MXPA98007565A

MXPA98007565A - Nuevos derivados de imidazolidina, su preparación, su uso, y preparados farmaceuticos que los contienen

Info

Publication number: MXPA98007565A
Application number: MXPA/A/1998/007565A
Authority: MX
Inventors: Schmidt Wolfgang; Ulrich Stilz Hans; Wehner Volkmar; Seiffge Dirk
Original assignee: Sanofiaventisdeutschland Gmbh
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-17
Publication date: 1999-06-01

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de inidazolidina de fórmula I, en la cual B, E, W, Z, R, R0, R2, R3, e y h tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias activas medicamentosas, que son adecuadas, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, o de afecciones alérgicas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas. Son adecuados en general para la terapia o profilaxis de enfermedades que son causadas por un grado no deseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, o bien enfermedades en las cuales intervienen interacciones célula-célula o célula-matriz que se basan en interacciones de receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su uso en la terapia y profilaxis de los estado morbosos mencionados, y a preparados farmacéuticos que contienen compuestos de fórmula I.

Description

Nuevos derivados de imidazolidina, su preparación, su uso, y preparados farmacéuticos que los contienen La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazolidina de fórmula I, en la cual B, E, W, Z, R, R°, R2, R3, e y h tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias activas medicamentosas, que son adecuadas, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, o de afecciones alérgicas . Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas . Son adecuados en general para la terapia o profilaxis de enfermedades que son causadas por un grado no deseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, o bien enfermedades en las cuales intervienen interacciones célula--célula o célula-matriz que se basan en interacciones de receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su utilización en la terapia y profilaxis de los estados morbosos mencionados, y a preparados farmacéuticos que contienen compuestos de fórmula I. Las integrinas son un grupo de receptores de adhesión que desempeñan un papel esencial en los procesos de unión célula-célula y célula-matriz extracelular. Tienen una estructura de aß-heterodímero, y muestran una amplia distri- bución celular y un grado considerable de conservación evolutiva. Entre las integrinas se cuentan, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno sobre los trombocitos, que interac- ciona sobre todo con la secuencia RGD del fibrindgeno, o el 5 receptor de vitronectina sobre los osteoclastos, que interac- ciona sobre todo con la secuencia RGD de la vitronectina o de la osteopontina. Se dividen las integrinas en tres grandes grupos: la subfamilia ß2, con sus representantes LFA-1, Mac-1 y pl50/95, que son responsables sobre todo de interacciones 0 célula-célula del sistema inmune, y las subfamilias ßl y ß3, cuyos representantes inducen fundamentalmente la adhesión celular a componentes de la matriz extracelular (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Las integrinas de la subfamilia ßl, denominadas también proteínas VLA (del inglés 5 "very late (activation) antigen" = antígeno de activación muy tardía) , comprenden al menos seis receptores, que interaccio- nan específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina como ligandos. Dentro de la familia VLA, la integrina VLA-4 (a4ßl) es atípíca en cuanto que está limitada fundamentalmen-0 te a células linfoides y mieloides, y en éstas es responsable de interacciones célula-célula con numerosas otras células. El VLA-4 actúa de mediador, por ejemplo, en la interacción de linfocitos T y B con el fragmento II de unión a heparina de la plasmafíbronectina humana (FN) . La fijación de VLA-4 con 5 el fragmento II de unión a heparina de la plasmafibronectina se basa sobre todo en una interacción con una secuencia de LDVP. A diferencia del receptor de- fibrinógeno o del receptor de vitronectina, el VLA-4 no es una integrina fijadora de RGD típica (Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347). o Los leucocitos que circulan en la sangre presentan normalmente sólo una escasa afinidad hacia las células endoteliales vasculares, que revisten los vasos sanguíneos. Las citokinas, que son liberadas por tejidos inflamados, producen la activación de células endoteliales y, por tanto, s la expresión de numerosos antígenos de la superficie celular. Estos comprenden, por ejemplo, la molécula de adhesión ELAM-1 (endothelial cell adhesión molecule-1; denominada también E-selectina) que fija, entre otros, neutrófilos, el ICAM-1 (intercellular adhesión molecule- 1) , que interacciona con LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) sobre 5 leucocitos, y VCAM-1 (vascular cell adhesión molecule-1) , que fija distintos leucocitos, entre otros linfocitos (Osborn y otros, Cell 1989, 59 1203) . La VCAM-1 es, al igual que la ICAM-1, un miembro de la superfamilia del gen de la inmuno- globulina. La VCAM-1 (conocida primeramente como INCAM-110) o ha sido identificada como una molécula de adhesión que es inducida sobre células endoteliales por citokinas de inflamación tales como TNF e IL-1 y lipopolisacáridos (LPS) . Elices y otros (Cell 1990, 60, 577) han demostrado que el VLA-4 y la VCAM-1 forman una pareja receptor-ligando que 5 induce la adhesión de linfocitos a endotelio activado. La unión de VCAM-1 a VLA-4 no se efectúa en este caso por una interacción del VLA-4 con una secuencia RGD, la cual no está contenida en la VCAM-1 (Bergelson y otros, Current Biology 1995, 5, 615) . No obstante, el VLA-4 aparece también sobre 0 otros leucocitos y, a través del mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 , induce también la adhesión de leucocitos distintos de los linfocitos. El VLA-4 representa por tanto un ejemplo singular de un receptor ßl de integrina que, a través de los ligandos VCAM-1 o fibronectina, desempeña un papel s esencial tanto en las interacciones célula-célula como en las interacciones célula-matriz extracelular. Las moléculas de adhesión inducidas por citokinas desempeñan un importante papel en el reclutamiento de leucocitos en regiones tisulares extravasculares . Los o leucocitos son reclutados en las regiones tisulares inflamadas a través de las moléculas de adhesión celular que son expresadas sobre la superficie de células endoteliales, y sirven como ligandos para proteínas o complejos de proteínas (receptores) de la superficie celular de los leucocitos (los s conceptos de ligando y receptor pueden utilizarse también a la inversa) . Los leucocitos de la sangre deben adherirse primeramente a células endoteliales, antes de que puedan emigrar a la sinovia. Puesto que la VCAM-1 se fija a células que son portadoras de la integrina VLA-4 (c.4ßl) , tales como eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos y también neutrófi-los, recae en la misma y en el mecanismo VCAM-l/VLA-4 la función de reclutar tales células de la corriente sanguínea en las zonas de infección y focos de inflamación (Elices y otros, Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz y otros, J. Exp. Med. 1996, 183, 2175) . El mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 ha sido relacionado con una serie de procesos fisiológicos y patológicos. La VCAM-1 es expresada, además de por el endotelio inducido por citokinas, por las siguientes células, entre otras: mioblas-tos, células dendríticas linfoides y macrófagos tisulares, sinovia reumatoide, células neurales estimuladas por citokinas, células epiteliales parietales de la cápsula de Bowman, el epitelio tubular renal, tejidos inflamados en el rechazo de transplantes de corazón y riñon, y por el tejido intestinal en la enfermedad de "injerto contra huésped". La VCAM-1 se encuentra expresada también en aquellas áreas de tejido del endotelio arterial que corresponden a placas arterioes-cleróticas tempranas en un modelo de conejo. La VCAM-1 está expresada además en las células dendríticas foliculares de los nodulos linfáticos humanos, y se encuentra en las células de estroma de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. Este último hallazgo indica una función de la VCAM-1 en el desarrollo de las células B. El VLA-4 se encuentra también, por ejemplo, además de en células de origen hematopoyético, en líneas celulares de melanoma, y el mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 ha sido relacionado con la metástasis de tales tumores (Rice y otros, Science 1989, 246, 1303) . La forma principal en la cual se presenta in vivo la VCAM-1 en las células endoteliales, que es la forma dominante in vivo, es denominada VCAM-7D, y contiene siete dominios de inmunoglobulina. Los dominios 4, 5 y 6 se asemejan en sus secuencias de aminoácidos a los dominios 1, 2 y 3. En otra forma que se compone de seis dominios, denominada aquí VCAM-6D, el cuarto dominio está alejado por empalme ("spli-cing") alternativo. También la VCAM-6D puede fijar células que expresen VLA-4. En los artículos de Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesión in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, página 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol . 1995, 16, 379, se encuentran, por ejemplo, datos adicionales sobre VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión. En virtud del papel que desempeña el mecanismo VCAM-l/VLA-4 en los procesos de adhesión celular, que tienen importancia por ejemplo en infecciones, inflamaciones o aterosclerosís, se ha intentado combatir enfermedades, en especial por ejemplo inflamaciones, mediante la intervención en estos procesos de adhesión (Osborn y otros, Cell 1989, 59, 1203) . Un método para ello es el empleo de anticuerpos monoclonales que estén dirigidos contra VLA-4. Estos anticuerpos monoclonales (mAK) que, como antagonistas de VLA-4, bloquean la interacción entre VCAM-1 y VLA-4, son conocidos. Así, los mAK anti-VLA-4 HP2/1 y HPl/3 inhiben, por ejemplo, la adhesión de células de Ramos (células similares a las células B) que expresan VLA-4, a células endoteliales del cordón umbilical humano y a células COS transficcionadas con VCAM-1. Asimismo, el mAK anti-VCAM-1 4B9 inhibe la adhesión de células de Ramos, células de Jurkat (células similares a células T) y células HL60 (células similares a granulocitos) , a células COS transfectadas con construcciones genéticas que hacen que se expresen VCAM-6D y VCAM-7D. Los datos in vitro con anticuerpos que están dirigidos contra la subunidad 4 de VLA-4 muestran que se bloquea la adhesión de linfocitos a células endoteliales sinoviales, una adhesión que interviene en la artritis reumatoide (van Dinther-Janssen y otros, J. Immunol. 1991, 147, 4207) . Los experimentos in vivo han puesto de manifiesto que mediante mAK anti-c-4 puede inhibirse una encefalomielitis autoinmune experimental. La migración de leucocitos a un foco inflamatorio queda bloqueada asimismo por medio de un anticuerpo monoclonal contra la cadena c-4 de VLA-4. La intervención mediante anticuerpos en el mecanismo de adhesión dependiente de VLA-4 ha sido ensayada también en un modelo de asma, con el fin de investigar el papel del VLA-4 en el reclutamiento de leucocitos en el tejido pulmonar inflamado (USSN 07/821,768; EP-A- 626.861) . La administración de anticuerpos anti-VLA-4 inhibió la reacción de fases tardías y la sobre-reacción de las vías respiratorias en ganado ovino alérgico . El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 ha sido investigado también en un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria (Inflamatory Bowel Disease, IBD) en primates. En este modelo, que corresponde a la colitis ulcerativa en los seres humanos, la administración de anticuerpos anti-VLA-4 produjo una reducción significativa de la inflamación aguda. Además de esto se ha podido demostrar que la adhesión celular dependiente de VLA-4 desempeña un papel en los siguientes estados clínicos, que incluyen procesos inflamatorios crónicos: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices y otros, J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), lupus eritema-toso sistémico (Takeuchi y otros, J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergias de tipo retardado (alergias de tipo IV) (Elices y otros, Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, página 77), esclerosis múltiple (Yednock y otros, Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse y otros, J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioesclerosis (O'Brien y otros, J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantes (Isobe y otros, Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), malignidades diversas, por ejemplo melanoma (Renkonen y otros, Am. J. Pathol. 1992, 140, 763) , linfoma (Freedman y otros, Blood 1992, 79, 206) y otras (Albelda y otros, J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

De acuerdo con esto, un bloqueo de VLA-4 mediante antagonistas adecuados ofrece posibilidades terapéuticas efectivas para tratar en especial, por ejemplo, diversos estados inflamatorios, que incluyen el asma y la IBD. La relevancia especial de los antagonistas de VLA-4 para el tratamiento de la artritis reumatoide se desprende en este caso, tal como se ha dicho anteriormente, del hecho de que los leucocitos de la sangre deben adherirse primeramente a células endoteliales, antes de que puedan emigrar a la sinovia, y que en esta adhesión desempeña un papel el receptor de VLA-4. Sobre la inducción de VCAM-1 en células endoteliales por agentes inflamatorios (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), y sobre el reclutamiento de distintos leucocitos en zonas de infección y focos de inflamación, se ha discutido ya anteriormente. Las células T se adhieren fundamentalmente al endotelio activado, en este caso, a través de los mecanismos de adhesión LFA-l/lCAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301) . En la artritis reumatoide la capacidad de unión de VLA-4 hacia VCAM-1 está incrementada en la mayoría de las células T sinoviales (Postigo y otros, J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445) . Se ha observado además una adhesión intensificada de células T sinoviales a fibronectina (Laffon y otros, J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales -Ducret y otros, J. Inmunol . 1992, 149, 1424) . El VLA-4 está también sumamente regulado, tanto en el marco de su expresión como desde el punto de vista de su función sobre linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. El bloqueo de la unión de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina posibilita eliminar o paliar de manera eficaz los procesos inflamatorios articulares . Esto se confirma también mediante experimentos con el anticuerpo HP2/1 en ratas de Lewis con artritis por coadyuvante, en las cuales se observó una eficaz prevención de la enfermedad (Barbadillo y otros, Springer Semin. Inmunopathol . 1995, 16, 427) . El VLA-4 representa, por tanto, una molécula objetivo terapéuticamente importante.

En las solicitudes de patente WO-A-93/13798 , WO-A-93/15764, WO-A-94/16094 , WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790 se describen los anticuerpos contra VLA-4 antes mencionados, y el empleo de anticuerpos como antagonistas de VLA-4. En las solicitudes de patente WO-A-94/15958, WO-A-95/15973 , WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 y WO-A-96/20216 se describen compuestos peptídicos como antagonistas de VLA-4. No obstante, el empleo de anticuerpos y compuestos peptídicos como medicamentos adolece de inconvenientes, por ejemplo la carencia de disponibilidad por vía oral, la mayor facilidad de degradación, o el efecto inmunógeno en el caso del uso prolongado. Existe, por tanto, la necesidad de antagonistas de VLA-4 con un perfil de propiedades favorable, para el empleo en la terapia y la profilaxis. En los documentos WO-A-95/14008 , WO-A-94/21607, WO-A-93/18057, EP-A-449.079 , EP-A-530.505 (US-A-5.389.614 ) , EP-A-566.919 (US-A-5.397.796) , EP-A-580.008 (US-A-5.424.293 ) y EP-A-584.694 (US-A-5.554.594) se describen heterociclos anulares de 5 miembros, sustituidos, que poseen en el extremo N-terminal de la molécula una función amino, amidino o guanidino, y que presentan propiedades inhibidoras de la agregación de trombocitos. En el documento EP-A-796.855 (solicitud de patente europea 97103712.2) se describen otros heterociclos que son inhibidores de la osteorresorción. En los documentos EP-A-842.943 , EP-A-842.945 y EP-A-842.944 (solicitudes de patente alemana 19647380.2, 19647381.0 y 19647382.9) se describe que determinados compuestos de esta serie y determinados otros compuestos, sorprendentemente, inhiben también la adhesión de leucocitos, y son antagonistas de VLA-4. No obstante, en las mencionadas solicitudes no se divulgan concretamente los compuestos seleccionados de fórmula I, que se distinguen por su antagonismo hacia VLA-4 y/o su efecto inhibidor sobre la adhesión de leucocitos y la migración de leucocitos, y que son objeto de la presente invención.

La presente invención se refiere por tanto a compuestos de fórmula I, en la cual W representa RX-A-C(R13) o R1-CH=C; Z representa oxígeno o azufre; A representa un enlace directo o alquileno Cj-Ca,-B significa un radical divalente de la serie de alquileno Cx--C3, alquenileno C2-C6, fenileno, fenilen-alquilo (C1-C3) , alquilen (Cx-C3) -fenilo, estando el radical alquileno C^Cg divalente sin sustituir o sustituido con un radical de la serie de alquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C8, alquinílo C2~Cß , cicloalquils C3-C10, cicloalquil (C3-C10) -alquilo ( , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (Ci-Cg) , eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa tetrazolilo, (R80)2P(0) , HOS(0)2, R9NHS(0)2 o R10CO; R significa hidrógeno, alquilo cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-Cg) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cj-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R° representa hidrógeno, alquilo C-.-CJ,, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo C3-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquíl (C6-C12) -alquilo (Cx-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente 5 sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, H-CO, alquil (Cx-Cg) -CO, cicloalquil (C3-C12) -CO, cicloalquil (C3-C12) -alquil (C^Cg) -CO, bicicloalquil (C6-C12) -CO, bicicloalquil (C6-C12) -alquil (C^Cs) -0 -CO, tricicloalquil (C6-C12) -CO, tricicloalquil (C6-C12) - -alquil (Cx-Cg) -CO, aril (C6-C14) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquil (Cx-Cg) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril -CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil (Cj.-Cg) -CO eventualmente sustituido en el s radical heteroarilo, alquil -S (O) n, cicloalquil (C3-C12) - -S(0)n, cicloalquil (C3-C12) -alquil (Ci-Cg) -S (O) n, bicicloalquil (C6-C12) -S (O) n, bicicloalquil (C6-C12) -alquil (Cj.-Cg) -S (O) n, tricicloalquil (C3-C12) -S (0)n, tricícloalquil (C6-C12) - -alquil (Ci-Cg) -S (O) n, aril (C6-C14) -S (O) n eventualmente susti-o tuido, aril (C6-C14) -alquil (Ci-Cg) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril -S (O) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (Ci-Cg) -S (0)n eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2 ; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie 5 de fenilo, furilo, tienilo, pírrolilo, imidazolilo y piridilo, pudiendo estar también benzocondensado cada uno de estos radicales; R2 significa hidrógeno, alquilo Cx-Cg, arilo C6-C? eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventual -o mente sustituido en el radical arilo, o cicloalquilo C3-C8; R3 significa hidrógeno, alquilo C^-Ca, arilo C6-C? eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-Cg) eventualmente 5 sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cj.-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-Cg) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (Cg-Cxj) -alquilo (Cx-Cg) , alquenilo C2-Cß, alquinilo C2-C8, RX1NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 significa hidrógeno o alquilo C?-C?0 que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con radicales iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, Rs, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbo-nilo, amínocarbonilo, mono- o di- (alquil (Cx-C18) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo que también puede estar sustituido en el radical arilo; alcoxi (C?-C8) -carbonilo, Het-CO, R6-CO, tetrazolilo y trifluorometilo; R5 significa arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6--C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxigeno y azufre; R6 significa el radical de un aminoácido natural o no natural, un iminoácido, un aza-aminoácido (eventualmente N-alquil (C-C8) -sustituido o N-aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) --sustituido) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, o el radical -de un dipéptido, así como sus esteres y amidas, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos; R8 significa hidrógeno, alquilo C?-C?g, arilo C3-C14 eventualmente sustituido, o aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) que también puede estar sustituido en el radical arilo; R9 significa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (C?-C?g) -aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C8) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) --aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo C?-C?8, arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C18, aril (C6-C?4) -alcoxi (Cx-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C?4 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , aril (C6-C?4) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , amino, o mono- o di- (alquil (C?-C18) ) -amino; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, H-CO, R12aO-CO, R12b-CO, R12 -CS, R12a-S(0)2 o R12 -S(0)2; R12a significa alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R12b significa amino, di- (alquil (Cx-Cxg) ) -amino, o R12 -NH; R13 significa hidrógeno, alquilo C?-C6, arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C6) ; R1S representa R16-alquilo (C?-C6) o bien representa R16; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico de 6 a 24 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo; Het representa el radical de un hetersciclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir radicales de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhC0 y Rh0-C0, iguales o diferentes, como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo, y Rh representa alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) , arilo Cß-C14 eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto rige también si son portadores de sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi, radicales alcoxicarbonilo o radicales arilalquilo. Lo análogo es válido para radicales alquileno divalentes. Son ejemplos de radicales alquilo C?-C18 adecuados: metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octílo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, isopropilo, isobutilo, isopenti-lo, isohexilo, 3-metilpentilo, neopentilo, neohexilo, 2, 3, 5-trimetilhexilo, s-butilo, t-butilo, t-pentilo. Son radicales alquilo preferidos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. Son ejemplos de radicales alquileno: metileno, etileno, tri-, tetra-, penta-y hexametileno, o bien metileno o etileno sustituidos con un radical alquilo, por ejemplo metileno que está sustituido con un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo o un grupo n-hexilo, o por ejemplo etileno que puede estar sustituido tanto en un átomo de carbono como en el otro, o también en los dos átomos de carbono. También los radicales alquenilo y alquenileno, así como los radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Son ejemplos de radicales alquenilo: vinilo, 1-propenilo, alilo, butenilo, 3-metil-2-butenilo. Son ejemplos de radicales alquenileno: vinileno o propenileno. Son ejemplos de radicales alquinilo: etinilo, 1-propinilo o propargilo.

Son radicales cicloalquilo, en especial: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclo--octilo, cíclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclodode-cilo, que también pueden estar sustituidos, por ejemplo con alquilo C -C4 . Se mencionarán como ejemplos de radicales cicloalquilo sustituidos: 4-metilciclohexilo y 2, 3-dimetilci-clopentilo. Lo análogo es válido para radicales cicloalquileno. Los radicales bícicloalquilo, los radicales tricicloal-quilo y los radicales de 6 a 24 miembros, bicíclicos y tricíclicos, representados por R16, se obtienen formalmente por abstracción de un átomo de hidrógeno de biciclenos o triciclenos. Los biciclenos y triciclenos que sirven de base pueden contener como miembros de los anillos sólo átomos de carbono, y se trata así de bicicloalcanos o tricicloalcanos, pero también, en el caso de los radicales representados por R1S, pueden contener también uno a cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y se puede tratar, por tanto, de aza-, oxa- y tiabiciclo- y tricicloalcanos. Si están contenidos heteroátomos, son preferentemente uno o dos heteroátomos, en especial átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno. Los heteroátomos pueden situarse en cualquier posición del esqueleto bícíclico o tricíclico, y pueden hallarse en los puentes o, en el caso de los átomos de nitrógeno, también en las cabezas de puente. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos como sus hetero-análogos pueden estar completamente saturados o bien contener uno o varios dobles enlaces; contienen preferentemente uno o dos dobles enlaces o bien, especialmente, están completamente saturados. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos como los hetero-análogos, y tanto sus representantes saturados como los insaturados, pueden estar sin sustituir o estar sustituidos en cualquier posición adecuada por uno o varios grupos oxo y/o uno o varios grupos alquilo C?-C4 iguales o diferentes, por ejemplo grupos metilo o grupos isopropilo, preferentemente grupos metilo. El enlace libre del radical bicíclico o tricíclico puede encontrarse en cualquier posición de la molécula, y el radical puede estar unido también a través de un átomo de cabeza de puente o un átomo dentro de un puente . El enlace libre puede encontrarse también en cualquier posición estereoquímica, por ejemplo en una posición exo o en una posición endo. Son ejemplos de sistemas anulares bicíclicos básicos, de los cuales pueden derivarse un radical bicíclico, el norbor-nano (= biciclo [2.2.1] heptano) , el biciclo [2.2.2] octano, y el bíciclo [3.2.1] octano. Son ejemplos de sistemas anulares que contienen heteroátomos, insaturados o sustituidos: 7-azabi-ciclo [2.2.1] eptano, biciclo [2.2.2] oct-5-eno, y el alcanfor (= 1, 7, 7-trimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] heptano) . Son ejemplos de sistemas de los cuales pueden derivarse un radical tricíclico: el twistano (= triciclo [4.4. o . O3,8] -decano), el adamantano (= triciclo- [3.3.1.13'7] decano) , el noradamantano (= triciclo- [3.3.1. O3'7] nonano) , el triciclo- [2.2.1. O2'6] heptano, el triciclo [5.3.2. O4'9] dodecano) , el triciclo [5.4. O.O2'9] undecano o el triciclo [5.5.1. O3'11] tríde-cano. Los radicales bícíclicos o tricíclicos se derivan preferentemente de biciclenos o triciclenos puenteados, es decir de sistemas en los cuales hay anillos que comparten dos o más de dos átomos. Se prefieren además, en tanto no se indique otra cosa, radicales bicíclicos o radicales tricíclicos con 6 a 18 miembros en el anillo, de manera especialmente preferida los que tienen 6 a 14 miembros en el anillo, y de manera muy especialmente preferida los que tienen 7 a 12 miembros en el anillo. En especial, son radicales bicíclicos y tricíclicos particularmente preferidos el radical 2-norbornilo, tanto el que tiene el enlace libre en la posición exo como el que tiene el enlace libre en la posición endo, el radical 2-biciclo [3.2.1] octilo, el radical adamantilo, tanto el radical 1-adamantilo como el radical 2 -adamantilo, el radical homoadamantilo y el radical noradamantilo, por ejemplo el radical 3 -noradamantilo. De ellos se prefieren el' radical l-adamantilo y el radical 2 -adamantilo. Son grupos arilo C6-C14, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo y 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2-bifenililo, 3 -bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, grupos arilo C6-C10, por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo y especialmente fenilo. Los radicales arilo, en especial los radicales fenilo, pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una, dos o tres veces, con radicales iguales o diferentes de la serie de alquilo C?-C8, especialmente alquilo Cx- j, alcoxi C?-C8, especialmente alcoxi C?-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi--alquilo (C?-C4) tal como por ejemplo hidroximetilo o 1-hidro-xietilo o 2-hidroxietilo, metílendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (Cj.--C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Lo análogo es válido, por ejemplo, para radicales tales como arilalquilo o arilcarbonilo. Son radicales arilalquilo, en especial, bencilo y 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4--bifenililmetilo, y 9-fluorenilmetilo, que pueden estar también sustituidos. Son radicales arilalquilo sustituidos, por ejemplo, radicales bencilo y radicales naftilmetilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios radicales alquilo C?-C8, en especial radicales alquilo C -C1 t por ejemplo 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobutilbencilo, 4-t--butilbencilo, 4 -octilbencilo, 3 , 5-dimetilbencilo, pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 1- y 8-metil-l--naftilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-2-naf ilmetilo, radicales bencilo y radicales naftilmetilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios radicales alcoxi C?-C8, en especial radicales alcoxi C -Ci , por ejemplo 4 -metoxibencilo, 4-neopentiloxibencilo, 3 , 5-dimetoxibencilo, 3,4-meti-lendioxibencilo, 2 , 3 , -trimetoxibencilo, radicales nitroben-cílo, por ejemplo 2-, 3- y 4-nitrobencilo, radicales haloben-cilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-clorobencilo y 2-, 3- y 4-fluo-robencilo, 3 , 4-diclorobencilo, pentafluorobencílo, radicales trifluorometilbencílo, por ejemplo 3- y 4-trifluormetilbenci-lo o 3 , 5-bis (trifluorometil) bencilo. No obstante, los radicales arilalquilo sustituidos pueden tener también sustituyentes diferentes. En radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente puede hallarse en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, siendo preferidas la posición 3 y la posición 4. Si el fenilo está doblemente sustituido, los sustituyentes pueden hallarse en la posición 1,2-, 1,2- o 1,4-, uno con respecto a otro. Por tanto, el fenilo doblemente sustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 ó la posición 3,5, referidas al lugar de enlace. En radicales fenilo doblemente sustituidos se prefieren los dos sustituyentes dispuestos en la posición 3 y la posición 4, referidas al lugar de enlace. En radicales fenilo triplemente sustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse, por ejemplo, en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 ó la posición 3,4,5. Lo análogo es válido para radicales fenileno, que pueden presentarse, por ejemplo, como 1, 4-fenileno o como 1, 3 -fenileno.

Fenilen-alquilo (C?-C3) es, especialmente, fenilenmetilo (-C6H4-CH2-) y fenilenetilo, alquilen (C?-C3) -fenilo, especial-mente metilenfenilo ( -CH2-C6H4- ) . Fenilen-alquenilo (C2-C6) es, especialmente, fenilenetenilo y fenilpropenilo. Heteroarilo representa un radical aromático monocíclico o policíclico con 5 a 14 miembros en el anillo, que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos como miembros del anillo Son ejemplos de heteroátomos: N, O y S. Si están contenidos varios heteroátomos, éstos pueden ser iguales o diferentes. Los radicales heteroarilo pueden estar así mismo sustituidos una o varias veces, preferentemente una, dos o tres veces, con radicales iguales o diferentes de la serie de alquilo C-.--C8, especialmente alquilo C?-C4, alcoxi C?-C8, especialmente alcoxi C?-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) tal como por ejemplo hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C?-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Heteroarilo representa preferentemente un radical aromático monocíclico o bicíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4, en especial 1, 2 ó 3 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de N, O y S, y que puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4, en especial 1, 2 ó 3 sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, fluoro, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. Heteroarilo representa de manera especialmente preferida un radical aromático monocíclico o bicíclico con 5 a 10 miembros en el anillo, en especial un radical aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3, en especial 1 ó 2 heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de N, 0 y S, y que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi C?-C , fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. Los heterociclos que constituyen anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos de 5 a 12 miembros, pueden ser aromáticos o estar parcial o totalmente saturados. Pueden estar sin sustituir o bien pueden estar sustituidos en uno o varios átomos de carbono o en uno o varios átomos de nitrógeno con sustituyentes iguales o diferentes, tal como se ha indicado para el radical heteroarilo. En especial, el anillo heterocíclico puede estar sustituido en los átomos de carbono, una vez o varias veces, con radicales iguales o diferentes de la serie de alquilo C?-C8, por ejemplo alquilo C?-C4, alcoxi C?-C8, por ejemplo alcoxi C?-C4 tal como metoxi, fenil-alcoxi (C?-C4) , por ejemplo benciloxi, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino, o trifluorometilo, y/o los átomos de nitrógeno del anillo de los anillos heterocíclcicos pueden estar sustituidos, al igual que en los radicales heteroarilo, con alquilo C?-C8/ por ejemplo alquilo C?-C4 tal como metilo o etilo, con fenilo eventualmente sustituido o fenilalquilo (C?-C4) , por ejemplo bencilo. Son ejemplos de heterociclos que pueden servir de base al radical heteroarilo o al radical del anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ß-carbolina, o derivados benzocondensados, ciclopentacondensados, ciclohexacondensados o cicloheptacondensados, de estos heterociclos. Los heterociclos con nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos. Son radicales que pueden ser representados por heteroarilo o por el radical de un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, por ejemplo: 2- ó 3 -pirrolilo, fenilpirrolilo, por ejemplo 4- ó 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furílo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-imidazolilo, metilimidazolilo, por ejemplo l-metil-2-, -4- ó -5-imidazolilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido-2-, -3- ó -4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidínilo, 2-, 3- ó 5-indolilo, 2-indolilo sustituido, por ejemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-bencils-xi-, 5-cloro- ó 4 , 5-dímetil-2~indolilo, l-bencil-2- ó -3--indolilo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta [b] -5--pirrolilo, 2-, 3- ó 4-quinolilo, 1-, 3- ó 4-isoquinolilo, 1-oxo-l, 2-dihidro-3-isoquínolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofu-ranilo, 2 -benzotienilo, 2-benzoxazolilo o 2-benzotiazolilo o bien, en Calidad de radicales de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados o totalmente hidrogenados, también, por ejemplo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo 2-ó 3- (N-metilpirrolidinilo) , piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, benzodioxolanilo . Los radicales heterocíclicos que están representados por el radical Het pueden estar sin sustituir en los átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno del anillo, o bien pueden estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo una, dos, tres, cuatro o cinco veces, con sustituyentes iguales o diferentes. Los átomos de carbono pueden estar sustituidos, s por ejemplo con alquilo C?-C8, especialmente alquilo C?-C4, alcoxi C?-C8, especialmente alcoxi C?-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C?-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo, en especial con alquilo C-, -0 -C4/ por ejemplo metilo, etilo o t-butilo, alcoxi C?-C4, por ejemplo metoxi, hidroxi, oxo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi . Los átomos de azufre pueden estar oxidados al sulfóxido o a la sulfona. Son ejejmplos del radical Het: 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo en posición 5 4, 1-piperazinilo sustituido, 4-morfolinilo, 4-tiomorfoli- nilo, l-oxo-4-tiomorfolinilo, 1, l-dioxo-4-tiomorfolinilo, perhidroazepin- 1 -ilo , 2, 6 -dimetil - 1 -piperidinilo , 3 , 3 -dimetil-4 -morfolinilo, 4-isopropil -2 , 2,6, 6 -tetrametil-1- -piperazinilo, 4-acetil--l-piperazinilo, 4-etoxicarbonil-l-0 -piperazínilo. Los radicales heteroatomáticos representados por R1 furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolílo y piridilo pueden estar unidos a través de cualquiera de los átomos de carbono, es decir, pueden presentarse los radicales 2-furilo, s 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolílo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-piridilo, 3 -piridilo, y 4-piridilo, El radical fenilo y los radicales heteroaromáticos representados por R1 pueden también estar benzoanillados, es decir, Rx puede representar también o naftilo, benzo [b] furilo (= benzofurilo) , benzo [c] furilo, benzo [b] tienilo (= benzotienilo) , benzo [c] tienilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo e isoquinolilo, en especial naftilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo e isoquinolilo. Los radicales benzocondensados 5 representados por R1 están unidos preferentemente a través de un átomo de carbono del anillo heterocíclico, pudiendo estar unidos, a su vez, a través de cualquiera de estos átomos de carbono. Son ejemplo de tales radicales benzocondensados representados por R1: 1-naftilo, 2-naftilo, 2-benzofurilo, 3 -benzofurilo, 2-benzotienilo, 3 -benzotienilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 2-bencimidazolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolílo, 3 -isoquinolilo o 4-isoquinolilo. Los radicales representados por R1 pueden estar sin sustituir, o bien pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones con uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes iguales o diferentes. En este caso son válidas las anteriores explicaciones, por ejemplo respecto a las posiciones de sustituyentes en radicales fenilo y radicales heterocíclicos, y de manera análoga para los radicales representados por R1. Por tanto, como sustituyentes en los átomos de carbono entran en consideración, por ejemplo, alquilo C?-C8 , especialmente alquilo Cx-C , alcoxi Ct--C8, especialmente alcoxi C?-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, ciano, formilo, acetilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C?-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, y tetrazolilo, pudiendo situarse estos sustituyentes en átomos de carbono del anillo heterocíclico y/o en átomos de carbono de un anillo de benceno condensado. Los átomos de nitrógeno en radicales pirrolilo, radicales imidazolilo y sus análogos benzocondensados pueden estar sin sustituir o, en especial, estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo C?-C8, por ejemplo alquilo C?-C tal como metilo o etilo, fenilo eventualmente sustituido o fenil-alquilo Cx-C4, por ejemplo bencilo, o por ejemplo con alquilo (C?-C4) -CO. Por un parte, el sustituyente en un radical alquileno sustituido representado por B puede contener un ciclo, si se trata de un sustituyente de la serie de cicloalquilo C3-C?0, cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (C?-C6) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituí-do en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril -alquilo (C-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, y por otra parte puede ser acíclico, si se trata de un sustituyente de la serie de alquilo C?-C8, al-quenilo C2-C8 y alquinilo C2-C8. Los sustituyentes acíclicos pueden contener 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o, en caso del radical alquilo saturado, puede contener . también 1 átomo de carbono. En el caso de los radicales alquenilo y alquinilo el doble enlace o el triple enlace pueden hallarse en cualquier posición y, en caso del doble enlace, éste puede presentar la configuración cis o la configuración trans . Tal como se ha explicado anteriormente, estos radicales alquilo, radicales alquenilo y radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Como ejemplos de sustituyentes que pueden llevar el radical alquileno C?-C6 representado por B, se mencionarán en especial metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, s-butilo, t-butilo, t-pentilo, neopentilo, neohexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2--butenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 6-hexinilo, fenilo, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3 -fenilpropilo, 4-bifenililmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopen-tilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclo-octilpropilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piridilmetilo, 2- (4-piridil) etilo, 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2- (3-indolil) etilo. Halógeno representa fluoro, cloro, bromo o yodo, especialmente fluoro o cloro. El radical de un aminoácido, iminoácido o aza-aminoáci-do, o de un dipéptido, se obtiene de la manera usual en la química de péptidos a partir del aminoácido, iminoácido o aza-aminoácido correspondiente, o del dipéptido, eliminando formalmente un átomo de hidrógeno del grupo amino N-terminal o del grupo imino. A través del enlace libre así resultante en el grupo amino o en el grupo imino puede enlazarse este grupo mediante una unión amida, como un péptido, con el grupo CO del grupo R6-CO. Los aminoácidos naturales y no naturales pueden presen-tarse en todas sus formas estereoquímicas, por ejemplo en la forma D, en la forma L o en forma de una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo en forma de un racemato. Son aminoácidos preferidos los a-aminoácidos y ß -aminoácidos, y son especialmente preferidos los -aminoácidos . Se mencionarán como aminoácidos que entran en consideración, por ejemplo (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volúmenes 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) : Aad, Abu, ?Abu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ?Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) 2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dte, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ?Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pee, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ?Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tiy, Trp, Trta, Tyr, Val, t-butilglicina (Tbg) , neopentilglicina (Npg) , ciclohexilglicina (Chg) , ciclohexil-alanina (Cha), 2-tienilalanina (Thia) , ácido 2 , 2-difenilami-noacético, ácido 2- (p-tolil) -2-fenilaminoacético, ácido 2- (p--clorofenil) aminoacético. Si Rd representa el radical de un a-aminoácido natural o no natural, que no está ramificado en el átomo de carbono a, es decir, que lleva un átomo de hidrógeno en el átomo de carbono OÍ, se presenta el radical divalente -N(Rb) -CH (SC) --CO-L, en el cual CO-L representa el grupo ácido del aminoácido o un derivado del mismo, por ejemplo un grupo éster o un grupo amida, Rb representa por ejemplo hidrógeno y SC representa la cadena lateral del a-aminoácido, es decir, por ejemplo, uno de los sustituyentes que están contenidos en la posición a de los a-aminoácídos sin ramificar en la posición a, anteriormente mencionados. Son ejemplos de cadenas laterales: radicales alquilo, por ejemplo el grupo metilo en la alanina, o el grupo isopropilo en la valina, el radical bencilo en la fenilalanina, el radical fenilo en la fenilgli-cina, el radical 4 -aminobutilo en la lisina, o el grupo hidroxicarbonilmetilo en el ácido aspártico. Tales cadenas laterales, y con ellas los aminoácidos, pueden agruparse, en el sentido de la presente invención, aparte de por su estructura química, por ejemplo también en base a sus propiedades físico-químicas; por ejemplo, pueden distinguirse las cadenas laterales lipófilas de las cadenas laterales hidrófilas, que contienen grupos polares. Son ejemplos de cadenas laterales lipófilas que pueden estar contenidas en aminoácidos representados por R6: radicales alquilo, radicales arilalquilo o radicales arilo. Los aza-aminoácidos son aminoácidos naturales o no naturales, en los cuales una unidad CH ha sido reemplazada por un átomo de nitrógeno, por ejemplo en a-aminoácidos la estructura central Como radicales de iminoácidos entran especialmente en consideración radicales de heterociclos del siguiente grupo: ácido pirrolidin-2 -carboxílico; ácido piperidin-2 -carboxílico; ácido 1, 2, 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-3 -carboxílico; ácido decahidroisoquinolin-3-carboxílico; ácido octahidroindol-2--carboxílico; ácido decahidroquinolin-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta [b] pirrol-2-carboxílico; ácido 2-azabi-ciclo [2.2.2] -octano-3 -carboxílico; ácido 2-azabiciclo-[2.2.1] heptano-3 -carboxílico; ácido 2-azabiciclo [3.1.0] hexa- no-3 -carboxílico; ácido 2-azaespiro [4.4] nonano-3 -carboxílico,• ácido 2 -azaespiro [4.5] decano-3 -carboxílico; ácido espiro- (biciclo [2.2.1] heptano) -2,3 -pirrolidin-5-carboxílico; ácido espiro (biciclo [2.2.2] octano) -2,3 -pirrolidin-5-carboxílico; ácido 2-azatriciclo [4.3.0.16'9] decano-3 -carboxílico; ácido decahidrociclohepta [b] pirrol -2 -carboxílico; ácido deca- hidrocicloocta [c]pirrol-2 -carboxílico; ácido octahidro- ciclopenta [c] pirrol-2-carboxílico; ácido octahidroisoindol-1- -carboxílico; ácido 2 , 3 , 3a, 4 , 6a-hexahídrociclopent [b] pirrol- -2-carboxílico; ácido 2, 3 , 3a, , 5 , 7a-hexahidroindol -2 -carboxílico; ácido tetrahidrotiazol -4 -carboxílico; ácido isoxa- zolídin-3 -carboxílico; ácido pirazolidin-3 -carboxílico; ácido hidroxipirrolidin-2 -carboxílico, todos los cuales pueden estar eventualmente sutituidos (véanse las fórmulas siguientes) : ; .

Los heterociclos que sirven de base a los radicales mencionados son conocidos, por ejemplo, a partir de los documentos US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; EP-A 29.488; EP-A 31.741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP-A 49.658; EP-A 50.800; EP-A 51.020; EP-A 52.870; EP-A 79.022; EP-A 84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP-A 90.362; EP-A 105.102; EP-A 109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 y EP-A 344.682. Los dipéptidos pueden contener como componentes constructivos aminoácidos naturales o no naturales, iminoácidos y aza-aminoácidos . Además, los aminoácidos naturales o no naturales, iminoácidos, aza-aminoácidos y dipéptidos pueden presentarse también en forma de derivados del grupo de ácido carboxílico, por ejemplo como esteres o amidas tales como, por ejemplo, esteres metílicos, esteres etílicos, esteres n-propílicos, esteres isopropílieos, esteres isobutílicos, esteres t-butílicos, esteres bencílicos, amidas sin sustituir, metilamidas, etilamidas, semicarbazidas o ?-amino--alquil (C2-C8) -amidas . Los grupos funcionales de los radicales de aminoácidos, iminoácidos, aza-aminoácidos y dipéptidos, así como de otras partes de la molécula de fórmula I pueden presentarse en forma protegida. En el artículo de Hubbuch en Kontakte (Merck) 1979, número 3, páginas 14 a 23, y en el de Bülles-bach, Kontakte (Merck) 1980, número 1, páginas 23 a 35, están descritos grupos protectores apropiados tales como, por ejemplo, grupos protectores uretano, grupos protectores de carboxilo y grupos protectores de cadena lateral. Se mencionarán en especial: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz , Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z (Hal , Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, t-butilo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt . Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de fórmula I son en especial sales farmacéuticamente utilizables o sales no tóxicas. En el caso de compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo grupos de ácido carboxílico, tales sales son, por ejemplo, sales de metal alcalino o sales de metal alcalinstérreo, así como sales con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables. Por tanto, tales compuestos de fórmula I pueden presentarse, por ejemplo, como sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, o como sales por adición de ácido con aminas tales como por ejemplo trietilamina, etanolamina, tris- (2-hidroxi-etil) -amina o aminoácidos, especialmente aminoácidos básicos. Los compuestos de fórmula I que contienen grupos básicos, por ejemplo un grupo amino o un grupo guanidino, forman sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos, tales como por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, 5 ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, pertenecen a la invención, además de las formas salinas antes bosquejadas, también sales internas 0 o betaínas . Pueden obtenerse sales a partir de los compuestos de fórmula I según procedimientos usuales, conocidos por el técnico, por ejemplo reuniéndolos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o agente dispersante, s o también mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico, a partir de otras sales. La presente invención abarca también todas las sales de los compuestos de fórmula I que, a causa de su menor tolerancia fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en medicamentos, pero o entran en consideración, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente tolerables . Los compuestos de fórmula I pueden presentarse en formas estereoisómeras. Si los compuestos de fórmula I contienen uno 5 o varios centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente unos de otros, la configuración S o la configuración R. Pertenecen a la invención todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas proporciones. Son objeto de la invención, por tanto, enantiómeros en forma enantioméricamente pura, tanto antípodas levorrota- torios como dextrorrotatorios, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos enantiómeros en todas proporciones. 5 En caso de presentarse una isomería cis/trans son objeto de la invención tanto la forma cis como la forma trans, y mezclas de estas formas. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse, si se desea, mediante separación de una mezcla por métodos usuales, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización, mediante la utilización en la s síntesis de sustancias de partida estereoquímicamente homogéneas, o bien mediante síntesis estereoselectiva . Eventualmente puede realizarse, antes de una separación de estereoisómeros, una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa de los compues-0 tos de fórmula I, o bien en la etapa de una sustancia de partida o de un producto intermedio en el curso de la síntesis . Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden contener, además, átomos de hidrógeno móviles, es 5 decir, presentarse en distintas formas tautómeras . También estos tautómeros son objeto de la presente invención. La presente invención abarca, además, todos los solvatos de compuestos de fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de fórmula o I, por ejemplo esteres, profármacos y metabolitos activos. Con independencia unos de otros, los elementos estructurales individuales en la fórmula I tienen preferentemente los siguientes significados: W representa preferentemente R1-A-C(R13) . 5 Z representa preferentemente oxígeno. A representa preferentemente un enlace directo o metileno, de manera especialmente preferida un enlace directo . B representa preferentemente un radical divalente de la 0 serie de metileno, etileno, trimetíleno, tetrametileno, vini- leno, fenileno o un radical alquileno Cx-C4 sustituido. De manera especialmente preferida B representa un radical metileno o radical etileno (= 1,2-etileno) divalente, en especial un radical metileno, pudiendo estar sin sustituir o 5 sustituidos cada uno de estos radicales. De manera especialmente preferida, B representa un radical metileno o radical etileno sustituidos, especialmente un radical metileno sustituido. Si un radical alquileno divalente, en especial un radical metileno o radical etileno (= 1,2-etileno) , representado por B está sustituido, está preferentemente sustituí-do con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2--C8/ alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C7, especialmente cicloalquilo C3-C6, cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Cx-C4) , especialmente cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C10 eventualmente sustituido, aril (C6-C?0) -alquilo (C?-C4) eventual -mente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. De manera especialmente preferida, un radical alquileno sustituido representado por B está sustituido con alquilo C?-C8, es decir, un radical alquilo de cadena lineal o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. E representa preferentemente tetrazolilo o R10C0, de manera especialmente preferida R10CO. R representa preferentemente hidrógeno, alquilo C?-C8 o bencilo, de manera especialmente preferida hidrógeno o alquilo C?-C8, de manera muy especialmente preferida hidrógeno o alquilo C?-C , en especial hidrógeno, metilo o etilo. R° representa preferentemente alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6--C?2, bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6--C12, tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, de manera especialmente preferida alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil (C3--C12) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, de manera muy especialmente preferida arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C1 ) -alquilo (Cj.--C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, de manera sumamente preferida aril (C6-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, o heteroaril-alquilo (C?-C) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. Se prefiere especialmente que R° represente aril (C3-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, en especial bifenililmetilo, naftilmetilo o bencilo sin sustituir o sustituidos una o varias veces en el radical arilo.

R1 representa preferentemente un radical de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo, que no está benzocondensado. De manera especialmente preferi-da preferida, R1 representa un radical fenilo, un radical 2-furilo, un radical 3-furilo, un radical 2-tienilo, un radical 3 -tienilo, un radical 3 -pirrolilo, un radical 4-imidazolilo, un radical 3 -piridilo o un radical 4-piridilo, de manera muy especialmente preferida un radical fenilo, un radical 2 -furilo, un radical 3 -furilo, un radical 2-tienilo, un radical 3-tienilo, un radical 4-imidazolilo o un radical 4 -piridilo, de manera sumamente preferida un radical fenilo o un radical 4-piridilo. Preferentemente, un radical representado por R1 está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres radicales, especialmente con uno o con dos radicales, iguales o diferentes, de aquellos que se han indicado anteriormente como sustituyentes que entran en consideración en átomos de carbono y átomos de nitrógeno en R1. De manera especialmente preferida, un radical representado por R1 está sin sustituir. Son sustituyentes preferidos en átomos de carbono en el radical R1: alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (Cx-C4) , metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, en especial como sustituyentes en átomos de carbono de un radical heteroarilo representado por R1. Son sustituyentes especialmente preferidos en átomos de carbono de R1, en especial en átomos de carbono de un radical fenilo respresen-tado por R1: alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) , metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi. R2 representa preferentemente hidrógeno o alquilo C?-C8, de manera especialmente preferida hidrógeno o alquilo C?-C4.

R3 representa preferentemente alquilo C?-C8, arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C4) , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, R^NH, CON(CH3)R4, CONHR4, C0N(CH3)R1S o CONHR , de manera especialmente preferida arilo C6-C 14 eventualmente sustituido, en especial arilo C3-C?0 eventualmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido, con uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, en especial piridilo, RX1NH, CON(CH3)R4, CONHR4, C0N(CH3)R15 o CONHR15, de manera muy especialmente preferida arilo C6-C10 eventualmente sustituido, R1XNH, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)Rls o CONHR15.

R4 representa preferentemente alquilo C?-C8, que even-tualmente puede estar sustituido tal como se ha indicado anteriormente en la definición de R4, de manera especialmente preferida alquilo C?-C8, especialmente alquilo C?-C6, que está sustituido con uno o dos de los sustituyentes indicados en la definición anterior de R4. Se prefiere muy especialmente que uno de los sustituyentes esté unido en la posición 1 del grupo alquilo, es decir, en aquel átomo de carbono del grupo alquilo al cual está unido también el átomo de nitrógeno del grupo CONHR4, o del grupo C0N(CH3)R4, y que este sustituyente se encuentre en la posición 1 de uno de los radicales hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil- (C?~ -C18) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo, que también puede estar sustituido en el radical arilo, Het-CO, R6-CO, alcoxi (C?-C8) -carbonilo o tetrazolilo. Por tanto, en este caso muy especialmente preferido, el radical -NHR4 o el radical -N(CH3)R4 representan el radical de un a-aminoácido 5 o de un N-metil-a-aminoácido o de un derivado de los mismos, obteniéndose formalmente este radical por abstracción de un átomo de hidrógeno del grupo amino del aminoácido. Son a-aminoácidos especialmente preferidos en este caso los que tienen una cadena lateral lipófila, por ejemplo fenilglici-0 na, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina y homólogos de los mismos, así como derivados de estos aminoácidos tales como esteres, amidas o los derivados en los cuales el grupo ácido carboxílico ha sido transformado en el radical Het-CO. R11 representa preferentemente hidrógeno, R1a, R1 -CO, 5 HCO, R12a-0-CO, R12b-CO, R12b-CS o R12a-S(0)2/ de manera especialmente preferida hidrógeno, R1Za, R12a-C0, R12a-0-C0, R12b-CO, R12b-CS o R12a-S(0)2, de manera muy especialmente preferida R12a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO, R1 -CS o R12a-S(0)2, y de manera sumamente preferida R1Za, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO o R12a-S(0)2. 0 R12a representa preferentemente alquilo C?-C10, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil (C3-C?2) - -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroa-s ril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15. R12b representa preferentemente R12a-NH. R13 representa preferentemente hidrógeno, alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C8 o bencilo, de manera especialmente prefe-o rida hidrógeno o alquilo C?-C6, de manera muy especialmente preferida hidrógeno o alquilo C?-C4, en especial alquilo Cx- -C , siendo el radical metilo un radical alquilo preferido representado por R13. r R15 representa preferentemente R16-alquilo (C-C3) o bien 5 representa Rld, de manera especialmente preferida representa Rlß-alquilo (Cx) o bien representa R16. De manera sumamente preferida, si R3 representa COOR15, R15 representa el radical exo-2-norbornilo, el radical endo-2-norbornilo o el radical biciclo [3.2.1] octilo, y si R3 representa CNOHR15, entonces R15 representa el radical exo-2-norbornilo, el radical endo-2-5 -norbornilo, el radical 3 -noradamantilo y en especial el radical 1-adamantilo, el radical 2-adamantilo, el radical 1-adamantilmetilo o el radical 2-adamantilmetilo. R16 representa preferentemente un radical bicíclico o tricíclico puenteado, de 6 a 14 miembros, en especial de 7 a o 12 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también de uno a cuatro, en especial uno, dos o tres, en especial uno o dos, heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyen-s tes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C y oxo. Het representa preferentemente el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, 0 iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo, radicales, iguales o diferentes, de s la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO o RhO-CO. De manera especialmente preferida Het representa uno de tales heteroci- clos, que no contiene ningún heteroátomo adicional en el anillo, o bien contiene un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y de o manera muy especialmente preferida Het representa el radical de un heterociclo monocíclico saturado, de 5, 6 ó 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que no contiene ningún heteroátomo adicional en el anillo, o bien contiene un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de nitrógeno, 5 oxígeno y azufre, pudiendo también estar el radical Het sin sustituir en estos casos, o bien estar sustituido en átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno adicionales del anillo.

Si R3 representa uno de los radicales alquilo C?-C8, arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C3-C14) -alquilo (C?--C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroari-lo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C?2, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C2, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, C0N(CH3)R15 o CONHR15, e representa preferentemente 0 y h representa preferentemente 1. Si R3 representa R13NH, e representa preferentemente 1 y h representa preferentemente 0. Son compuestos de fórmula I preferidos aquellos compues-tos en los cuales uno o varios de los radicales tienen significados preferidos, siendo objeto de la presente invención todas las combinaciones de significados preferidos de sustituyentes. Son compuestos especialmente preferidos de fórmula I, aquellos en los cuales, simultáneamente: W representa R1-A-C(R13); Z representa oxígeno o azufre; A representa un enlace directo, o bien metileno; B representa un radical divalente metileno o etileno, pudiendo estar ambos radicales sin sustituir o sustituidos con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C-j-Cg, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?0, cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C?-C6) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) --alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (Cx--C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa tetrazolilo o R10CO; R significa hidrógeno o alquilo C?-C8; R° representa hidrógeno, alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C?Z , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-Clz , bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12 , tricicloalquil -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmen- te sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, H-CO, alquil (C?-C8) -CO, cicloal-s quil (C3-C12) -CO, cicloalquil (C3-C?2) -alquil (Cx-C8) -CO, bicicloalquil (C6-C12) -CO, bicicloalquil (C6-C12) -alquil (C?-C8) -CO, tricicloalquil (C6-C12) -CO, tricicloalquil (C6-C12) - -alquil (C?-C8) -CO, aril (C6-C14) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquil (Cx-C8) -CO eventualmente sustituido en el 0 radical arilo, heteroaril -CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (C?-C8) -S (0) n, cicloalquil (C3- -C?2)-S(0)n, cicloalquil (C3-C?2) -alquil (C?-C8) -S (0)n, bicicloalquil (C6-C12) -S (O) -., bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C3) -S (O) n, 5 tricicloalquil (C6-C12) -S (0)n, tricicloalquil (C6-C12) -alquil- - (C?-C8) -S (0)n, aril (C6-C?4) -S (0)n eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (O) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (C?-C8) -S (0) n eventualmente sustituido en el 0 radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo, pudiendo también estar benzocondensados cada uno de estos radicales; 5 R2 significa hidrógeno o alquilo C?-C8; R3 significa hidrógeno, alquilo C?-C8, arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril -alguilo (C?-C8) eventualmente sustituido o en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquíl (C3- -C8) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C?2, bicicloalquil (C6- -C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C?2, tricicloalquil (C6- -C12) -alquilo (C?-C8) , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, R1:LNH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15; 5 R4 significa alquilo C?-C8 que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, Rs, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, amínocarbonilo, mono- o di- (alquil (C?-C18) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo que también puede estar 5 sustituido en el radical arílo, alcoxi (Cx-C8) -carbonilo, Het-CO, R6-CO, tetrazolilo y trifluorometilo: R5 significa arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6- -C1) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 0 5 a 12 miembros eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 significa el radical de un aminoácido natural o no 5 natural, un iminoácido, un aza-aminoácido (eventualmente N-alquil (C?-C8) -sustituido o N-aril ( Cß- C14 ) -alquil (C?-C8) - -sustituido) , que también puede estar sustituido en el radical arílo, o el radical de un dipéptido, así como sus esteres y amidas, pudiendo estar protegidos grupos funciona-o les libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C18, aril (C6-C?4) -alcoxi (C?-C8) que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C?4 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) -5 -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , aril (C6-C?4) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , amino o mono- o di- (alquil (C?-C?8) ) -amino; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO, R12b-CS o R12a-S (0)2; R12a significa alquilo C?-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o cicloalquílo C3-C12/ cicloalquil (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C1 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; s R1b significa amino, di- (alquil (C?-C?8) ) -amino, o R12a-NH; R13 significa hidrógeno o alquilo C?-C6; R1S representa R16-alquílo (C?-C6) o bien representa R16; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir como sustítuyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RnC0 o RhO-CO, y Rn representa alquilo C?-C3 , cicloalquilo C3-C8, cicloal-quil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo; e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I muy especialmente preferidos aquellos en los cuales, simultáneamente: W representa Rx-A-C (R13) ; Z representa oxígeno; A representa un enlace directo, o bien metileno; B representa un radical divalente metileno o etileno, pudiendo estar ambos radicales sin sustituir o sustituidos con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C?-C6) , arilo C3-C14 eventualmente sustituido, aríl (C3-C1) - -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (Cx- -C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa R10CO; s R significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R° representa alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo Cg-C?2, tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente susti-0 tuido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie s de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo; R2 significa hidrógeno o alquilo Cx-C4; R3 significa alquilo C?-C4, arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en 0 el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) - -alquilo (C?-C4) , bicicloalquilo C6-C?2 , bicicloalquil (C6-C12) - -alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C-C?2, tricicloalquil (C-Cia) -5 -alquilo (C?-C4) , R1XNH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 O CONHR15; R4 significa alquilo C?-C8 que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con radicales iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, R5, o cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C?-C?8) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C?4) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo que también puede estar sustituido en el radical arilo, alcoxi (C?-C8) -carbonilo, Het-CO, Rd-CO, tetrazolilo y trifluorometilo; 5 R5 significa arilo Ce-Cxi eventualmente sustituido, aril (C6- -C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo heterscíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 significa el radical de un aminoácido natural o no natural, un iminoácido o un aza-aminoácido (eventualmente N-alquil (C?-C8) -sustituido o N-aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) --sustituido) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, así como sus esteres y amidas, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C8, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C14 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , aril (C6-C?4) -carboníloxi-alcoxi (C?-C6) , amino o mono- o di- (alquil (C?-C8) ) -amino; R11 representa R12a, R12a-C0, R12a-0-C0, R12b-C0, o R12a-S(0)2; R12a significa alquilo C?-Cx0, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil- (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R12b significa amino, di- (alquil (C?-C?0) ) -amino, o R12a-NH; R13 significa hidrógeno o alquilo C?-C ; R15 representa R16-alquilo (C?-C3) o bien representa R16; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también uno o dos heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo , -Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO y RhO-CO, y Rh representa alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (C?~ -C4) eventualmente sustituido en el radical arilo,• e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I sumamente preferidos aquellos en los cuales, simultáneamente: W representa Rx-A-C(R13); Z representa oxígeno; A representa un enlace directo, o bien metileno; B representa un radical metileno sin sustituir o un radical metileno que está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C?0 eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa R10CO; R significa hidrógeno o alquilo C-C4; R° significa aril (C3-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo; R2 significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R3 representa un radical fenilo o radical naftilo, sin sustituir, o bien un radical fenilo o radical naftilo sustituidos con uno, dos o tres radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo Cx-C4, alcoxi C?-C4, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, metilendioxi, etilendioxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C?-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, ciano, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, o bien R3 representa piridilo, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C5-C6? R1XNH, C0N(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 significa alquilo C?-C8 que puede estar eventualmente sustituido con uno o dos radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, Rs, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (Cg-C?0) -alcoxi (C?-C4) -carbonilo que también puede estar sustituido en el radical arilo, alcoxi (C?-C6) -carbonilo, Het-CO, R6-CO, tetrazolilo y trifluorometilo; Rs significa arilo C6-C?o eventualmente sustituido, aril (C6--C10) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, o- un anillo heterociclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C8, aril (C6-C?0) -alcoxi (Cx-C4) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C10 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C4) , aril (C6-C10) -carboniloxi-alcoxi (Cx-C4) , amino o mono- o di- (alquil (C?-C8) ) -amino; R11 representa R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-CO, o R12a-S(0)2; R12a significa alquilo C?-C?0, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil- (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventual-mente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R12b significa amino, di- (alquil (C?-C10) ) -amino, o R12a-NH; R13 significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R15 representa R16-alquilo (C?-C3) o bien representa R16; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros, que está saturado, y que puede contener también uno o dos heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO o RhO-CO, y Rh representa alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , arilo C3-C?0 eventualmente sustituido o aril(C6-CXo) -alquilo (Cx--C4) eventualmente sustituido en el radical arilo; e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I especialmente preferidos, por una parte, aquellos en los cuales B representa metileno sin sustituir o bien metileno que está sustituido con un radical alquilo C?-C8, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Son compuestos de fórmula I preferidos de manera particularmente especial, aquellos en los cuales B representa metileno que está sustituido con un radical alquilo C?-C8, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Son compuestos de fórmula I especialmente preferidos, por otra parte, aquellos en los cuales R1 representa un radical de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo, que está sin sustituir o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alqui-lo(Cx-C4), metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Son compuestos de fórmula I preferidos de manera particularmente especial aquellos en los cuales R1 representa un radical de la serie de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-pirrolilo, 4-imidazolilo y 3-piridilo y 4-piridilo, estando el radical fenilo sin sustituir o sustituido con uno o dos radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi Cx-C4, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) , metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, y estando los radicales heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?- C4 , alcoxi C?-C4, halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) , metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. Son compuestos de fórmula I preferidos de manera muy particularmente especial aquellos en los cuales R1 representa un radical sin sustituir, de la serie de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-pirrolilo, 4-imidazolilo, 3 -piridilo y 4 -piridilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Son compuestos de fórmula I preferidos de manera aún más especial aquellos en los cuales R1 representa un radical sin sustituir, de la serie de fenilo, 2-furilo, 3 -furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-imidazolilo y 4-piridilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables. En general se prefieren compuestos de fórmula I que en los centros de quiralidad, por ejemplo en el caso de una sustitución correspondiente en el átomo de carbono quiral que soporta los radicales R2 y R3, y/o en el centro W del anillo de imidazolina de la fórmula I, tienen una configuración uniforme . Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, mediante condensación de fragmentos de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, (lll) en donde, en las fórmulas II y III, los grupos W, Z, B, E, R, R°, R2 y R3, así como e y h, están definidos tal como se ha indicado antes, o también pueden estar contenidos en estos grupos, grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G representa hidroxicarbonilo, alcoxi (C?-C6) -carbonilo o derivados activados de ácido carboxílico tales como cloruros de ácido o esteres activos. No obstante, si deben prepararse compuestos de fórmula I en los cuales, por ejemplo, R3 representa en la fórmula I un derivado de ácido carboxílico, o bien contiene un grupo semejante, en los compuestos de fórmula III el radical R3 puede representar primeramente también, por ejemplo, un grupo hidroxicarbonilo presente en forma protegida, o contener un grupo semejante, y sólo después de la condensación de los compuestos de fórmulas II y III se construye el grupo R3 definitivo deseado, en uno o varios pasos adicionales. Para la condensación de los compuestos de fórmula II con los de fórmula III se utilizan ventajosamente los métodos de copulación de la química de péptidos en sí absolutamente conocidos para el técnico (véase por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volúmenes 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Como agentes condensantes entran en consideración, por ejemplo, carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida o diisopro-pilcarbodiimida, el tetrafluoroborato de 0- ( (ciano (etoxicar-bonil) metilen) amino) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TOTU) o el anhídrido de ácido propilfosfónico (PPA) . Por regla general es necesario que en la condensación los grupos amino presentes, y que no reaccionen, estén protegidos por grupos protectores reversibles. Lo mismo es válido para grupos carboxilo que no participen en la reacción, los cuales pueden encontrarse durante la condensación preferentemente como esteres de alquilo C?-C6, por ejemplo esteres t-butílicos, o como esteres bencílicos. No es necesario un grupo protector de grupos amino si los grupos amino se encuentran aún en forma de precursores, por ejemplo como grupos nitro, y sólo se forman, por ejemplo mediante hidrogenación, tras la copulación. Después de la copulación se escinden de manera adecuada los grupos protectores presentes. Por ejemplo, los grupos N02 (protección de guanidino en aminoácidos) , grupos benciloxicarbonilo y grupos bencilo en esteres bencílicos se eliminan por hidrogenación. Los grupos protectores del tipo t-butilo se escinden de manera acida, mientras que el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo es eliminado mediante aminas secundarias . La preparación de los compuestos de fórmula I puede efectuarse también, por ejemplo, construyendo paso a paso los compuestos, según métodos usuales, sobre una fase sólida, pudiéndose introducir los elementos constructivos individuales de la molécula en una secuencia diferente. Los compuestos de fórmula II en la cual W representa R1-A-C(R13) y Z representa oxígeno se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar primeramente compuestos de fórmula IV en una reacción de Bucherer para proporcionar compuestos de fórmula V en la cual, así como en la fórmula IV, R1, R13 y A están definidos tal como se ha indicado antes (H.T. Bucherer, V.A.

Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Los compuestos de fórmula VI, en la cual R1, R13, A, B y G están definidos tal como se ha indicado antes, pueden obtenerse haciendo reaccionar en primer lugar, por ejemplo, los compuestos de fórmula V con un reactivo alquilante, que introduce en la molécula el radical -B-G. La reacción de compuestos de fórmula VI con un segundo reactivo de fórmula R°-LG, en la cual R° tiene los significados antes indicados y LG constituye un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo halógeno, en especial cloro o bromo, alcoxi C?-C4, fenoxi eventualmente sustituido, o un grupo saliente heterocíclico tal como por ejemplo imidazolilo, conduce a los correspondientes compuestos de fórmula II. Estas reacciones pueden llevarse a cabo de manera análoga a métodos conocidos, habituales para el técnico. Según el caso particular puede aplicarse aquí, como en todos los pasos de la síntesis de los compuestos de fórmula I, el bloquear temporalmente, mediante una estrategia de grupos protectores adaptada al problema de síntesis, grupos funcionales que podrían conducir a reacciones secundarias o reacciones indeseadas, lo cual es conocido para el técnico. Por lo que se refiere a la preparación de los compuestos de fórmulas V y VI en forma racémica y en forma enantioméricamente pura, se hace referencia aquí especialmente a las ejecuciones correspondientes en el documento WO-A 96/33976, que son parte componente de la presente divulgación. Si W representa R1-A-CH=C, este elemento estructural puede ser introducido, por ejemplo, condensando de manera análoga a métodos conocidos un aldehido con una dioxo--imidazolidina o tioxo-oxo-imidazolidina, la cual contiene, en la posición correspondiente al grupo W, un grupo metileno sin sustituir. Los compuestos de amino de -fórmula III pueden construirse según procedimientos estándar perfectamente conocidos o de manera análoga a éstos, a partir de compuestos de partida que son comerciales o bien se pueden obtener según o de manera análoga a metódicas de la bibliografía. Los compuestos de fórmula I en los cuales W representa R1-A-C(R13), pueden obtenerse también como sigue: Mediante reacción de a-aminoácidos o a-aminoácidos N-sustituidos , que se pueden obtener por procedimientos estándar, o preferentemente sus esteres, por ejemplo los esteres metílicos, etílicos, t-butílicos o bencílicos, por ejemplo un compuesto de fórmula VII, en la cual R°, R1, R13 y A están definidos tal como se ha indicado antes , con un socianato o isotiocianato , por ej emplo de fórmula VIII en la cual B, E, R, R2, R3, e y h están definidos tal como se ha indicado antes, y U representa isocianato o isotiocianato, se obtienen derivados de urea o derivados de tiourea, de fórmula IX, en la cual son válidas las definiciones antes indicadas, y que por calentamiento con ácido, y con saponificación de las funciones éster, se ciclizan a compuestos de fórmula la para la cual son válidos los significados antes indicados. La ciclización de los compuestos de fórmula IX para proporcionar los compuestos de fórmula la puede realizarse también mediante tratamiento con bases en disolventes inertes, por ejemplo mediante tratamiento con hidruro sódico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida. A su vez, durante la ciclización pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida. Los compuestos de fórmula I en los cuales W representa R1-A-C(R13) pueden obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un isocianato o isotiocianato de fórmula X en la cual B y U están definidos tal como sé ha indicado antes para la fórmula VIII, y Q significa un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi C?-C4 tal como metoxi, etoxi o t-butoxi, un grupo ariloxi C6-C14, por ejemplo fenoxi, o un grupo aril (C6-C?4) -alcoxi (C?-C4) , por ejemplo benciloxi. En este caso se obtiene un compuesto de fórmula XI en la cual Z, A, B, Q, R°, R1 y R13 están definidos tal como se ha indicado antes para las fórmulas IX y X, el cual compuesto es ciclizado después, bajo la influencia de un ácido o de una base, tal como se ha descrito antes para la ciclización de compuestos de fórmula IX, para proporcionar un compuesto de fórmula XII, en la cual W representa R1-A-C(R13) y Z, B, Q y R° están definidos tal como se ha indicado antes para las fórmulas la y X. A partir del compuesto de fórmula XII, por hidrólisis del grupo CO-Q al ácido carboxílíco COOH y subsiguiente copulación con un compuesto de fórmula III, se obtiene un compuesto de fórmula la. También aquí pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, durante la ciclización. Otro método para preparar compuestos de fórmula la es, por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula XIII, 0 en la cual W representa R1-A-C(R13) y para el resto son válidas las definiciones antes indicadas, con fosgeno o tiofosgeno, o equivalentes correspondientes (de manera análoga a S. Goldschmidt y M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 y C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439). s En cuanto a la preparación de compuestos de fórmula I se hace referencia además en todo su contenido al documento WO-A-95/14008, a la EP-A-796.855 (solicitud de patente europea 97103712.2) y sus correspondientes solicitudes, así como al documento WO-A-96/33976. o Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias medicamentosas, que son apropiadas, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de af-ecciones inflamatorias, afecciones alérgicas o asma. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables pueden ser administrados de 5 acuerdo con la invención a animales, preferentemente mamíferos, y en especial a seres humanos, como medicamentos para la terapia o profilaxis. Pueden ser administrados solos tal cual, mezclados unos con otros, o en forma de preparados farmacéuticos que permiten la aplicación por vía enteral o por vía parenteral y que contienen como ingrediente activo, junto a sustancias excipientes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente inocuas usuales, una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables . Son también objeto de la presente invención, por tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como medicamentos, el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para preparar medicamentos para la terapia y profilaxis de las enfermedades explicadas antes o en lo que sigue, por ejemplo para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, así como el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en la terapia y profilaxis de estas enfermedades. Son objeto de la presente invención, además, preparados farmacéuticos que contienen, junto a sustancias excipientes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente inocuas usuales, una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables . Los medicamentos pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones. La administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas o varillas, o por vía percutánea, por ejemplo en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o por otra vía, por ejemplo en forma de nebulizaciones nasales o mezclas de aerosol . La preparación de los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención se efectúa de manera en sí conocida, utilizándose junto al compuesto o compuestos de formula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, sustancias excipientes inorgánicas u orgánicas, farmacéuticamente inertes. Para preparar pildoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como sustancias excipientes para preparar soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o bien emulsiones o jarabes, son apropiados, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Como sustancias excipientes para microcápsulas, implantes o varillas son apropiados, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,5 a 90% en peso, aproximadamente, de compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Además de sustancias activas y sustancias excipientes, los preparados farmacéuticos pueden contener también sustancias aditivas tales como, por ejemplo, cargas, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes', conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, y además disolventes o inductores de la disolución o agentes para conseguir un efecto de depósito, así como sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden contener también dos o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Pueden contener, además, junto a al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente tolerables, otra u otras más sustancias terapéuticamente o profilácticamente activas, por ejemplo sustancias con efecto inhibidor de la inflamación. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,2 a 500 mg, preferentemente 1 a 100 mg de sustancia activa de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. --- Los compuestos de fórmula I tienen la capacidad de inhibir procesos de interacción célula-célula y célula--matriz, en los cuales intervienen acciones mutuas entre VLA-4 y sus ligandos. La eficacia de los compuestos de fórmula I puede verificarse, por ejemplo, en una determinación en la cual se mide la unión de células que poseen el receptor VLA-4, por ejemplo leucocitos, a ligandos de este receptor, por ejemplo VCAM-1, que para ello pueden prepararse también, ventajosamente, por medio de ingeniería genética. Los detalles de tal determinación se describen con mayor amplitud más adelante. En particular, los compuestos de fórmula I tienen la capacidad de inhibir la adhesión y la migración de leucocitos, es decir, la adhesión de leucocitos a células endoteliales que está regulada - tal como se ha explicado antes - a través del mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4. Por tanto, además de como sustancias inhibidoras de la inflamación, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados en general para la terapia y profilaxis de enfermedades que se basan en la interacción entre el receptor VLA-4 y sus ligandos, o bien enfermedades que pueden ser influidas por una inhibición de esta interacción, y en especial son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades que al menos en parte están causadas por un grado indeseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o bien están relacionadas con ello, o para cuya prevención, alivio o curación debe disminuirse la adhesión y/o migración de leucocitos. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como inhibidores de la inflamación en manifestaciones inflamatorias del origen más diverso. Encuentran aplicación, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de la artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerativa) , del lupus eritematoso sistémico, o para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, la esclerosis múltiple, para la terapia o profilaxis del asma o de alergias, por ejemplo alergias del tipo retardado (alergias del tipo IV) . Son apropiados demás para la terapia y profila-xis de afecciones cardiovasculares, de la arterioesclerosis, de restenosis, para la terapia o profilaxis de diabetes, para impedir el deterioro de órganos trasplantados, para impedir el crecimiento tumoral o la metástasis tumoral en distintas malignidades, para la terapia de la malaria y de otras enfermedades en las cuales parece aplicable para su prevención, alivio o curación, un bloqueo de la integrina VLA-4 y/o una intervención sobre la actividad de los leucocitos . En el uso de los compuestos de fórmula I, la dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual, se debe adaptar en cada caso particular a los datos individuales. La dosis depende, por ejemplo, del compuesto empleado o del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, o bien de si se trata de un estado morboso agudo o crónico, o bien si se trata de profilaxis. En el caso de la administración por vía oral, para conseguir resultados eficaces está indicada por regla general, en un adulto de unos 75 kg de peso, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente 0,1 a 10 mg/kg, en especial 0,3 a 2 mg/kg (en cada caso por kilogramo de peso corporal) . En el caso de la administración por vía intravenosa, la dosis diaria asciende por regla general a aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferentemente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede dividirse, en especial en el caso de la administración de cantidades mayores, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4, administraciones parciales. Eventualmente puede hacerse necesario, según el comportamiento individual, desviarse de la dosis diaria indicada, hacia arriba o hacia abajo. Son también objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I para inhibir la adhesión y/o migración de leucocitos, o bien para inhibir el receptor VLA-4, y el uso de los compuestos de fórmula I para preparar medicamentos para ello, es decir, medicamentos para la terapia y profilaxis de enfermedades en las cuales la adhesión de leucocitos y/o la migración de leucocitos presentan un grado indeseado, o de enfermedades en la cuales intervienen procesos de 5 adhesión dependientes del VLA-4, así como el uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en la terapia y profilaxis de tales enfermedades. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden emplearse además con fines diagnósticos, por ejemplo en diagnósticos in 0 vitro, y como agentes auxiliares en investigaciones bioquímicas en las cuales se pretende un bloqueo del VLA-4 o una influencia sobre interacciones célula-célula o célula-matriz. Pueden servir, además, como productos intermedios para preparar otros compuestos, en particular otras sustancias s activas medicamentosas, que se puedan obtener a partir de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, mediante modificación o introducción de radicales o grupos funcionales .

Ejemplos o Los compuestos fueron identificados mediante espectros de masas (MS) y/o espectros de NMR. Los compuestos que habían sido purificados por cromatografía utilizando un eluyente que contenía por ejemplo ácido acético o ácido trifluoroacético, y a continuación habían sido liofilizados, contenían parcial -5 mente aún, dependiendo de la ejecución del proceso de liofilización, el ácido proveniente del eluyente, y se encontraban por tanto, parcial o enteramente, en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en forma de la sal de ácido acético o de la sal de ácido trifluoroacético. 0 Significados de las abreviaturas : DMF N,N-Dimetilformamida THF Tetrahidrofurano DCC N,N' -Diciclohexilcarbodiimida s HOBt 1-Hidroxibenzotriazol TOTU Tetrafluoroborato de O- (ciano (etoxicarbonil) meti- lenamino) -1,1,3, 3-tetrametiluronio Ejemplo 1 ( (R,S) -2- ( (S) -4-fenil-3 -bencil-4-metil-2, 5-dioxo-imidazoli-din-l-il) -2- (2-metil-propil) -acetil) -L-aspartil-L-fenilglici-na la) Ester t-butílico de ácido (R,S) -2-bromo-4-metilpentanoico (1.1) A una solución de 2,5 g (12,8 milimoles) de ácido (R,S)--2-bromo-4-metilpentanoico en 80 ml de cloroformo y 80 ml de acetato de t-butilo se añadieron 1,96 ml de ácido sulfúrico concentrado y 0,515 ml de oleum (del 20%), y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación se ajustó un valor 4 de pH mediante la adición de solución de NaHC03 al 10%. Se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con diclorometano. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas. Tras filtrar y concentrar en vacío el filtrado se obtuvieron 2,62g (82%) de 1.1. lb) Ester t-butílico de ácido (R, S) -2- ( (S) -4- (4-bromo--fenil) -4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -4-metilpentanoi-co (1.2) A una solución de 2,08 g (7,72 milimoles) de (S)-4-(4--bromo-fenil) -4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidina en 20 ml de DMF absoluta se añadieron, bajo argón y a 0°C, 213 mg (8,87 milimoles) de hidruro sódico, se dejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 1,94 g (7,72 milimoles) de 1.1, se agitó durante 5 horasa temperatura ambiente, y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó en vacío el disolvente, se recogió en acetato de etilo el residuo, y se lavó con agua la solución en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, se separó por filtración el agente desecante, y se concentró en vacío el filtrado. Se cromatografió a través de gel de sílice con heptano/acetato de etilo (2:1) el residuo. Tras concentrar las fracciones con producto se obtuvieron 2,45 g (72%) de 1.2. lc) Ester t-butílico de ácido (R, S) -2 - ( (S) -4- (4-bromo--fenil) -3 -bencil-4 -metil-2 , 5 -dioxo-imidazolidin-1-í1) -4--metilpentanoico (1.3) A una solución de 1,92 g (4,37 milimoles) de 1.2 en 10 ml de DMF absoluta se añadieron, bajo argón y a 0°C, 126 mg (5,24 milimoles) de hidruro sódico, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 570 µl (4,8 milimoles) de bromuro de bencilo, y se agitó nuevamente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó en vacío el disolvente, se distribuyó el residuo entre agua y acetato de etilo y, tras separar las fases, se extrajo con acetato de etilo la fase acuosa. Se secaron sobre sulfato sódico las fases orgánicas reunidas, se separó por filtración el agente desecante, y se concentró en vacío el filtrado. Se obtuvieron 2,17 g (94%) de 1.3.

Id) Acido (R,S) -2- ( (S) -4-fenil-3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo--imidazolidin-1-il) -4-metilpentanoico (1.4) Se hidrogenó sobre 40 mg de Pd/C al 10% una solución de 1 g (1,88 milimoles) de 1.3 en 100 ml de etanol. Al cabo de 2 horas se separó por filtración el catalizador, se concentró en vacío el filtrado, se disolvió en acetato de etilo el residuo, y se lavó la solución con solución de NaHC03 al 10% y agua, y se secó sobre sulfato sódico. Tras filtrar y eliminar en vacío el disolvente, se añadieron al residuo 10 ml de ácido trifluoroacético de 90%. Después de 15 minutos a temperatura ambiente se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético y se concentró dos veces con tolueno el residuo. Se obtuvieron 740 mg (100%) de 1. . le) ( (R,S) -2- ( (S) -4 -Fenil-3 -bencil-4 -metil-2, 5-dioxo-imidazo-lidin-1-il) -2- (2-metil-propil) -acetil) -L-aspartil-L-fenilgli-cina (1.5) A una solución de 200 mg (0,507 milimoles) de 1.4 y 210 mg (0,507 milimoles) de hidrocloruro de H-Asp (O^u) -Phg-OfcBu en 10 ml de DMF absoluta se añadieron 166 mg (0,507 milimoles) de TOTU y 172 µl (1,014 milimoles) de diisopropil--etilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se concentró en vacío la mezcla de reacción, se recogió en acetato de etilo el residuo, y se lavó dos veces con solución saturada de NaHC03 y con agua la fase orgánica. Después de secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío el filtrado, se obtuvieron 393 mg de producto bruto, que se cromatografió sobre de sílice con heptano/acetato de etilo (3:1) . Después concentrar las fracciones con producto se disolvió el residuo en 5 ml de ácido trifluoroacético al 90%, tras 15 minutos a temperatura ambiente se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, y se disolvió en ácido acético del 20% el residuo, y se liofilizó. Se obtuvieron 219 mg (67%) de 1.5. ES(+)-MS: 643,3 (M+H)+ Ej emplo 2 Acido (S) -3 - ( (R, S) -2 - ( (S) -4-f enil-3 -bencil -4 -metil -2 , 5 -dioxo--imidazolidin-1-il) -2 - (2 -metil -propil ) -acetilamino) -2 -bencil-oxicarbonilamino -propiónico El compuesto se preparó mediante reacción de ácido (R,S) -2- ( (S) -4-fenil-3-bencil-4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin--1-il) -4-metil-pentanoico (1.4) y éster t-butílico de ácido (S) -3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico, de manera análoga a la preparación de 1.4, cromatografiándose sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (9:1:0,1:0,1) el residuo tras la escisión del éster t-butílico y eliminación en vacío del ácido trifluoroacético. ES(+)-MS: 615,4 (M+H) + El éster t-butílico de ácido (S) -3 -amino-2 -benciloxicarbonilamino-propiónico se preparó como sigue: en un autoclave se agitaron durante 3 días, a una presión de N2 de 20 atmósferas, 10 g (42 milimoles) de ácido (S) -3 -amino-2--benciloxicarbonilaminopropiónico en una mezcla de 100 ml de dioxano, 100 ml de isobutileno y 8 ml de H2S0 concentrado. Se eliminó por -soplado el isobutileno en exceso, y a la solución remanente se añadieron 150 ml de dietiléter y 150 ml de solución saturada de NaHC03. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa 2 veces, cada una con 100 ml de dietiléter. Se lavaron dos veces, cada una con 100 ml de agua, las fases orgánicas reunidas, y se secaron sobre Na2S04. Tras eliminar el disolvente en vacío se obtuvieron 9,58 g (78%) de éster t-butílico .de ' ácido (S) -3 -amino-2--benciloxicarbonilamino-propiónico en forma de aceite de color amarillo pálido.

Ejemplo 3 Acido (R,S) -3- ( (R,S) -2- ( (S) -4-fenil-3-bencil-4-metil-2 , 5--dioxo-imidazolidin-1-il) -2- (2-metil-propil) -acetilamino) -3-- (3 , -metilendioxi-fenil) -propiónico El compuesto se preparó mediante reacción de 1.4 con hidrocloruro de éster t-butílico de ácido (R, S) -3-amino-3- - (3 , 4-metilendioxi-fenil) -propiónico, y subsiguiente escisión del éster t-butílico tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.

ES(+)-MS: 586,3 (M+H) + El hidrocloruro de éster t-butílico de ácido (R,S)-3--amino-3- (3 , 4-metilendioxi-fenil) -propiónico se preparó, de manera análoga a W.M. Radionow, E.A. Postovskaya, J. Am. Chem. Soc. 1929, 51, 841 (véase también Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volumen XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958, página 497), preparando en primer lugar el ß-aminoácido correspondiente. Se transformó éste en el derivado de benciloxicarbonilamino, a partir del cual se obtuvo el éster t-butílico según la siguiente metódica de síntesis: a 1 milimol del ácido 3-benciloxicarbonilamino--carboxílico en 13 ml de diclorometano absoluto se añadieron 1,5 milimoles de cloruro de oxalilo. Tras agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se concentró la mezcla de reacción y se añadieron al residuo 6,5 ml de t-butanol. Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se concentró en vacío la mezcla de reacción. Se recogió en acetato de etilo el residuo, y se extrajo dos veces con solución saturada de NaHC03 y con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, y tras la filtración se eliminó en vacío el disolvente. A continuación, para preparar el hidrocloruro de éster t-butílico del ß-aminoácido se eliminó el grupo benciloxicarbonilo por hidrogenación sobre Pd/C al 10%, en metanol/HCl .

Ejemplo 4 Acido (S) -3- ( (R,S) -2- ( (R,S) -4-fenil-3 -bencil-4-metil-2 , 5--dioxo-imidazolidin-1-il) -2 -isopropil-acetilamino) -2- (1--adamantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico El compuesto se preparó mediante reacción de ácido (R,S) -2- ( (R,S) -3-bencil~4-fenil-4-metil-2, 5-dioxo-imidazoli-din-l-il) -2-isopropil-acétíco (preparado de manera análoga a la metódica del Ejemplo 1 a partir de (R, S) -4-metil-2, 5--dioxo-imidazolidina y éster t-butílico de ácido (S) -3-amino--2- (1-adamantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico y subsiguiente escisión del éster t-butílico tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa sobre RP-18. ES(+)-MS: 659,4 (M+H) + El éster t-butílico de ácido (S) -3-amino-2- (1-adaman- tilmetiloxícarbonilamino) -propiónico se preparó como sigue: A una solución de 10 g (34 milimoles) de éster t-butílico de ácido (S) -3 -amino-2 -benciloxicarbonilamino) -propiónico 5 (véase el Ejemplo 2) en 600 ml de THF/agua (2:1) se añadieron, a 0°C, 8,9 g (40,8 milimoles) de dicarbonato de di-t-butilo, y a continuación, en porciones, NaOH 1 N, de manera que el pH de la solución se mantuvo entre 9 y 10 (consumo de NaOH l N: 32 ml) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura o ambiente se añadió 1 1 de agua y se extrajo 3 veces con dietiléter. Tras secar la fase orgánica sobre sulfato sódico, filtrar y eliminar el disolvente en vacío, se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Se obtuvieron 13,19 g (98%) de éster t-butílico de 5 ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-t-butoxicarbonilamino- propiónico. Se hidrogenaron en metanol/HCl, sobre Pd/C al 10%, 13,1 g de éster t-butílico de ácido (S) -2-benciloxicarbo- nilamino-3-t-butoxicarbonilamino-propiónico. Al cabo de 1,5 o horas se filtró, y se concentró en vacío el filtrado. Se obtuvieron 9 , 11 g (99%) de hidrocloruro de éster t-butílico de ácido (S) -2-amino-3-t-butoxicarbonilamino-propiónico en forma de sólido incoloro. Se agitó durante 1,5 horas a 50 °C una solución de 10,9 g 5 (65,4 milimoles) de 1- (hidroximetil) -adamantano y 10,6 g (65,4 milimoles) de carbonildiimidazol en 60 ml de THF. Se añadieron 9,7 g (32,7 milimoles) de hidrocloruro de éster t-butílico de ácido (S) -2-amino-3-t-butoxicarbonilamino-pro- piónico en 25 ml de THF y 5,6 ml (32,7 milimoles) de diiso-o propil-etilamina, se agitó durante 4 horas a 60°C, y se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. Se eliminó en vacío el disolvente, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, con heptano/acetato de etilo (7:3). Se obtuvieron 8,7 g (59%) de éster t-butílíco de ácido (S) -2-5 - (l-adamantilmetiloxicarbonilamino) -3-t-butoxicarbonilamino- -propiónico en forma de aceite incoloro.

Una solución de 8,7 g (19,22 milimoles) de éster t-butílico de ácido (S) -2- (1-adamantilmetiloxicarbonilamino) --3-t-butoxicarbonilamino-propiónico en 180 ml de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) se vertió, al cabo de 1 minuto, en 1,5 1 de solución de NaHC03 enfriada con hielo, se extrajo tres veces con diclorometano la mezcla, y a continuación se secaron sobre sulfato sódico las fases de diclorometano reunidas. Tras filtrar y eliminar en vacío el disolvente se obtuvieron 6,35 g (94%) de éster t-butílico de ácido (S) -3-amino-2- ( 1 - adamant ilmet iloxicarboni lamino ) -3--aminopropiónico en forma de sólido incoloro.

Ejemplo 5 ( (R,S) -4- ( -Piridil) -3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin--1-il) -acetil) -L-aspartil-L-fenilglícina 5a) (R,S) -4- (4-Piridil) -4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidina (5.1) En 400 ml de etanol de 50% se suspendieron 36,34 g (300 milimoles) de 4-acetilpiridina y 259,2 g (2,694 moles) de carbonato amónico. A ello se añadieron 25,5 g (392 milimoles) de cianuro potásico. Se agitó durante 5 horas a 50 - 60 °C, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se ajustó el valor de pH a 6,3 mediante la adición de HCl 6 N, y se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. Se ajustó nuevamente un valor de pH de 6,3 y se eliminó el disolvente en vacío. Se suspendió el residuo varias veces con diclorometano. Se separaron por filtración en cada caso las porciones insolubles, y se concentraron en vacío los filtrados reunidos. Se cromatografió sobre gel de sílice, con diclorometano/metanol, el residuo. Tras concentrar las fracciones con producto se obtuvieron 37,53 g (65%) de 5.1. 5b) ( (R, S) -4- (4-Piridil) -3 -bencil -4-metil-2, 5-dioxo-imidazo-lidin-1-il) -acetil-L-aspartil-L-fenilglicina (5.2) A una solución de 50 mg (0,133 milimoles) de hidrocloruro de ácido (R, S) -4- (4-piridil) -3-bencil-4-metil-2 , 5-dioxo--imidazolidin-1-il) -acético (preparado mediante escisión de éster t-butílico de ácido ( (R, S) -4- (4-piridil) -3-bencil-4--metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -acético con ácido trifluoroacético y subsiguiente transformación en el hidrocloruro, habiéndose preparado el éster t-butílico de ácido ( (R,S) -4- (4 -piridil) -3 -bencil-4 -metil-2, 5-dioxo-imidazolidin--1-il) -acético mediante alquilación de 5.1, primeramente con éster t-butílico de ácido bromoacético, y a continuación con bromuro de bencilo de manera análoga al Ejemplo 1) y 55 mg (0,133 milimoles) de H-Asp (OfcBu) -Phg- (OfcBu) x HCl en 10 ml de DMF absoluta se añadieron 43,6 mg de TOTU y 68 µl de diisopropil-etilamina. Al cabo de 3 días a temperatura ambiente se eliminó el disolvente en vacío, se recogió el residuo en acetato de etilo, se lavó la solución con solución saturada de NaHC03, agua y KHS04/K2S04, y se secó sobre sulfato sódico. Tras la filtración se eliminó en vacío el disolvente, y se añadieron al residuo 10 ml de ácido trifluoroacético al 90%. Después de una hora a temperatura ambiente se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, se distribuyó el residuo entre dietiléter y agua, se liofilizó la fase acuosa, y se purificó el residuo mediante cromatografía duplicada sobre gel de sílice. Se obtuvieron 19,5 mg (25%) de 5.2. ES(+)-MS: 588,3 (M+H) + Ejemplo 6 ((R,S)-2-((R,S)-4- (4 -Piridil) -3 -bencil -4 -metil-2 , 5 -dioxo--imidazolidin-1-il) -2- (2-metil-propil) -acetil) -L-aspartil-L--fenilglicina 6a) Ester t-butílico de ácido (R, S) -2- ( (R, S) -4- (4-piridil) -3--bencil-4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -2- (2 -metil --propil) -acético (6.1) Auna solución de 4,1 g (21,44 milimoles) de (R,S)-4-(4--piridil) -4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidina (véase el Ejemplo 5) en 30 ml de DMF absoluta se añadieron, enfriando con hielo, 1,03 g (23,58 milimoles) de hidruro sódico. Se dejó agitando durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añadieron después 4,23 g (21,44 milimoles) de éster t-butílico de ácido (R, S) -2-bromo-4-metil-pentanoico . Después de agitar durante 2 horas y dejar reposar durante una noche a temperatura ambiente se eliminó en vacío el disolvente, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (95:5). Se obtuvieron 1,2 g (15%) de éster t-butílico de ácido (R, S) -2- ( (R, S) -4- (4-piridil) -4--metil -2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -2- (2 -metil -propil) --acético, que se hizo reaccionar de manera análoga al Ejemplo 1, mediante reacción con bromuro de bencilo, para proporcionar el compuesto 6.1. 6b) Hidrocloruro de ácido (R, S) -2- ( (R, S) -4- (4-piridil) -3 - -bencil-4 -metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il ) -2- (2 -metil- -propil) -acético (6.2) Se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora 1,4 g (3,1 milimoles) de 6.1 en 30 ml de ácido trifluoroacético de 90%. Se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, y se distribuyó el residuo entre dietiléter y agua. Se separaron las fases, se concentró la fase orgánica, y se purificó el o ' residuo sobre gel de sílice con diclorometano/ácido acético/agua (9,5:0,5:0,05:0,05). Se obtuvieron 650 mg (47%) de 6.2. 6c) ( (R,S) -2 - ( (R,S) -4- (4-Piridil) -3-bencil-4-metil-2, 5-dioxo-s -imidazolidín-1-il) -2- (2 -metil -propil) -acetil) -L-aspartil-L- -fenilglicína El compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 5 mediante reacción de 6.2 con H-Asp (OfcBu) -Phg- (OfcBu) x HCl y o subsiguiente escisión del éster t-butílico. ES(+)-MS: 644,3 (M+H) + Ejemplo 7 ( (R, S) -4 -Fenil-3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -5 -acetil ) -L-aspartil -L- fenilglicina El compuesto se preparó mediante reacción de ácido ( (R,S) -4- (4 -fenil) -3 -bencil-4-metil-2 , 5-díoxo-imidazolidin-l--il) -acético (preparado de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de (R, S) -4-fenil-4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidina mediante alquilación con cloroacetato de metilo y a continuación con bromuro de bencílo y subsiguiente escisión del éster metílico) con H-Asp (OfcBu) -Phg- (OfcBu) x HCl de manera análoga al Ejemplo 1, y subsiguiente escisión del éster t-butílico. ES(+)-MS: 587,1 (M+H) + Ejemplo 8 ( (S ) -4 - ( 4 -Hidroximetil - f enil ) -3 -bencil -4 -me til -2 , 5 -dioxo --imidazolidin-1-il) -acetil ) -L-aspartil-L- fenilglicina 8a) Ester bencílico de ácido ( (S) -4- (4-cianofenil) -3-bencil-4-metil-2, 5 -dioxo-imidazolidin-1-il) -acético (8.1) A una solución de 20 g (73,1 milimoles) de ácido ( (S) -4-(4 -cianofenil) -4 -metil-2, 5 -dioxo-imidazolidin-1-il) -acético en 120 ml de DMF absoluta se añadieron, enfriando con hielo, 7,73 g (160,8 milimoles) de hidruro sódico. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente se añadieron 19 ml (160,8 milimoles) de bromuro de bencilo. Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción, se dejó reposar durante una noche, se eliminó en vacío el disolvente, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (2:1). Se obtuvieron 11,43 g (35%) de 8.1 8b) Ester bencílico de ácido ( (S) -4- (4-formil-fenil) -3--bencil-4-metil-2, 5 -dioxo- imidazolidin-1-il) -acético (8.2) A una solución de 6,08 g (13,42 milimoles) de 8.1 en 200 ml de piridina/ácido acético/agua (2:1:1) se añadieron, a 0°C, 24,3 g de hipofosfito sódico x H20 y 4,02 g de níquel Raney, y se calentó la mezcla de reacción durante 8 horas a 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente y filtrar, se concentró en vacío la mezcla de reacción, se recogió en acetato de etilo el residuo, y se extrajo la fase de acetato de etilo dos veces con agua, dos veces con solución al 10% de ácido cítrico, dos veces con solución saturada de NaHC03, y con solución saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y tras filtrar se eliminó en vacío el disolvente. Se obtuvieron 4,82 g (79%) de 8.2. 8c) Acido ( (S) -4- (4-Hidroximetil-fenil) -3-bencil-4-metil-2, 5--dioxo-imidazolidin-l-il) -acético (8.3) A una solución de 500 mg (1,1 milimoles) de 8.2 en 50 ml de etanol se añadieron 20 ml de agua y a continuación, a 0°C, 22 mg (0,6 milimoles) de borohidruro sódico. Tras agitar durante 40 minutos a 0°C se concentró en vacío la mezcla de reacción, se calentó el residuo a 50 °C durante 12 horas en 30 ml de ácido clorhídrico 6 N/THF (1:1), y se dejó reposar la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se extrajo con diclorometano la mezcla, y se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica. Después de filtrar se eliminó en vacío el disolvente, se añadió agua al residuo, y se liofilizó. Se obtuvieron 440 mg de 8.3 bruto, que se empleó sin purificación adicional en el siguiente paso de síntesis . 8d) ( (S) -4- (4-Hidroximetil-feníl) -3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo- -imidazolidin-1-il) -acetil-L-aspartil-L-fenilglicina A una solución de 200 mg (0,54 milimoles) de 8.3 bruto, s 225 mg (0,54 milimoles) de H-Asp (OfcBu) -Phg- (OfcBu) x HCl y 178 mg (0,54 milimoles) de TOTU se añadieron 185 µl (1,08 milimoles) de diisopropil-etilamina. Después de 1 hora a temperatura ambiente se eliminó en vacío el disolvente, se disolvió en acetato de etilo el residuo, y se extrajo la fase o de acetato de etilo dos veces con solución de KHS04/K2S04, solución saturada de NaHC03, y solución saturada de cloruro sódico. Tras separar las fases se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica. Después de filtrar se eliminó en vacío el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía 5 sobre gel de sílice con metil-t-butiléter/heptano (8:2) . tras concentrar las fracciones con producto se disolvió el residuo en 5 ml de ácido trifluoroacético de 90%. Al cabo de 1 hora a temperatura ambiente se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, y se purificó el residuo por medio de HPLC 0 preparativa sobre RP-18. Se obtuvieron, tras liofilizar, 44 mg (13%) de 8.4. ES(+)-MS: 617,2 (M+H) + Ejemplo 9 s Acido (S) -3- ( ( (S) -4- (4-hidroximetil-fenil) -3 -bencil-4-metil- -2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -acetilamino) -2- (1-adamantilme- tiloxicarbonilamino) -propiónico La preparación se efectuó de manera análoga al Ejemplo 8 mediante copulación de 8.3 con éster t-butílico de ácido (S) -2- (1-adamantilmetiloxicarbonilamino) -3 -amino-propiónico (véase el Ejemplo 4) en lugar de H-Asp (O^u) -Phg- (OfcBu) x HCl. Tras escindir el éster t-butílico con ácido trifluoracético de 90% se distribuyó el producto bruto entre agua y diclorometano. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico, y, tras filtrar, se eliminó en vacío el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa sobre RP-18. ES(+)-MS: 647,3 (M+H) + Ejemplo 10 ( (R, S) -4- ( -Hidroxifenil) -3 -bencil-4 -metil-2, 5-dioxo-imidazo-lidin-1-il) -acetil) -L-aspartil-L-fenilglicina 10a) 1- (4- (Tetrahidropiran-2 -iloxi) -fenil) -etanona (10.1) En 100 ml de cloruro de metileno anhidro se suspendieron 13,62 g (100 milimoles) de 4-hidroxiacetofenona y 10,04 ml (110 milimoles) de 3 , 4 -dihidro-2H-pirano. A 0°C se añadieron, con agitación, 190 mg (1 milimol) de ácido p-toluenosulfónico, y se agitó durante 3 horas a 0°C. Se añadieron de nuevo 10,04 ml (110 milimoles) de 3 , 4-dihidro-2H-pirano, y se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Se vertió el conjunto en 150 ml de agua, se separaron las fases, y se extrajo la fase orgánica con solución saturada de NaHC03, con solución saturada de cloruro sódico, y con agua. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, se concentró y, para purificarla, se cromatografió sobre gel de sílice (70-200 µm) con cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron 13,65 g (62%) de 10.1. 10b) (R, S) -4-Metil-4- (4-tetrahidropiran-2-iloxi) -fenil) -2,5--dioxo-imidazolidina (10.2) En 200 ml de etanol del 50% se suspendieron 11,01 g (50 milimoles) de 10.1 y 42,3 g (440 milimoles) de carbonato amónico. Se añadieron a ello 4,23 g (65 milimoles) de cianuro potásico. Se agitó durante 5 horas a una temperatura de 50 a 60 °C. Al cabo de breve tiempo se obtuvo una solución transparente. Se dejó reposar durante una noche a temperatura abiente, y a continuación se agitó a 60 °C durante 6 horas más. Se ajustó el valor de pH a 6,3 con HCl 6 N, y se agitó la mezcla durante 2 horas, enfriando con hielo. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, y se secó en un desecador sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvieron 9,5 g (65%) de 10.2. 10c) Ester metílico de ácido (R, S) -4-metil-4- (4-tetrahidropi-ran-2-iloxi) -fenil) -2 , 5 -dioxo-imidazolidin- 1 -il) -acético (10.3) En 25 ml de metanol anhidro se disolvieron, bajo argón, 230 mg (10 milimoles) de sodio. Se añadieron 2,9 g (10 milimoles) de 10.2. Se calentó a reflujo, con agitación, durante 2 horas. A continuación se añadieron 1,66 g (10 milimoles) de yoduro potásico, y se añadió gota a gota, en el transcurso de 15 minutos, una solución de 0,975 ml (10 milimoles) de cloroacetato de metilo en 1,1 ml de metanol anhidro. Se calentó a reflujo durante 4 horas, y a continuación se dejó reposar durante una noche a temperatura ambien-te. Se añadieron otros 0,195 ml (2 milimoles) de cloracetato de metilo en 0,22 ml de metanol anhidro, y se agitó a reflujo durante 4 horas el conjunto. Se filtró con succión el precipitado, y se concentró el filtrado. Se disolvió en cloruro de metileno el residuo, se separaron por filtración las porciones insolubles, y se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (9:1). Se obtuvieron 2,56 g (71%) de 10.3. lOd) Ester metílico de ácido ( (R, S) -3-bencil-4-metil-4- (4--tetrahidropiran-2-iloxi) -fenil) -2, 5-dioxo-imidazolidin-l--il) -acético (10.4) En 8,5 ml de DMF anhidra se disolvieron, bajo argón, 2,53 g (7 milimoles) de 10.3. Se añadieron, a 15°C, 370 mg (7,7 milimoles) de hidruro sódico (al 50% en aceite) . Se agitó durante 15 minutos a 15 °C, y a continuación se añadieron gota a gota 0,91 ml (7,7 milimoles) de bromuro de bencilo. Se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas, y se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la solución transparente, y se distribuyó entre acetato de etilo y agua el residuo. Se separó la fase orgánica, y se lavó una vez más con acetato de etilo la fase acuosa. Se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (9,5:0,5). Se obtuvieron 1,59 g (50%) de 10.4. lOe) Acido ( (R, S) -4- (4-hidroxi-fenil) -3 -bencil-4-metil-2 , 5--dioxo-imidazolidin-1-il) -acético (10.5) Se calentaron a reflujo durante 3 horas 1,53 g (3,5 milimoles) de 10.4, junto con 30 ml de ácido clorhídrico concentrado. Tras concentrar en vacío la solución se trituró con agua el residuo, se enfrió durante una noche, y a continuación se filtró con succión. Se secó sobre pentóxido de fósforo en un desecador, y se obtuvieron 1,22 g (98%) de 10.5. lOf) Ester di-t-butílico de ácido ( (R, S) -4- (4 -hidroxi -fenil) --3 -bencil -4 -metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-1- il) -acetil-L--aspartil-L-fenilglicina (10.6) En 10 ml de DMF se disolvieron 345 mg (1 milimol) de 10.5, 415 mg (1 milimol) de H-Asp (O'?u) -Phg- (OfcBu) x HCl y 135 mg (1 milimol) de HOBt. A 0°C se añadieron 0,13 ml (1 mili-mol) de N-etílmorfolina y 220 mg (1 milimol) de DCC. Se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas, y se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró con succión y se concentró en vacío el filtrado. Se disolvió en acetato de etilo el residuo, y se lavó con solución de NaHC03, solución de K2S04/KHS04, y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico se separó por filtración el agente desecante, y se concentró en vacío el filtrado. Se trituró con díetíl-éter el residuo oleoso, y se concentró la fase orgánica. Se obtuvieron 730 mg (100%) de 10.6. lOg) ( (R,S) -4- (4-Hidroxi-fenil) -3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo--imidazolidin-1-il) -acetil-L-aspartil-L-fenilglicina (10.7) En 4 ml de ácido trifluoroacético de 90% se disolvieron 370 mg (0,52 milimoles) de 10.6, y se dejó reposar a tempera-tura ambiente durante 1 hora. A continuación se concentró. Se trituró con dietiléter el residuo, y se filtró con succión.

Se obtuvieron 202 mg (64%) de 10.7.

Los derivados de aspartil-fenilglicina de los Ejemplos 12 a 126 se prepararon mediante síntesis en fase sólida según la metódica general indicada en el Ejemplo 11.

Ejemplo 11 Metódica general para la preparación de derivados de aspartil-fenilglicina mediante síntesis en fase sólida.

Generalidades Las síntesis sobre soportes polímeros se llevaron a cabo según la secuencia de síntesis que está representada en el Esquema 1. Los radicales R50 a R55 en el Esquema 1 tienen el significado de los radicales que se encuentran en la molécula en la posición respectiva en la fórmula I, o bien pueden contener grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores. R50 corresponde al radical R. R51 corresponde a los radicales R4 o R15, pudiendo presentarse en forma protegida o en forma de precursores los grupos funcionales presentes en estos radicales (es decir, por ejemplo, el radical -NHR51 puede representar el radical de un aminoácido que se obtiene formalmente por eliminación de un átomo de hidrógeno del grupo amino) . R52, junto con el grupo CH al cual está unido este radical, corresponde al grupo B (es decir, R52 corresponde a un sustituyente en un grupo metileno representado por B) . R53 corresponde a R13. R54 corresponde al grupo R1-A, en el cual pueden presentarse en forma protegida o en forma de precursores los grupos funcionales presentes en el mismo. R55 corresponde al grupo R° . La síntesis de intermedios a gran escala se llevó a cabo en recipientes de reacción especiales con fritas insertadas en el fondo del recipiente de reacción, y la síntesis de los compuestos de fórmula I se realizó en jeringas o bloques de reacción (Act 496, MuitiSyn Tech) . Las síntesis sobre resina se siguieron mediante el método de análisis sobre la partícula ("on bead") (FT-IR con unidad ATR y MAS-NMR) y separación de una muestra analítica de la resina (HPLC, MS, NMR) . squema 1 Preparación del componente estructural de ácido aspártico FmocAsp (OH) OAlilo Se añadieron 25 ml de ácido trifluoroacético a Fmo-cAsp (OtBu) OAlilo (40 g, 88,7 milimoles), y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo. Se secó en vacío el residuo. Se obtuvo FmocAsp (OH) OAlilo como aceite de color amarillo (33,9 g, 97%) . ES(+)-MS: 395,2 (M+H) + Anclaje al soporte polímero (paso A en el esquema 1) Se expandieron previamente 40 g de resina de poliestireno Wang (1,1 milimol/gramo; Bachem) durante 5 minutos con 20 ml de DMF a temperatura ambiente. Tras añadir una solución de 26,0 g (1,5 equivalentes) de FmocAsp (OH) OAlilo y 34,3 g (1,5 equivalentes) de hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitri-pirrolidinofosfonio (PyBOP) y 9,3 ml (1,5 equivalentes) de diisopropil -etilamina en 120 ml de DMF, se agitó la mezcla durante 10 horas a 40 °C. Una vez finalizada la reacción se filtró con succión la solución, y se lavó la resina con DMF (5 x 20 ml) . Tras añadir una solución de anhídrido acético (10 ml) y diisopropil-etilamina (9,3 ml, 1,5 equivalentes) en 40 ml de DMF, se agitó nuevamente la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtró con succión la solución, y se lavó sucesivamente la resina tres veces, con 40 ml cada vez, con cada disolvente: DMF, metanol y diclorometano. A continuación se secó en vacío la resina. La determinación de la carga según el método Fmoc dio como resultado una carga de 0,6 milimoles/gramo .

Eliminación del grupo alilo en el soporte polímero (paso B) Se expandió previamente la resina, bajo argón, durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras añadir tetraquis (trifenilfosfina) paladio y N-metilpirrolidina (10 equivalentes) se agitó la mezcla bajo argón durante 6 horas a 40°C. Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución, se lavó sucesivamente la resina tres veces, con 40 ml cada vez, con cada disolvente: DMF, metanol, tolueno y diclorometano, y a continuación se secó.

Copulación con compuestos de amino sobre el soporte polímero (paso C) Se expandió previamente la resina cargada con función carboxilo libre, durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras añadir una solución de HOBt (1,2 equivalen-tes), TOTU (1,2 equivalentes) y diisopropil -etilamina (1,2 equivalentes) en DMF, se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió el compuesto de amino (1,2 equivalentes) disuelto en DMF. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (control HPLC) . Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución y se lavó sucesivamente la resina tres veces con cada disolvente: DMF, metanol, tolueno y diclorometano, y a continuación se secó.

Eliminación del grupo protector Fmoc (paso D) Para eliminar el grupo protector Fmoc se expandió previamente la resina durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras añadir una solución de DMF/piperidina (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se filtró con succión la solución y se repitió el proceso. La separación de una muestra analítica demostró que la reacción se había completado mediante análisis por HPLC/MS . Una vez completada la reacción se lavó tres veces la resina con diclorometano, y se empleó directamente en la copulación.

Copulación con ácidos -halogenocarboxílicos (paso E) a' Copulación con DIC A partir de ácidos a-halogenocarboxílicos (5 equivalentes) se formaron los anhídridos simétricos mediante reacción durante 30 minutos con diisopropilcarbodiimida (2,4 equivalentes) en diclorometano. Transcurrido este tiempo se añadieron 2 equivalentes de diisopropil-etila ina. Se añadió la mezcla a la resina, y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución y se lavó sucesivamente la resina tres s veces, con 40 ml cada vez, con cada disolvente: DMF, tolueno y diclorometano, y a continuación se hizo reaccionar inmediatamente. b) Copulación con halogenuros de ácido. o Se expandió previamente la resina durante 5 minutos con diclorometano a temperatura ambiente. Los halogenuros de ácido a-halogenocarboxílico (1,5 equivalentes) se añadieron disueltos en diclorometano. Tras añadir una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y diisopropil-etilamina (1,5 s equivalentes) se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas. Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución, y se lavó sucesivamente la resina tres veces, con 40 ml cada vez, con cada disolvente: DMF, tolueno y diclorometano, y a continuación se hizo reaccionar inmedia-0 tamente.

Copulación de los compuestos de a-halogeno-acilo con hidan- toínas (paso F) Las hidantoínas 4 , 4-disustituidas (2 equivalentes) 5 fueron activadas en DMF con diazabicicloundeceno (DBU) (2 equivalentes) a temperatura ambiente. La solución activada se añadió, al cabo de 15 minutos, a la resina previamente expandida en DMF durante 5 minutos . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas. Una vez terminada la o reacción se filtró con succión la solución y se lavó sucesivamente la resina tres veces, con 40 ml cada vez, con cada disolvente: DMF, metanol, tolueno y diclorometano, y a continuación se secó.

N-Alquilación de la hidantoína en el soporte polímero (paso G) a) Alquilación con carbonato de cesio Se expandió previamente la resina durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras añadir carbonato de cesio (3 equivalentes) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir el agente alquilante (bromuro o yoduro) se agitó durante 6 horas a 50°C. Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución y se lavó sucesi-vamente la resina tres veces con cada disolvente: DMF, metanol/agua/DMF (1,5:1,5:7), DMF, tolueno y diclorometano, y a continuación se secó. b) Alquilación con fosfacenos Se expandió previamente la resina durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras añadir N'"-t-butil-triamida de ácido N,N,N' ,N' ,N" , " -hexametilfosforimídicc (base de fosfaceno Pl-t-Bu) (3 equivalentes) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir el agente alquilante (bromuro o yoduro) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución y se lavó sucesivamente la resina, tres veces con cada disolvente: DMF, tolueno y diclorometano, y a continuación se secó.

Separación de la resina (paso H) Para separar el compuesto de la resina se añadió a la resina una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) . Se agitó la suspensión durante 1 hora. Se separó por filtración la resina. Se concentró en vacío la solución resultante. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano y acetato de etilo) .

Según el método general descrito en el Ejemplo 11 se prepararon los compuestos de los Ejemplos 12 a 126, que tienen la estructura indicada en la fórmula Ib. Los signifi-cados de los radicales en los compuestos individuales están indicados en las Tablas 1 y 2.

Significados en las tablas 1 y 2 Bn = bencilo 3-BrBn = 3-bromobencilo 4-BrBn = 4-bromobencilo 4-ClBn = 4-clorobencilo 4-Bip = 4-bifenililmetilo 2-Py = 2-piridilmetilo 3-Py = 3-piridilmetilo 4-Py = 4-piridilmetilo H = hidrógeno Me = metilo Et = etilo nPr = n-propilo iPr = isopropilo nBu = n-butilo iBu = isobutilo nPe = n-pentilo nHe = n-hexilo All = alilo Ph = fenilo Las siguientes abreviaturas representan radicales que están representados por el grupo -NH-R51 en la fórmula Ib. Son radicales de aminoácidos o derivados de los mismos, que pueden obtenerse formalmente por abstracción de un átomo de hidrógeno del grupo amino del aminoácido.

Val = L-Valil Ala= L-Alanil lie = L-Isoleucil Phg = L-Fenilglicil PhgMor PhePip PhgPip PhePip Tabla 1 Ej emp] -o R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES ( + ) -MS 2 Me Val Bp Me Ph Bn 659 3 Me Val ¡Pr Me Ph 4-Bip 686 4 Me Val H Me Ph Bn 568 5 H Phg H Me Ph 2-Py 589 6 H Phg H Me Ph 3-Py 589 7 H Phg H Me Ph 4-Py 589 8 H Phg Et Me Ph Bn 617 9 H Phg H Ph Ph Bn 651 0 H Phg nBu Me Ph Bn 644 1 H Phg ¡Bu Me Ph Bn 644 H Phg nBu Me Ph 2-Py 645 H Phg nBu Me Ph 3-Py 645 H Phg nBu Me , Ph 4-Py 645 H Phg ¡Bu Me Ph 2-Py 645 H Phg ¡Bu Me Ph 3-Py 645 H Phg ¡Bu Me Ph 4-Py 645 H lie H Me Ph 4-BrBn 647 H He Bn Me Ph Bn 659 H lie ¡Pr Me Ph Bn 610 H ile ¡Pr Me Ph 4-Bip 686 H He H Me Ph Bn 568 H He nPe Me Ph Bn 639 H He nPe Me Ph 4-Bip 715 H Ala Bn Me Ph Bn 616 H Ala ¡Pr Me Ph Bn 568 H Ala ¡Pr Me Ph 4-Bip 644 H Ala H Me Ph Bn 525 H Ala nPe Me Ph Bn 596 H Ala nPe Me Ph 4-BÍD 67 H Phg Bn Me Ph Bn 679 H Phg ¡Pr Me Ph Bn 630 H Phg ¡Pr Me Ph 4-Bip 707 H Phg H Me Ph Bn 588 H Phg nPe Me Ph Bn 658 H Phg nPe Me Ph 4-Bip 735 H Phg Et Me Ph 2-Py 618 H Phg Et Me Ph 3-Py 618 H Phg Et Me Ph 4-Py 618 H Phg H Ph Ph 2-Py 651 H Phg H Ph Ph 3-Py 651 H Phg H Ph Ph 4-Py 651 Me Val nPe Me Ph Bn 638 Me Val nPe Me Ph 4-Bip 715 H Val H Me Ph Bn 554 H Val Bn Me Ph Bn 644 H Val ¡Pr Me Ph 4-Bip 672 H Val ¡Pr Me Ph Bn 596 H Val nPe Me Ph Bn 624 H Val nPe Me Ph 4-Bip 701 H PheMor H Me Ph Bn 671 H PheMor Bn Me Ph Bn 762 H PheMor ¡Pr Me Ph 4-Bip 790 H PheMor ¡Pr Me Ph Bn 714 H PheMor nPe Me Ph Bn 742 H PheMor nPe Me Ph 4-Bip 818 H PhePip H Me Ph Bn 670 H PhePip Bn Me Ph Bn 760 H PhePip ¡Pr Me Ph 4-B¡p 788 H PhePip nBu Me Ph Bn 712 H PhePip nPe Me Ph Bn 726 H PhePip nBu Me Ph 4-B¡p 802 H PhgMor H Me Ph Bn 658 H PhgMor Bn Me Ph Bn 748 H PhgMor ¡Pr Me Ph Bn 700 H PhgMor nPe Me Ph Bn 728 H PhgMor nPe Me Ph 4-Bip 804 H PhgPip H Me Ph Bn 656 H PhgPip Bn Me Ph Bn 746 H PhgPip ¡Pr Me Ph 4-B¡p 774 H PhgPip ¡Pr Me Ph Bn 698 H PhgPip nPe Me Ph Bn 726 H PhgPip nPe Me Ph 4-B¡p 802 H Phg 4-CIBn Me Ph Bn 713 H Phg All Me Ph Bn 629 H Phg H Me Ph 4-BrBn 667 H Phg H Me Ph 3-BrBn 667 H Ph(CH2)3NH- nBu Me Ph Bn 628 H Phg nBu Me Ph nPr 595 H Phg nBu Me Ph ¡Bu 610 H Phg nBu Me Ph nHe 638 H Phg nPr Me Ph Bn 630 H Phg nHe Me Ph Bn 672 H Phg H Me Ph nPr 539 H PheMor H Me Ph nPr 622 96 H PheMor ¡Bu Me Ph Bn 727 97 H Phg H Me Ph Et 525 98 H Phg H Me Ph ¡Bu 553 99 H Phg H Me Ph ¡Pr 539 100 H Phg nBu Me Ph Bn 644 101 H CH3(CH2)7NH- nBu Me Ph Bn 621 102 H Phg Et Me Ph ¡Pr 567 103 H Phg nPr Me Ph Bn 630 104 H Phg nPr Me Ph ¡Bu 595 105 H Phg pPr Me Ph ¡Pr 581 Tabla 2 En todos los compuestos de la Tabla 2, en la fórmula Ib el radical Rso representa hidrógeno, el radical -NH-R51 representa Phg (= L-fenilglicilo) , y el radical R52 representa n-butilo .

Ejemplo Rs R3* R" ES (+) -MS 106 Me 2 - fluorofenilo Bn 661 107 Me 3 -fluorofenilo Bn 661 108 Me 4 - fluorofenilo Bn 109 Me 4 -fluorobencilo Bn 110 Me 3 -trifluorometilBn fenilo 111 Me 3 -clorofenilo Bn 112 Bn Bn Bn 113 Me 4 -metoxibencilo Bn 114 Me ciciohexilo Bn 115 Me Bn Bn 116 Me 2-tienilo Bn 117 Me 3 -trifluorometil- Bn bencilo 118 cicloPh Bn propilo 119 ciclo- Ph Bn butilo 120 Me 3,4, 5-trimetoxi- Bn fenilo 121 Me 4-fluorofenilo H 122 Bn Bn H 123 Me 4 -metoxibencilo H 124 Me 3 -trifluorometil - H bencilo 125 ciclo- Ph H butilo 126 Me 3,4, 5-trimetoxi- H bencilo Ejemplo 127 (2- ( (R, S) -4 -Fenil -3 -bencil -4 -metil-2, 5-dioxo- imidazolidin-1--il) -2, 2-dimetil-acetil) -L-aspartil-L-fenilglicina El compuesto se obtuvo mediante síntesis en fase sólida de manera análoga a la metódica general descrita en el Ejemplo 11. ES(+)-MS: 616 Los derivados de ácido 2 , 3-diaminopropiónico de los Ejemplos 129 a 168 se prepararon mediante síntesis en fase sólida según la metódica general indicada en el Ejemplo 128.

Ejemplo 128 Metódica general para preparar mediante síntesis en fase sólida derivados de ácido diaminopropiónico Generalidades Las síntesis sobre soporte polímero se llevaron a cabo según la secuencia de síntesis que está representada en el esquema 2. Aquí son válidas, análogamente, las explicaciones generales anteriores respecto de la preparacidn mediante síntesis en fase sólida de derivados de aspartil-fenilgli-ci a.

Copulación del ácido -Fmoc-ß-Alloc-2 , 3 -diaminopropiónico a los soportes polímeros (paso J en el esquema 2) A 1 g de resina de poliestireno Wang se añadió una solución de 0,243 g (1,8 milimoles) de HOBt, 0,590 g (1,8 milimoles) de TOTU, 0,25 ml (1,8 milimoles) de diisopropil--etilamina y 0,738 g (1,8 milimoles) de ácido (S) - -Fmoc-ß--Alloc-2 , 3 -diaminopropiónico en 5 ml de DMF, y se agitó la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. Se separó por filtración la resina, y se lavó tres veces con 10 ml de DMF cada vez, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 ml de diclorometano. La determinación de la carga según el método Fmoc dio un resultado de carga de 0,9 milimoles/gramo.

Esquema 2 le Eliminación del grupo aliloxicarbonilo del soporte polímero (paso K) Se expandió previamente la resina durante 5 minutos en DMF, bajo argón y a temperatura ambiente. Tras añadir tetraquis (trifenilfosfina) paladio y N-metilpirrolidina (10 equivalentes) se agitó la mezcla bajo argón durante 6 horas a 40°C. Una vez terminada la reacción se filtró con succión la solución, se lavó sucesivamente la resina, tres veces con cada disolvente: DMF, metanol, tolueno y diclorometano, y a continuación se secó.

Copulación del ácido a-Fmoc-2 , 3 -diaminopropiónico con ácidos hidantoincarboxílicos (paso L) A 100 mg de resina que había sido cargada con el ácido a-Fmoc-2, 3 -diaminopropiónico (0,9 milimoles/gramo) se añadió una solución de 36 mg (0,27 milimoles) de HOBt, 88 mg (0,27 milimoles) de TOTU, 37 µl (0,27 milimoles) de diisopropil--etilamina y 0,27 milimoles de ácido (R, S) -3-bencil-4-fenil--4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il-acético en 5 ml de DMF, y se agitó la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. Se separó por filtración la resina y se lavó tres veces, con 10 ml de DMF cada vez, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 mi de diclorometano cada vez .

Eliminación del grupo protector Fmoc (paso M) Para eliminar el grupo protector Fmoc se expandió previamente la resina durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras añadir una solución de DMF/piperidina (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se filtró con succión la solución y se repitió el proceso. La separación de una muestra analítica demostró que la reacción se había completado por análisis de HPLC/MS . Una vez completada la reacción se lavó tres veces la resina con diclorometano, y se empleó directamente en el paso siguiente.

Acilación del grupo a-amino del ácido 2 , 3 -diaminopropiónico (Paso N) a) Preparación de amidas de ácido carboxílico (acilación con ácidos carboxílicos) A 100 mg de resina que había sido cargada con el componente de ácido 2, 3 -diaminopropiónico se añadió una solución de 36 mg (0,27 milimoles) de HOBt, 88 mg (0,27 milimoles) de TOTU, 37 µl (0,27 milimoles) de diisopropil--etilamina y 0,27 milimoles del correspondiente ácido carboxílico de fórmula R60-COOH en 5 ml de DMF, y se agitó la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. Se separó por filtración la resina, y se lavó 3 veces con 10 ml de DMF cada vez, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 ml de diclorometano cada vez. b) Preparación de ureas (acilación con isocianatos) A 100 mg de resina que había sido cargada con el componente de ácido 2 , 3 -diaminopropiónico se añadió una solución de 0,27 milimoles del correspondiente isocianato de fórmula R60-N=C=O y una cantidad catalítica (1 mg) de 4 -dimetilaminopiridina en 5 ml de DMF, y se agitó la mezcla durante 8 horas a temperatura ambiente. Se separó por filtración la resina, y se lavó 3 veces con 10 ml de DMF cada vez, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 ml de diclorometano cada vez. c) Preparación de carbamatos (acilación con derivados de ácido carbónico) Se agitó durante 5 horas a 40 °C el alcohol correspondiente (0,27 milimoles) de fórmula R60-OH con, en cada caso, cantidades equivalentes de carbonato de di- (N-succinimidilo) y diisopropil-etilamina. Se añadió la solución a 100 mg de resina que había sido cargada con el componente de ácido 2,3--diaminopropiónico, y se agitó la mezcla durante 8 horas a temperatura ambiente. Se separó por filtración la resina, y se lavó 3 veces, con 10 ml de DMF cada vez, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 ml de diclorometano cada vez. s Separación de la resina (paso P) Para separar el compuesto de la resina se añadió a la resina una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1) . Se agitó la suspensión durante 1 hora y después se separó por filtración la resina. Se concentró en vacío la o solución resultante. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano y acetato de etilo) .

El ácido 3-bencil-4-fenil-4-metil-2, 5-dioxo-imidazoli- din-l-il-acético empleado en el paso L se obtuvo según la s siguiente metódica general de trabajo para preparar ácidos hidantoincarboxílicos 4 , 4 -disustituidos : A 3,0 milimoles de acetofenona y 3,0 g de carbonato amónico en 3,8 ml de etanol se añadió mediante pipeta una solución de 288 mg de cianuro potásico en 3,8 ml de agua. Se o agitó durante 5 horas a 55°C la mezcla. A continuación se añadieron dosificadamente, con lentitud, 8 ml de ácido clorhídrico 6 N, y se agitó la mezcla durante 2 horas más a 55°C. Tras añadir 6,0 ml de agua se enfrió la mezcla a temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas. Se filtró 5 con succión el producto, se lavó con agua y se secó al aire. Se suspendió la (R, S) -4-metil-4-fenil -hidantoína con un equivalente de carbonato de cesio en DMF (20 ml/g de derivado de hidantoína) , y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Tras añadir un equivalente de éster t-butílico de o ácido bromoacético se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, se filtraron, y se concentraron. Se obtuvo el éster de ácido hidantoinacético en 5 forma de aceite. Se suspendió el éster de ácido hidantoinacético, junto con un equivalente de carbonato de cesio y un equivalente de bromuro de bencilo, en DMF (20 ml/g de derivado de hidantoína) . Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas reunidas, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) . Se obtuvo el éster de ácido 3-bencil--hidantoinacético en forma de aceite. A continuación se escindió con ácido trifluoroacético el grupo de éster t-butílico, en condiciones estándar, para obtener el ácido carboxílico . Los compuestos de los Ejemplos 129 a 168, que tienen la estructura indicada en la fórmula le, se prepararon de acuerdo con la metódica general descrita en el Ejemplo 128. El significado de los grupos X y R60 en los compuestos individuales de la fórmula le está indicado en la Tabla 3. Si X representa un enlace directo, esto significa que el grupo R60 está unido directamente al grupo carbonilo.

Tabla 3 Ejemplo -X- R° ES- (+) -MS 129 enlace directo 3-metilfenilo 543 130 enlace directo 2-metilfenilo 543 131 enlace directo 2 , 4-dimetoxifenilo 589 132 enlace directo 3 , 5-dinitrofenilo 619 133 enlace directo 4-t-butilfenilo 585 134 enlace directo 2 , 4 , 5-trimetilfenilo 571 135 -NH- 4-clorofenilo 579 136 -NH- 4-isopropilfenilo 586 137 -NH- 2-nitrofenilo 589 138 enlace directo 4-clorofenilo 564 139 enlace directo 4-metilfenilo 543 140 enlace directo 4-metoxifenilo 559 141 enlace directo 4-nitrofenilo 574 142 -NH- 4- (trifluorometoxi) - 628 fenilo 143 -NH- 2 -metoxifenilo 574 144 -NH- 3, 5-bis (trifluoro- 680 metil) fenilo 145 - -NH- bencilo 558 146 -0- 2-metoxietilo 527 147 -O- prop-2-inilo 507 148 -O- 2, 2, 2-trifluoroetilo 551 149 -O- ciclopentilo 537 150 -0- 2-ciclohexiletilo 580 151 -O- prop-2-enilo 510 152 -O- 2- (4-fluorofenil) etilo 591 153 -O- 2- (4-nitrofenil) etilo 618 154 -0- 2- (3 -metoxifenil) etilo 604 155 -O- ciclopropilmetilo 523 156 -O- isobutilo 525 157 -0- , 2, 2-dimetilpropilo 539 158 -0- ciclobutilmetilo 537 159 -0 2-etilbutilo 553 160 -0 ciclopentilmetilo 551 161 -0 2- (4-metilfenil) etilo 589 162 -0 4-bencilbencilo 650 163 -0 4-nitrobencilo 604 164 -0 2-feniletilo 573 165 -0 2- (4-metoxifenil) etilo 604 166 -O 2- (1-naftil) etilo 624 167 -0 2- (2-naftil) etilo 624 168 -0 2- (4-t-butilfenil) etilo 630 Ejemplo 169 Acido (S) -3- ( (S) -2- ( (S) -4-fenil-3-bencil-4-metil-2, 5-dioxo--imídazolidin-1-il) -2- (2-metil-propil) -acetilamino) -3- (3,4--metilendioxi-fenil ) -propiónico 169a) Ester metílico de ácido (S) -2-amino-2- (4-bromo-fenil) -propiónico (169.1) En 107 ml de lejía de sosa 3 N se suspendieron 15 g (55,7 milimoles) de (S) -4- (4-bromofenil) -4-metil-2 , 5-dioxo--imídazolidina, y se calentó la suspensión durante 2 horas a 145 °C en un autoclave. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se separó por filtración el precipitado, se disolvió éste en agua, y se ajustó pH = 1 con ácido clorhídrico 1 N. Después de liofilizar se suspendió el sólido en 150 ml de metanol absoluto. Se enfrió a -15°C la suspensión, y se añadieron 8,8 ml de cloruro de tionilo. Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente y dejar reposar durante una noche, se añadieron otros 100 ml de metanol absoluto y 8,8 ml de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla durante 8 horas a temperatura ambiente y nuevamente se dejó reposar durante una noche. Tras eliminar en vacío las porciones volátiles se ajustó a pH 9,3 el residuo con solución de hidrogenocarbonato sódico y solución de carbonato sódico, y a continuación se extrajo la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato sódico, filtrar y eliminar el disolvente en vacío se obtuvieron 11,4 g (79%) de 169.1. 169b) Ester t-butílico de ácido (S) -2- ( (S) -4- (4-bromo-fenil) --4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -2- (2 -metil-propil ) --acético (169.2) A una solución de 5,8 g (22,5 milimoles) de 169.1 en 50 ml de DMF se añadieron 4,8 g de isocianato de éster t-butílico de L-leucina (preparado a partir de éster t-butílico de L-leucina de manera análoga a J.S. Nowick y otros, J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) . Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se eliminó el disolvente, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con heptano/t-butilmetiléter = 6/4. Se reunieron las fracciones que contenían el producto intermedio, se eliminó en vacío el disolvente, se disolvió nuevamente el residuo en 90 ml de DMF, y se añadieron a la solución, a 0°C, 775 mg de una dispersión al 55-65% de hidruro sódico en aceite. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente se eliminó en vacío el disolvente, y se cromatografió sobre gel de sílice con heptano/t-butilmetiléter = l/l el residuo. Tras concentrar las fracciones con producto se obtuvieron 7,8 g (79%) de 169.2 como sólido incoloro. 169c) Ester t-butílico de ácido (S) -2- ( (S) -4- (4-bromo-fenil) --3 -bencil -4 -metil-2 , 5 -dioxo-imidazolidin-1-il) -2- (2-metil --propil) -acético (169.3) A una solución de 1,75 g (4 milimoles) de 169,2 en 20 ml de DMF absoluta se añadieron 540 µl (4,4 milimoles) de bromuro de bencilo y a continuación, a 0°C, 140 mg de una dispersión al 55-65% de hidruro sódico en aceite, y se agitó durante 15 minutos a 0°C y durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de dejar reposar durante una noche se eliminó en vacío el disolvente y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo = 8/2. Se reunieron las fracciones con producto y se eliminó en vacío el disolvente. Se obtuvieron 1,97 g (93%) de 169.3. 169d) Ester t-butílico de ácido (S) -2- ( (S) -4-fenil-3 -bencil--4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin- 1-il ) -2- (2-metil-propil ) --acético (169.4) Se hidrogenaron durante 2 horas sobre 76 mg de pala-dio/carbono al 10%, 1,9 g (3,59 milimoles) de 169.3 en 190 ml de etanol. Se separó por filtración el catalizador, se eliminó en vacío el disolvente, se disolvió en acetato de etilo el residuo, y se lavó la solución con una solución de hidrogenocarbonato sódico al 10%. Se separaron las fases y se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica. Después de filtrar se obtuvieron 1,3 g (80%) de 169.4. 169e) Acido (S) -2 - ( (S) -4-fenil-3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo--imidazolidin-1-il) -2- (2-metil-propil) -acético (169.5) Se calentaron a reflujo durante 4 horas 1,3 g (2,89 milimoles) de 169.4 en una mezcla de 10 ml de ácido clorhídrico 6 N y 2 ml de tetrahidrofurano. Después de eliminar el disolvente en vacío y cromatografiar el residuo con heptano/acetato de etilo = 3/2 se obtuvieron 510 mg (45%) de 169.5. 169f) Acido (S) -3- ( (S) -2- ( (S) -4-fenil-3 -bencil-4-metil-2 , 5--dioxo-imidazolidin-1-il) -2- (2-metil-propil) -acetilamino) -3-- (3 , 4-metilendioxi-fenil) -propiónico Se preparó el compuesto de manera análoga al Ejemplo 1, mediante reacción de 169.5 con éster t-butílico de ácido (S) -3-amino-3- (3 , 4-metilendioxi-fenil) -propiónico (preparado de manera análoga a S.G. Davis y otros, Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 183), escisión del éster t-butílico con ácido trifluoroacético tal como se ha descrito en el Ejemplo 1, y subsiguiente purificación del producto bruto mediante HPLC preparativa (RP18, eluyente: acetonitrilo/agua = 50/120). ES(+)-MS: 586,4 (M+H) + De manera análoga al Ejemplo 169 se pueden preparar también los dos compuestos siguientes: Acido (S) -3- ( (S) -2- ( (S) -4-fenil-3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo--imidazolidin-1-il) -2- (2 -metil -propil) -acetilamino) -3 - (2,4--dimetoxi-fenil) -propiónico (mediante reacción de 169.5 con éster t-butílico de ácido (S) -3-amino-3- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -propiónico y subsiguiente escisión del éster t-butílico con ácido trifluoroacético) Acido (S) -3- ( (S) -2- ( (S) -4-fenil-3- ( (4-bifenilil ) -metil) -4--metil-2 , 5 -dioxo- imidazol idin-1-il) -2- (2-metil -propil ) --acetilamino) -3- (3 , 4 -metilendioxi -fenil) -propiónico (mediante reacción de ácido (S) -2- ( (S) -4-fenil-3- (4--bifenilil) -metil) -4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -2- (2--metil-propil) -acético (que se puede obtener mediante reacción de 169.2 con bromuro de 4-fenil-bencilo de manera análoga a la síntesis de 169.3, y subsiguiente reacción consecutiva de manera análoga a la preparación de 169.5) con éster t-butílico de ácido (S) -3 -amino-3- (3 , 4-metilendioxi--fenil) -propiónico y subsiguiente escisión del éster t-butílico con ácido trifluoroacético) Ejemplo 170 Acido (S) -3- ( (R,S) -2- ( (R,S) -4- (4-piridil) -3 -bencil-4-metil--2,5-dioxo-imidazolidin-l-il) -2- (2-metil-propil) --acetilamino) -2- (1-adamantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico Se preparó el compuesto de manera análoga al Ejemplo 5 mediante reacción de 6.2 (véase el Ejemplo 6) con éster t-butílico de ácido (S) -2- (1-adamantilmetilóxicarbonilamino) --3-aminopropiónico (para su preparación véase el Ejemplo 4) y subsiguiente escisión del éster t-butílico con ácido trifluoroacético . ES(+)-MS: 674,5 (M+H)+ Ejemplo 171 Metódica general para preparar ácidos 2- (N- ( (2 , 5-dioxo--imidazolidin-1-il) -acetil) -N-alquil-amino) -propiónicos 171a) Metódica general para preparar esteres t-butílicos de ß-alanina N-alquilados Se disolvió la alquilamina primaria (50 milimoles) en 80 ml de metanol (si la alquilamina se empleaba en forma del hidrocloruro se liberó primeramente la amina mediante la adición de t-butilato potásico (45 milimoles) . Se añadieron 7,25 ml de éster t-butílico de ácido acrílico y, tras mezclar eficazmente, se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días . A continuación se separaron por filtración las sustancias sólidas eventualmente presentes, se concentró en un evaporador rotatorio a 60°C, y se co-evaporó dos veces con tolueno. Se recogió el residuo en 100 ml de dietiléter, se filtró, y se concentró ampliamente el filtrado. El producto así obtenido se presentaba como aceite o sólido, y se empleó sin purificación adicional en el siguiente paso de reacción. 171b) Metódica general de trabajo para la acilación con ácidos hidantoincarboxílicos de esteres t-butílicos de ß-alanina N-alquilados, y escisión del éster t-butílico de ß-alanina En 2 ml de DMF absoluta se disolvieron el ácido hidan-toincarboxílico (0,5 milimoles) (véase el ejemplo 128), 114 mg de hidrocloruro de N-etil-N1 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (0,6 milimoles), 70 mg de 1-hidroxibenzo-triazol (0,6 milimoles) y el éster t-butílico de ß-alanina N-alquilado (1,0 milimoles), y se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Se recogió en 100 ml de acetato de etilo la mezcla de reacción, y se lavó tres veces con solución de KHS04 (al 10%) , tres veces con solución de KHC03, y tres veces con agua. Se secó con MgS04 la fase de acetato de etilo, y se concentró a sequedad. Se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético al residuo, y se dejó reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, y se co-evaporó con tolueno y dietiléter el residuo.

Ejemplo 172 Acido 2- (N- ( ( (R, S) -4 - fenil -3 -bencil -4 -metil - 2 , 5 -dioxo- -imidazolidin-1-il) -acetil) -N- (bencilamino) -propiónico Se preparó el compuesto partiendo de bencilamina, de acuerdo con la metódica del Ejemplo 171. Rendimiento: 183 mg (73%) de polvo incoloro.

Ejemplo 173 Acido 2- (N- ( ( (R, S) -4 - fenil -3 -bencil -4 -metil-2 , 5 -dioxo- -imidazolidin-1-il) -acetil) -N-octilamino) -propiónico Se preparó el compuesto partiendo de n-octilamina, de acuerdo con la metódica del Ejemplo 171. Rendimiento: 293 mg (99%) de aceite incoloro.

Investigación de la actividad biológica Como método de ensayo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula I sobre la interacción entre VCAM-1 y VLA-4 se utiliza una determinación que es específica para esta interacción. Los coparticipantes celulares en la unión, es decir, las integrinas VLA-4, son ofrecidos en su forma natural como moléculas superficiales sobre células U937 humanas (ATCC CRL 1593), que pertenecen al grupo de los leucocitos. Como coparticipantes específicos en la unión se utilizan proteínas de fusión solubles recombinantes, producidas mediante ingeniería genética, compuestas por los dominios extraqitoplasmáticos de VCAM-1 humana y la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgGl.

Métodos de ensayo Ensayo para la medida de la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-1 (1-3) -IgG 1. Preparación de VCAM-1 (1-3) -IgG humana y CD4-IgG humana Se empleó una construcción genética para la expresión de los dominios extracelulares de la VCAM-1 humana, unidos a la secuencia genética de la cadena pesada de la inmunoglobulina IgGl humana (regiones Hinge, CH2 y CH3) (del Dr . Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU.; véase Damle y Aruffo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407) . La proteína- de fusión soluble hVCAM-1 (1-3) -IgG contenía los tres dominios extracelulares aminoterminales , similares a la inmunoglobulina, de la VCAM-1 humana (Damle y Aruffo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403) . Para los testigos negativos sirvió como proteína de fusión CD4-IgG (Zettlmeissl y otros, DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) . Las proteínas recombinantes se expresaron como proteínas solubles tras la transfección de DNA en células COS (ATCC CRL 1651) , inducida por DEAE/dextrano, de acuerdo con procedimientos estándar (Ausubel y otros, Current Protocols in Molecular Biology, -John Wiley & Sons, Inc., 1994) . 2. Ensayo para la medida de la adhesión de células U937 a hVCAM-1 (1-3) -IgG 2.1 Se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora placas de microtitulación de 96 pocilios (Nunc Maxisorb) con 100 µl/pocillo de una solución de anticuerpos anti-IgG- -humana, de cabra (10 µg/ml en Tris 50 mM, pH 9,5) . Después de eliminar la solución de anticuerpos se lavó una vez con PBS. 2.2 Se incubaron en las placas durante 0,5 horas a temperatura ambiente 150 µl/pocillo de un tampón bloqueante (BSA al 1% en PBS) . Después de eliminar el tampón bloqueante se lavó una vez con PBS. 2.3 Se incubaron en las placas durante 1,5 horas a temperatura ambiente 100 µl/pocillo de un sobrenadante de cultivo celular de células COS transfectadas. Las células COS habían sido transfectadas con un plásmido que codificaba para los tres dominios N-terminales, similares a la inmunoglobulina, de la VCAM-1, copulados a la parte Fe de la IgGx humana (hVCAM-1 (1-3) -IgG) . El contenido de hVCAM-1 (1-3) -IgG ascendía a aproximadamente 0,5 - 1 µg/ml. Después de eliminar el s sobrenadante de cultivo se lavó una vez con PBS. 2.4 Se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente las placas con 100 µl/pocillo de un tampón bloqueante de receptor Fe (?-globulina 1 mg/ml, NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, o MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, BSA 1 mg/ml en HEPES 50 mM, pH 7,5) . Después de eliminar el tampón bloqueante de receptor Fe se lavó una vez con PBS . 2.5 Se dipusieron 20 µl de tampón de unión (NaCl 100 mM, s MgCl2 100 µM, MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, BSA 1 mg/ml en HEPES 50 mM, pH 7,5), se añadieron las sustancias a ensayar en 10 µl de tampón de unión, y se incubó durante 20 minutos. Sirvieron como testigos anticuerpos contra VCAM-1 (BBT, número BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, número 0764) . 0 2.6 Se incubaron células U937 en tampón bloqueante de receptor Fe durante 20 minutos, y a continuación se añadieron mediante pipeta en una concentración de 1 x 106/ml y en una cantidad de 100 µl por pocilio (volumen final 125 5 µl/pocillo) . 2.7 Se sumergieron lentamente las placas, con un ángulo de 45°, en tampón de parada (NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, en Tris 25 mM, pH 7,5), y se extrajeron. Se o repitió el proceso. 2.8 A continuación se incubaron en las placas durante 15 minutos 50 µl/pocillo de una solución colorante (16,7 µg/ml de colorante Hoechst Farbstoff 33258, formaldehído al 4%, s Triton-X-100 al 0,5% en PBS) 2.9 Se extrajeron las placas y se sumergieron lentamente, en un ángulo de 45°, en tampón de parada (NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, en Tris 25 mM, pH 7,5). Se repitió el proceso. A continuación se midió con el líquido en un citofluorímetro (Millipore) (sensibilidad: 5, filtros: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm) . La intensidad de la luz emitida por las células U-937 teñidas es una medida del número de células U937 que quedan en la placa, adheridas a la hVCAM-1 (1-3) IgG, y por tanto representa una medida de la capacidad de la sustancia de prueba añadida para inhibir esta adhesión. A partir de la inhibición de la adhesión a distintas concentraciones de la sustancia de prueba se calculó la concentración ICS0 que conduce a un 50% de inhibición de la adhesión. Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo: Ejemplo Ensayo de adhesión celular U937/VCAJM-1 ICS0 (µM) 4 45 7 4,5 9 4 10 9,5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula I, en la cual W representa R^A-CÍR13) o R1-CH=C; s Z representa oxígeno o azufre; A representa un enlace directo o alquileno Cx-C2; B significa un radical divalente de la serie de alquileno Cx- -C6, alquenileno C2-C6, fenileno, fenilen-alquilo (Cx-Cs) , alquilen (C?-C3) -fenilo, estando el radical alquileno C?-C6 0 divalente sin sustituir o sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C?-C3) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo 5 eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?-C6) , eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa tetrazolilo, (R80)2P(0), HOS(0)2, R9NHS (O) 2 o R10CO; R significa hidrógeno, alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente o sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R° representa hidrógeno, alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C12, s cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-Cg) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-Cg) , tricicloalquilo C3-C12, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, H-CO, alquil (C?-C8) -CO, cicloalquil (C3-C?2) -CO, cicloalquil (C3-C12) -alquil (C?-C8) -CO, bicicloalquil -CO, bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C8) --CO, tricicloalquil (C6-C?2) -CO, tricicloalquil (C6-C12) --alquil (C?-C8) -CO, aril (C6-C14) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril -CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (C?-C8) -S (O) n, cicloalquil (C3-C?2) --S(0)n, cicloalquil (C3-C?2) -alquil (C?-C8) -S (O) n, bicicloal-quil (C6-C?2) -S (0)n, bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C8) -S (0)n, tricicloalquil (C6-C12) -S(0)n, tricicloalquil (C6-C12) --alquil (C?-C8) -S (O) n, aril (C6-C14) -S (O) n eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquil (C?-C8) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (O) n eventualmente susti-tuido, o heteroaril-alquil (C?-C8) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo, pudiendo estar también benzocondensado cada uno de estos radicales; R significa hidrógeno, alquilo C?-C8, arilo C6-C 14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o cicloalquilo C3-C8; R3 significa hidrógeno, alquilo C?-C8, arilo C6-C 14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , alquenilo C2-C8, alquini-lo C2-C8, R1:LNH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15 ; R4 significa hidrógeno o alquilo C?-C?0 que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces con radicales iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, Rs, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C?-C18) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C?4) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo que también puede estar sustituido en el radical arilo; alcoxi (C?-C8) -carbonilo, Het-CO, R6-C0, tetrazolilo y trifluorometilo; Rs significa arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6--C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 significa el radical de un aminoácido natural o no natural, un iminoácido, un aza-aminoácido (eventualmente N-alquil (C?-C8) -sustituido o N-aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) --sustituido) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, así como sus esteres y amidas, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos; R8 significa hidrógeno, alquilo C?-C18, arilo C6-C1 eventualmente sustituido, o aril (C6-Cx) -alquilo (C?-C8) que también puede estar sustituido en el radical arilo; R9 significa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (C?-C?8) -aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C8) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) --aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo C?-C18, arilo C6-C14 eventualmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C18, aril (C6-C14) -alcoxi (Cx-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C14 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C3) , aril (C6-C14) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , amino, o mono- o di- (alquil (C?-C18) ) -amino; R11 representa hidrógeno, R12a, R12a-CO, H-CO, R12aO-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(0)2 o R12b-S(0)2; R12a significa alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C1) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R12b significa amino, di- (alquil (C?-C18) ) -amino, o R12a-NH; R13 significa hidrógeno, alquilo C?-C6, arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C6) ; R15 representa R16-alquilo (C?-C6) o bien representa Rld; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico de 6 a 24 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir radicales de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO y RhO-CO, iguales o diferentes, como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo, y Rh representa alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual W representa R1-A-C(R13) ; Z representa oxígeno o azufre; A representa un enlace directo, o bien metileno; B representa un radical divalente metileno o etileno, pudiendo estar ambos radicales sin sustituir o sustituidos con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (C?-C6) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C1) --alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?~ -C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa tetrazolilo o R10CO; R significa hidrógeno o alquilo C?-C3; R representa hidrógeno, alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C 12 / cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo C6-Cl2, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, H-CO, alquil (C?-C8) -CO, cicloalquil (C3-C?2) -CO, cicloalquil (C3-C?2) -alquil (C?-C8) -CO, bicicloalquil (C6-C?2) -CO, bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C8) -CO, tricicloalquil ( C6- C?2) -CO, tricicloalquil (C6-C12) --alquil (C?-C8) -CO, aril (C6-C?4) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (C?-C8) -S (0) n, cicloalquil (C3--C?2) -S(0)n, cicloalquil (C3-C?2) -alquil (C?-C8) -S (0)n, bicicloal-quil (Cg-Cxa) -S (O) n, bicicloalquil (C6-C12) -alquil (C?-C8) -S (O) n, tricicloalquil (C6-C?2) -S (O) n, tricicloalquil (C6-C12) -alquil-- (C?-C8) -S (O) n, aril (C6-C?4) -S (O) n eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alquil (C?-C8) -S (0)n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril -S (O) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (C?-C8) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo, pudiendo también estar benzocondensados cada uno de estos radicales ; R2 significa hidrógeno o alquilo C?-C8; R3 significa hidrógeno, alquilo C?-C8, arilo C6-C?4 eventualmente ^sustituido, aril (C6-C?) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3--C8) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C?2, bicicloalquil (C6--C12) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6--C12) -alquilo (C?-C8) , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 o CONHR15; R4 significa alquilo C?-C8 que puede estar-- eventualmente sustituido una o varias veces con radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, R5, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C?-C?8) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo que también puede estar sustituido en el radical arilo, alcoxi (Cx-C8) -carbonilo, Het-CO, Rd-CO, tetrazolilo y trifluorometilo: R5 significa arilo C6-C1 eventualmente sustituido, aril (C6--C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 significa el radical de un aminoácido natural o no natural, un iminoácido, un aza-aminoácido (eventualmente N-alquil (C?-C8) -sustituido o N-aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) --sustituido) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, o el radical de un dipéptido, así como sus esteres y amidas, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C?8, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C?4 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) --carboniloxi-alcoxi (C?-C3) , aril (C6-C14) -carboniloxi-alcoxi (C?-C3) , amino o mono- o di- (alquil (C?-C18) ) -amino; R11 representa hidrógeno, R12a, R1a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO, R12b-CS o R12a-S(0)2; R12a significa alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R12b significa amino, di- (alquil (C?-C?8) ) -amino, o R12a-NH; R13 significa hidrógeno o alquilo C?-C6; R15 representa R16-alquilo (Cx-C6) o bien representa R16; R16 representa un radical bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO o RhO-CO, y Rh representa alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido o aril(C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicáción 1 y/o 2, en la cual W representa R1-A-C(R13); Z representa oxígeno; A representa un enlace directo, o bien metileno; B representa un radical divalente metileno o etileno, pudiendo estar ambos radicales sin sustituir o sustituidos con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?0, cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (C?-C6) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) --alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?~ -C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa R10CO; R significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R° representa alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C12, cicloal-quil (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (Cß-C?2) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C?2) -alqup lo (Cx-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C1) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo; R2 signiifca hidrógeno o alquilo C?-C4; s R3 significa alquilo C?-C4, arilo C6-C1 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -0 -alquilo (C?-C4) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C?2) - -alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C12) - -alquilo (C?-C4) , R^NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 O CONHR15; R4 significa alquilo C?-C8 que puede estar eventualmente s sustituido una o varias veces con radicales iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, Rs, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil (C?-C18) ) -aminocarbonilo, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) -carbonilo que también puede estar 0 sustituido en el radical arilo, alcoxi (C?-C8) -carbonilo, Het-CO, R6-CO, tetrazolilo y trifluorometilo; R5 significa arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6- -C?) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 5 a 12 miembros, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 significa el radical de un aminoácido natural o no o natural, un iminoácido o un aza-aminoácido (eventualmente N-alquil (C?-C8) -sustituido o N-aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) - -sustituido) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, así como sus esteres y amidas, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protec-s tores usuales en la química de péptidos; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C8, aril (C6-C14) -alcoxi (C?-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C?4 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , aril (C6-C14) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , amino o mono- o di- (alquil (C?-C8) ) -amino; s R11 representa R12a, R12a-CO, R12a-0-CO, R12b-CO, o R12a-S(0)2; R12a significa alquilo C?-C10, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil- (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo 0 eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R12b significa amino, di- (alquil (C?-C?0) ) -amino, o R12 -NH; R13 significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R15 representa R16-alquilo (C?-C3) o bien representa Rld; 5 R1S representa un radical bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que puede contener también uno o dos heteroátomos iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustitu-0 yentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno o 5 dos heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicio-o nales del anillo radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO y RhO-CO, y Rh representa alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido o aril (C6-C14) -alquilo (Cx- -C4) eventualmente sustituido en el radical arilo; 5 e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual W representa R1-A-C(R13); Z representa oxígeno; A representa un enlace directo, o bien metileno; B representa un radical metileno sin sustituir o un radical metileno que está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C10 eventualmente sustituido, aril (C6-C?0) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E significa R10CO; R significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R° significa aril (C6-C14) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; R1 representa un radical eventualmente sustituido de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo; R2 significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R3 representa un radical fenilo o radical naftilo, sin sustituir, o bien un radical fenilo o radical naftilo sustituidos con uno, dos o tres radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, metilendioxi, etilendioxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C?-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, ciano, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, o bien R3 representa piridilo, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C5-C6, RX1NH, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)Rls o CONHR15; R4 significa alquilo C?-C8 que puede estar eventualmente sustituido con uno o dos radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidroxi, alcoxi C?-C8, Rs, cicloalquilo C3-C8 eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril (C6-C?0) -alcoxi (C?-C4) -carbonilo que también puede estar sustituido en el radical arilo, alcoxi (C?-C6) -carbonilo, s Het-CO, tetrazolilo y trifluorometilo; R5 significa arilo C6-C?0 eventualmente sustituido, aril (C6- -C10) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros eventualmente sustituido, que puede ser o aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre; R10 significa hidroxi, alcoxi C?-C8, aril (C6-C10) -alcoxi (C?-C4) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, s ariloxi C6-C10 eventualmente sustituido, alquil (Cx-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C4) , aril (C6-C?0) -carboniloxi-alcoxi (C?-C4) , amino o mono- o di- (alquil (C-C8) ) -amino; R11 representa R12a, R12a-C0, R12a-0-C0, R12b-C0, o R12a-S(0)2; R12a significa alquilo C?-C10, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, 0 cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil- (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; 5 R12b significa amino, di- (alquil (C?-C?0) ) -amino, o R12-NH; R13 significa hidrógeno o alquilo C?-C4; R15 representa Rld-alquilo (Cx-C3) o bien representa Rld; Rld representa un radical bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros, que está saturado, y que puede contener también uno o o dos heteroátomos iguales o diferentes de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 5 a 7 miembros, saturado, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede contener uno o dos heteroáto-mos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno, y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo radicales, iguales o diferentes, de la serie de hidrógeno, Rh, HCO, RhCO o RhO-CO, y Rh representa alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C10 eventualmente sustituido o aril (C6-C?0) -alquilo (C?~ -C4) eventualmente sustituido en el radical arilo; e y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual B representa metileno sin sustituir o bien metileno que está sustituido con un radical alquilo C?-C8, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual R1 representa un radical de la serie de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo y piridilo, que está sin sustituir o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi -alqui-lo(C?-C4), metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual R1 representa un radical de la serie de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-pirrolilo, 4-imidazolilo y 3-piridilo y 4-piridilo, estando el radical fenilo sin sustituir o susti-tuido con uno o dos radicales, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) , metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, y estando los radicales heteroaromáticos sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o 'diferentes, de la serie de alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-C4) , metilendioxi, etilendioxi, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual R1 representa un radical sin sustituir, de la serie de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-pirrolilo, 4-imidazolilo, 3 -piridilo y 4 -piridilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en la cual R1 representa un radical sin sustituir, de la serie de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-imidazolilo y 4-piridilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

10. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula I de acuerdo con una 'o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se lleva a cabo una condensación de fragmentos de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, en donde, en las fórmulas II y III, los grupos W, Z, B, E, R, R°, R2 y R3, así como e y h, están definidos tal como en las reivindicaciones 1 a 9, o también pueden estar contenidos grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G representa hidroxicarbonilo, alcoxi (C?-C6) --carbonilo o derivados activados de ácido carboxílico.

11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como medicamentos.

12. Preparado farmacéutico caracterizado porque contiene, junto a sustancias excipientes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente inocuas, uno o varios compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables.

13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como sustancias inhibidoras de la inflamación.

14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso en la terapia o profilaxis de la artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal, del lupus eritematoso sistémico, o de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central.

15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso en la terapia o profilaxis del asma o alergias.

16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso en la terapia o profilaxis de afecciones cardiovasculares, de la arterioesclerosis, de restenosis, o de diabetes, para impedir el deterioro de órganos transplantados, para inhibir el crecimiento tumoral o la metástasis tumoral, o para la terapia de la malaria.

17. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como sustancias inhibidoras de la adhesión y/o de la migración de leucocitos, o como sustancias inhibidoras del receptor VLA-4.