44 clorhidrato de l-amino-3- (4- (2-aminoetil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina a) clorhidrato de l-amino-3- (4- (2-azidoetil) fenil) -3, 4- dihidroisoquinolina Se prepara por el método del ejemplo 1 usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo J(c ); espuma de color amarilla, (M+H)+ 292. b) clorhidrato de l-amino-3- (4- (2-aminoetil) fenil) -3, 4- dihidroisoquinolina, p.f. 206-209C.
EJEMPLO 45 clorhidrato de l-amino-3- (3- (3-aminopropil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina a) clorhidrato de l-amino-3- (3- (3-aminopropil) fenil) -3, 4- dihidroisoquinolina Se prepara por el método del ejemplo 1 usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo I(f); aceite viscoso incoloro, (M+H) + 306. b) clorhidrato de l-amino-3- (3- (3-aminopropil) fenil) -3, 4- dihidroisoquinolina, sólido incoloro. (M+H)+ 280; 360 MHz XH n.m.r(de-DMSO) 10.38(1H, br.s), 9.64(1H, br.s), 9.08(1H, br.s), 8.14(1H, d, J 7.9), 8.02(2H, br.s), 7.70(1H, t, J 7.5 Hz), 7.53(1H, t, J 7.7 Hz), 7.46(1H, d, J 7.5 Hz), 7.33(1H, t, J 7.6 Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, t, J 7.8 Hz), 4.99(1H, t, J 5.7 Hz), 3.35- 3.28(2H, m), 2.75(2H, br.s), 2.65(2H, t, J 7.6 Hz), 1.86(2H, pentet, J 7 Hz) .
EJEMPLO 46 clorhidrato de l-amino-3- (2-tiazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina a) clorhidrato de amino-3- (2- (5-trimetilsilil) tiazolil) - 3, 4-dihidroisoquinolina Se prepara por el método del ejemplo 1 usando 2-metilbenzonitrilo y el intermedio del ejemplo P; espuma de color castaño, M+ 301. b) clorhidrato de l-amino-3- (2-tiazolil)-3, 4- dihidroisoquinolina, Se adiciona gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (1. OM en THF, 1.78 ml) a una solución del clorhidrato de l-amino-3- (2- (5-trimetilsilil) tiazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina [ejemplo 46(a)](430 mg, 1.27 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, se concentra en vacío y el material crudo resultante se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con etanol al 10% en diclorometano, incrementando el gradiente de etanol al 100%, para dar una espuma de color amarilla (237 mg) . La trituración de diclorometano y THF dando un sólido de color blanco, p.f. 219-221C(dec. ) .
EJEMPLO 47 clorhidrato de l-amino-3- (2-imidazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina a) clorhidrato de l-amino-3-(2-(N-(2- trimetilsililetoximetil) imidazolil) -3, 4- dihidroisoquinolina Se prepara usando 2-metilbenzonitrilo y carboxaldehido 2-(N-(2-trimetilsililetoximetil) ) imidazola; p.f. 134-135C. b) clorhidrato de l-amino-3- (2-imidazolil) -3, 4- dihidroisoquinolina Se adiciona el ácido clorhídrico acuoso 3N(10 ml) a una solución de clorhidrato de l-amino-3- (2- (N- (2-trimetilsililetoximetil) imidazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina [ (ejemplo 47(a)](650 mg, 1.7 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla se calienta a reflujo por 20 horas, se deja enfriar y se concentra a vacío para dar una espuma de color amarillo. Esto se recristaliza a partir de metanol/dietil éter para dar cristales de color amarillo pálido(350 mg) , p.f. 181-182C.
EJEMPLO 48 clorhidrato de l-amino-3- (4-piperidil) -3, 4-dihidroisoquinolina Se adiciona una lechada de óxido de platino (8 mg, 10 mol) en metanol (1 ml) a una solución de clorhidrato de 1-amino-3- (4-?iridil) -3, 4-dihidroisoquinolina (ejemplo 28) (150 mg, 0.578 mmol) en metanol y se concentra el ácido clorhídrico (0.4 ml), y se agita en 3 atmósferas de hidrógeno por 16 horas. La mezcla se filtra a través celita y se evapora. El residuo se purifica por RP-HPLC para dar un sólido higroscópico blanco (126 mg) . (M+H)+ 230; 360 MHz *H n.m. r (d6-DMSO) 10.30(1H, s), 9.43(1H, s), 9.03(1H, s), 8.80(1H, br.s), 8.56(1H, br.s), 8.05(1H, t, J 7.8 Hz), 7.71(1H, t, J 7.5 Hz) , 7.54-7.50(2H, m), 3.72-3.68 (1H, m) , 3.27(2H, d, J 13.2 Hz), 3.15(1H, dd, J 17.4 Hz), 2.99(1H, dd, J 17.2, 6.9 Hz), 2.80-2.74(2H, m) , 1.95-1.63 (3H, ) , 1.48-1.38 (2H, m) .
EJEMPLO 49 clorhidrato de l-amino-3-metil-3, 4-dihidroisoquinolina Una mezcla de l-etiltio-3, 4-dihidro-3-metilisoquinolina (M. Gittos et al, J. Chem. Soc., Perkin I, 1976, 33) (0.68 g, 3.3 mmol), yoduro de amonio(0.48 g, 3.3 mmol) y amonio (2M en metanol, 4 ml) en etanol { 4 ml) se calienta a reflujo por 4 horas. La mezcla se deja enfriar y se adiciona dietil éter(100 ml) . El mismo aceite obscuro el cual se separa en un soporte, se decanta y la solución clara restante se mantiene a -20C por 24 horas. Los cristales resultantes se colectan, se lavan con dietil éter y se secan para dar el producto como prisma de color amarillo pálido(370 mg) , p.f. 114-116C.
EJEMPLO 50 clorhidrato de l-amino-3- (4-hidroxifenil) -3, 4-dihidroisoquinolina a] clorhidrato de l-amino-3- (4-ter-butildimetilsililoxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina Esto se prepara por el método del ejemplo 1 usando el intermedio del ejemplo M para dar una espuma incolora, M+ 476; 360 MHz 2H n.m. r (d6-DMS0) 8.12 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.70-7.65(5H, ) , 7.53-7.34 (8H, m) , 7.19(2H, d, J 8.6 Hz), 6.74(2H, d, J 8.6 Hz), 4.86(1H, dd, J 5.9, 8.6 Hz), 3.28-3.16(2H, m) , 1.03(9H, s) . b) clorhidrato de l-amino-3- (4-hidroxifenil) -3, 4- dihidroisoquinolina, Se adiciona fluoruro de tetra-n-butilamonio (1. OM en THF, 3.3 ml) a una solución del clorhidrato de 1-amino-3- (ter-butildimetilsililoxifenil) -3, 4-dihidroisoquinolina (638 mg, 1.11 mmol) en THF(10 ml) . Después de 15 minutos, la mezcla se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con metanol al 5% en diclorometano, se incrementa el gradiente de metanol al 40% en diclorometano para dar un sólido incoloro(172 mg) . Esto se recristaliza a partir de metanol/diclorometanod :2) para dar el producto como un polvo blanco. M+ 239; 360 MHz XH n.m. r (d6-DMSO) 9.65 (1H, br.s), 8.15(1H, d, J 7.8 Hz), 7.69(1H, t, J 7.5 Hz), 7.52(1H, t, J 7.6 Hz), 7.45.1H, d, J 7.5 Hz), 7.19.2H, d, J 8.6 Hz), 6.77(2H, d, J 8.6 Hz), 4.87(1H, t, J 7.3 Hz), 3.25(2H, d, J 7.3 Hz) .
EJEMPLO 51 clorhidrato de 7-amino-5-fenil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c]piridina a) clorhidrato de 7-amino-5-fenil-2-trimetilsilil-4, 5- dihidrotieno [2, 3-c]piridina Se adiciona gota a gota hexametildisililazido de litio(1.0M en THF, 2.56 ml, 2.56 mmol) a una solución de benzaldehido (0.26 ml, 2.6 mmol) en THF seco(5 ml), a OC, y la solución imina se deja calentar a OC por un período de 2 horas. Mientras tanto, se adiciona gota a gota n-butillitio(1.45 M en hexanos, 2.56 mmol, 1.77 ml) a una solución agitada de amino diisopropil (0.40 ml, 2.8 mmol) en THF seco (10 ml) entre -5 y 0C y la solución se agita por 30 minutos. Se adiciona DMPU (0.55 ml, 4.6 mmol), la mezcla se calienta a -78C y se adiciona gota a gota a una solución de 2-ciano-3-metil-5-trimetilsililtiofeno(2.56 mmol, 0.500 g) en THF(2 ml) . El anión de color naranja se agita por 30 minutos., y se adiciona gota a gota la solución imina preparada recientemente. Después de 30 minutos, la mezcla se calienta a 0C por 30 minutos., se enfría con el ácido clorhídrico acuoso 6N, se extrae dos veces con diclorometano, los extractos co binados se secan en sulfato de sodio y se evapora para dar un aceite de color amarillo. Esto se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con metanol al 5% en diclorometano, se incrementa el gradiente en metanol al 10% en diclorometano para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco aceitoso(243 mg) . M+ 300; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.40-7.32(1H, m), 7.1K1H, s), 4.96(1H, dd, J 5.7, 10.8 Hz), 3.28(1H, dd, J 5.8, 16.7 Hz), 3.17-3.1(1H, m) , 0.36(9H, b) clorhidrato de 7-amino-5-fenil-4, 5-dihidrotieno [2, 3- cjjpi_ri_dina Se adiciona gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (l.OM en THF, 1.12 ml) a una solución del clorhidrato de 7-amino-5-fenil-2-trimetilsilil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c]piridina (0.13 mg, 0.37 mmol) en THF (2.5 ml)., se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de flash en alumina neutral no tratada, se eluye con metanol al 4% en diclorometano, se incrementa el gradiente por incrementos de metanol al 20% en diclorometano para dar un vidrio incoloro. Se recristaliza a partir de diclorometano para dar el compuesto de título como cristales de color blanco (51 mg), p.f. 234-236C. Los compuestos de los ejemplos 52-54 se preparan a partir de 2-ciano-3-metil-5-trimetilsililtiofeno y el aldehido apropiado usando el método del ejemplo 51.
EJEMPLO 52 clorhidrato de 7-amino-5- (3-piridil) -4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (3-piridil) -2-trimetilsilil- 4, 5-dihidrotieno[2, 3-c]piridina Se prepara usando carboxaldehido 3-?iridina, espuma de color amarillo pálido. (M+H)+ 302; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 8.43-8.41 (1H, m) , 7.72(1H, d, J 7.9 Hz), 7.20(1H, dd, J 4.8, 7.9 Hz), 6.96(1H, s), 4.91(1H, dd, J 5.8, 10.0 Hz), 3.20(1H, dd, J 5.8, 16.7 Hz), 3.02(1H, dd, J 10.1, 16.7 Hz) , 0.20(9H, s) . b) clorhidrato de 7-amino-5- (3-piridil) -4, 5- dihidrotieno [2, 3-c] piridina, p.f. 201-202C.
EJEMPLO 53 clorhidrato de 7-amino-5-ciclopropil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5-ciclopropil-2-trimetilsilil- 4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina Se prepara usando carboxaldehido 3-piridina, espuma de color amarillo pálido. (M+H)+ 265; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.12(1H, s), 3.17-3.11 (1H, ) , 3.03-2.92 (2H, m) , 1.16-1.12(1H, m) , 0.80-0.76 (1H, m) , 0.68-0.64 (1H, m) , 0.58-0.54 (1H, m) , 0.37(9H, s), 0.36-0.29 (1H, m) . b) clorhidrato de 7-amino-5-ciclopropil-4, 5- dihidrotieno[2,3-c]piridina, p.f. 268-270C.
EJEMPLO 54 clorhidrato de 7-amino-5- (3-furil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (3-furil) -2-trimetilsilil- 4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina Se prepara usando 3-furaldehido, espuma de color amarillo pálido. (M+H)+ 291; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.54(1H, s), 7.40(1H, s), 7.14(2H, s), 6.46(1H, s), 4.93(1H, dd, J 5.7, 10.0 Hz), 3.28.1H, dd, J 5.7, 16.6 Hz), 3.10(1H, dd, J 10.0, 16.6 Hz),0.36(9H, s) . b) clorhidrato de 7-amino-5- (3-furil) -4, 5- dihidrotieno[2, 3-c] piridina, p.f. 225C(dec).
EJEMPLO 55 clorhidrato de 7-amino-5- (2-furil) -4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (2-furil) -2-trimetilsiIil- 4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina Se prepara usando 2-furaldehido, espuma de color amarillo pálido. (M+H)+ 290; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.69(1H, s), 7.45(1H, s), 6.45(1H, dd, J 1.8, 3.2 Hz), 6.36(1H, d, J 3.3 Hz), 5.18(1H, t, J 6.7 Hz),3.43- 3.29(2H, m) ,0.35(9H, s) . b) clorhidrato de 7-amino-5- (2-furil) -4, 5- dihidrotieno[2,3-c]piridina, p.f. 252-254C.
EJEMPLO 56 clorhidrato de 7-amino-5- (2-tienil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5-(2-tienil) -2-trimetilsilil- 4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina Usando carboxaldehido 2-tiofeno. b) clorhidrato de 7-amino-5- (2-tienil) -4, 5- dihidrotieno [2, 3-c]piridina, p.f. 243-245C.
EJEMPLO 57 clorhidrato de 7-amino-5- (l-benzil-2-pirrolil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (l-benzil-2-pirrolil) -2- trimetilsilil-4,5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina Usando carboxaldehido l-benzil-2-?irrolilo. b) clorhidrato de 7-amino-5- (l-benzil-2-pirrolil) -4, 5- dihidrotieno [2, 3-c] piridina, p.f. 250-252C.
EJEMPLO 58 clorhidrato de 7-amino-5- (l-metil-2-pirrolil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-cjpiridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (l-metil-2-pirrolil) -2- trimetilsilil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina Usando carboxaldehido l-metil-2-pirrolilo. b) clorhidrato de 7-amino-5- (l-metil-2-pirrolil) -4, 5- dihidrotieno[2, 3-c]piridina, p.f. 224-225C.
EJEMPLO 59 clorhidrato de 7-amino-5-etinil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5-etinil-2-trimetilsilil-4, 5- dihidrotieno [2, 3-c]piridina Se prepara usando carboxaldehido trimetilsililacetileno, sólido de color blanco, M+ 320. b) clorhidrato de 7-amino-5-etinil-4, 5-dihidrotieno[2, 3- c]?iridina, p.f. 268-270C.
EJEMPLO 60 clorhidrato de 7-amino-5-propinil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c]?iridina a) clorhidrato de 7-amino-5-propinil-2-trimetilsilil-4, 5- dihidrotieno [2, 3-c]piridina Se prepara usando 2-butinal, goma de color castaño, M+ 262; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.13(1H, s), 4.64 (1H, m) , 3.14(2H, ddd, J 16.5, 7.9, 5.9 Hz), 1.78(3H, d, J 2.2 Hz) , 0.37(9H, s) . b) clorhidrato de 7-amino-5-propinil-4, 5- dihidrotieno[2, 3-c] piridina, p.f. 226-227C.
EJEMPLO 61 clorhidrato de 7-amino-5- (2-tiazolil) -4,5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (2- (5- trimetilsilil) tiazolil) -2-trimetilsilil-4, 5- dihidrotieno [2, 3-c]?iridina Se prepara a partir del intermedio del ejemplo P, vidrio de color castaño, [M+H]+ 380; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.50(1H, s), 6.92(1H, s), 5.17(1H, dd, J 6.5, 5.1 Hz), 3.37(2H, ddd, J 16.9, 6.7, 4.9 Hz) , 0.14(9H, s), 0.09(9H, s) . b) clorhidrato de 7-amino-5- (2-tiazoliI) -4, 5- dihidrotieno [2, 3-c]piridina, espuma de color amarillo pálido. [M+H]+ 336.
Calculado para C?oH?oN3S2Cl + el ácido clorhídrico 0.5 mol + H20 2 mol: C 33.1, H 4.3, N 11.6%. Encontrado: C 33.0, H 4.55, N 11.5%.
EJEMPLO 62 clorhidrato de 7-amino-5- (3, 3-dimetilbutinil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (ter-butiletinil) -2- trimetilsilil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina Se prepara usando 4, 4-dimetil?ent-2-inal, vidrio de color amarillo, [M+H]+ 305; 360 MHz XH n.m.r(CDCl3) 7.12(1H, s), 4.6K1H, dd, J 9.1, 5.7 Hz), 3.12(2H, ddd, J 16.4, 9.1, 5.6 Hz), 1.16(9H, s), 0.37(9H, s) . b) clorhidrato de 7-amino-5- (ter-butiletinil) -4, 5- dihidrotieno[2, 3-c3piridina, espuma de color amarillo. [M+H]+ 223.
Calculado para C?3H?7N2SCl: C 58.1, H 6.4, N 10.4, S 11.9, Cl 13.2%. Encontrado: C 58.15, H 6.6, N 10.1, S 11.6, Cl 13.2%.
EJEMPLO 63 clorhidrato de 7-amino-5- ( feniletinil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (feniletinil ) -2- trimetilsilil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina Se prepara usando propinal fenilo, espuma de color castaño, M+ 324. b) clorhidrato de 7-amino-5- (feniletinil) -4,5- dihidrotieno [2, 3-c] piridina, sólido ceroso de color amarillo. [M+H]+ 253.
Calculado para C15H?3N2SCl + 0.5 mol HCl + 0.5 mol H20: C 57.0, H 4.6, N 8.9, S 10.1%.
Encontrado: C 56.8, H 4.5, N 8.5, S 9.9% EJEMPLO 64 clorhidrato de 7-amino-5- (ciclobutil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina a) clorhidrato de 7-amino-5- (ciclobutil) -2-trimetilsilil- 4, 5-dihidrotieno[2, 3-c]piridina Se prepara usando carboxaldehido ciclobutilo, goma de color anaranjado, M+ 278. clorhidrato de 7-amino-5- (ciclobutil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina, cristales de color amarillo, p.f. > 260C. [M+H]+ 207; 360 MHz XH n.m. r (d6-DMSO) 8.89(1H, br.s), 8.14(1H, d, J 4.9 Hz), 7.22(1H, d, J 4.9 Hz), 3.76(1H, q, J 8.0 Hz), 3.07(2H, dd, J 17, 5.8 Hz), 2.66(2H, dd, J 17, 9.5 Hz), 2.45.1H, q, J 8.2 Hz), 1.99(2H, m), 1.84(4H, m) .
EJEMPLO 65 clorhidrato de 7-amino-5-etinil-2-metil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-cj piridina a) clorhidrato de 7-amino-5-trimetilsililetinil-2-metil- 4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina Esto se prepara a partir de 2, 5-dimetil-3-cianotiofeno y carboxaldehido de trimetilsililacetileno, conforme al procedimiento del ejemplo 51 (a) para dar un sólido de color castaño/amarillo, M+ 299. b) clorhidrato de 7-amino-5-etinil-2-metil-4, 5- dihidrotieno[2, 3-c]piridina Esto se prepara a partir del clorhidrido de 7-amino-5-trimetilsililetinil-2-metil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina [ejemplo 62 (a)] conforme al procedimiento del ejemplo 51 (b) para dar los cristales de color blanco, p.f. 227-230C(dec) .
EJEMPLO 66 clorhidrato de 7-amino-5-etil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina Se adiciona paladio en carbón (57 mg) como una lechada en etanol al clorhidrato de 7-amino-5-etinil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina (ejemplo 56) (113 mg, 0.531 mol) en etanol (6 ml) y la mezcla se agita por 16 horas bajo 3 atmósferas de hidrógeno. La mezcla entonces se filtra a través de celita, se evapora y se tritura con diclorsmetano para dar un polvo de color blanco(75 mg), p.f. 221-223C.
EJEMPLO 67 Siguiendo el método del ejemplo 66, el compuesto signiente se prepara a partir del clorhidrato de 7-amino-5-propinil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina (ejemplo 60): -7-amino-5-propil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c]piridina, sólido de color blanco, M+(+EI) 194; 360 MHz XH n.m.r (d6-DMS0) 9.30(1H, br.s), 8.61(1H, br.s), 8.14.1H, d, J 4.9 Hz), 7.23.1H, d, J 4.9 Hz), 3.82(1H, m) , 2.96(2H, ddd, J 17, 10, 6 Hz), 1.55(2H, m) , 1.40(2H, m) , 0.90(3H, t, J 7.2 Hz) .
EJEMPLO 68 CLORHIDRATO DE 4-AMIN0-6-FENIL-6, 7-DIHIDRQTIENO [3, 2-C]PIRIDINA Esto se prepara por el método del ejemplo 51, 3-ciano-2-metil-5-trimetilsililtiofeno substituido por el 2-ciano-3-metil-5-trimetilsililtiofeno y usando el aldehido apropiado. a) clorhidrato de 4-amino-6-fenil-2-trimetilsilil-6, 7- dihidrotieno[3, 2-c]?iridina Se prepara usando benzaldehido, espuma de color amarillo pálido (0.44 g) , (M+H)+ 301; 360 MHz XH n.m.r(d6- DMSO) 7.98(1H, s), 7.44-7.22 ( 5H, m) , 5.10(1H, dd, J 6.0, 9.2 Hz), 3.55(1H, dd, J 6.0, 17.1 Hz), 3.43-3.34 ( 1H, m) , 0.32(9H, s). b) clorhidrato de 4-amino-6-fenil-6, 7-dihidrotieno [3, 2- cjpiridina, p.f. 213-215C.
Los compuestos de los ejemplos 69-70 se preparan a partir de 3-ciano-2-metil-5-trimetilsililtiofeno y el aldehido apropiado usando el método del ejemplo 68.
EJEMPLO 69 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-6-ETINIL-6, 7-DIHIDROTIENO [3, 2-C]PIRIDINA a) clorhidrato de 4-amino-6-trimetilsililetinil-2- tritnetilsilil-6, 7-dihidrotieno[3, 2-c]piridina Se prepara usando carboxaldehido de trimetilsililacetileno, sólido de color amarillo, (M+H)+ 321; 360 MHz XH n.m. r (d6-DMSO) 7.87(1H, s), 4.83.1H, t, J 6.6 Hz), 3.37(1H, dd, J 5.9, 17.0 Hz), 3.24-3.18 ( 1H, m) , 0.22(9H, s), 0.00(9H, s). b) clorhidrato de 4-amino-6-etinil-6, 7-dihidrotieno[3,2- c]piridina, p.f. 196-197C.
EJEMPLO 70 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-6-CICLOPROPIL-6, 7- DIHIDROTIENO[3,2-c]PIRIDINA a) clorhidrato de 4-amino-6-ciclopropil-2-trimetilsilil- 6, 7-dihidrotieno[3, 2-c] piridina Se prepara usando ciclopropilcarboxaldehido, sólido de color blanco, (M+H)+ 265; 360 MHz XH n.m.r (d6-DMSO) 9.76(1H, br.s), 9.40(1H, br.s), 8.83(1H, br.s), 7.97(1H, s), 3.39-3.35(lH, m) , 3.18-3.12 (2H, m) , 1.12-1.02 (1H, m),0.55-0.53(2H, ) , 0.39-0.33 (2H, m) , 0.32(9H, s) . b) clorhidrato de 4-amino-6-ciclopropil-6, 7- dihidrotieno [3, 2-c]piridina, p.f. 236-238C.
EJEMPLO 71 7-AMINO-4, 5-DIHIDROTIENO[2, 3-c] PIRIDINA a) yodhidrico de 7-metiltio-4, 5-dihidro[2, 3-c]piridina A una solución de 4, 5-dihidro[2, 3-c]piridin-7 (6H) -tiona (R.V. Davies et al., J Chem. Soc, Perkin 1, 1976, 138) (11.3 g, 66.8 mmol) en acetona(80 ml) se adiciona yodometano (7.6 ml, 120 mmol). La solución se agita por 6 horas y el sólido resultante se colecta para dar el compuesto de título como un sólido de color amarillo (20.3 g), p.f. 212-5C(dec. ) . b) 7-amino-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina Una solución de yodhidrico 7-metiltio-4, 5-dihidro [2, 3-c]piridina en 150 ml de isopropanol que contiene amonio acuoso concentrado (15 ml) se calienta a reflujo por 4 horas. Después de enfria, el solvente se evapora y el residuo se divide en dietil éter (100 ml) y se diluye con ácido clorhídrico. La fase acuosa se basifica con hidróxido de sodio acuoso y se extraen 4 tiempos con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar 7.6 g del producto crudo el cual se solidifica parcialmente en el soporte. Este residuo se toma en isopropanol (150 ml) y se adicionan 6.55 g de dihidrato ácido oxálico en 50 ml de isopropanol. Después se agita por varias horas el sólido se colecta para dar 9.71 g del compuesto de título como un sólido de color blanco, p.f. 158-160C(dec. ) .
EJEMPLO 72 CLORHÍDRICO DE 4-AMINO-6, 7-DIHIDROTIENO [2, 3-c] PIRIDINA a) yodhidrico de 4-metiltio-6, 7-dihidrotieno[3,2- c]piridina A tina solución del ácido fosfórico (205 g) a 175C se adiciona gota a gota 2- (2-tienil) etilisotiocianato (R.V. Davies et al., J Chem. Soc., Perkin 1, 1976, 138). La solución se agita por 6 horas, se vierte en agua fria (3 L) , la mezcla se agita por 3 horas para descomponer el ácido fosfórico, se extrae con cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para dar un aceite oscuro el cual solidifica en el soporte. Este sólido se toma en acetona(250 ml) y se adiciona yodometano (12 ml) . La mezcla de reacción se agita por 4 horas y el sólido se colecta para dar el compuesto de título como un sólido de color amarillo(26 g), p.f. 184-187C. b) yodhidrico de 4-amino-6, 7-dihidrotieno[2, 3-c]piridina El gas amonio se burbujea a través de una solución de 4-metiltio-6, 7-dihidrotieno[3,2-c]?iridina (6.00 g, 19.3 mmol) en isopropanol (40 ml) por 4 horas y la solución resultante se deja por 24 horas. El precipitado se filtra y se disuelve en metanol (25 ml), se trata con carbón (1.5 g) , se filtra y el filtrado se diluye con dietil éter(75 ml) . El sólido resultante se colecta y se seca para dar el compuesto de título (1.8 g) como un sólido de color blanco, p.f. 160-163C. Conforme a la invención, estos ejemplos y su sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros y tautomeros son útiles como farmacéuticos, y son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento ó profilaxis de las enfermedades antes mencionadas y condiciones, poe ejemplo enfermedad inflamatoria. Por lo tanto, la invención proporciona un método de tratamiento, ó reducción de riesgo de, enfermedad inflamatoria en un paciente enfermo de, ó para riesgo de, la enfermedad, en donde el método comprende la administración al paciente de un compuesto ejemplificado arriba, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero y tautomero del mismo.
PROTECCIÓN La actividad de los compuestos conforme a la invención se prueban en la siguiente protección. La actividad de los compuestos de fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomeros ó tautomeros del mismo, puede ser protegida por la actividad sintética del óxido nítrico por un procedimiento basado en la Forstermann et al. (1992) Eur. J. Pharm. 225, 161-165. La síntesis del óxido nítrico se convierte en 3H-L-arginina hasta 3H-L-citrullina que puede ser separada por cromatografía de intercambio de catión y se cuantifica por destilación líquida. La enzima se prepara, después la inducción, a partir de la línea celular macrofase de cultivo múrido J774A-K se obtiene de los laboratorios de fundación de investigación de cáncer principal) . Las células J774A-1 se culti-van en Dulbeccos Modified Eagles Médium (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 4mM y antibióticos (penicilina G 100 unidades/ml, estreptomicina 100 mg/ml & amfotericina B 0.25 mg/ml). Las células se desarrollan ritunariamente en un matraz de 225 cm2 que contiene 35 ml del medio se mantiene a 37C y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de C02, la síntesis del óxido nítrico se produce por células en respuesta al interferon-g(IFNg) y li?opolisacarida(LPS) . El medio del matraz de cultivo confluente se remueve y se reemplaza . con 25 ml(por matraz) del medio fresco que contiene 1 mg/ml LPS y 10 unidades/ml de IFNg. Después de un período de 17-20 horas en cultivo, cosechando las células se realiza por legrado de la capa celular de la superficie del matraz en el medio de cultivo. Las células se colectan por centrifugación (1000 g por 10 minutos) y el lisato se prepara por adición al pellet de la célula a una solución que contiene tris-HCl 50 mM(pH 7.5 a 20C) , glicerol 10% (v/v), triton-X-100 0.1% (v/v), ditiotreitol 0.1 mM y un cocktail de los inhibidores proteasa que comprende leupeptina (2 mg/ml), inhibidor tripsina de grano de soya (10 mg/ml), aprotinina (5 mg/ml) & fluoruro de fenilmetilsulfonilo(50 mg/ml). Para la prueba, se adiciona el cocktail substrato de 25 µl ( ris-HCl 50 mM(pH 7.5 a 20C), NADPH 400 µM, dinucleotida adenina flavina 20 µM, mononucleotida flavina 20 µM, tetrahidrobiopterina 4 µM, L-arsinina 12 µM y L- [3H] arginina 0.025 ?rtCi)para depósitos de una placa filtrada de depósito 96 ( medida del poro 0.45 µM) que contienen 25 µM de una solución del compuesto de prueba en tris-HCl 50 mM. La reacción se inicia por adición de 50 µl de célula lisata(se prepara como arriba) y después la incubación por 1 hora a temperatura ambiente se termina por adición de 50 µl de una solución acuosa de nitroarginina 3 mM y EDTA 21 mM. L-citrulina clasificada se separa a partir de la L-arginina clasificada usando Dowex AG-50W. Se adicionan 150 µl de una lechada acuosa de Dowex 50W al 25% (forma Na+) a la prueba, después el total se filtra en platos de depósito 96. 75 µl del filtrado se muestra y se adiciona a depósitos de platos de depósito 96 que contiene el sólido destilado. Después se dejan las muestras a sequedad, la L-citrulina se cuantifica por destilación continua. En una actividad fundamental el experimento típico es de 300 dpm por 75 µl de muestra el cual se incrementa a 1900 dpm en los controles r acti-vos. La actividad del compuesto se expresa como IC50( la concentración de substancia droga que da la- -inhibición de la enzima al 50% en la prueba) y aminoguanidina, el cual da un ICso( concentración de inhibición al 50%) de 10 µM, se prueba como un estándard para verificar el procedimiento. Los compuestos se prueban en un -rango de concentraciones y de laa inhibiciones de los valores IC50 obtenidos se calculan. Los compuestos que inhiben la enzima por lo menos de 25% a 100 µM se clasifica como se activa y se somete al menos a una reprueba . La protección antes mencionada, los compuestos de los ejemplos 2, 14-17, 22-29, 36-38, 41-46, 49, 51-56, 58-61 y 64-72 se prueban y dan valores IC50 de la menos 25 µM indicando que hay que suponer para mostrar la actividad farmacéutica útil.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto de fórmula I en donde: R representa (i) fenilo, benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual el fenilo, anillo benzo del benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico es substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cicloalquilo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ó piperidilo es substituido opcionalmente por un grupo - (CH2)PNR4R5, el fenilalquilo es substituido opcionalmente por un grupo - (CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterocíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos se selecciona de 0, N ó S, substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, fenilalquilo C7 a 14 ó el halógeno; ó (iv) hidrógeno ó fenilalquinilo C7 a 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsililo ó halógeno; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó hidroxi; R3 representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NR4R5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo ó morfolinilo; p representa un número de 1 a 5; y A representa un anillo tieno ó benzo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo y Q representa 0, p no representa 1; ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo, los compuestos de la fórmula I en la cual R representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo, R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6 ó halógeno, R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó un fenilo no substituido y R3 representa un hidrógeno excluido.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, caracterizado porque ei compuesto es un [2, 3-c] piridina ó un tieno [3,2-c] piridina del compuesto de fórmula I.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, caracterizado porque R representa el etinilo, ciclopropilo, fluorofenilo, benziloxifenilo, tiometilfenilo, metilfenilo, rnetoxifenilo, clorofenilo, furilo, tienilo, piridilo, feniletinilo, aminopropiloxifenilo, a inoetilfenilo, aminopropilfenilo, tiazolilo, imídazolilo, metilo, ( (di?t?etila?r?ino)i?ietil) fenilo, propinilo, butiletinilo, feniletinilo, benzilpirrolilo, metilpirrolilo, etilo, ciclobutilo, hidroxifenilo ó propilo.
4.- Un compuesto, es: l-ap?ino-3- (2-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolína; ó l-amin?-3-fenil-3, 4-dihidr?isoquinolina; ó l-ap?ino-3- (4- (benziloxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (metiltio) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (metil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3- (metil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (metoxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-metoxi-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-ap?ino-3- (2- (cloro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3- (cloro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (cloro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-ap?ir?o-5-cloro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-cloro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (fluoro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-a?pino-3- (3- (fluoro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-fluoro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-ap?ino-8-fluoro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-6-bromo-3-fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó I-amino-3- (2- (metil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-7-metil-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-p?etil-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-furil) -3, -dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3-furil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-tienil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-a ino-3- (3-tienil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-cloro-3- (2-furil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3-piridil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4-piridil)-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amit?o-3-ciclopropil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2- (dime ilami o) fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-a ino-3- ( 3- (di eLilamino)rneLil) fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-a ino-3- (2-benz?tiazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-ainino-8-clorO-3- (4-fluorolenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (feniletinil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó Í-a ino-8-i[ietil-3-fenil-dihidroisoquinolina; ó l-di??inü-5-flu?ro-3- (4-fluorofenil) -3, 4-dihidrüisoquinolina; ó l-dmino-8-riuoro-3- (4-fiuorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5, 8-difluoro-3- ( 4-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinoliiia; ó l-an?ino-6-fluoro-3- (4-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-7-fluoro-3- ( 4-fluoro nil) -3,4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3-etinil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (3-a?ainopro?iloxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-dir?ino-3- (3- (2-a ínoeLil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (2-aminoeLil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-a?nino-3- (3- (3-amino?ropil) fenil) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-amin?-3- (2-tiazolil ) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-imidazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- ( 4-piperidii ) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-a ino-3-metil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó Í-amino-3- ( 4-hidroxifenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó 7-a?t?ino-5-fenil-4, 5-dihidr?tien? [2, 3-c]piridina; ó 7-amino-5- (3-piridil ) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5-cicl?pr?pil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; ó 7-amino-5- (3-furil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-a?t?ino-5- (2-furil ) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; ó 7-amin?-5- (2-tienil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-a ino-5- (l-ben il-2-pirrOlil) -4, 5-dihidroLieno [2,3-c] piridina; ó 7-amino-5- ( l-metil-2-pi rolil ) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-ap?ino-5-etinil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina; ó 7-amino-5-propinil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5- (2-tiazoliI)-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; ó 7-amino-5- (3, 3-dimetilbutinil) -4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] ; ó 7-amino-5- ( fenileLinil) -4, 5-dihidroLieno[2, 3-c] piridina; o 7-amino-5- (ciclobutil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5-etinil-2-metil-4, 5-dihidrotieno[2, 3-c] piridina; ó 7-amin?-5-etil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5-propil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-6-fenil-6, 7-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; o 7-amino-6-etinil-6, 7-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-6-ciclopr pil-6, 7-dihidrotieno [2, 3-c]piridina; ó 7-ap?ino-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 4-amino-6, 7-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; ó ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantio ero ó LauLomero del mismo.
5.- Un compuesto de fórmula I en donde: R representa (i) fenilo, benzotiazolilo ó un anillo aromático helerociclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual el fenilo, anillo benz? del benzotidzolilo ó un anillo aromático heterociclico es substituido ?pci?ridlmenLe por el dlquil? Cl d 6, dlcoxi Cl d 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) dlquil? Cl d 8, cicl?diquilo C3 a 8, dlquinil? C2 d 8, piperidil?, fenildlquil? C7 14, el cudl el alquilo, ciclodlquilo, dlquinilo, ó piperidilo es substituido ?pcioiidlirie Le por un grupo - (CH2)PNR4R5, el fenildlquil? es substituido opcionalmente por un grupo -(CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos se selecciona de 0, N ó S, subsliluid? ?pc ?nalmente por el alquilo Cl d 6, fenildlquilo C7 d 14 ó el hdl?geno; ó (iv) hidrógeno ó fepilaiquiniio C7 d 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsililo ? halógeno; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó hidroxi; R3 representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NR4R5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo ó morfolinilo; p representa un número de 1 a 5; y A representa un anillo tieno ó benzo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo y Q representa 0, p no representa 1; ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo, los compuestos de la fórmula I en la cual R representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo, R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6 ó halógeno, R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó un fenilo no substituido y R3 representa un hidrógeno excluido.
6.- Un compuesto, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, para uso como farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto es un tieno [2, 3-c] piridina ó un tieno [3, 2-c] piridina del compuesto de fórmula I .
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, para uso como farmacéutico, caracterizado porque R representa el etinil?, cicl?pr?pilo, flu?r?feníl?, benziloxifenil?, ti?metilfenil?, metilfenil?, met?xifenil?, cl?r?fenil?, furil?, tienilo, piridilo, feniletinilo, aminopropiloxifenilo, amin?etilfenil?, amin?pr?pilfenil?, tiaz?lil?, imidaz?líl?, metilo, ( (dimeLilamin?)metil) fenil?, propinil?, butiletinil?, feniletinil?, benzilpirr?lil?, metilpirrolil?, etilo, ciclobutiio, hidroxifenil? ó propilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, ó una sal aceptable farmacéuticamente, eiiantiomero ó taut?mero del mismo, dr uso como fdrmacéutico.
9.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de conformidad con la reivindicación 4,5, 6 ó 7 o una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó Lau ornero del mismo, en una mezcla con un auxiliar aceptable farmacéuticamente, diluyente ó portador.
10.- Uso de un compuesto de fórmula I en donde: R representa (i) fenil?, benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual el fenilo, anillo benzo del benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico es substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cicloalquilo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ó piperidilo es substituido opcionai ente por un grupo - (CH2)PNR4R5, el fenilalquilo es substituido opcionalmenLe por un grupo -(CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos se selecciona de 0, N ó S, substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, feniialquilo C7 a 14 ó el halógeno; ó (iv) hidrógeno ó fenilalquinilo C7 a 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsililo ó halógeno; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó hidroxi; R3 representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó, alquilo Cl a 6, ó -NR4R5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo ó morfolinilo; p representa un número de 1 a 5; y A representa un anillo tieno ó benzo; con tal de que cuando A representa un anillo benzo y Q representa 0, p no representa 1; ó una sal aceptable farmacéuticamente, enanti?mer? ó tautomero del mismo; en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento ó profilaxis de la enfermedad inflamatoria.
11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es un tieno [2,3-c] piridina ó un tieno [3, 2-c] iridina del compuesto de fórmula I.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 ó 11, caracterizado porque R representa el etinilo, ciclopropilo, fluorofenilo, benziloxifenilo, tiometilfenilo, metilfenilo, etoxifenilo, clorofenilo, furilo, tienilo, piridilo, feniletinilo, a in?propiloxifenilo, aminoetilfenilo, aminopropilfenilo, Liaz?lilo, imídazolilo, metilo, ( (dimetilamino) elil) fe ilo, propinilo, butiletinilo, feniletinilo, benzilpirrolilo, metilpirrolilo, etilo, ciclobutilo, hidroxifenilo ó propilo.
13.- Uso de un compuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en ia fabricación de un medicamento, para el tratamiento ó profilaxis de la enfermedad inflamatoria, caracterizado porque el compuesto es: l-amino-3- {2-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3-fenil-3, 4-dihidr?isoquinolina; ó l-amino-3- (4- (benziloxi) fenil) -3, 4-dihidroisoqui??olina; ó l-amino-3- (4- (metiltio) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (metil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3- (metil) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (metoxi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-metoxi-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2- (cloro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinoiina; ó l-amino-3- (3- (cloro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (4- (cloro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amin?-5-cl?r?-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-cloro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquin?lir?a; ó l-amino-3- (4- (fluoro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3-(3- (fluoro) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-fluoro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-flu?ro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó 1-amino-6-bromo-3-feni1 ) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amino-3- (2- (metil) fenil) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amino-7-metil-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-metil-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-furil ) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3-furil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-tienil) -3, 4-dihidrois?quin?lina; ó l-amin?-3- (3-tienil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-cloro-3- (2-furil) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amino-3- (3-piridil) -3, 4-dihidr?isoquinolina; ó l-amino-3- (4-piridii ) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3-ciclopropil-3, 4-uihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2- (dime ilamino) fenil-3,4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (3- (dimetilamino)me il) fenil-3,4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-benzotiazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-cloro-3- (4-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- {feniletinil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-8-metil-3-feni1-dihidroisoquinolina; ó l-amino-5-fluoro-3- (4-fluorofenil) -3, 4-dihidr?is?quinolina; ó l-a ino-8-fluoro-3- (4-fluorofenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-dn?n?-5, 8-difluor?-3- (4-flu?r?fenil) -3, 4-dihidroisoquinolind; ó l-amin?-6-flu?r?-3- (4-flu?r?fenil) -3, 4-dihidrois?quinolind; ó i-diaia?-7-flu?r?-3- (4-flu?r?fenil)-3,4-dihidroisoquinolind; ó l-dmino-3-etinii-3, 4-dihidr?isoquinolirid; ó l-dinin?-3- ( 4- ( 3-d in?pr?pil?xi ) fenil ) -3, 4-dihidr?is?quin?lind; ó l-dmin?-3- (3- (2-amin? tíl) fenil) -3, 4-dihidrois?quin?lina; ? 1-amino-3- (4- (2-amin? Lil) fenil) -3, 4-dihidrois?quin?lina; ó l-a in?-3- (3- ( 3-amin?pr?pil ) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-tiazolil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-diaino-3- (2-imidazolil) -3, 4-dihidroisoquin?lind; ó l-di??ino-3- (4-piperidil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3-metil-3, 4-dihidrois?quinolina; ó l-dmino-3- ( 4-hidroxifenil ) -3, 4-dihidroisoquinolirid; ó 7-dmino-5-fenil-4 , 5-dihidr?tieno [2 , 3-c] piridirid; ó 7-amino-5- ( 3-piridil ) -4 , 5-dihidrotieno [2 , 3-c] ; ó 7-amino-5-cicl?propil-4, 5-dih?drot?eno [2, 3-c] iridina; ó 7-am?no-5- (3-furil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-am?n?-5- (2-furii) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] iridina; ó 7-am?no-5- (2-tienil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amin?-5- ( l-benzil-2-pirr?lil) -4, 5-dihidr?lien? [2, 3-c]piridina; ó 7-amin?-5- ( l-metil-2-pirroIil ) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5-etinil-4, 5-dihidr?tieno [2, 3-c] piridina; ó 7-dmino-5-propinil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-dit?ipo-5- (2-tidzolil) -4, 5-dihidrotien? [2, 3-c] piridirid; ó 7-dmino-5- (3, 3-dimetilbutinil ) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-diuin?-5- (fenile inil) -4, 5-dihidr? i n? [2, 3-c] piridiiid; ? 7-dinino-5- (ciclobutil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5-etinil-2-metil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c]piridina; ó 7-dmino-5-etil-4, 5-dihidrotien? [2, 3-c] ; ó 7-dmino-5-propil-4, 5-dihidr?tien [2, 3-c] ; ó 7-dmin?-6-fenil-6, 7-dihidrotieno [2 , 3-c] pir idirid; ó 7-dipino-6-etinil-6, 7-dih?drotieno [2 , 3-c] ; ó 7-dmin?-6-ciclopr?pil-6, 7-dihidrotieno [2 , 3-c] pir idirid; ó 7-dmino-4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 4-amino-6, 7-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; ó
14.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque la 5 enfermedad es asma.
15.- Un método de tratamiento, ó reducción del riesgo de, la enfermedad inflamatoria en un paciente enfermo de, dicha enfermedad, caracterizado porque el u método comprende la administración al paciente de un compuesto de fórmula I en donde: R representa 0 (i) fenilo, benzotiazolilo ó un anillo aromático heler?ciclic? de 6 miembr?s que c?ntiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual el fenilo, anillo benzo del benzotiazolil? ? un anillo aromático heterociclic? es substiluido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, aicoxi Cl a 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cicloalquilo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicl?alquil?, alquinilo, ó piperidilo es substituido opcionalmente por un grupo - (CH2)PNRR5, el fenilalquilo es substituido opcionalmente por un grupo -(CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclic? de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos se selecciona de 0, N ó S, substituido opcional ente por el alquilo Cl a 6, " Miilalquilo C7 a 14 ó el halógeno; ó (iv) hidrógeno ó fenilalquinil? C7 a 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsililo ó halógeno; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó hidroxi; R3 representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NR4RS juntos representan el pipepdilo, pirr?iidiail? ó m?rf?iinii?; p representa un númer? de 1 a 5; y A representa un anillo tieno ó benz?; con tal de que cudiid? A representd un dnill? benz? y Q representd 0, p no representa 1; ó una sal aceptdble fdrmdcéuticdiuente, endnti?mer? ó tdut?mer? del mismo.
16.- El métod? de conformiddd con id reivindicación 15, CdidcLerizdd? porque el compuesto es un L?en?[2,3-cipiridiiid ó un tieno [3, 2-c]piridi?id del compuesto de fórmula I .
17.- El método de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, cdrdcterizddo porque R representd el etinil?, icl?pr?pil?, flu?r?fenil?, benzil?xifenil?, Li?iueLilfeuil?, etilfenil?, etoxifenilo, cl?r?fenil?, furil?, Lienil?, piridil?, feniletinil?, dmíp?pr?pil?xifenil?, amin?etilfenil?, amin?pr?pilfenil?, Liaz?lil?, imiddz?lilo, metil?, ( (dimetildmin?)metil) fenil?, pr?pinil?, butiletinil?, feniletinil?, benzilpirr?lil?, metilpirr?lil?, etilo, ciclobutilo, hidroxifenil? ó propii?.
18.- Un método de tratamiento, ó reducción del riesgo de, la enfermedad de inflamación en un paciente enfermo de, ó riesg? de dicha enfermeddd, carácte izad? porque el método comprende la administración al paciente de un compuesto, el compuesto es: l-diain?-3- (2-flu?rofenil) -3, 4-dihidroisoquinolirid; ó l-dmino-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ? l-dmin?-3- (4- (benziloxi) fenil) -3, 4-dihidr?is?quin?lind; ó l-diain?-3- (4- (metilti?) fenil ) -3, 4-dii?idr?is?quin?lirid; ó l-diain?-3- ( 4- (metil) fenil) -3, 4-dihidr?isoquinoli?id; ó i-diuin?-3- ( 3- (metil) fenil) -3, 4-dihidr?isoquinolina; ó l-amin?-3- (4- (met?xi) fenil) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amin?-5-?t?etoxi-3-fenil-3, 4-dihidroisoquin?lina; ó Í-amino-3- (2- (cl?r?) fenil) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amino-3- (3- (clor?) fenil) -3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amino-3- (4- (cl?r?) fenil) -3, 4-dihidr?isoquinolina; ó l-amin?-5-cl?ro-3-fenil-3, 4-dihidroisoquin?lina; ó l-amin?-8-cl?ro-3-f nil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amin?-3- (4- (flu?ro) fenil) -3, 4-dih?droisoquin?lina; ó l-amin?-3- (3- (flu?ro) fenil) -3, 4-dihidrois?quin?lina; ó l-amino-5-fluor?-3-fenil-3, 4-d?hidr?is?quin?lina; ó l-dipin?-8-flu?r?-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinoli?id; ó I-dmino-6-br?m?-3-fenil) -3, 4-dihidr?isoquinoli?id; ó i-diuin?-3- (2- (metil) fenil) -3, 4-dihidr?isoquinoli?id; ó l-dmin?-7-metil-3-fenil-3, 4-dihidr?is?quin?lirid; ó l-dmin?-5-metil-3-fenil-3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-diuin?-3- (2-furil) -3, 4-dihidr?is?quinoli?id; ó l-dmin?-3- (3-furil) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-diuin?-3- (2-tienil) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-dmino-3- (3-tienil) -3, 4-dihidrois?quin?lina; ó l-amin?-8-cl?r?-3- (2-furil) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-amin?-3- (3-piridil) -3, 4-dihidroisoquin?iina; ó l-amin?-3- (4-piridil) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó I-amin?-3-cicl?pr?pil-3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-diuin?-3- ( 2- (dím ildmin?) fenll-3, 4-dihidr?is?quin?liµa; ó l-dmin?-3- (3- (dim ildmin?)metil ) feni1-3, 4-dihidroisoquinolind; ó l-dmino-3- (2-benzotidzolil) -3, 4-dihidr?is?quinolirid; ó l-dmín?-8-cl?r?-3- ( 4-flu?r?fenil ) -3,4-dihidrois?quinolind; ó l-a?t?ino-3-{ feniletinil) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-amino-8-m ti1-3-f ni1-dihidroisoquinolina; ó l-am?n?-5-flu?r?-3- ( 4-flu?r?fea l) -3,4-dihidr?isoquinolina; ó 1-amino-8- lu?r?-3- ( 4-flu?r?feail) -3,4-dihidr?is?quin?lind; ó l-amiu?-5, 8-diflu?r?-3- (4- lu?r?fenil) -3, 4-dihidrois?quinolina; ó 1-ditu no- 6-f lu?r?-3- ( 4-f lu?r?fenil ) -3 , 4-dihidrüisoquin?lina; ó l-amia?-7-flu?r?-3- ( 4-flu?r?feail) -3,4-dihidroisoquinolina; ó l-dmin?-3-etinil-3, 4-dihidr?isoquinolina; o l-amia?-3- ( 4- ( 3-amia?pr?pil?xi ) f nil ) -3,4-dihidr?isoquinülina; ó l-amin?-3- (3- (2-amia? il ) fenil) -3, 4-dihidr?is?quia?liaa; ó 1-amino-3- (4- (2-amin?eLil) fenil) -3, 4-dihidr?isoquinoliaa; ó l-dmia?-3- (3- (3-dmin?pr?p?l) feail) -3, 4-dihidroisoquinolind; ó l-amin?-3- (2-tiaz?lil ) -3, 4-dihidroisoquinolina; ó l-amino-3- (2-imidazolii ) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-amino-3- (4-piperidil) -3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-amin?-3-metil-3, 4-dihidr?is?quin?lina; ó l-amin?-3- (4-hidr?xifenii) -3, 4-dihidrois?quin?lina; ó 7-amin?-5-fenil-4, 5-dihidr?tien? [2, 3-c] iridina; ? 7-amino-5- (3-piridil) -4, 5-dihidrotienü[2, 3-c] ; ó 7-amino-5-cicl?pr?pii-4, 5-dihidr?tien? [2, 3-c] piridina; ? 7-amin?-5- ( 3-furil) -4 , 5-dihidr?tieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5- (2-furil) -4, 5-dihidrotien? [2, 3-c]piridina; ó 7-amin?-5- (2-tienil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5- ( l-benzil-2-pirrolil ) -4 , 5-dihidrotieno [2 , 3- _ c]piridina; ó 7-amino-5- ( i-metil-2-pirrolii) -4, 5-dihidr?tien? [2, 3-c] ; ó 7-amin?-5-etinil-4 , 5-dihidr?tien? [2, 3-c] piridina; ó 7-dmin?-5-pr?pinil-4, 5-dihidr?tien?[2, 3-c] ; ó 7-amino-5- (2-tiaz?iil) -4, 5-dihidr?tien? [2, 3-c] iridina; ó 7-amino-5- (3, 3-dimetilbutinii) -4 , 5-dihidr?tien? [2, 3-c] ; ó 7-amino-5- ( feniletinil ) -4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; ó 7-amino-5- (ciclobutil) -4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-5-etinil-2-metil-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] piridina; o 7-aminc-5-etil-4, 5-dih?dr?tieno [2, 3-c] ; ó 7-dmino-5-pr?pil-4 , 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 7-amino-6-fenil-6, 7-dihidr?tien? [2, 3-c] piridina; ó 7-amino-6-etin?l-6, 7-dihidrotien? [2, 3-c] ; ó 7-amin?-6-cicl?pr?pil-6, 7-dihidr?tieno [2, 3-c] piridina; o 7-dipin?-4, 5-dihidrotieno [2, 3-c] ; ó 4-dir??a?-6, 7-dihidr?tiea? [2, 3-c] piridirid; ó und sdl aceptable farmacéuticamente, enanti?mer? ó Laut?mei? del ism?.
19.- El método de conf?rmidad con cualquiera de las reiviadicaci?aes 15 d 18, cdrdcte izdd? p?rque ld enfermedad es asma.
20.- Un intermedio químico para uso en producción del c?mpuest? de c?nf?rmidad coa cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, caracterizado p?rque el intermedio es: 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo; ó 3-fluoro-2-metilbepzonitrilo; ó 3-flu?ro-6-metilbenzonitril?; ó 3-d?fluoro-2-metilbenzonit ilo; ó 4-flu?ro-2-metilbenz?nitril?; ó 3-fiu?ro-6-metil-2-trimetilsililbenzonitrilo; ó 4- (3-dzidopr?pii?xi) enzdidehid?; ó 3- (2-dzid?etil)benzdldehido; ó 3- (3-dzid?pr?pil)benzdldehid?; ó 4- (2-azidoetiI ) benzaldehid?; ó 2- (N,N-dimetil) aminometiibenzaldehid?; ó 3- (N, -dimetil) aminometilbenzaldehido; ó 4-ter-butildifenil ilil?xibenzaldehid?; ó 2-ciano-3-meti1-5-trimetiIsililtiofeno; ó 3-cian?-2-metil-5-trimetilsililti?fen?; ó 5- (trimetilsilil) tiaz?l-2-cdrb?xdldehido; ó l-diuia?-3- { 4- (3-dzid?pr? il?xi) fenil) -3, 4-dihidroisoquinolind; ó l-dm?a?-3- ( 3- ( 2-dzid?eLil ) ) fenil-3, 4-dihidr?is?quin?li?id; ó l-dinin?-3- (4- (2-dmin?etil ) fenil ) -3, 4-dihidr?is?quin?lind; ó l-dmin?-3- (3- (2-dzid?pr?pil) feail) -3, 4-dihidr?isoquinolind; ó 4-m ilLio-6, 7-dihidr?tien? [3, 2-c] iridiaa.
21.- Un intermedio químico para uso en la producción del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, caracterizado porque el intermedio es de fórmula I como en ia reivindicación, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ? tautomero del mismo, con la excepción de que R representa el trimetilsililetinilo.
22.- Un proceso para la preparación del compuest? de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enanti?mer? ó tautomero del mis o, caracterizado p?rque el pr?ces? comprende: (a) hidrólisis y/ó deprotección de un compuesto de fórmula II ó un derivado protegido del mismo, ó la hidrólisis y/ó deprotección de una sal aceptable farmacéuticamente, enanti?mer?s ó taut?meros de un compuesto de fórmula II ó dich? derivado pr?tegid?, en donde la fórmula II es A, R, R, R' y R es como se definió anteriormente, P representa un grupo protector y M representa un metal alcalino; ó (b) la depr?tección de un compuesto de fórmula Illa ó Illb ó de una sal aceptable farmacéuticamente, enaati?mero, ó tautómero del mismo en donde R, R y R' es como se definió anteriormente y P representa un grupo pr?tect?r; ó (c ) tratamiento de un compuesto de fórmula IV ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomer? ó taut?mer? del mismo con amonia, en donde la fórmula IV es en donde A, R, R1, R2 y R3 e3 como se definió anteriormente y L es un grupo de salida; ó (d) preparación de un c?mpuest? de fórmula I la cual R representa el etinilo, ó de una sal aceptable farmacéuticamente, enanti?mer?s ó tautomeros de tal compuesto, por hidrólisis de un compuesto correspondiente, la cual R representa el trimetilsililetinilo; ó (e) reacción de un compuesto de fórmula V ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde la fórmula V es en donde A, R, R1, R2 y R3 es como se definió anteriormente y M representa un metal alcalino, con un compuesto de fórmula VI ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero o tautomero del mismo, en donde la fórmula VI es en donde R es como se definió en la reivindicación 1; ó (f) preparación de un compuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde el compuesto es de fórmula I en la cual R representa un alquilo Cl a 8 substituido por un grupo - (CH2)PNR4R5 y uno ó ambos de R4 y R5 representan un alquilo Cl a 6, por alquilaci?n de un c?mpuest? correspondiente en la cual uno ó más de R4 y. R5 representan un hidrógeno; ó (g) preparación de un c?mpuest? ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde ei c?mpuesto es de fórmula I en la cual R representa un fenilo ó un anillo aromatice heterociclic? de 6 miembros, el fenilo ó el anillo aromatice heterociclico es substituido por un grupo - Q(CH2)PNR4R5 y uno ó ambos de R4 y R5 representan un alquilo Cl a 6, , por alquilación de un c?mpuest? correspondiente en la cual uno ó más de R4 y R5 representan un hidrogene; ó (h) deprotección de un c?mpuest? de fórmula I, ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó taut?mer? del mismo, en la cual uno ó ambos átomos de nitrógeno y/u otros átomos protegidos; ó (i) preparación de un c?mpuesto ó una sal aceptable farmacéuticamente, enantiomero ó tautomero del mismo, en donde el c?mpuest? es de fórmula I en ia cual R representa un fenilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros substituido por un grupo - Q(CH2)PNH2, por la reducción del azido correspondiente; ó preparación de un c?mpuesto ó una sai dceptdbie farmacéuticamente, enantiomero ó taut?mer? dei mismo, en donde ei compuesto es de fórmula I en ia cual R representa un piperidii?, p?r reducción de un c?mpuest? correspondiente ea la cual R represeata el piridil?.
23.- Uso de un compuesto de fórmula (I) en d?nde; R representa (i) fenilo, benzotiazülilo ó un anill? aromático heterociclic? de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cudl el fenilo, anillo benz? del benz?tiaz?lil? ó un anill? aromático heterociclico es substituido ?pci?nalmenLe p?r el alquilo Cl a 6, alc?xi Cl a 6, halógeno, hidroxi, tioalquil? Ci a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cici?alquil? C3 a 8, alquiail? C2 a 8, piperidil?, feailalquil? C7 14, el cudl el dlquil?, cicl?dlquii?, dlquinilo, ó piperidilo es substituido ?pci?adlmeate p?r ua grup? - (CH2) PNRR5, el feaildlquil? es substituid? ?pci?ridlmente p?r un grup? - (CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroat?mos se selecciona de 0, N ó S, substituido ?pci?aalmeate p?r el alquil? Cl a 6, fenilalquil? C7 a 14 ó el halógeno; ó (iv) hidrógen? ó fenilalquinilo C7 a 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetiisililo ó hal?gen?; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó femlo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, hal?gen? ó hidroxi; R3 representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NRR5 juntos representan el piperidilo, pirr?lidinii? ó m?rf?linil?; p representa un número de 1 a 5; y A representa un anill? tieno ó benz?; coa Lal de que cuaado A repr seata ua anillo beazo y Q representa O, p no representa 1; ó una sai aceptable farmacéuticamente, enantiomer? ó taut?mer? del mism?, en la fabricación de un médicamente, para el tratamiento ó profilaxis de las enfermedades ó condiciones en la cual la síntesis ó sobre síntesis de las formas sint ticas del óxido nítrico de una parte c?ntribut?ria.
24.- El uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es predominantemente la isoforma inducida de la síntesis del óxido nítrico que se involucra.
25.- Ei uso de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque la enfermedad es artritis reumaLoide.
26.- El uso de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque la condición es dol?r.
27.- Un método de tratamiento, ó redución del riesgo de, una enfermedad ó condición en la cual la síntesis ó sobre síntesis de las formas sintéticas de óxido nítrico de una parte coaLribuLoria el cual comprende la administración de una persona enferma a partir de. ó susceptible a tal enfermedad ó condición, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) en donde: R representa (i) fenilo, benzotiazolilo ó un anillo aromático heterociclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, el cual el fenilo, anillo benzo del benzotiazolilo ó un anill? aromatice heterociclic? es substituido opcional ente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno, hidroxi, ti?alquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)pNRR5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cicloalquilo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicleaiquile, alquinilo, ó piperidilo es substituido opcionalmente por ua grupo - (CH2)PNR4R5, el feniialquilo es subsLi Luido opcionalmenLe por ua grupo -(CH2)PNR4R5, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroat?m?s se selecciona de 0, N ó S, substituido opcionalmenLe por el alquilo Cl a 6, fenilalquilo C7 a 14 ó el hal?gen?; ó (iv) hidrógeno ó fenilalquinilo C7 a 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsilil? ó halógeno; R2 representa un hidrógeno, alquilo Cl a 6 ó fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, hal?gen? ? hidroxi; R3 representa el hidrógeno ó halógeno; R4, R5 y R6 representa independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NR4R5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo ó morfolinilo; p representa un número de 1 a 5; y A representa un anill? tieno ó benzo; coa Ldl de que cuaado A represeaLa ua aaillo beazo y Q representa 0, p no representa 1; ó una sal aceptable farmacéuticamente, enanti?mero ó tautomero del mismo.
28.- Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es predominantemente la isoforma inducida de la síntesis del óxido nítrico que se involucra.
29.- Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque la enfermedad es artritis reumatoide.
30.- Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque la condición es el dolor. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) en donde R representa (i) fenilo, benzotiazolilo ó un anill? aromático heterociclico de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de hidrógeno, el cual el fenilo, anillo benz? del benzotiazolilo ó el anillo aromático heterociclico sen substituidos opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno, hidroxi, tioalquilo Cl a 6, benziloxi, ó un grupo -Q(CH2)PNR4R5; ó (ii) alquilo Cl a 8, cicloalquílo C3 a 8, alquinilo C2 a 8, piperidilo, fenilalquilo C7 a 14, el cual el alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ó piperidilo son substituidos opcionalmente per un grupo - (CH2)PNR4RS' el fenilalquilo es substituido opcionalmente por un grupo -(CH2)PNR4R5 , alquilo Cl a 6, alc?xi Cl a 6, halógeno ó nitro; ó (iii) un anillo aromático heterociclico de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionado a partir de 0, N ó S, substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, fenialquilo C7 a 14 ó el halógeno; ó (iv) hidrógeno ó fenilalquinilo C7 a 14; Q representa 0, NR6 ó un enlace; R1 representa el hidrógeno, alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, trimetilsililo ó halógeno; R2 representa el hidrógeno, alquilo Cl a 6 ? fenilo substituido opcionalmente por el alquilo Cl a 6, alcoxi Cl a 6, halógeno ó hidroxi; R3 representa un hidrógeno, ó halógeno; R4, R5 y R6 representan independientemente un hidrógeno ó alquilo Cl a 6, ó -NR4R5 juntos representan el piperidilo, pirrolidinilo ó morfolinilo; p representa un número 1 a 5; y A representa un anill? tien? ó benz?; c?n tal que A represenLa un anillo beazo y Q representa O, p no representa 1; ? sales aceptables farmacéuticamente, enantiomeros ? tautomeros del mismo; ha sido encontrado para ser útil como farmacéuticos, especialmente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
MXPA/A/1998/008153A 1996-04-13 1998-10-02 Derivados de aminoisoquinolinas y aminotienopiridinas y su uso como agentes antiinflamatorios MXPA98008153A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE96077177 1996-04-13
SE9607717.7 1996-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA98008153A true MXPA98008153A (es) 1999-09-20

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6063789A (en) Aminoisoquinolines and aminotheinopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP1971611B1 (en) Anti-viral compounds
US6232320B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US20040242871A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
WO2000075145A1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP2002517396A (ja) 細胞接着阻害抗炎症性化合物
US6303613B1 (en) Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals
CA2390948A1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU756275B2 (en) Pyridazinone derivatives
US6743939B2 (en) Phenylheteroalkylamine derivatives
WO2002012187A1 (en) Novel phenylheteroazetidines, useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1414802B1 (en) Heteroarylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
MXPA98008153A (es) Derivados de aminoisoquinolinas y aminotienopiridinas y su uso como agentes antiinflamatorios
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP4514808B1 (en) Compositions useful for modulating splicing
AU2013351550A1 (en) Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators
MX2008008161A (es) Compuestos anti-virales
CZ367499A3 (cs) Sloučeniny
MXPA99011983A (es) Derivados de quinazolina de aminoespiropiperidina