MXPA98006690A - Antagonistas del receptor ccr-3 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a determinados derivados de amina cíclica de fórmula (I), que son antagonistas del receptor CCR-3, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a métodos para la preparación de dichos compuestos.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CCR-3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a determinados derivados de amina cíclica que son antagonistas del receptor CCR-3, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a métodos para su uso y a métodos para la preparación de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La eosinofilia tisular constituye una característica de diversos estados patológicos tales como asma, rinitis, eczema, enfermedades intestinales inflamatorias e infecciones parasitarias (véase Bousquet, J. y cois, N. Eng. J. Med., 323: 1033-1039 (1990)) y Kay, A.B., y Corrigan, C.J., Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992)). En el asma, ia acumulación y activación de eosinófilos está asociada con lesiones en el epitelio bronquial y con hiperreactividad a los mediadores de la constricción. Se ha establecido que las quimioquinas tales como RANTES, eotaxina, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 activan los eosinófilos (véase Baggiolini, M. y Dahinden, C.A., Immunol. Today, 15: 127-133 (1994), Rot, A.M. y cois., J. Exp. Med., 176, 1489-1495 (1992) y Ponath, P.D. y cois., J. Clin. Invest., Vol. 97 #3, 604-612 (1996)). Sin embargo.a diferencia de RANTES y MCP-3, que inducen asimismo la migración de otros tipos de células leucocitarias, la eotaxina es selectivamente quimiotáctica para los eosinófilos (véase Griffith- Johnson, O.A y cois., Biochem. Biophys. Res. Commun. 197: 1167 (1993) y José, P.J. y cois., Biochem. Biophys. Res. Commun. 207, 788 (1994)). Se observó una acumulación específica de eosinófilos en el lugar de la administración de eotaxina bien tras la inyección intradérmica o intraperitoneal o bien tras la inhalación en aerosol (véase Griffith- Johnson, D:A. y cois., REF . : 28125 Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:1167 (1993); José, P.J. y cois., J. Exp. Med., 179: 881-887 (1994); Rothenberg, M.E. y cois., J. Exp. Med., 181 ,1211 (1995) y Ponath, P.D. . Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)).

El receptor CCR-3 ha sido identificado como un importante receptor de quimioquinas que es utilizado por los eosinófilos para su respuesta a la eotaxina, RANTES y MCP-3. Se expresa predominantemente en la superficie de los eosinófilos y es sumamente selectivo para eotaxina. Cuando se transfecta en una linea murina de linfoma pre-ß, el receptor CCR-3 une eotaxina, RANTES y MCP-3 y confiere respuestas quimiotácticas en estas células a estas quimioquinas (véase Ponath P.D. y cois., J. Exp.

Med., 183, 2437-2448 (1996)).

Recientemente algunos estudios han demostrado que el pretratamiento de los eosinófilos con un mAb anti CCR-3 inhibe completamente la quimiotaxis de eosinófilos hacia eotaxina, RANTES y MCP-3 (véase Heath H. y cois., J. Clin. Invest., vol. 99, #2, 178-184 (1997), lo que indica que los antagonistas de CCR-3 son útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas por eosinófilos.

Los glucocorticoides tales como dexametasona, metprednisolona e hidrocortisona han sido utilizados para el tratamiento de numerosos transtomos relacionados con los eosinófilos, incluyendo el asma bronquial (R.P.Schleimer y cois., Am. Rev. Respir Dis., 141 , 559 (1990)). Se cree que los glucorticoides inhiben la supervivencia de eosinófilos mediada por I L-5 e I L-3 en estas enfermedades. Sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides puede conducir a efectos secundarios tales como glaucoma, osteporosis y retraso en el crecimiento en pacientes (véase Hanania N.A. y cois., J. Allergy y Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995) y Saha M.T. y cois., Acta Pediátrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)). Es por lo tanto deseable poseer un medio alternativo para tratar las enfermedades relacionadas con los eosinófilos sin que se produzcan estos efectos secundarios indeseados.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un medio de combatir las enfermedades inducidas por eosinófilos, tales como el asma.

En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos seleccionados del grupo de compuestos representados por la formula (I): Ar.(FHE)-CR3R4-(CHR- m — — < (I) en la que: T y U son ambos nitrógeno; o uno de T y U es nitrógeno y el otro es carbono; R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo; n es un entero de 0 a 2, siempre y cuando si n es 0, entonces ó T ó U son carbono; m es un entero de 0 a 3 ; Ar y Ar1 son, independientemente uno de otro, arilo o heteroarilo; F es alquileno, alquenileno o un enlace, siempre y cuando si T y U son nitrógeno y F es alquileno, entonces R4 no es arilo.

Cada R es independientemente hidrógeno o alquilo, o R junto con o bien R3 o R4 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo o un heterociclo; R3 y R4, independientemente uno de otro, se seleccionan de: (i) hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, eterociclilo, heterociciilalquilo, heteroalquilo, ciano o -(alquileno)-C(O)- Z donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- o disubstituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi o heteroaralquiloxi, con la condición de que R3 y R4 no son ambos hidrógeno; ó (ii) R3 y R4 juntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo ó un heterociclo; E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N^SO^R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, -N(Rß)C(O)O-,-OC(0)N(R6)- ó -N(R6)SOr, donde: R5 es: (i) hidrógeno, alquilo, acilo, haloaiquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, heteroalquilo, o -(alquileno)-C(O)-Z, donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- o disubsituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo , heteroariloxi o heteroaralquiloxi; o (ii) R5 junto con bien R3 o R4 y los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocicloamino; y Rß es hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, heteroalquilo, ó -(alquileno)-C(O)-Z, donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi,, amino, amino mono- o disubstituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi o heteroaralquiloxi, con la condición de que cuando T es nitrógeno, y E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(Rß)C(O)N(R5)-,N(R6)SO2N(R5)-, ó -N(R6)C(S)N(R5)-, entonces m > 0; Q es-R7-W-Rß-, donde: R7 es una cadena alquileno de entre 1 y 6 átomos de carbono inclusive; R8 es un enlace o una cadena alquileno de entre 0 y 4 átomos de carbono inclusive; W es un enlace o un grupo seleccionado de -0(0)-, -NR9-, -O-, -S(O)o-r, -C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)S02-, -SO2N(R9)-, -N^CíO^R9)-, -N(R9)SO2N(R9)- ó -N(R9)C(S)N(R9)-, en el que: R9 es hidrógeno, alquilo, acilo, haioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo aralquilo, araiquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilo, ó -(alquileno)-C(O)-Z, donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- o disubstituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi o eteroaralquiloxi, siempre y cuando T es nitrógeno y U es carbono, entonces W no es -C(O)N(R9)-así como profármacos, isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un segundo aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, esta invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable mediante la administración de un antagonista del receptor CCR-3, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente aceptable. Los estados de enfermedad incluyen las enfermedades respiratorias como el asma.

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y en las reivindicaciones poseen los significados que se indican a continuación: "Alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, pentilo y similares.

"Alquenilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo etenilo, propenilo, y similares.

"Alquileno" significa un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.

"Alquenileno" significa un radical hidrocarbonado divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo etenileno, 2,4-pentadienileno, y similares. "Acilo" significa un radical -C(0)R en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo haioalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo, por ejemplo acetilo, benzoilo, tenoilo y similares.

"Aciloxi" significa un radical -OC(O)R en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, o fenilo opcionalmente substituido, por ejemplo acetoxi, benzoiloxi y similares.

"Acilamino" significa un radical -NRC(0)R' en el que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, o feniio opcionalmente substituido, por ejemplo acetilamino, trifluoroacetilamino, benzoilamino, metilacetilamino, y similares.

"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro y cloro.

"Haloalquilo" significa un alquilo substituido con uno o más átomos de halo iguales o diferentes, por ejemplo -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, y similares.

"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarbonado cíclico monovalente saturado con anillo de tres a seis carbonos, por ejemplo ciclopropilo, ciciohexilo y similares. "Carbociclo" significa un grupo cíclico saturado con anillo de 3 a 6 átomos en el que todos los átomos del anillo son carbono, por ejemplo ciclopentilo, ciciohexilo y similares.

"Amino monosubstituido" significa un radical -NHR en el que R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o feniio opcionalmente substituido, por ejemplo metilamino, (l-metiletil)amino, fenilamino y similares.

"Amino disubstituido" significa un radical -NRR' en el que R y R' son independientemente alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ciloalquilalquilo o fenilo opcionalmente substituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, metilbenzilamino y similares.

"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monociclico o biciclico monovalente con anillo de 6 a 10 átomos de carbono, y opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, preferentemente uno o dos substituyentes seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo.cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxi, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, acilamino, hidroxilamino, amidino, guanidino, cianoguanidinilo, hidrazino, hidrazido, -OR (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaralquilo), -S(0)nR (donde n es un entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,. fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, aminio, amino mono o disubstituido), -C(0)R (donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -COOR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaralquilo), -(alquileno)COOR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaralquilo), metilendioxi, 1 ,2-etilendioxi, -CONR'R" o - (alquileno)CONR'R" (donde R' y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo y heteroaralquilo). Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo y derivados del mismo.

"Fenilo opcionaimente substituido" significa un grupo fenilo que esta opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccinados de entre alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, -OR (donde R es hidrógeno o alquilo), -NRR' (donde R y R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo), -COOR (donde R es hidrógeno o alquilo) o -CONR'R" (donde R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo). "Heteroarilo" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente con anillo de 5 a 10 átomos que contiene uno, dos o tres hetßroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O ó S, siendo los restantes átomos del anillo C. El radical aromático está opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, preferentemente uno o dos substituyentes seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxi, fenilo opcionalmente substituido, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, acilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidinilo, hidrazino, hidrazido, -OR (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -S(O)pR (donde n es un entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, amino o aminomono o disubstituido), -C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicioalquiio, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -COOR (donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo opcionalmente substituido), -(alquileno-COR (donde R es hidrógeno, alquilo ó fenilo opcionalmente substituido), -metilendioxi, 1 ,2-etilendioxi, -CONR'R" o -(alquileno)CONR'R" (donde R' y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente substituido). Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo, pirrolilo, tiofeno, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, azaindolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, purinilo, quinolinilo, benzopiranilo y derivados de los mismos. ?eterocicloamino" significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado co anillo de 5 a 8 átomos, en el que al menos un átomo del anillo es N y contiene opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de entre el grupo consistente en N, O ó S(O)n (donde n es un entero de 0 a 2), siendo los restantes átomos dei anillo C. El anillo heterocicloamino puede fusionarse a un anillo heteroarilo, o puede estar opcionalmente susbstituido independientemente con uno o más substituyentes, preferentemente uno ó dos substituyentes seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo halo, ciano, acilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, -COOR (donde R es hidrógeno o alquilo), -XR (donde X es 0 o S(0)n, n es un entero de 0 a 2, y R es hidrógeno, alquilo, haloaiquilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), o -CONR'R" (donde R' y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo). Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a pirrolidino, piperidino, 4-benzoilpiperidino, morfolino, piperazino, 4-(4-benciloxifenil)piperazino, indolino y similares.

"Heterociclo" o heterociclilo" significa un radical cíclico saturado o insaturado con anillo de 3 a 8 átomos en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de entre N, O ó S(O)n (donde n es un entero de 0 a 2). El anillo heterociclo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo.acilamino, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, -COOR (donde R es hidrógeno o alquilo), -XR (donde X es O o S(O)n, donde n es un entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo), o -CONR'R" (donde R' y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo). Los ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a tetrahidropiranilo, piperidino, 1-(4-clorofenil)piperidino, y similares. " Heteroalquilo " significa un radical alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo tal y como se ha definido anteriormente, portador de un substituyente que contiene un heteroátomo seleccionado de entre N, O, S(O)n, (donde n es un entero de 0 a 2. Los substituyentes representativos incluyen -Ni^R", -OR", o -S(O)nRc, donde n es un entero de O a 2, Ra es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, o -COR (donde R es alquilo), Rb es hidrógeno, alquilo, -S02R (donde R es alquilo o hidroxialquilo), -S02NRR' (donde R y R' son independientemente unos de otros hidrógeno o alquilo), -CONR'R" (donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo) y R° es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionaimente substituido, amino, amino monosubstituido, ó amino disubstituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a 2-metoxietilo, benciloximetilo, tiofen-2-iltiometilo y similares.

"Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos substituido con uno o dos grupos hidroxi, con la condición de que si dos grupos hidroxi están presentes, no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-(metilpropilo), 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximeti)l-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -RaR en el que R" es un grupo aiquileno y Rb es un grupo cicloalquilo tal y como se ha definido anteriormente, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo, y similares. "Aralquilo" significa un radical -RaRb en el que R" es un grupo alquileno y R" es un grupo arilo tal y como se ha definido anteriormente, por ejemplo bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, y similares.

"Heteroaralquilo" significa un radical -RaRb en el que Ra es un grupo aiquileno y Rb es un grupo heteroarilo tal y como se ha definido anteriormente, por ejemplo piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo, y similares.

"Heterociclilalquilo" significa un radical -RaRb en ei que Ra es un grupo alquileno y R° es un grupo heterociclilo tal y como se ha definido anteriormente, por ejemplo tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo y similares.

"Alcoxi", "haloalcoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "aralquiloxi" o "heteroaralquiloxi" significan un radical -OR en el que R es alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo respectivamente como se ha definido anteriormente, por ejemplo metoxi, fenoxi, piridin-2-iloxi, benciloxi y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye ejemplos en los que el suceso o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono o disubstituido con un grupo alquilo" significa que ei alquilo puede estar presente, pero no es necesario que esté presente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclo está mono o disubstituido con un grupo alquilo y situaciones en la que el grupo heterociclo no está substituido con un grupo alquilo.

"Grupo protector de amino" se refiere a aquellos grupos orgánicos que se pretenden que protejan átomos de nitrógeno contra reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos, por ejemplo bencilo, benciioxicarbonilo (CBZ), t-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo, y similares.

Los compuestos que poseen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereisómeros". Los estereisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereómeros", y aquellos que son imágenes especulares no sobreimposibies uno de otro se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto posee un centro de asimetría, por ejemplo cuando está unido a cuatro grupos diferentes, es posible la existencia de una pareja de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse mediante la configuración absoluta de su centro de asimetría, y está descrito mediante las reglas de secuencia R- y S- de Cahn y Prelog, o bien puede caracterizarse mediante la manera en que la molécula hace rotar el plano de luz polarizada, y que se denomina dextrorrotatoria o levorrotatoria (esto es, como los isómeros (+) ó (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómerios se denomina una "mezcla racémica".

Los compuestos de está invención pueden poseer uno o más centros de asimetría; tales compuestos pueden producirse por consiguiente como estereoisómeros (R) ó (S) - individuales, o bien como mezclas de los mismos. Por ejemplo, si los substituyentes R3 y R4 en un compuesto de fórmula (I) son diferentes, entonces el carbono al que están unidos es un centro de asimetría y el compuesto de fórmula (I) puede existir como un estereoisómero (R)- ó (S)- . A menos que se indique lo contrario, la descripción ó nomenclatura de un compuesto en particular en las especificaciones y reivindicaciones se pretende que incluya tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o de otro tipo, de ellos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en el campo (véase la discución en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4" edición, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y no indeseable desde el punto de vista biológico o desde otro punto de vista, e incluye un excipiente que es aceptable para su uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal y como se utiliza en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada dei compuesto de partida. Tales sales incluyen: (1 ) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formada con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido1.2- etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosutfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2] oct-2-eno-1 -carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-)-1 -carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; ó bien (2) sales formadas cuando un protón acidico presente en el compuesto de partida o bien es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion aluminio; ó bien se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

Un "grupo saliente" posee el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo, e incluye halógeno, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, éster o amino tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino y similares .

Un "profármaco" significa cualquier compuesto que libera un fármaco de partida activo de conformidad con la Fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula (I) se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula (I) de un modo tal que las modificaciones pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto de partida. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula (I) en los que un grupo hidroxi, sulfhidrilo o amino en el compuesto (I) está unido a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, esteres (por ejemplo derivados de acetato, formato y benzoato), carbamatos (por ejemplo N,N-dimetilaminocarbonilo) o grupos funcionales hidroxi en compuestos de Fórmula (I) y similares.

El "tratar" o el "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, esto es, detener o reducir ei desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para conseguir dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc. del mamífero a tratar.

La nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en general en las recomendaciones de la IUPAC, por ejemplo: Un compuesto de Fórmula (I) en el que T y U son nitrógeno, n y m son 1 , R, R1. R2 y R3 son hidrógeno, R4 es 1-metiletílo, E es -C(O)NH-, F es un enlace, Q es -CHr, Ar es fenilo, Ar1 es 3,4-clorofenilo y la esteroquimica en el carbono al que R3 y R4 están unidos es RS se denomina N-{1(RS)-[4-(3,4-diclorobßncil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}benzamida.

Un compuesto de Fórmula (I) en el que T y U son nitrógeno, n y m son 1 , R, R1, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es 1 ,1-dimetiletilo, E es -NHC(O)NH-, F es un enlace, Q es -CHr, Ar es fenilo, Ar1 es 3,4-clorofenilo y la esteroquímica en el carbono al que R3 Y R4 están unidos es RS se denomina 1-{1(RS)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il-metil]-2,2-dimetilpropil}-3-fenilurea.

Un compuesto de Fórmula (I) en el que T y U son nitrógeno, n y m son 1 , R, R\ R2 y R3 son hidrógeno, E es -C(O)NR5-, R4 y R5 juntos forman un añilo 3-pirrolino, F es un enlace, Q es -CHr, Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4-clorofßnilo y la esteroquímica en el carbono al que R3 y R4 están unidos es RS se denomina {2-(RS)-(4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-1-(4-metilbenzoil)-3-pirrolina. Un compuesto de fórmula (I) en e que T es nitrógeno, U es carbono, n y m son 1 , R, R1 , R2 y R3 son hidrógeno, R4 es 1-metiletilo, E es -C(O)NH-, F es un enlace, Q es -CH2-, Ar es 4-metitfenílo, Ar1 es 3,4-clorofenilo y la estereoquímica en el carbono al que R3 y R4 están unidos es S se denomina N-{1(SH4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilH-roet-.-De-i-zamida. l-? o Los compuestos representativos de esta invención son como se describe a continuación: I. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T y U = nitrógeno; m y n = 1 ; R = R1 = R"' = R1 = hidrógeno; Q = -CH..-; E = -C(0)NH- y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: o M o > o ) O y se nombran como: 2. Sal dihidrocloruro de N- { 1- (S) - [4- (3, -diclorobencil) piperazin-1-ilmetil ] -2, 2-dimetil-propil } -4-me ilbenzamida. 3. Sal dihidrocloruro de N- { 1- (S) - [4- (3, 4-diclorobencil) piperazin-1-ilmetil] -2-metilpropil }-4-metoxibenzamida . 4. N- |1- (RS) - 14- (3, 4-diclorobencil)piperazin-l-ilmetil] -2-meti lpropil } -3, 4-metilendioxi-benzamida . 1 . Sal dihidrocloruro de N- ( 1- (RS) - [4- (3, 4-diclorobencil) piperazin-1-ilmetil ] -2-metilpropil )-picol ina ida . 8. Sal dihidrocloruro de N- { 1- (S) - [4- (3, -diclorobencil) piperazin-1-ilmetil] -2-metilpropil )- 4-metilbenzamida . 19. N-|l-(S)-[4-(3, -diclorobencil) piperazin-1-ilmetil] -2-metilpropil } -2-naf alenamida. 25. N-{ 1- (RS) - [4- (3, 4-diclorobencil) piperazin-1-ilmetil ] -2-metilpropil )-2- ( tiofen-2-il) acetamida . 35. N- { 1- (R) -ciclohexil-2- [4- (3, 4-diclorobencil) piperazin-1-il] etil }-4-cloro-benzamida. 37. N- { 1- (RS) - [4- (3, 4-diclorobencil ) piperazin-1-ilmetil ] -3-metilbutil }-4-fenilbenzamida.

O 44. N-{ 1- (RS) - 14- (3, 4-d clorobencil ) piperaz i 1-?lmet?l] -2-metilpropil }-3- ( 4-metilfeml ) -acn lamida II. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T = nitrógeno; U = carbono; m y n = 1; R = R1 = R'' = R = hidrógeno; F = enlace; E = -C(0)NH- y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: o N) t to ?-> o t y se nombran como: 57. Sal hidrocloruro de N- { 1- (S) - [ 4- ( 3, 4-d?clorobenc? 1 ) p?per?d?n-1-?lmet?l ] -2-met?lprop?l } -4-metilbenzamida . 59. N-{l-(RS)-[4- (4-Ammo-5-cloro-2-metox?fenilcarbonilaminometil) p?pe ?dm-1-?lmet?l ] -2-meti lpropí 1 } -4-met?lben m?da. III. Son compuestos representativos de Formula (I) en los que T y U = nitrógeno; m y n = 1; R = R1 = R' - RJ = hidrógeno; Q = -CH,- y F = enlace; E = -C(0)NR-; Rb junto con R4 son los atomos a los que están unidos = grupo heterocicloammo y otros grupos son como se define a conOO tinuación los siguientes: to tO O y se nombran como: 77. Sal dihidrocloruro de { 1- (4 -metilbenzoil) -2 (RS) - [4- (3, 4-diclorobencil) piperazin-1-il etil] Ipiperidina. IV. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T y U = nitrógeno; m y n = 1; R = R1 = R'' = R( = hidrógeno; Q = -CH,-; E = -NHC (0) NH-; y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: o O to tO O y se nombran como: 82. l-{l-(R)-[4-(3, 4-Diclorobencil) piperazin-1-ilmetil] -2-metilpropil}-3- (3-metoxifenil) urea, 84. l-{2-(RS)-[4-(3, 4-Diclorobencil) piperazin-1-il ] ciclohexil )-3- (3-metoxifenil) urea. 92. !-{!-(RS)-[4-(3, 4-Diclorobencil ) piperazin-1-ilmetil ] -2-metilpropil ) -3-bencilurea . to l-n t V. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T = nitrógeno; U = carbono; y n = 1; R = R1 = R' = R* = hidrógeno; F = enlace; E = -NHC(0)NH- y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: y se nombran como: 98. l-(l-(S)-[4-(3, 4-Diclorobencil) piperidin- 1-ilmetil] -2-metilpropil )-3- (3-metoxi fenil) urea, to tO l-? O VI. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T y U = nitrógeno; m y n = 1; R = R1 = R¿ = R! = hidrógeno; Q = -CH,-; E = -NHC(S)NH- y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: J to t I? y se nombran como: 107. l-{l-(RS)-[4- (4-clorobencil) piperazin-1-il] -2-meti lpropil }-3- (3-metilfenil) -2-tiourea. 111. l-(l-(RS)-[4-(3, -diclorobencil)piperazin-l-il]-3-metilbutil)-3- (2, 4-difluorofenil) -2-tiourea. VII. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T y U = nitrógeno; m y n = 1; R = R1 = R2 = R' = hidrógeno; F = enlace; Q = -CH,-; E = -S0?NH- y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: t o sv y se nombran como: 117. N-{l-(R)-[4-(3, 4-diclorobencil) piperazin-1-ilmetil ] -2-metilpropil } -4-fluorobenceno-sul fonamida . 120. N-{ 1- (RS) - [4- (3, -diclorobenci 1 ) pi perazin-l-ilmetil ] -3-metilbuti1 } -2, 4-diclorobenceno- sulfonamida . VIII. Son compuestos representativos de Fórmula (I) en los que T y U = nitrógeno; m y n = 1; R = R1 = R' = RJ = hidrógeno; F = enlace; Q = -CH,-; E = -NHC(O)-; y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: y se nombran como: to O 128. Sal dihidrocloruro de 2- (RS) - I 4- (3, 4-diclorobencil ) piperazin-l-ilmet:il] -N- (4- etil fenil) -propionamida . 130. Sal dihidrocloruro de 2- (R) - [4- (3, 4-diclorobencil ) piperazin-1-ilmetil] -N- (4-metilfenil; ciclopentano-1- (R) -carboxamida . IX. Son compuestos representativos de Fórmula (1) en los que T = carbono; U = nitrógeno; n = 1; R = R1 = R2 = RJ = hidrógeno; F = enlace; Q •= -CH2-; E = -C(0)NH-; y otros grupos son como se define a continuación los siguientes: y se nombran como: 133. N- i 1- [ 1 (RS)-[!-( 3, 4-Diclorobencil) piperidin-4-i lmetil ] -2-metilpropil } -4-metilbenzamida , Son preferidos determinados compuestos de Fórmula (I): (i) Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que: n es l ; m es O ó 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de entre 1 a 16 átomos de carbono inclusive, más preferentemente metileno; y E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(Rß)C(O)N(R5)- ó -N(R6)C(0)-. Entre el grupo anteriormente preferido, un grupo más preferido de compuestos es aquel en el que ; R, R1, R2 y R3son hidrógeno; y E es -C(O)N(R5)-, preferentemente -C(O)NH-. Otro grupo más preferido de compuestos es aquel en el que: R, R1, R2 y R3 son hidrógeno, y E es -N(R6)C(O)N(R5)-, preferentemente -NHC(O)NH-. Entre estos grupos de compuestos preferidos y más preferidos, un grupo particularmente preferido de compuestos es aquel en el que T y U son nitrógeno, otro grupo particularmente preferido de compuestos es aquel en el que T es nitrógeno y U es carbono, todavía otro grupo particularmente preferido de compuestos es aquel en el que T es carbono y U es nitrógeno, s entre los grupos preferidos, más preferidos y particularmente preferidos en los que T y U son ambos nitrógeno o entre los que T es nitrógeno y U es carbono, los grupos más preferidos son aquellos en los que: R4 es alquilo o heteroalquilo, preferentemente 1 -metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 2- metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo, más preferentemente 1-i o metiletilo ó 1 , 1 -dimetiletilo, Ar es un anillo heteroarilo o arilo, preferentemente un anillo piridin-2-ilo, piridin-3- ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metil-tiofen-2-ilo ó un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -SO2R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxi, hidroxi, 15 halo, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R" (donde R' Y R" son hidrógeno o alquilo) o -COOH, más preferentemente un anillo feniio opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, dimetilamino, acetilo, hidroxi, amino, metilendioxi, -S02Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R)- amino-3-metilbutirilamino]etilo, 2-amino-etilo, aminometilo, hidroximetilo aminocarbonilo, 20 -COOH, más preferentemente fenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-dif luorofenilo, 4-metilfenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfeniio, 4- [(2-acetii-amino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenilo, 4-(2- aminoetil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-(hidroxi-metil)fenilo, 3-aminocarboniifenilo, 3- carboxifenilo, 2,5-di-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ó 4-aminofenilo, y Ar1 es un anillo heteroarilo o arilo, preferentemente 1-acetilindo1-3-ilo, 3-metilbenzo-tiofen-2-ilo o 5-nitrotiofen-3-ilo, o un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro, o amino mono o disubstituido, más preferentemente un anillo fenilo substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo o nitro, más preferentemente 4-nitrOfenilo, 4-trifluorometitfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metiM-nitrofenilo, 3-cloro-4-f luorofenilo o 3,4-diclorofenilo.

De entre los grupos donde T es carbono y U es nitrógeno anteriormente preferidos, más preferidos y particularmente preferidos, los compuestos más preferidos son aquellos en los que: R4 es alquilo o heteroalquilo, preferentemente metilo, 1 -metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo o 2-hidroxietilo.

Ar es un anillo heteroarilo ó arilo, preferentemente un anillo piridin-2-ilo, piridi-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo ó un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono o disubstrtuído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno o alquilo) ó -COOH, más preferentemente un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, fluoro, cloro, dimetilamino, acetilo, hidroxi, amino, metilendioxi, -SO2Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R) amino-3-metilbutirilamino]etilo, 2-amino-etilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo ó -COOH, más preferentemente fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetil-amino)-etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonil-fenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4dimetoxifenilo o 4-aminofenilo; y Ar1 es un anillo heteroarilo ó arilo, preferentemente 1-acetilindo-3-ilo, 3-metilbenzo-tiofen-2-ilo, 5-nitrotiofen-3-ilo ó un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquiio, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro, ó amino mono ó disubstrtuido, más preferentemente un anillo fenilo substituido con uno ó dos substituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo ó nitro, más preferentemente 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 3,4-diclorofenilo.

De entre los grupos preferidos anteriormente, los compuestos particularmente preferidos son aquellos de fórmula I en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; y E es -C(0)N(R5)-, - SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ó -N(R6)C(O)-; particularmente en los que R, R\ R2, y R3 son hidrógeno; y E es -CíOJ íR5"); particularmente en los que T y U son ambos nitrógeno; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo y R5 es hidrógeno; particularmente en los que Ar y Ar1 son arilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo o 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroaiquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno o alquilo) o -COOH; y Ar1 es un anillo de fenilo opcionalmente substrtuido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstrtuido; particularmente en los que Ar es fenilo , 4-clorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4,-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenilo, 4-(2-[(R)-amino-3-metilbutiril-amino]etil)fenito, 4-(2-amino etil)fenilo, 4-(aminometil)-fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4- dimetoxifenilo o 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nrtrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo o 3,4-diclorofenilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo; Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; por ejemplo; sal diclohidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazip-1-ilmetil]-2-metilpropil)-4-metilbenzamida; o en los que R4 es 1 ,1-dimetiletilo; Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; por ejemplo, sal diclorhidrato de N- {1-(SH4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R\ R2, y R3 son hidrógeno; E es -C(O)N(R5)-; T y U son ambos nitrógeno; R4 es alquilo o heteroalquilo y R5 es hidrógeno, son preferidos aquellos en los que Ar es un anillo arilo; y Ar1 un anillo heteroarilo; particularmente en los que R4 es 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo o 2 -hidroxietilo; particularmente en los que Ar es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -SO2R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstrtuido), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstrtuido, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno o alquilo) o -COOH; y Ar1 es 1-acetilindo.-3-.lo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo ó 5-nitrotiofen-3-ilo.

También son preferidos de entre aquellos compuestos preferidos de Fórmula I en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R\ R2 y R3 son hidrogeno; y E es C(O)N(R5)-; T y U son ambos nitrógeno; R4 es alquilo o heteroalquilo y R5 es hidrógeno, aquellos en los que Ar es un anillo eteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo o 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo o 5 m-etiltiofen-2-ilo. Piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo o 5 -metiltiofen-2-ilo; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno,, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstituido; particularmente en los que Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 3,4-diclorofenilo.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I, en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R1, R2 y R3 son hidrógeno y E es -C(O)N(R5)- , son preferidos aquellos en los que T es nitrógeno y U es carbono; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo y R5 es hidrógeno; particularmente en los que Ar y Ar1 son arilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo o 2- hidroxietilo; particularmente en los que Ar es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstrtuido), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R" (donde R 'y R" son hidrogeno o alquilo ) o -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstrtuido; particularmente en los que Ar es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-drfiuorofenilo, 4-metilfenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4,-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 4-{2— [(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(aminometil)-fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo o 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-dif luorofenilo, 2,3 diclorofenilo, 3- metil-4-nrtrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo ó 3,4-diclorofenilo; particularmente en el que R4 es 1 -metiletilo; Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4 diclorofenilo; y Q es metileno; y se nombra como sal diclorhidrato de N- 1-(S) -{4-(3,4-diclorobenci piperidin-l-ilmetilj^-metilpropilH-metilbenzamida; o en los que R4 es 1-metiletilo; Ar es 4-(2-aminoetil)fenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; y se nombra como, sal diclorhidrato de N- 1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-4-(2-aminoetil)benzamida.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es un cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R\ R2 y R3 son hidrógeno; y E es -C(O)N(R5)-; T es nitrógeno y U es carbono; R4 es alquilo o heteroalquilo y R5 es hidrógeno, son preferidos aquellos en los que Ar es un anillo heteroarilo; y Ar1 es un arilo; particularmente en ios que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo o 5-metiltiofßn-2-ilo; y Ar1 es un anillo fßnilo opcionalmente substrtuido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstrtuido; particularmente en los que Ar1 es 4-nrtrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo ó 3,4-diclorofenilo; particularmente en el que R4 es 1 -metiletilo; Ar es 5-metiltiofen-2-ilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; y se nombra como, sal clorhidrato de N-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-5-metiltiofen-2-carboxamida.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I, en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R\ R2 y R3 son hidrógeno; y E es -C(O)N(R5)-, son preferidos aquellos en los que T es carbono y U es nitrógeno; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo; y R5 es hidrógeno; particularmente en los que Ar es un anillo arilo o heteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es un anillo piridin-2-ilo, piridin-3-iio, quinolin-3-ilo ó 5-metiitiofen-2-ilo, ó un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstrtuido), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituido, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno o alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substrtuido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I en los que n y m son 1; F es un enlace; Q es una cadena aiquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; y E es -C(O)N(R5)-, SO2N(R5)-, -N(R?)C(O)NR5)- ó -N(R6)C(O)-, son preferidos aquellos en los que R, R\ R2 y R3 son hidrógeno; y E es -N(Rß)C(O)N(R5)-; particularmente en los que T y U son ambos nitrógeno; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo; y Rs y R6 son hidrógeno; particularmente en los que Ar y Ar1 son arilo; particularmente en los que R4 es 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo, particularmente en los que Ar es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquiio, alcoxi, acilo, -SO2R (donde R es alquilo, amino o amino mono ó disubstrtuido), -CONR'R"(donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstrtuido; particularmente en los que Ar es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4- [(2-acetilamino)etil]fßnilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutiril-amino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-aminometil)-fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ó 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometiifenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-,metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo ó 3,4-diclorofenilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo; Ar es 3-metoxifenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; por ejemplo, 1-{1 (R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil-2-metil-propil}-3-(3-metoxifenil)urea.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R\ R2 y R3 son hidrógeno; y E es -N(R6)C(0)NR5)-, son preferidos aquellos en los que T es nitrógeno y U es carbono; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo; y R5 y R6 son hidrógeno; particularmente en los que Ar y Ar 1 son arilo; particularmente en los que R4 es 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es un anillo fenilo opcionalmente substrtuido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstrtuído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstituido; particularmente en los que Ar es fenilo, 4-clorofeniio, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metil-sulfonilfenilo, 4-[(2-ácetil-amino)etil]fenilo, 4- 2-[(R)- amino-3-metilbutirilamino]etil}-fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(amino-metil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,05-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo o 4-aminofenio; y Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo ó 3,4-diclorofenilo; particularmente en el que R4 es 1 -metiletilo; Ar es 3-metoxifenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; por ejemplo, 1-{1-(RH4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoxifenil)urea.

De entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I en los que n y m son 1 ; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono inclusive; R, R\ R2 y R3 son hidrógeno; y E es -N(Rß)C(O)NC(R5)-, son preferidos aquellos en los que T es carbono y U es nrtrógeno; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo; y R5 y Rß son hidrógeno; particularmente en los que Ar y Ar1 son arilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropito, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disbustrtuido), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

Finalmente, son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en los que T es carbono y U es nitrógeno; n es 1 ; m es 0; F es un enlace; Q es una cadena alquileno; y E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)- ó -N(Rß)C(O)-; particularmente en los que R, R1, R2 y R3 son hidrógeno; y E es -C(O)N(R5)-; particularmente en los que R4 es alquilo ó heteroalquilo; y R5 es hidrógeno; particularmente en los que Ar es un anillo arilo o heteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo; particularmente en los que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo, ó un anillo fenilo opcionaimente substituido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstrtuído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno o alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substrtuído con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquiio, alcoxi, halo trifluorometilo, nrtro ó amino mono ó disubstituído.

Asimismo, de entre aquellos compuestos preferidos de fórmula I en los que T es carbono y U es nrtrógeno; n es 1 ; m es 0; F es un enlace; Q es una cadena alquileno; y E es -CíOMR5)-, -SO2N(R5)-, -(NRß)C(O)N(R5)- ó N(R6)C(O)-, son preferidos aquellos en los que R, R1, R2 y R3 son hidrógeno; y E es -<NRß)C(O)N(R5)-; particularmente en los que R4 es alquilo o heteroalquilo; y R5 y R6 son hidrógeno; particularmente en los que Ar es un anillo arilo o heteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo; particularmente en los que R4 es 1- etiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo; particularmente en los que Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo, ó un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, acoxi, acilo, S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono o disubstituído), metiiendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalment substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

Son compuestos ejemplares particularmente preferidos de la invención en este momento los siguientes: Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-dic.orobendl)-piperazin-1-ilnr.etil]-2-metilpropilH-metilbenzamida. Sal diclorhidrato de N-{1-(SH4-(3,4-diclorobencil)-pipßrazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilH-metilbenzamida. 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metoxifenii)urea. N-{1-(RSH4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3,4-metilendioxibenzamida. Sal diclorhidrato de N-{1-(SH4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilH-metilsulfonilbenzamida. Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-acetilbenzamida. Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-ciimetilaminobenzamida. Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobßncil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-5-metiltiofen-2-carboxamida. N- 1-(RSH4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetii]-2,2-dimetilpropil}-4-metoxibenzamida. N-{1 -(RS)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin- 1 -ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-cianobenzamida. N-{1-(RSH4-(3,4-diclorobencil)pipßrazin-1-ilmetil]-2-metilpropil)-3,4-difluorobenzamida.

Sal diclorhidrato de N-{1-(RSH3-metil-4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetill-2-metilpropil}-4-metilbenzamida. Sal diclorhidrato de N- 4-(RH4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-1-[4-(2-acetilaminoetil)]benzamida. Sal diclorhidrato de 4-[2-(2-(R)-amino-3-metilbutirilamino)etil]-N-{1-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-benzamida. Sal diclorhidrato de N-{4-(R)-[4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-[4-(2-aminoetil)]benzamida. Sal didorhidrato de N-{4-(RH4-(3,4-diclorobßncil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-aminometil)benzamida. 1-{1-(RSH4-(3,4-didorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-aminocarbonilfenil)urea. Sal clorhidrato de N-{4-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1quinolina-3-carboxamida. 1-{1-(SH4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil>-3-(3-carboxifenil)urea. 1-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3-aminocarbonilfenil)urea. Sal clorhidrato de 1-{1-(SH4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil)-3-(3,5-dimetoxifenil)urea. 1-{1-(RS)-[4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil}-2-metilpropil}-3-(3,4-dimetoxifenil)urea. N-{1-(RSH4-(4-clorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida.

N-{1-(RS)-[4-(4-nitrobencil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-mßtilbßpzamida.

N-{1-(RSH4-(3.4-difluorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1-(RSH4-(3,4-didorob?ndl)pip?razin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1 -(RS)-[4-(2,3-didorobendl)piperazin-1 -ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1 -(RSH4-(3-metil-4-nitrobendl)pipßrazin-1 -ilmetil]-2-mßtilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1-(RSH4-(3-cloro-4-fluorobencil)pipßrazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida . N-{1-(R)-[4-(3-cloro-4-fluorobßndl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1-(RH4-(3-metilbenzotiofen-2-ilmßtil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1-(R)-[4-(1-acetilindol-3-ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida. N-{1-(RH4-(5-nitrotiofßn-3-ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida. N- 1-(RH4-(4-nrtrobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida. Sal clorhidrato de N-{4-(R)-[4-(4- nrtrobencil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}- 1 -piridin-2-carboxamida. N- 4-(R)-[4-(4-nrtrobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-piridin-2-carboxamida. N-{4-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropir)-1-quinolina-3-carboxamida. 1 -{1 -(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1 -ilmetil]-2-metilpropil}-3-{3-metoxifenil)urea. Sal dorhidrato de N-{4-(R)-[4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetill-2-metilpropi-}-1 -(3-metil)tiofen-2-carboxamida. Sal didorhidrato de N-{4-(R)-[4-(3,4-d¡dorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}- 1 -{4-(2-aminoetil)]benzamida. N- 4-(RSH4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropiI}-1-(4-metil)benzamida. Sal clorhidrato de N-{4-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-metil)bßnzamida. N-{4-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-metilsulfonil)benzamida. Sal clorhidrato de N-{4-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2l2-dimetilpropil}-1-(5-metiltiofen)-2-carboxamida. N-{4-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-1-(4-hidroximetil)benzamida. Sal trifluoroacetato de 1-{1-(RH4-(3,4-d¡clorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3-metoxifenil)urea. 1-{1-(RH4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]2-metilpropil}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea. 1-{1-(RH4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea. 1 -{1 -(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1 -ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metilsulfonilaminofenii)urea. 1 -{1 -(R)-[4-(3,4-diclorobßndl)piperidin-1 -ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-acetilaminofenil)urea. 1 -{1 -(R)-[4-(3,4-diclorobßndl)piperidin-1 -ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-N-metilsulfoni--N-metilaminofenil)urea. 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-dimetilaminosulfonilaminofenil)urea.

Los compuestos de la presente invendón pueden ser preparados de diversos modos diferentes conocidos por los expertos en el campo. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, los procedimientos sintéticos generales descritos a continuación.

Los materiales de partida y los reactivos empleados en la preparadón de estos compuestos están disponibles o bien comerdalmente a partir de proveedores como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.), o bien se preparan mediante métodos conoddos por aquellos expertos en el campo, siguiendo los procedimientos estableados en referendas tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd 's Chemistry of Carbón Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Sdence Publishers, 1989), Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son puramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invendón, pudiéndose realizar diversas modificadones de estos esquemas, que serán sugeridas a un experto en el campo en referenda a este descubrimiento. Los materiales de partida y los intermedios de la reacdón pueden aislarse y purificarse si se desea empleando técnicas convendonales, induyendo, pero no limitadas a, filtración, destilación, cristalizadón, cromatografía, y similares. Estos materiales pueden caracterizarse mediante métodos convencionales, induyendo constantes físicas y datos espectrales.

Síntesis de los compuestos de fórmula (I) En general, los compuestos de fórmula (I) en los que n, m, R, R\ R2, R3, R4, R5, Q y Ar1 son como se ha definido anteriormente se preparan a partir de derivados aminoalquilo de fórmulas II (a-c), y derivados carboxialquilo de fórmulas II (d-f), tal y como se muestra en la Figura 1 a continuadón. pd (T & U = N) He (T = N; U = C) ^S- 1 pf (T = C; U =N) La síntesis de los compuestos de fórmulas II (a-f) y su conversión a compuestos de fórmula (I) se describe en detalle en los esquemas A-E y F-J, respectivamente.

Síntesis de los compuestos de fórmula ll(a-f) Preparación de los compuestos de fórmula Ha Un compuesto de fórmula Ha en el que n es 1 ó 2, m es al menos 1 , y R, R\ R2, R3, R4, R5, Q y Ar1 son como se ha definido anteriormente se prepara como se muestra en el esquema A a continuación.

Esauema A Ar ,'- PG-N(R5)CR3R4( En general, los compuestos de fórmula Ha se preparan en dos etapas convirtiendo en primer lugar un compuesto de fórmula 1 ó 2 en un derivado aminoalquilo protegido en N de fórmula 3 a través de los métodos (a) ó (b) respectivamente, seguido de la eliminadón del grupo protector de amino en 3 tal y como se describe en detalle a continuación.

Preparadón de compuestos de fórmula 3 Método (a) En el método (a), un derivado aminoalquilo protegido en N de fórmula en el que PG es un grupo protector de amino (por ejemplo; terc-butoxicarbonil (BOC), benciloxicarbonil (CBZ), benciio y similares) se prepara hadendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 4 PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.?X 4 en el que X es un aldehido (-CHO), cetona (-C(O)R donde R es alquilo), carboxi (-COOH) ó un derivado de carboxi reactivo, por ejemplo haluro de áddo. Las condidones de reaccón empleadas dependen de la naturaleza del grupo X. Si X es un grupo aldehido o cetona, la reacdón se lleva a cabo en condidones de aminadón reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo danoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares), y un ácido orgánico (por ejemplo áddo acético glacial, áddo trifluoroacético y similares), a temperatura ambiente para rendir 3 directamente. Los solventes adecuados para la reacdón son hidrocarburos halogenados (por ejemplo 1 ,2-didoroetano, doroformo y similares). Si X es un grupo carboxi, la reacdón se lleva a cabo en presenda de un agente acoplante adecuado (por ejemplo N.N-dicidohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y similares) en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo doruro de metileno, tetrahidrofurano y similares) para rendir un intermediario amida. La reducdón del intermediario amida con un agente reductor adecuado (por ejemplo, diborano, hidruro de aluminio y litio y similares) en un solvente orgánico etéreo tal como éter o tetrahidrofurano rinde un compuesto de fórmula 3. Si X es un derivado de ácido tal como áddo clorhídrico, la reacdón se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, piridina en un solvente orgánico (por ejemplo doruro de metileno, dicloroetano, N,N-dimetitformamida, y similares) para rendir un intermediario amida que es a su vez reducido hasta el correspondiente compuesto de fórmula 3 tal y como se ha descrito anteriormente.

En general, los compuestos de fórmula 4 ó bien están disponibles comercialmente ó bien pueden prepararse mediante métodos bien conoddos en el campo de la química orgánica. Algunos ejemplos de tales procedimientos se ilustran y describen en detalle más abajo.

,C0R (m-l= 1 o 2) (iv) PG-N(R5)CR3R*(CHR)m.,COCI 4 (m-l» 1 ó 2) (i) un aldehido de fórmula 4 (X es un -CHO) en la que m-1 = 0 se prepara de forma adecuada a partir del «- aminoáddo natural o no natural correspondiente de fórmula 4 en el que m-1 = 0 y X es un grupo carboxi por reducdón del grupo carboxi a un grupo aldehido con un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H®. Un aldehido de fómula 4 en el que m-1 = 1 ó 2 puede prepararse, si desea a partir de un aldehido ó cetona (X = - COR donde R es alquilo) de fórmula 4 en la que m-1 = 0 en condidones de reacción de Wittig. Por ejemplo, un aldehido 4 en el que m-1 = 1 y R es hidrógeno o alquilo se prepara condensando el correspondiente aldehido o cetona de fórmula 4 en la que m-1 = 0 con un reactivo de Wittig derivado de dorometil metil éter, seguido de la hidrólisis acida del intermediario enol éter resultante. Un aldehido 4 en el que m-1 = 2 y R es hidrógeno o alquilo puede prepararse condensando el correspondiente aldehido o cetona 4 en el que m-1 = 0 con un reactivo de Wittig derivado de bromoacetato o de 2- bromopropionato respectivamente, seguido de la reducdón secuendal del doble enlace y del grupo éster en el intermediario éster cfc./J insaturado resultante: El doble enlace se reduce bajo condidones de reacdón de hidrogenadón y el grupo éster se reduce al grupo aldehido con un agente redudor tal como DIBAL-H®. La acetona de fórmula 4 en la que m-1 = 0 puede prepararse a partir de los cc-aminoáddos de fórmula 4 convirtiendo los <r-aminoácidos 4 a una amida de Weinreb, seguido de tratamiento con un reactivo organometálico, tal como un reactivo de Grignard ó un reactivo de organolitio de fórmula RMgBr ó RU (donde R es un grupo alquilo) respectivamente.

En general, tanto los aminoáddos naturales como los no naturales están disponibles comerdalmente a partir de proveedores tales como Aldrich y Bachem. Los ejemplos de aminoáddos no naturales induyen homoserina, homodsteína, N- a-metilarginina, norieudna, N-metilisoleudna, fenilglicina, hidroxiprolina, piroglutamina, ornitina, ácido 2-aminoisobutírico, ji-ciclohexilalanina, 3-(1-naftil)alanina, 3-(2-naftil)alanina, citruiina, áddo pipecolínico, ácido piperázico, 4-clorofenilalanina, 4-fluorofenillalanina y sarcosina. La síntesis de los a -aminoáddos 4 en los que R3 y R5 juntos forman un anillo morfolino y un anillo tiomorfolino y R4 es hidrógeno, se describen en Kogami Y., Okawa K.., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963, (1987). (ii) compuestos de fórmula 4 en la que X es un grupo carboxi y n-1 0 pueden prepararse a partir de los correspondientes aldehidos de fórmula 4 (X es -CHO), preparados tal y como se describen en (i) anteriormente, mediante oxidadón del grupo aldehido como una gente oxidante adecuado (por ejemplo, permanganato potásico y similares). Alternativamente, pueden prepararse a partir de los esteres a: J3-insaturados formados en la reacción de Wittig, véase (i) anteriormente mediante reducdón del doble enlace seguido de la hidrólisis del grupo éster mediante métodos bien conoddos en el campo. (iii) Compuestos de fórmula 4 en los que X es -C(O)R (donde R es alquilo) y m-1 = 0, 1 ó 2 pueden prepararse alquilando el correspondiente aldehido de fórmula 4 (X es -CHO) con un reactivo de Grignard seguido de la oxidadón del alcohol resultante con un agente oxidante adecuado tal como dicromato de piridinio y similares. Alternativamente, pueden prepararse a partir del correspondiente áddo de fórmula 4 tal y como se describe en (i) anteriormente. (iv)Pueden prepararse compuestos de fórmula 4 en la que X es un derivado de ácido, por ejemplo un cloruro de ácido, a partir de los correspondientes áddos de fórmula 4 (X es -COOH), preparados como se describen en (iii) anteriormente, dorando el grupo carboxi con un agente de cloración adecuado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares) en un solvente orgánico adecuado tal como doruro de metileno y similares.

Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula 3 diredamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un agente alquilante de fórmula 5 PG-N(R5)CR3R4(CHR)mY 5 En la que Y es un grupo saliente en condidones de alquiladón tal como halo (por ejemplo doro, bromo, ó yodo) ó un grupo sulfoniloxi (por ejemplo metilsutfoniloxi ó 4- metilfenilsulfoniloxi ó trifluorometilsulfoniloxi). La reacdón se lleva a cabo en presenda de una base tal como carbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina y similares. Los solventes adecuados son solventes orgánicos apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y similares.

En general, los compuestos de fórmula 5 en la que Y es un grupo halo o sulfoniloxi pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula 4 redudendo el grupo aldehido, cetona ó carboxi a un alcohol, seguido de tratamiento con un agente de halogenación adecuado (por ejemplo doruro de tionilo, bromuro de tionilo, tetrabromuro de carbono en presenda de trifenilfosfina y similares) ó un agente de sutfbniladón (por ejemplo cloruro de metilsulfonilo, cloruro de paratoluenosulfonilo y anhídrido tríflico) respedivamente. Los agentes redudores de aldehido, cetona ó carboxi adecuados incluyen hidruro de aluminio y litio, borano y similares.

En algunos casos, puede prepararse un compuesto de fórmula Ha hadendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un conjugado de nitro-olefina en condidones de reacdón de adidón de Michael, seguido de reducdón del grupo nitro en condidones de hidrogenaron estándar. Las nitro-definas conjugadas están disponibles comercialmente ó pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la literatura, por ejemplo véase Corßy, E. J. y cois. J. Am. Chem. Soc, 100 (19), 8924-5 (1978). Una descripdón detallada de la síntesis de una N-alquilaminopiperazina de fórmula Ha mediante este método se presenta en el ejemplo 2.

Método (b) En el método (b), un derivado de aminoalquilo protegido en N de fórmula 3 se prepara hadendo reacdonar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 6 Ar1-Q-J 6 (en el que J es un grupo X ó Y como se ha definido anteriormente) empleando las condidones de reacdón descritas en el método (a) anterior. El método (b) es particularmente adecuado para preparar compuestos de fórmula Ha en la que Q contiene un grupo amido ó carbonilo.

En general, los compuestos de fórmula 6 están disponibles comerdalmente ó pueden prepararse mediante métodos bien conoddos en el campo. Por ejemplo, los haluros de aralquilo y los áddos de aralquilo, tales como bromuro de bendlo, bromuro de 3,4-didorobendlo, áddos fenilacéticos y ácidos 2-fenilpropiónicos están disponibles comerdalmente. Otros pueden prepararse a partir de materiales de partida adecuados tales como áddo fenilacético, fenilpropanol, 2-piridinetanol, ácido nicotínico, etc., siguiendo los procedimientos descritos para la síntesis de compuestos de fórmulas 4 y 5 en el método (a) anterior. Los compuestos de fórmula 6 en los que Q es una cadena alquileno interrumpida por un grupo amido y J es un grupo halo o sulfoniloxi pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en la Patente Estadounidence Núm. 4.880.808.

Conversión de los compuestos de fórmula 3 a compuestos de fórmula Ha.

En la etapa 2, los derivados de aminoalquilo protegidos en N 3, formados en la Etapa 1 mediante el método (a) ó el (b), se convierten en un compuesto de fórmula Ha mediante la eliminadón del grupo protedor de amino. Las condiciones utilizadas dependen de la naturaleza del grupo protedor. Por ejemplo, si el grupo protedor es el grupo terc-butoxicarbonilo, se elimina en condicones de reacdón de hidrólisis acida, mientras que si es el grupo bendlo, se elimina en condiciones de reacdón de hidrogenadón catalítica.

Un compuesto de fórmula Ha en el que R5 es diferente de hidrógeno puede prepararse, si se desea, alquilando el correspondiente compuesto de fórmula Ha en el que R5 es hidrógeno con un agente alquilante R'? donde Y es un grupo saliente en condiciones de alquiladón, empleando las condidones de reacdón descritas en el método (a) del esquema A.

Los compuestos de fórmulas 1 y 2 se preparan como se describe a continuadón hadendo reacdonar una piperazina ó una homopiperazina de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 6, ó 4 ó 5 respedivamente, seguido de la eliminadón del grupo protedor de amino, utilizando las condidones de reacdón descritas en el método (a) anterior.

Las piperazinas y homopiperazinas de fórmula 7 tales como piperazina, 2- ó 3-metilpiperazinas, homopiperazina, están disponibles comerdalmente. Las piperazinas 7 pueden prepararse asimismo mediante los procedimientos descritos en la publicación de Patente Europea Núm. 0.068.544 y Patente Estadounidense Núm. 3.267.104. Se presentan descripciones detalladas de la síntesis de un compuesto de fórmula 1 en el que n = 1 mediante este método en los ejemplos 1 , 5 y 7.

Preparación de los compuestos de fórmula llb Un compuesto de fórmula ilb en el que m es al menos 1 y n, R, R\ R2, R3, R4, R5, Q y Ar1 son como se ha definido en el Resumen de la invendón puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 8 en el que n és 0, 1 ó 2, respedivamente, tal y como se ilustra en el Esquema B a continuación.

Esquema B En general, un derivado aminoalquilo de fórmula llb se prepara hadendo reaccionar un compuesto de fórmula 8 con un compuesto de fórmula 4 ó 5 (véase Esquema A) para rendir un derivado aminoalquilo protegido en N de fórmula 9, seguido de la eliminación del grupo protedor de amino. La conversión de un compuesto de fórmula 8 a un compuesto de fórmula llb se realiza en las condidones de reacdón descritas en el método (a) del Esquema A anterior.

Los compuestos de fórmula 8 en los que n es 0, 1 ó 2 pueden prepararse a partir de pirrolidinonas, piperídinonas ó 4-ceto-odahidroacepinas adecuadas protegidas en N, respedivamente, mediante procedimientos conoddos. Algunos ejemplos de dichos procedimientos se describen a continuadóp: (i) se preparan compuestos de fórmula 8 en los que n es 0 ó 1 y Q es una cadena alquileno hadendo reacdonar una 3-pirrolidinona protegida en N ó una 4-piperidinona protegida en N adecuadas, respedivamente, con un readivo de Wittig Br"(Ph)3P+ -alquileno-Ar1 para rendir un intermediario de alqueno. La reducdón del enlace olefínico, seguido de la eliminadón del grupo protedor de amino proporciona seguidamente compuestos de fórmula 8.

Las 4-hidroxipiperidinas, 3-pirrolidinoles, 3-pirrolidinonas y 4-piperidinonas están disponibles comercialmente. Puede prepararse la 4-ceto-odahidroazepina a partir de 2,4-diceto-N-bencilhexahidroazepina (véase Hong Hu G. y Erik Jagdmann Jr., Tet.

Lett., 36(21), 3659-62 (1995) mediante procedimientos conoddos.

Se presentan en los ejemplos 3 y 4 descripciones detalladas de la síntesis de compuestos de fórmula llb mediante este método.

Preparadón de los compuestos de fórmula He Un compuesto de fórmula He en el que m es 0 ó 1 , R3 es hidrógeno y n, R, R\ R2, R4, R5, Q y Ar1 son como se han definido en el Resumen de la invención puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 14 ó 10, respedivamente, tal y como se ilustra en el Esquema C a continuadón.

Esquema C 12» (m - 1) i2-2 (m = 0) 1. reducción 2. N?0 CRO5' IIc (m = 0 o 1) Un compuesto de fórmula He en el que m es 1 puede prepararse, tal y como se muestra en el método (a), hadendo reaccionar un compuesto de fórmula 10 con un fosfonato iluro de fórmula 11 en condidones de reacdón de Wittig, es dedr, en presenda de una base fuerte no nucleofílica (por ejemplo, hidruro de sodio, amida sódica y similares) y en un solvente orgánico aprótico adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano y similares) para rendir un éster a, ß-insaturado de fórmula 12. El éster d ß-insaturado 12 se convierte en el correspondiente derivado alcohólico 13a (m = 1) convirtiendo en primer lugar 12 a un aldehido, seguido de tratamiento con un readivo organometálico tal como un readivo de Grignard ó un readivo de organolitio de fórmula R MgBr ó R Li, respedivamente. El doble enlace se reduce en condidones de reacdón de hidrogenadón y el grupo éster se reduce al grupo aldehido con un agente redudor adecuado tal como DIBAL-H®. El alcohol 13a se convierte seguidamente a un compuesto de fórmula He mediante oxidadón del grupo alcohol al grupo cetona, seguido de tratamiento con una amina de fórmula NH(R5) en condidones de reacdón de aminadón reductora. La reacdón de oxidadón se lleva a cabo con reactivos oxidantes adecuados, tales como dicromato de piridinio en un solvente aprótico, tal como dimetilformamida y similares.

Un compuesto de fórmula He en el que m es 0 puede prepararse, tal y como se muestra en el método (b) a partir de un compuesto de fórmula 14 convirtiendo 14 en el correspondiente derivado alcohólico 13b (m = 0) medíante reducdón dei grupo éster al aldehido seguido del tratamiento con un readivo organometálico adecuado. El compuesto 13b se convierte seguidamente al compuesto He en el que m es 0 realizando las etapas de oxidación y de aminadón redudora, utilizando las condidones de reacdón descritas anteriormente. Pueden prepararse asimismo compuestos de fórmula He en los que m es 0 mediante los procedimientos descritos en la solicitud de publicadón PCT Núm. WO 92/12128.

Los compuestos de fórmula 10 en los que n es 0, 1 ó 2 se preparan N-alquilando una 3-pirrolidona, una 4-piperidona ó una 4-ceto-odahidroazepina, respedivamente con un compuesto de fórmula Ar1-Q-Y en el que Y es un grupo saliente en condidones de alquiiación, tal y como se describe en el método (a) (2) del Esquema A.

Los compuestos de fórmula 14 (n = 1) se preparan N-alquilando un isonipecotato de etilo con un compuesto de fórmula Ar1-Q-Y en el que Y es un grupo saliente en condiciones de alquiladón tal y como se describe en el método (a) del Esquema A.

Se ofrecen descripciones detalladas de la síntesis de un compuesto de fórmula lie en el que m es 0 ó 1 en los ejemplos 9 y 10, respedivamente.

Preparación de compuestos de fórmula lid y He Puede prepararse un derivado de carboxialquilo de fórmula lid (U = N) y He (U = C) en el que m, n, R1, R2, R3, R4, Q y Ar1 son como se ha definido en el Resumen de la invención a partir de un compuesto de fórmula 1 u 8, respedivamente, tal y como se ilustra en el Esquema D a continuadón.

Esquema D 1 123 (U = N) íacu.

Un derivado carboxi de fórmula lid ó He se prepara, tal y como se ha mostrado anteriormente, hadendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 u 8 con un agente alquilante de fórmula 15 en el que Y es un grupo halo ó sulfonilo, seguido de hidrólisis del grupo éster. La reacdón de alqlu ilación se lleva a cabo según las condidones de reacdón descritas previamente (véase esquema A, método (a)). La hidrólisis del grupo éster se realiza en presenda de una base acuosa (por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido de litio y similares) en un solvente orgánico alcohólico tal como metanol, etanol y similares. La reacción se desarrolla bien a temperatura ambiente ó bien bajo calentamiento. Alternativamente, un derivado carboxietilo de fórmula lid ó He en el que R3 es hidrógeno se prepara hadendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 u 8 con un éster , ß-insaturado de fórmula 16 en condidones de reacdón de adidón de Michael, esto es, en presenda de una base adecuada tal como un metóxido y en un solvente orgánico prótico (por ejemplo metanol, etanol y similares), para rendir un derivado de 3-propionato de fórmula 17a ó 17b, respectivamente. La hidrólisis del grupo éster en 17a ó 17b proporciona a continuadón el derivado carboxietilo correspondiente de fórmula lid ó He, respedivamente, en el que R3 es hidrógeno.

Los compuestos de fórmula 1 u 8 se preparan tal y como se ha descrito previamente en los Esquemas A y B, respectivamente. Los compuestos de fórmula 15 y 16 están disponibles ó bien comerdalmente ó pueden prepararse según métodos conoddos en el campo. Por ejemplo, los ácidos y esteres cc, ß-insaturados derivados de halo como por ejemplo 2-bromo-2-metilpropionato de metilo, 2-bromopropionato de metilo, 3-bromo-2-metilpropionato de metilo, cc-bromofenilacetato de metilo, metacrilato de metilo, están disponibles comercialmente. Una descripdón detallada de la síntesis de una carboxietilpiperazina de fórmula lid mediante este método se presenta en el Ejemplo 6.

Preparación de compuestos de fórmula llf Un derivado carboxialquilo de fórmula llf en el que n, m, R\ R2, R3, R4, Q y Ar1 son como se ha definido en el Resumen de la invención puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 17 ó 18 respedivamente, tal y como se ilustra en el esquema E a continuación Esquema E Un derivado carboxialquilo de fórmula llf puede prepararse hadendo reacdonar un compuesto de fórmula 10 ó 18 con un readivo de Wittig de fórmula Br-(PH3P) (CHR)mCR3R CO2Et, seguido de reducdón del doble enlace e hidrólisis del grupo éster hasta el ácido en el éster insaturado resultante 19, tal y como se ha descrito previamente. Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula llf a partir de 18 (en los que R es hidrógeno ó alquilo) siguiendo los procedimientos de reacdón descritos para la síntesis del compuesto 4 en el que X es carboxi en el esquema A, método (a).

Pueden prepararse compuestos de fórmula 18 a partir de compuestos de fórmula 14 mediante métodos bien conocidos en el campo. Los compuestos de fómula ll(d-f) se utilizan para la síntesis de compuestos de Fórmula (I) en los que E es una amida inversa, es dedr, -N(R6)CO-.

Síntesis de compuestos de Fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula II (a-f).

Se preparan compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmulas ll(a-f) tal y como se describe en los esquema F-J a continuadón. Los compuestos de fórmula (I) en los que E es -C(0)N(R5)- se preparan como se describe en el esquema F a continuadón: Esquema F Un compuesto de fórmula (I) en el que E es un grupo amida puede prepararse bien: (i) hadendo reacdonar un compuesto de fórmula ll(a-c) con un agente adíente Ar-F-C(O)L en el que L es un grupo saliente en condidones de adladón, tal como un halo (particularmente Cl ó Br) ó imidazolida. Los solventes adecuandos para la reacdón incluyen solventes polares apróticos (por ejemplo dicolorometano, THF, dio-xano y similares). Cuando se utiliza un haluro de adío como agente adlante la reac ión se lleva a cabo en presenda de una base orgánica no nudeofílica (por ejemplo trietilamina o piridina, preferentemente piridina); o bien: (ii) calentando un compuesto de fórmula II (a-c) con un anhídrido de ácido. Los solventes adecuados para la reacción son tetrahidrofurano, dioxano y similares. Se presentan en los Ejemplos 1, 3, 4, 5 y 10 descripciones detalladas de la conversión de un compuesto de fórmula Ha y llb a compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 y E es - C(O)NH-. Los compuestos de fórmula (I) en los que E es -N(Rß)C(O)N(R5)- ó -N(R6)C(S)N(R5)- se preparan como se describe en el Esquema G a continuadón: Esquema G l. CDl/TCDl (i) IlCa-c) + 2. N?(Rd)-(F)-Ar Un compuesto de fórmula (I) en el que E es un grupo urea/tiourßa puede prepararse bien: (i) haciendo reacdonar un compuesto de fórmula ll(a-c) con un agente adivante tal como un carbonil diimidazol / tiocarbonil diimidazol, seguido del desplazamiento nucleofílico del grupo imidazol con una amina primaria o secundaria. La reacdón tiene lugar a temperatura ambiente. Los solventes adecuados induyen solventes orgánicos polares (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano y similares); (ii) haciendo reacdonar un compuesto de fórmula II (a-c) con un haluro de carbamoilo / tiocarbamoilo. La reacd?n se lleva a cabo en presencia de una base orgánica no nudeofílica. Los solventes adecuados para la reacdón son diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano ó piridina; ó (iii) hadendo reaccionar un compuesto de fórmula II (a-c) con un isodanato / isotiocianato en un solvente orgánico aprótico (por ejemplo benceno, tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares).

Se presentan descripdones detalladas de la conversión de un compuesto de fórmula Ha a un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1 y E es -NHC(O)NH- ó-N(R6)C(S)NRS)- en los Ejemplos 2 y 8. Una descripdón detallada de la conversión de un compuesto de fórmula He en el que m es 0 en un compuesto de fórmula (I) en el que E es -NHC(O)NH- se presenta en el ejemplo 9.

Los compuestos de fórmula (I) en los que E es -S02N(R5)- se preparan como se describe en el Esquema H a continuadón: Esquema H Un compuesto de fórmula (I) en el que E es un grupo sulfonamido puede prepararse hadendo reacdonar un compuesto de fórmula ll(a-c) con un haluro de sulfonilo, utilizando las condidones de reacdón descritas en el método (i) del Esquema F.

Los haluros de sulfonilo están disponibles comerdalmente ó pueden prepararse mediante métodos como los descritos en (1) Langer, R. F.; Can. J. Chem. 61 , 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R. y cois.; Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986); (3) King, J.F. y Hillhouse, J. H.; Can. J. Chem., 54, 498, (1976); y (4) Szymonifka, M.J. y Heck, J. V.; Tet. Lett., 30, 2869-2872 (1989).

Una descrípdón detallada de la conversión de un compuesto de fórmula Ha en un compuesto de fórmula (I) en el que n es 1 y E es -N(R6)SOr se presenta en el Ejemplo 7.

Los compuestos de fórmula (I) en los que E es -N(R6)S02N(R5)- se preparan como se describe en el Esquema I a continuadón: Esquema I A?-F-N(R6)S02L I?(a-c) Ar-(F)-N(Rß)S02N(Rs)-CR R4-(CHR)m-T U— Q-Ar1 (D Un compuesto de fórmula (I) en el que E es un grupo suffamida puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II (a-c) con un haluro de sulfamoílo, utilizando las condiciones de reacdón descritas en el método (i) del Esquema E. Los haluros de sulfamoilo están disponibles comerdalmente ó pueden prepararse mediante métodos como los descritos en Graf, R.; Germán Patent, 931225 (1952) y Catt, J.D. y Matler, W.L.; J. Org. Chem., 39, 566-568, (1974).

Los compuestos de fórmula (I) en los que E es -N(Rß)C(O)- se preparan como se describe en el Esquema J a continuación: Esquema J H(d-f) + Ar-F-NH(R6) Un compuesto de fórmula (I) en el que E es una amida inversa puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II (d-f) con una amina en presenda de un agente acoplante adecuado (por ejemplo N,N-dicidohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y similares), en un solvente orgánico adecuado tai como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. Una descripción detallada de la conversión de un compuesto de fórmula lid a un compuesto de fópnula (I) en el que n es 1 y E es -NHC(O)- se presenta en el Ejemplo 6.

Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor CCR-3 e inhiben la captación de eosinófilos por la quimioquinas CCR-3 tales como RANTES, eotaxina, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Los compuestos de esta invención y las composidones que los contienen son útiles en el tratamiento de enfermedades induddas por eosinófilos tales como enfermedades alérgicas o inflamatorias e induyendo enfermedades alérgicas respiratorias como asma, rinitis alérgica, enfermedades por hipersensibilidad pulmonar, pneumonitis por hipersensibilidad, pneumonías eosinofílicas (por ejemplo pneumonía eosinofílica crónica); enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo enfepnedad de Crohn y colitis ulcerativa); asi como psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis y eczema.

Se midió la adividad antagonista CCR-3 de los compuestos de esta invendón en ensayos in vrtro tales como ensayos de unión de ligando y ensayos de quimiotaxis tal y como se describe con mayor detalle en los Ejemplos 15, 16 y 17. Se ensayó la adividad ¡n vivo en el modelo de ratones Balb/c con asma indudda por ovoalbúmina tal y como se describe con mayor detalle en ei Ejemplo 18.

En general, los compuestos de esta invendón se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los métodos aceptados de administración para agentes con utilidades similares. La cantidad real de compuesto de esta invención, es decir, de ingrediente adivo, dependerá de numerosos fadores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administradón, así como de otros fadores.

Las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de fórmula (I) pueden encontrarse en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 20 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; preferentemente aproximadamente entre 0,1 y 10 mg/kg/día. De este modo, para la administradón a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación estará con mayor preferencia entre 7 mg y OJg por día.

En general, los compuestos de esta invendón se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, inhalación (por ejemplo, inhaladón oral o intranasal) ó parenteral (por ejemplo intramuscular, intravenosa ó subscutánea). Un modo preferido de administradón es oral empleando una posología diaria adecuada que puede ajustarse de conformidad con el grado de la enfermedad. Las composi?ones pueden presentarse en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, semisólidos, polvos, formuladones de liberadón sostenida, soluciones, suspensiones, elixires o cualquier otra composidón adecuada. Otro modo preferido de administradón de compuestos de esta invendón es mediante inhalación. Este es un medio eficaz para administrar un agente terapéutico diredamente a las vías respiratorias para el tratamiento de enfermedades tales como asma y otras enfemnedades de las vías respiratorias similares ó relacionadas (véase patente estadounidense 5.607.915).

La elección de la formulación depende de diversos fadores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la substanda medicamentosa. Para la administración vía inhalación, el compuesto puede formularse en forma de soluciones ó suspensiones líquidas, propelentes en aerosol ó en forma de polvo seco, y ser envasado en un dispensador adecuado para la administradón. Existen tres tipos de dispositivos farmacéuticos de inhalación - inhaladores por nebulización, inhaladores de dosis fija (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos de nebulización producen un chorro de aire a gran veioddad que fadlita que los agentes terapéuticos (que han sido formulados en forma líquida) se nebulicen en forma de niebla que es transportada a las vías respiratorias del padente. Los MDIs presentan típicamente la formuladón envasada con un gas comprimido. Tras la aduadón, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico a través del gas comprimido, ofredendo de este modo un método fiable para la administradón de una cantidad fija de agente. Los DPIs administran agentes terapéuticos en forma de un polvo fluido que puede dispersarse en el flujo inspiratorio del padente al respirar a través del aparato. Con el objetivo de obtener un polvo fluido, el agente terapéutico se formula con un exdpiente, como por ejemplo ladosa. Una cantidad medida del agente terapéutico se deposita en un receptáculo en forma de cápsula y se dispensa al padente en cada aplicadón.

Recientemente se han desarrollado formuladones farmacéuticas espedalmente para fármacos que presentan una biodisponibilidad insuficiente basadas en el prindpio de que la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área superfidal, esto es, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, en la patente estadounidense Núm. 4.107.288 se describe una formuladón farmacéutica que presenta partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1000 nm en las cuales el material adivo está soportado por una matriz entrecruzada de macromoléculas. En la patente estadounidense Núm. 5.145.684 se describe la producción de una formuladón farmacéutica en la cual la substancia medicamentosa está pulverizada hasta nanopartículas (con un tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presenda de un modificador de superf.de, y a su vez está dispersada en un medio líquido para rendir una formuladón farmacéutica que presenta una biodisponibilidad considerablemente aumentada.

Las composi?ones están compuestas, en general, por un compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un exdpiente farmacéuticamente aceptable. Los ex pientes aceptables son no tóxicos, colaboran en la administración y no afectan de forma adversa el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula (I). Tal excipiente puede ser cualquier exdpiente sólido, líquido, semisólido ó, en el caso de una composidón en aerosol, gaseoso, que está al alcance general de un experto en el campo.

Los exdpientes farmacéuticos sólidos induyen almidón, celulosa, talco, glucosa, ladosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de glicerilo, cloruro sódico, leche en polvo desnatada y similares. Los exdpientes líquidos y semisólidos pueden selecdonarse de glicerol, propilénglicol, agua, etand y diversos aceites, induyendo los originados a partir de petróleo, animales, vegetales ó sintéticos, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los transportadores líquidos preferidos, en particular para soludones inyedables, son agua, soludón salina, glucosa acuosa y glicoles.

Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Otros exdpientes farmacéuticamente adecuados y sus formuladones se describen en Remington's Pharmaceutical Sdences, edrtado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18*. Ed. 1990).

La concentración del compuesto en una formuladón puede variar a lo largo del intervalo completo empleado por los expertos en el campo. Típicamente, la formuladón contendrá, en porcentaje en peso (% peso) de aproximadamente un 0,01 a un 99,99% de un compuesto de fórmula (I) en base a la formuladón total, constituyendo el resto uno ó más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el compuesto está presente a una concentradón de aproximadamente 1 a un 80% en peso. Se describen en el Ejemplo 14 formuladones farmacéuticas representativas.

Ejemplos Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-didorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metiipropil}-4-metilbenzamida.

Etapa 1 Se añadió bromuro de 3,4-diclorobendlo (35,20 g, 150 mmol) a una soludón de N-(terc-butoxicarbonil)piperazina (24,84 g, 130 mmol) y trietilamina (20,91ml, 150 mmol) en doroformo (100 ml) durante 30 min. Tras 1 h, la mezda de reacdón se diluyó con acetato de etilo y el produdo se precipitó como la sal dorhidrato añadiendo una soludón 1N de doruro de hidrógeno acuoso. El produdo sólido se filtró, se lavó con agua y se resuspendió con acetato de etilo. Se añadieron dos equivalentes de solución de hidróxido sódico acuoso 1 N y la amina libre se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para rendir 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-diclorobencil)piperazina (45g).

Etapa 2 Se añadió áddo trifluoroacético (75 ml, 974 mmol) a una soludón de 1 -(tercbutoxicarbonil)-4-(3,4-diclorobencil)piperazina (45 g, 130 mmol) en doroformo (75 ml). La mezda de reacdón se agitó durante 1h a temperatura ambiente y seguidamente se basificó con una solución de hidróxido sódico. El produdo se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para rendir 1-(3,4-diclorobendl)piperazina (35,8g) en forma de un sólido.

Etapa 3 Sé añadió dorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,08g, 26,5 mmol) a una soludón de 1-(3,4-diclorobendl)piperazina (5g, 20,4 mmol) y L-BOC-valina (5J6g, 26,5 mmol) en cloruro de metileno. Tras 2 h, el produdo se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con soludón de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna con hexanos/acetato de etilo (1 :1) como eluyente rindió 1-(SH4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilcarbonil]-N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpropilamina (5,46g) en forma de una espuma.

Etapa 4 Se añadió solución etérea de doruro de hidrógeno 1 N (80 ml, 80 mmol) a una solución de 1 -(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilcarbonil]-N-(t?rc-butoxicarbonil)-2-metilpropilamina (4,28g, 9,64 mmol) en metanol (50 ml) y la mezda de reacdón se calentó a 70°C. Tras 2,5 horas, la mezda de reacdón se concentró y el sólido se suspendió en éter y se filtró para rendir la sal bis dorhidrato de 1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilcarbonil]-2-metilpropilamina. El produdo se disolvió en agua, se trató con trietilamina (4,0 ml, 28,9 mmoi) y la amina libre se extrajo en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para rendir 1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilcarbonil]-2-metilpropilamina (3,2g) en forma de la amina libre.

Etapa 5 Se añadió una solución de diborano 1 ,0 M en tetrahidrofurano (65,2ml, 65,2 mmol) a una solución de 1-(SH4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilcarbonil]-2-metilpropilamina (3,2g, 9,3 mmol) en tetrahidrofurano (15ml). La mezda se calentó a reflujo bajo atmósfera de nrtrógeno durante 2h y seguidamente se concentró al vado. El residuo se disolvió en metanol, se addificó con solución de doruro de hidrógeno 6 N (50ml) y seguidamente se volvió a calentar a 70°C. Tras calentar durante 1h, la mezda de reacción se enfrió y se basificó con una solución de hidróxido sódico y el produdo se extrajo en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con soludón de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 1-(SH4-(3,4-didorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (3,53g) en forma de un aceite.

Etapa 6 Se añadió doruro de p-toluoílo (0,48ml, 3,63 mmol) a una solución de 1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropiiamina (1g, 3,0 mmol) y trietilamina (0,633ml, 4,54 mmol) en cloruro de metileno bajo atmósfera de nitrógeno. Transcurrida 1 h, el produdo se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna con hexanos acetato de etilo (1 :2) rindió N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobßndl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-mßtilbenzamida (1 ,2g) como un aceite. La amina libre se disolvió en éter y se añadieron 3,5 equivalentes de solución HCl etéreo 1 N (10Jml). La filtración del sólido resultante propordonó la sal bis clorhidrato de N-{1 -(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-mßtilbenzamida (1 ,2g), pf. 227,8 - 228,9°C. 1. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 1 , Etapas 1-4, anteriores, pero substituyendo la L-BOC-valina en la Etapa 3 por DL-BOC-valina, se obtuvo 1-(RS)-[4- (3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilcarbonil]-2-metilpropilamina, la cual tras la reducdón (Etapa 5) y reacdón con doruro de 3,4-metilendioxibenzoilo (Etapa 6) rindió N-{1-(RS)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmßtil]-2-metilpropil}-3,4-metilendioxibenzamida. 2. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 1 , etapas 1-4 anteriores, pero substrtuyendo la L-BOC-valina en la Etapa 3 con L-BOC-terc-leudna (disponible comerdalmente de Fluka), se obtuvo 1-(S)-[4-(3,4-didorobendl)piperazin-1-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropilamina, la cual se redujo a 1-(SH4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilamina (Etapa 5), y seguidamente se hizo reacdonar con: cloruro de 4-metilsulfonilbenzoilo; cloruro de 4-acetoxibenzoilo; cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoilo; cloruro de 5-metil-2-tenoilo; y cloruro de 4-metilbenzoilo, para rendir Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilH-metilsulfonilbenzamida, pf. 190 - 191°C; Sal didorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-acetoxibenzamida, pf. 241-242°C; Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetilJ-2,2-dimetilpropil}-4-N,N-dimetilaminobenzamida, pf. 101 ,5-105°C; Sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida, pf. 249-253°C; y Sal diclorhidrato de N-í1-(SH4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida, siguiendo el procedimiento descrito en las Etapas 5 y 6 anteriores. 3. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapas 1-4 anteriores, pero substrtuyendo la L-BOC-valina en la Etapa 3 por DL-BOC-terc-leudna, se obtuvo 1-(RS)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilcarbonil]-2,2-dimetilpropilamina, la cual se redujo a 1-(RSH4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropilamina (Etapa 5), y seguidamente se hizo reacdonar con: cloruro de 3-?anobenzoilo; y cloruro de 3,4-difluorobenzoilo, para rendir N- 1-(RS)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dim?tilpropil}-3-cianobenzamida; y N-{1-(RS)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-3,4-dif luorobenzamida, respedivamente. 4. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero substituyendo la N-(terc-butoxicarbonil)piperazina en la Etapa 1 con 3-metil-N-(terc-butoxicarbonil)piperazina y L-BOC-valina en ia Etapa 3 con DL-BOC-valina se obtuvo la sal diclorhidrato de N-{1- (RS)-[3-metil-4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-"ißtiibenzamida.

Ejemplo 2 Síntesis de 1 -{2-[4-(3,4-dídorobendl)piperazin-1 -il]cidohexil}-3-(3-metoxifenil)urea Etapa 1 Se agitó una mezda de 1-nitroddohexeno (311mg, 2,45mmol), diclorobencilpiperazina (preparada tal y como se ha descrito en el Ejemplo 1) (600mg, 2,45mmol) y trietilamina (512 µl, 3,68 mmol) en cloruro de metileno (10ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La mezda de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con soludón acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacio. El residuo se cromatografió con hexanos/acetato de etilo (2:1) como eluyente para rendir 1-(3,4-diclorobendl)-4-(2-nitrociciohexil)piperazina (461 mg) en forma de un aceite.

Etapa 2 Se añadió óxido de platino (IV) (15mg, 0,07mmol) a una soludón de 1-(3,4-diclorobencil)-4-(2-nitro-ciclohexil)piperazina (187mg, 0,50 mmol) en áddo acético gladal (5ml). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacdón se filtró seguidamente a través de un filtro de celite. El filtrado se basificó con solución de hidróxido sódico al 15% y el produdo se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para rendir 1-(3,4-diclorobendl)-4-(2-aminocidohexil)piperazina (119mg) como un aceite.

Una soludón de 1-(3,4-didorobendl)-4-(2-aminoddohßxil)piperazina (100 mg, 0,29 mmol) y 3-metoxifenilisocianato(38µl, 0,29mmol) en doruro de metileno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente. Tras 17 h, el produdo se extrajo en acetato de etilo, se lavó con soludón de bicarbonato, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La cromatografía en columna con cloruro de metileno / metanol (97:3) como eluyente rindió 1-{2-[4-(3,4-d¡clorobendl)piperazin-1-il]ciclohßxil}-3-(3-metoxifenil)urea (64 mg) como un aceite que consistía en el diastereómero trans.

Ejemplo 3 Síntesis de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-l-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida Etapa 1 Se añadió lentamente n-butilitio /43,2 ml, 2M en pentano, 108 mmol) a una suspensión helada de bromuro de 3,4 didorobendl trifenilfosfonio (54 g, 108 mmol) (preparado agitando cantidades equimolares de bromuro de 3,4-didorobendlo y trifenilfosfina en THF a 65°C durante toda la noche) en THF seco 500 ml) bajo una atmósfera de argón. Transcurridos 15 min, la mezda de reacción se dejo atemperar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas adidonales. Se añadió 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (21 ,42 g, 108 mmol) y la agitadón se continuo durante toda la noche. Se añadió hexano(2 1) y la reacción se agito y seguidamente se filtró. El filtrado se concentró al vació para rendir 41 ,8 g de una goma naranja. La cromatografía en columna en 0,5 kg de sílice de grado flash, eluyendo con un gradiente de 70% de cloruro de metileno / hexano a un 100% de cloruro de metileno, seguido de un gradiente de 1 % de metanol / cloruro de metileno a 5% de metanol / cloruro de metileno rindió 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-diclorobencilideno)piperidina (29 g) en forma de un aceite marrón.

Etapa 2 Se añadió óxido de platino (0,3) a una soludón de 1 -(terc-butoxicarbonil )-4- (3,4-diclorobencilideno)piperidipa (29 g, 84,7 mmol) en acetato de etilo (500 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La mezda de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para rendir 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-diclorobendl)piperidina (30 g) en forma de aceite marrón.

Etapa 3 Se añadió áddo trifluoroacético (50 ml) a una soludón de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-diclorobendl)piperidina (24 g, 69J mmol) en doruro de metileno (150 ml) y la mezda de reacdón se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión redudda, seguido de la adición de acetato de etilo (200 ml) y la mezda resultante se basificó con hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión redudda para rendir 4-(3,4-diciorobendl)piperidina (17, 1 g) en forma de un sólido marrón claro.

Etapa 4 Se añadieron L-BOC-valina (1 ,3 g, 5,98 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiicarbodiimida (1 ,15 g, 5,98 mmol) a una soludón de 4-(3,4-didorobencil)piperidina (1 ,12 g, 4,57 mmol) en doruro de metileno (15 ml) y la mezda de reacción se agrtó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Transcurridas 3 h, los solventes se eliminaron bajo vacío y se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, bajo presión reducida. La cromatografía en columna con acetato de etilo / hexano 15-20% como eluyente rindió 1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilcarbonil]-N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpropilamina (1 ,89 g) en forma de espuma gomosa.

Etapa 5 A una solución de 1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilcarbonil]-N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpropilamina (5,9 g, 13,2 mmol) en cloruro de metilßno (100 ml) se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a temperatura ambiente. Transcurridas 4 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se agrtó con acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) al tiempo que se ajustaba el pH a 8 con soludón acuosa de hidróxido sódico al 15%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío para rendir 1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilcarbonil]-2-metilpropilamina /4,53 9) en forma de una goma incolora.

Etapa 6 A una solución de 1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilcarbonil]-2-metilpropilamina (4,53 g, 13,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió diborano (92,4 ml, 92,4 mmol, 1M en THF), y la mezda de reacdón se agitó bajo atmósfera de argón a 65°C. Transcurridas 3 h, la mezda de reacdón se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (60 ml, 6N) bajo agita ón. La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor y la soludón acuosa se agrtó a 100°C. Tras 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron lentamente perlas de hidróxido de potasio hasta obtener un pH de 8. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El líquido incoloro (3,84 g) se cromatografió en flash eluyendo con MeOH / CH2CI2 2,5-10% conteniendo un1% de NH4OH. La amina libre se disolvió en éter anhidro y se añadió HCl etéreo para rendir 1-(S)-[4-(3,4 diclorobendlpiperidin-1-ilmßtil]-2-metilpropilamina en forma de la sai HCl.

Etapa 7 Se añadió cloruro de p-toluoílo (0,14 ml, 1 mmol) a una soludón de 1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (0,33 g, 1 mmol) en piridina seca (7 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 30 min a 0°C y seguidamente se dejo atemperar a temperatura ambiente. Tras 3 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió agua (10 ml). El produdo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y seguidamente se concentro al vacio. El produdo crudo(0,5 g) es de cromatografío eluyendo con un gradiente del 1% ai 4% de metanol / doruro de metileno para rendir N-{1-(SH4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-mßtilbenzamida (0,25 g) en fopna de una goma parcialmente solidificada. Ejemplo 4 N-{1 -(RS)-[4-(4-Amino-5-doro-2-metoxifenilcarbonilaminometil)piperidin-1 -ilmetil-2]-metilpropil}-4-metilbenzamida Etapa 1 Se añadió diisopropiletilamina (17,4 ml, 134 mmol) a una soludón de (DL)-valinol (9,85 g, 95 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). La mezda de reacdón se enfrió a 0°C, se trató con una solución de cloruro de ptoluoilo (12, 8 ml, 91 mmol) en cloruro de metileno (50 mil) y seguidamente se dejó atemperar a temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, se añadió un exceso de solución acuosa de hidróxido sódico y la reacción se transfirió a un embudo de decantadón. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con una piordón de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron al vado. La cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos, seguido de un 50% de acetato de etilo en hexanos rindió N-p-toluoil valinol (18,04 g).

Etapa 2 Se añadió lentamente dimetilsulfóxido (2,2 ml, 31 mmol ) mediante una jeringa a una soludón agitada a -78°C de cloruro de oxalilo (15 ml, 171 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) bajo una atmósfera inerte. Transcurridos 10 min, se añadió una solución de N-p-toluoil valinol (6, 0 g, 29 mmol) en doruro de metileno (50 ml) y la agitación se mantuvo durante 15 minutos adidonales. Se añadió trietilamina (6 ml, 389 mmol) y la reacción se dejo atemperar a temperatura ambiente. Transcurridas 1 ,5 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo al 50% en exanos y se lavó con solución salina y agua. La filtración a través de un filtro de gel de sílice y la subsiguiente eliminadon del solvente produjo un residuo sólido. La cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, y seguidamente acetato de etilo al 33% en hexanos rindió N-p-toluoil valinaldheído (3,6 g) en forma de un sólido, el cual se utilizó en la Etapa 6.

Etapa 3 Se añadió anhídrido de terc-butoxicarbonilo (6,69 g, 30,6 mmol) a una soludón de 4-(aminometil)piperidina (7 g, 61 ,3 mmol) en cloroformo (40 ml) a 0°C. La mezcla de reacdón se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 3 h y seguidamente se agrtó 15 h adidnales. La mezda de reacción se lavó con agua, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar N-terc-butoxicarbonil-4-(aminometil)piperidina (6,55 g) en forma de un aceite amarillo pálido.

Etapa 4 Se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol (1,61 g, 9,91 mmol) a una soludón de áddo 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (2,0 g, 9,91 mmol) en dimßtilformamida (5 ml). Tras agitar durante 5 min a temperatura ambiente, se añadió una soludón de N-terc-butiloxicarbonil-4-(aminometil)piperidina (1 J7 g, 8,26 mmd) en dimßtilformamida (5 ml) y la mezda de reacción se calentó a 55°C. Tras 23 h, el produdo se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La cromatografía en flash del produdo crudo con acetato de etilo / hexanos 2:1 como eluyente rindió N-terc-butiloxicarbonil-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-fenilcarbonilaminometill)piperidina (2,63 g) en forma de una espuma.

Etapa 5 A una solución de N-terc-butiloxicarbonil-4-(4-amino-5-doro-2-metoxifenilcarbonilaminometil)piperidina (500mg, 1 ,26 mmol) en metano! (30 ml) se añadió una solución de doruro de hidrógeno 1N etéreo (12,6 ml, 12,6 mmol). La solución se calentó a 50°C. La mezcla de reacdón se volvió heterogénea en 5 min. Tras 1 ,5 h, la mezcla de reacdón se concentró para rendir un sólido blanco que se suspendió en dietiléter y se filtró para rendir 4-(4-amino-5-cloro-2-metoxtfenilcarbonilaminometil)piperidina en forma de sal bis clorhidrato (433 mg).

Etapa 6 A una mezcla heterogénea de 4-(4-amino-5-cloro-2-metoxifenilcarbonilaminometil)piperidina (304 mg, 0,82 mmol) y trietilamina (309 µl, 2,21 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió aldheído N-p-toluoil valinaldheído (150 mg, 0,68 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (216 mg, 1,02 mmol) a temperatura ambiente. Tras 1 h la mezcla de reacdón se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La cromatografía flash del produdo crudo con cloruro de metileno / metanol 97:3 como eluyente rindió N-{1-(RS)-[4-(4-amino-5-doro-2-metoxifenilcarbonilaminometil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-propil}-4-metilbenzamida (139 mg) en forma de una espuma.

Ejemplo 5 Sal diclorhidrato de {1-(4-metilbenzoil)-2(R)-[4-(3,4-diclorobencil)pipßrazin-1-ilmetil]}pirrolidina Etapa 1 Se añadió dorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (1 ,03 g, 7 mmol) a una solución de N-BOC-D-prolina (1 ,51 g, 7 mmol) en cloruro de metileno (12 ml), y la mezda de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 0,5 h, se añadió 3,4-diclorobendipiperazina (1 ,32 g, 5,4 mmol) [preparada como se describe en el Ejemplo 1] y la agitadón continuó durante 16 h. La mezcla de reacdón se paró con agua, se basiificó con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se separó y se lavó con soludón salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía flash con acetona al 30% en diclorometano como eluyente rindió 2(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilcarbonil]}-N-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina (1 ,2 g) en forma de un aceite.

Etapa 2 Se añadió borano (15,8 ml, solución 1 ,0 M en THF) gota a gota a una soludón de 2(RH4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-ilcarbonil]}-N-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina (1 ,0 g, 2,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo atmósfera de nrtrógeno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Tras 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró con ácido clorhídrico 6N. La mezda de reacción se volvió a calentar a reflujo durante 2 horas más, se enfrió a temperatura ambiente y se basificó seguidamente con soludón de hidróxido sódico acuoso al 10%. El produdo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se lavó con soludón salina, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna con cloruro de metileno conteniendo hidróxido amónico al 10% en metapol como eluyente rindió 2(RH4-(3,4-d¡clorobencil)p¡perazin-1-ilmetil]pirrolidina (0,62 g) en forma de un aceite.

Etapa 3 Se añadieron trietilamina (0,19 ml, 1,5 mmol) y doruro de p-toluoílo (0,11 ml, 0,84 mmol) a una soludón de 2(R)-[4-(3,4-diclorobendl) -peperazin-1 -ilmetil pirrolidina (0,25 g, 0J6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Tras 1 h, la mezda de reacdón se paró con agua y el produdo se extrajo con acetato de etilo. La fase de aceato de etilo se lavó con soludón salina, se secó sobre sulfato magésico y se concentró. Una TLC preparativa con metanol al 5% en cloruro de metileno rindió {(1-(4-metilbenzoil) -2 (R) -{4-(3,4-diciorobencil)-piperazin-1-ilmetil]}pirrolidina en forma de 0,245 g de un aceite que se convirtió a su sal diclorhidrato y se recristalizó a partir de una mezda de metanol -acetato de etilo para rendir diclorhidrato de {1- (4-metilbenzoil)-2(R)-4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]}pirrolidina (0,18 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 249,6-250, 1°C..

Ejemplo 6 Síntesis de 2-(RS) -[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-N-(4-metilfenil)propionamida.

Etapa 1 Se calentó a reflujo una mezcla de 3,4-didoro-bencilpiperazina (2,47 g, 10,1 mmol), metacrilato de metilo (2,2 ml, 21 mmol) y metódico sódico (49 mg, 0,91 mmol) en metanol (20 ml). Tras 72 h, la mezda de reacdón se concentró bajo presión redudda para rendir un aceite amarillo pálido (3,02g). La cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetado de etilo como eluyente rindió 2-(RS) - 4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]propionato de metilo (1 ,52 g) en forma de un aceite amarillo pálido.

Etapa 2 Se disolvieron el 2-(RS) -{4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]propionato de metilo (470 mg, 1 ,36 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (185 mg, 4,41 mmol) en agua (5 ml) y metanol (15 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Tras 21 h, los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se recogió en una mezcla de cloruro de metileno y agua, y la fase acuosa se acidificó (hasta pH aproximadamente 4) con HCl 1 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con varias por ones de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida para rendir áddo 2-(RS)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]propiónico (444 mg) en forma de espuma amarillo pálido.

Etapa 3 Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (a388 mg, 2,02 mmol) a una soludón de ácido 2-(RS)-[4-(3,4-diclorobendl) piperazin-1- ilmetil]propiónico (609 mg, 1,84 mmol), p-toluidina (219 mg, 2,04 mmol) y dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) en doruro de metileno (20 ml). Tras 4 h, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y ei solvente se eliminó bajo presión redudda para rendir una espuma naranja (839 mg). La cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente rindió 2-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-iltmetil]-N-(4-metitfenil)propionamida (636 g, 82%) en forma de espuma blanca. Se añadió una solución de áddo clorhídrico ¡M en éter (4,2ml) a una soludón de este produdo (593 mg, 1,41 mmol) en metanol, y el solvente se eliminó bajo presión redudda. El aceite viscoso resultante se trituró con éter / hexanos para rendir 2-(RS)-[4-(3,4-'didorobencil) piperazin- 1-ilmetil]-N-(4-metilfenil)propionamida (245 mg) en forma de la sal clorhidrato, p.f. 256,2-256J°C.

Ejemplo 7 Sal didorhidrato de N-{1-(RH4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil}-2-metiipropil}-4-fluorobencenosulfonamida Se añadieron trißtilamina (21 ml, 0,15 mmol) y cloruro de 4-fluorobencenosu-fonilo (29 mg, 0,15 mmol) a una soludón de l(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil] -2-metilpropilamlna (50 mg, 0,15 mmol) [preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1 anterior] en doruro de metileno (1 ,5 ml). La mezda de reacción se agitó durante 2 h, y seguidamente se concentró. La purificación mediante cromatrografía en flash con metileno: metanol 20:1 como eluyente rindió N- (1-(R)-[4-(3,4,-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-fíuorobencenosulfonamida (49 mg) en fopna de un sólido.

Ejemplo 8 1 -{1 -(RS)-[4-(3,4-Diclorobencil)piperazin-1 -ilmetil]-2-metilpropil}-3-metoxibencil-2-tiorurea Se añadió isotiocianato de 3-metoxibendlo (22 mg, 0,12 mmol) a una soludón de 1- (RS) - [4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-1ilmetil]-2-metilpropilamina (40 mg, 0,12 mmol) [preparada tal y como se describe en el Ejemplo 1 substituyendo la L-N-BOC-valina con DL-N-BOC-valina] en cloruro de metileno (1 ,5 mil). La mezcla de reacdón se agrtó durante 2 h y seguidamente se concentró. La purificadón mediante cromatografía flash con doruro de metileno: metanol. 20: 1 como eluyente rindió 1-{1-(RS)-[4- (3,4-diclorobencil) piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-metoxibendl-2-tiourea (18 mg) en forma de un sólido.

Ejemplo 9 1-{-(RSH1-(3,4-diclorobencil)piperidin-4-il]-2-metilpropil}-3-(3-metoxifenil)urea Etapa 1 Se añadió bromuro de 3,4-diclorobencilo (1,83 g, 7,63 mmol) a una solución isonipecotato de etilo (1 g, 6,36 mmol) y trietilamina (1,33 ml, 9,54 mmol) en solución de cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente. Tras 17 h, la mezda de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml).

La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La cromatografía flash con hexanos / acetato de etilo 9:1 seguido de hexanos / acetato de etilo 6:1 rindió de etilo (1J8 g) en forma de un aceite amarillo pálido.

Etapa 2 Se añadió una soludón 1,5 M de DIBAL-H® en tolueno (1,27 ml.1 ,90 mmol) gota a gota durante 10 min a una soludón de 1-(3,4-didorobendl)isonipecotato de etilo) (500 mg, 1 ,58 mmol) en tolueno (5 ml) a -78ßC. Tras 40 min, se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla de reacdón se atemperó a temperatura ambiente. El produdo se extrajo en dietil éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para rendir 1-(3,4-diclorobencil)-4-formilpiridina (430 mg) en forma de un aceite.

Etapa 3 Se añadió doruro de isopropilmagnecio en tetrahidrofurano (3,7 ml, 7,35 mmol, 2,0 M) a una solución de 1-(3,4-diclorobencil)-4-formilpiridina (1g, 3,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C. Tras 30 min, la mezcla de reacción se atemperó a temperatura ambiente y se agitó 30 min adicionales. La mezcla de reacción se diluyó a continuadón con dietil éter y se lavó con solución de bicarbonato sódico (10 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró- El residuo se sometió a cromatrografía flash (hexanos / acetato de etilo 1 :1) para rendir el alcohol 1(RSH(3.4-dic|orotencil)piridin-4-il 2-metilpropanol (617 mg) en forma de un aceite.

Etapa 4 Se añadió dicromato de piridnio (6 g, 15,9 mmol) a una soludón de 1(RS) -{ (3,4-diclorobencil)piridip-4-il]-2-metilpropanol (617 mg, 1,95 mmol) en N, N-dimetilformamida (35 ml) a 0°C: Tras 4,5 h, la mezda de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ñsoludón de bicarbonado sódico, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (acetato de etilo / hexanos 1,5:1) para rendir 1 -[3,4-diclorobendl)piridin-4-il] -2-metilpropanona (432 mg) en forma de un aceite.

Etapa 5 Se añadieron acetato de amonio (1,43 g, 18,33 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (130 mg, 1 ,86 mmol) a una soludón de 1-[(3,4-diclorobencil)piridin-4-il] -2-metilpropanona (583 mg, 1 ,86 mmol) en metanol (10 mi) a temperatura ambiente. Tras 50h, se añadieron cantidades adidonales de acetato amónico (1 ,43 g, 18,33 mmol) y cianoborohidruro de sodio (130 mg, 1 ,86 mmol). Tras 17 h, la mezcla de reacdón se diluyó con acetato de etilo y se lavó con soludón de bicarbonato sódico (10 mi). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y el produdo se extrajo en solución de HC1 1N. La fase acuosa acídica se basificó con soludón de hidróxido sódico y el produdo se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (cloruro de metileno / metanol 90:10, seguido de 80:20) para rendir 1-(RS) - [(3,4,-diclorobencil) piridin-4-il] -2-metilpropilamina (390 mg) en forma de un aceite.

Etapa 6 Se añadió isocianato de 3-metoxifenilo (37 µl, 0,28 mmol) a una soludón de la 1-(RS)-[(3,4-diclorobendl)piridin-4-il]-2-metilpropilamina anterior (88 mg, 0,28 mmol) en solución de cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente. Tras 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con soludón de bicarbonato sódico (5 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para obtener 1-í1-(RSH1-(3,4-diclorobendl)piperidin-4-il}-.2-metilpro?il}-3-(3-mßtoxifenil)urea (104 mg) en forma de un sólido blanco, p.f. 161 ,4-161 ,8°C.

Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 9, Etapa 6 anterior, pero substrtuyendo la 1-(RSH(3,4-diclorobendl)pirid¡n-4-il]-2-metilpropilamina con l-(R)-[4- (3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (preparada como se ha descrito en el el Ejemplo 1), se obtuvo 1-{1-(R)-[1-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il]-2-metilpropil)- 3-metoxifenil)urea.

Ejemplo 10 Sal didorhidrato de N-{1-[(RSH1-(3.4-didorobendl)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropi-H-metilbenzamida.

Etapa 1 A una suspensión dorhidrato de 4-piperidona (3,52 g, 22,99 mmol) en etanol (40 ml) se añadió trietilamina (10,8 ml, 91 ,6 mmol), seguido de la adición de bromuro de 3,4-didorobencilo (5,0 g, 20,8 mmol), y la mezda de reacdón se agrtó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezda de reacdón se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con soludón salina, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La cromatrografía en columna con acetato de etilo al 25% y diclorometano al 25% en hexanos rindió 1-(3,4-diclorobencil)-4-piperidona (4,4 g) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2 A una suspensión de hidruro sódico (0,33 g, 13,2 mmol) en tolueno seco (15 ml) se añadieron fosfonoacetato de trietilo (2,6 ml, 13,2 mmol) a una veloddad tal que la temperatura interna de reacción se mantuvo por debajo de los 25°C. Tras agrtar a temperatura ambiente durante 0,5 h, la mezcla de reacdón se volvió a enfriar por debajo de 25°C y se añadió gota a gota una soludón de 1-(3,4-didorobendl)-4-piperidona (3,10 g, 12 mmol) en tolueno (6 ml). Una vez completada la reacdón se formó un precipitado gomoso. La mezcla se calentó a 60-65°C durante 10 min, y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. El líquido de partida se decantó y el residuo se lavó con más tolueno. Las fases de tolueno combinadas se filtraron a través de un filtro de celrte y se concentraron al vacío para rendir [1-(3,4-diclorobendl)piperidin-4-ilideno]acetato de etilo (3,9 g) en forma de un aceite que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificadón adicional.

Etapa 3 El [1-(3,4-didorobendl)piperidin-4-ilideno]-acetato de etilo (3,9 g, 11 ,9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml) y etanol (25 ml) y se sometió a una hidrogenadón sobre hidróxido de platino (0,1 g) a temperatura ambiente y presión atmosférica. La mezda de reacción se filtró a través de un filtro de celrte y se concentró al vacío para rendir [1-(3,4-diclorobendl)pipridín-4-il]acetato de etilo (31,91 g) en forma de un semisólido.

Etapa 4 Se añadió DIBAL-H ® (6,0 ml, 10,35 mmol, 1 ,5 M en tolueno) a una soludón de [1-(3,4-diclorobendl)-piperídin-4-il]acetato de etilo (1 ,9 g, 5,8 mmol) en tolueno seco (60 ml) a -60°C bajo atmósfera de nrtrógeno. La mezda de reacdón se agrtó en un baño de hielo seco durante 0,5 h, se paró con soludón saturada de bisulfito sódico y se dejó atemperar a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se basificó con hidroxido sódico 2N hasta pH entre 8 y 9, y el produdo se extrajo con dietil éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con soludón salina y se secaron sodre sulfato sódico. Tras la concentración, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (30 ml) y se enfrió a 0°C.

Se añadió cloruro de isopropil magnesio (2,0 M, 5,8 ml) gota a gota y la mezcla de reacdón resultante se dejó atemperar a temperatura ambiente. Tras 0,5 h, la mezda de reacción se paró con agua y se extrajo con dietil éter. La fase etérea se lavó con soludón salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con acetona 25%, diclorometano 25% en hexanos para rendir 1(RSH1-(3,4-diclorobendl)piperid¡n-4-ilmetil]-2-metilpropanol (0J5 g) en forma de un aceite.

Etapa 5 Se añadió dicromato de piridinio (4,0 g, 10,63 mmol) a una soludón de 1(RS)- [1-(3,4-diclorobendl)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropanol (0,5 g, 1 ,5 mmol) en dimetilformamida (25 ml) a 0°C. La solución resultante se agrtó a 0°C hasta que se consumió el material de partida y se paró con agua, se basificó con hidróxido sódico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, soludón salina, y seguidamente se secó sobre sulfato sódico. El residuo se purificó sobre gel de sílice con acetona 25%, diclorometano 25% en hexanos para rendir 1-[1-(3,4-diclorobendl)piperidin-4-il]-3-metil-2-butanona (0,32 g) en forma de un aceite.

Etapa 6 A una solución de 1-[1-(3,4-didorobendl)piperidin-4-il]-3-metil-2-butatona (0,16 g, 0,49 mmol) en metanol (1 ,5 ml) se añadió acetato amónico (0,38 g, 4,93 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (31 mg, 0,5 mmoi), agitándose la sdudón resultante a temperatura ambiente. Tras 48 h, se añadió áddo dorhídrico (conc.) hasta llegar a pH 2, y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó seguidamente hasta pH >10 y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con soludón salina, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para rendir 1-(RS)-[1-(3,4-diclorobendl)-piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropi!amina (0,16 g) en forma de un aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificadón adicional.

Etapa 7 Se añadió cloruro de p-toluoilo (0,077 ml, 0,58 mmol) a una soludón de 1-(RS)-[1-(3,4-diclorobendl)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropilamina (0,16 g, 0,49 mmol) en diclorometano (2 ml) y trietilamina (0,12 ml, 1 ,63 mmol). La mezda de reacdón se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h y se paró con agua. El produdo se extrajo seguidamente con didorometano y la fase orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato sódico. El produdo crudo se purificó mediante TLC preparativa con acetona al 25%, diclorometano al 25% en hexanos para rendir 0,21 g de N- 1-[1-(RS)- [^(S^-diclorobend piperidin^-ilmetill-S-metilpropilH-metilbenzamida en forma de un aceite, el cual se convirtió a la sal didorhidrato (0,15 g); p.f. 233,9-235.5 °C.

Ejemplo 11 Sal dorhidrato de N-{1-(R)-[4-(diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-metiltiofen-2-carboxamida A una solución de 1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (0,52 g, 1,58 mmol) [preparada como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 5] en cloruro de metileno (15 ml) se añadió ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico (0,29 g, 2,05 mmol), seguido de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,39 g, 2,05 mmol), y la solución se agitó bajo atmósfera de argón durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras concentrar la mezda de reacdón, se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (25 ml), y la mezda de reacdón se agrtó mientras se ajustaba el pH a 8 con solución acuosa diluida de carbonato potásico. La fase orgánica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo (0,86 g) se cromatofrafió en flash sobre gel de silice, eluyendo con metanol / cloruro de metileno al 2% (conteniendo un 1% de hidróxido amónico) para rendir 0,64 g de produdo en forma de una goma. Se añadió HCl anhidro / éter (5 ml) a una soludón etérea del produdo, produciéndose un preciprtado gomoso que se disolvió posteriormente en metanol (10 ml) y se recuperó para obtener sal dorhidrato de N-{1-(R)-[4-(diclorobßndl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-met¡rtiofen-2-carboxamida (0,72 g en forma de una espuma amarillo pálido.

Ejemplo 12 Sal didorhidrato de N- 1-(RH4-(diclorobßncil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil>-4-(2-aminoetil)benzamida Etapa 1 Se sometió a reflujo una solución de 4-bromofenetilamína (10 g, 50 mmoi), di-terc-butildícarbonato (21 ,82 g, 100 mmol), trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) y metanol anhidro (350 ml) durante 2 h. La mezcla de reacdón se concentró al vacío y el residuo se agitó con agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para rendir N- (terc-butoxicarbonil)-4-bromofenetilamina (15 g).

Etapa 2 A una solución a 0°C de N-(terc-butoxicarbonil)-4-bromofenßtilamina (12,82 g, 42,6 mmol) en éter anhidro (200 ml) bajo atmósfera de argón se añadió gota a gota n-butillitio (34 ml, 85,2 mmol, 2,5 M en hexano). La soludón ligeramente amarilla se volvió de color blanco lechoso y se agitó durante 15 min a 0°C, seguido de 1 h a temperatura ambiente. La mezda resultante se enfrió a -78°C en un baño de acetona-hielo seco. Se burbujeó dióxido de carbono seco a través de la mezda de reacdón en agitación durante 30 min, y seguidamente la mezda de reacdón se dejo volver lentamente a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (100 ml), y el pH se ajustó a 8 con solución acuosa diluida de carbonato de potasio, y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se enfrió, seguidamente a 0°C y se acidificó a pH 3 con ácido clorhidrico acuoso 3N. El predpitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar áddo 4-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)etil] benzoico (7,8 g).

Etapa 3 A una solución a temperatura ambiente de 1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (1 g, 3.04 mmol) [preparada como se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 5] en cloruro de metileno (30 mi) se añadió áddo 4-[2-(N-terc-butoxicarbonilamino)etil] benzoico (1 g, 3,8 mmol), seguido de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodiimida (0J3 g, 3,8 mmol), agitándose la solución bajo atmósfera de argón durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras concentrar la mezcla de reacdón, se añadieron agua (25 ml) y acetato de etilo (60 ml). Y la mezda de reacdón se agitó al tiempo que se ajustaba el pH a 8 con soludón acuosa diluida de carbonato potásico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El produdo crudo resultante se cromatografió en flash sobre gel de sílice, eluyendo con metanol / cloruro de metileno 2% - 4% conteniendo hidróxido amónico al 1% para rendir N- 1-[1(R)-[1-(3,4-diclorobencil)pipßridin-4-ilmetil]-2-metilpropil}-4-[2-(N-terc-butoxi-carbonilamino)etil]benzamida en forma de una espuma blanca.

Etapa 4 A una soludón a temperatura ambiente de la N-{1-[1(R)-[1-(3,4-diclorobencil)piperidin-4-ilmetil]-2-metilpropil}-4-[2-(N-tßrc-butoxicarbonilamino)etil]-benzamida anterior (1 ,34 g, 2,32 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). Tras 3 h, la mezda de reacdón se concentró al vacío y el residuo se agitó con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), mientras se ajustaba el pH a 8 con solución de hidróxido sódico acuoso al 15%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las perdones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El produdo crudo se cromatografió en flash sobre gel de sílice, eluyendo con metanol / cloruro de metileno al 3% (conteniendo un 1 % de hidróxido amónico). El produdo en su forma de base libre se disolvió en éter anhidro y se añadió HCl anhidro 1N en éter para rendir la sal didorhidrato de N- 1-(R)-[4-(diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-(2-aminoetil)benzamida, p.f. 190,5-261 ,6°C.

Ejemplo 13 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-il]-2-metilpropil}-3-(3-metoxifenil)urea A una soludón a temperatura ambiente de 1-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropilamina (0,349 g, 1 ,06 mmol) [preparada como se describe en el Ejemplo 3, etapas 4 y 5, pero utilizando D-BOC-valina en lugar de L-BOC-valina] en cloruro de metileno (50 ml) se añadió 3-metoxifenilisocianato (0,17 ml, 1 ,27 mmol), y la mezcla de reacdón se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla de reacdón se concentró al vacío y el produdo crudo se cromatografió en flash sobre sílica, eluyendo con metanol / cloruro de metileno 1% - 3% (conteniendo un 1% de hidróxido amónico). El produdo se disolvió en éter anhidro y se añadió HCl 1 N anhidro en éter para precipitar la 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-il]-2-metilpropi-}- 3-(3-metoxifenil)urea en forma de la sal clorhidrato (0,29 g), p.f. 107 - 112°C.

Procediendo como se vió en el Ejemplo 13 arriba, pero substrtuyendo 3-metoxifenil- isocianato con 3,4,5- trimetoxifenil isodanato dio 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metil propil}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea.

Procediendo como se describió en el Ejemplo 13 arriba, pero substituyendo 3-metoxifenil-isodanato con 3,4,5-trimetoxifenil isodanato y 1-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperídin-1 -ilmetil]-2-metilpropilamina con 1-(R)-[4-(3,4-didoro bencil)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimet¡lpropilamina dio 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2,2-dimetil propil}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea.

Procediendo como se describió en el Ejemplo 13 arriba, pero substrtuyendo 3-metoxifenil-isodanato con 3-nrtrofenilisodanato dio 1-{1-(RH4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropii}-3-(3-nitrofenil)urea el cual fue convertido en el correspondiente 1-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)p¡peridin-1-ilmetil]-2-metilpropir)-3-(3-aminofenil)urea bajo condiciones de hidrogenadón catalítica usando un catalizador Pt02 seguido por la reacción con doruro de metil sulfonilo para dar 1-{1-(R)-[4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3-metilsulfonilaminofenil)urea.

Ejemplo 14 Ejemplos de formulación Se presentan a continuadón formuladones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) Formuladón de comprimido Se mezclan completamente los siguientes ingredientes, y se comprimen en forma de comprimidos con una sola ranura. Ingrediente Cantidad por comprimido, mg Compuesto de ésta invención 400 Almidón de Maíz 50 Croscarmelosa sódica 25 Ladosa 120 Estearato magnésico 5 Formuladón en cápsula Se mezclan completamente los siguientes ingredientes y se introducen en cápsulas de gelatina dura. Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Compuesto de ésta invendón 20O Ladosa, secada en spray 148 Estereato magnésico 2 Formuladón de suspensión Se mezclan los siguientes ingredientes para obtener una suspensión para la administradón oral. Ingrediente Cantidad por comprimido, mg Compuesto de ésta invendón 1.0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloruro sódico 2,0 g metilparabén 0,15 g propilparabén 0,05 g azúcar granulado 25,5 g sorbitol (solución al 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1 ,0 g aromatizante 0,035 ml colorante 0,5 mg agua destilada c.s.p. 100 ml Formulación de inyectable Se mezclan los siguientes ingredientes para obtener una formuladon en inyedable. Ingrediente Cantidad Compuesto de ésta invención 0,2 g Soludón tamponadora de acetato 2,0 ml Sódico, 0,4 M HCI (1N) ó NaOH (1N) c.s.p. pH adecuado Agua (destilada, estéril) c.s.p. 20 ml Ejemplo 15 Ensavo in vitro de unión al receptor CCR-3 La adividad antagonista de CCR-3 de los compuestos de esta invend?n se determinó mediante su capaddad de inhibir la unión de 12Sl-eotaxina a células transfedantes L1.2 CCR-3 (véase Ponath, P.D. y cois., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, 1996). El ensayo se realizó en placas Costar de cultivo de 96 podllosde fondo cóncavo de polipropileno. Se disolvieron los compuestos a ensayar en DMSO y seguidamente se diluyeron con tampón de unión (HEPES 50 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 5mM, albúmina sérica bovina (BSA) al 0,5%, acida sódica 0,02%, pH 7,24), de modo que la concentración final de DMSO fue del 2%. Se sañadieron a cada podllo 25 µl de la soludón de ensayo o bien únicamente tampón con DMSO (placas control), seguido de la adición de 25 µl de 125l-eotaxina (100 pmol) (NEX314, New England Nudear, Boston, MA), y 1 ,5 x 10s células transfedadas L1.2 CCR-3 en 25 µl de tampón de unión. El volumen de reacdón final fue de 75 µl.

Tras incubar la mezcla de reacdón a temperatura ambiente durante 1 h, la reacdón se paró filtrando la mezda de reacdón a través de un filtro en placa tratado con polietilenimina Packard Unifilter GF/C (Packard, Chicago, II.). Los filtros se lavaron cuatro veces con tampón de lavado helado conteniendo HEPES 10 mM y cloruro sódico 0,5 M (pH 7,2), y se secaron a 65°C durante aproximadamente 10 min. Se añadieron 25 µl por pocilio de líquido de escintilación Microscint-20™ (Packard y la radiadividad retenida en los filtros se determinó empleando el Packard Top Count™.

Los compuestos de esta invención fueron adivos en este ensayo.

El valor CI50 (concentradón de compuesto de ensayo requerida para redudr la unión de 1 5l-eotaxina a células transfedadas L1.2 CCR-3 en un 50%) para algunos de los compuestos de la invendón fue: Ejemplo 16 Inhibición de la quimiotaxis mediada por eotaxina de células transfectantes L1.2 CCR-3 en un ensavo in vitro La adividad antagonista de CCR-3 de los compuestos de esta invención se determinó midiendo la inhibición de la quimiotaxis mediada por eotaxina de las células transfedantes L1.2 CCR-3 empleando una ligera modificadón del método descrito por Ponath, P.D. y cois., J. Clin. Invest., 97: 604 - 612 (1996). El ensayo se realizó en una placa de quimiotaxis de 24 podllos (Costar Corp., Cambridge, MA). Se hicieron crecer células transfedantes L1.2 CCR-3 en medio de cultivo conteniendo RPM1 1640, suero de ternera fetal Hyclone™ al 10%, 2-mercaptoetanol 55 mM y genetidna 418 (0,8 mg/ml). De 18 a 24 h antes del ensayo, las células transfedadas se trataron con áddo n-butírico a una concentradón final de 5mM / 1 x 10ß células / ml, se aislaron y se resuspendieron a 1 x 107 células / ml en medio de ensayo conteniendo partes iguales de RPMI 1640 y Medio 199 (M 199) con un 0,5% de albúmina sérica bovina.

Se añadió eotaxina humana suspendida en soludón salina tamponada con fosfatos a 1 mg / ml en la cámara inferior a una concentradón final de 100 nm. Se insertaron en cada pocilio los insertos de cultivo que atraviesan el podllo con un tamaño de poro de 3 mieras (Costar Corp., Cambridge, MA) y se añadieron células L1.2 (1 x 106) en la cámara superior hasta un volumen final de 100 µl. Se añadieron los compuestos de ensayo en DMSO tanto en las cámaras superiores como en la inferior, de modo que ei volumen final de DMSO fuera dei 0,5%. El ensayo se realizó respedo a dos grupos de controles. El control positivo contenía células sin compuesto a ensayar en la cámara superior, y únicamente eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contenía células sin compuesto a ensayar en la cámara superior y ni eotaxina ni compuesto a ensayar en la inferior. La placa se incubó a 37°C. Tras 4 h, se eliminaron los insertos de las cámaras y las células que habían migrado a la cámara inferior se contaron pipeteando 500 µl de la suspensión celular de la cámara inferior en tubos Cluster de 1 ,2 ml (Costar) y contándolas en un FACS durante 30 seg.

Los compuestos de esta invención fueron adivos en este ensayo.

El valor de Clso (concentración de compuesto de ensayo requerida para redudr la unión de 1 5l-eotaxina a células transfectadas L1.2 CCR-3 en un 50%) para algunos de los compuestos de la invendón fue: Ejemplo 17 Inhibición de la quimiotaxis mediada por eotaxina de eosinófilos humanos -ensayo in vitro La capaddad de los compuestos de la invención para inhibir la quimiotaxis mediada por eotaxina de los eosinófilos humanos se evaluó empleando una ligera modificación del procedimiento descrito en Carr, M. W. Y cois., Proc. Natl. Acad. Sd.

USA, 91 : 3652-3656 (1994). Los experimentos se realizaron empleando placas de quimiotaxis de 24 pocilios (Costar Corp., Cambridge, MA). Los eosinófilos se aislaron de sangre empleando el procedimiento descrito en la solicitud PCT, publicadón Núm. WO 96/22371. Las células endoteliales utilizadas fueron la línea endotelial ECV 304 obtenida de la Colección Europea de Cultivos Celulares Animales (Portón Down, Salisbury, Reino Unido). Las células endoteliales se cultivaron en insertos de cultivo tisular de 6,5 mm de diámetro Biocoat® Transwell (Costar Corp., Cambridge, MA) con un tamaño de poro de 3,0 µM. El medio de cultivo para las células ECV 304 consrtía en M199 con suero bovino fetal ai 10%, L-glutamina y antibióticos. El medio de ensayo consistió en partes iguales de RPMI 1640 y M199, con BSA al 0,5%. Se plaquearon 2 x 10s células ECV 304 24 h antes dei ensayo sobre cada inserto de la piaca de quimiotaxis de 24 podllos, y se incubaron a 37°C. Se añadieron a la cámara inferior 2 nM de eotaxina diluida en medio de ensayo. El volumen final en la cámara inferior fue de 600 µl. Los insertos de cultivo tisular recubiertos con células endoteliales se insertaron en cada podllo. Se añadieron a la cámara superior 106 eosinófilos suspendidos en 100 µl de tampón de ensayo. Los compuestos a ensayar disueltos en DMSO se añadieron tanto a la cámara superior como a la inferior, de modo que el volumen final de DMSO en cada pocilio fue del 0,5%. El ensayo se midió respedo a dos grupos de controles. El control positivo contenía células en la cámara superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contenía células en la cámara superior y únicamente tampón de ensayo en la cámara inferior. Las placas se incubaron a 37°C en CO2 5% / aire 95% durante 1 - 1 ,5h.

Se contaron las células que habían migrado a la cámara inferior empleando citometría de flujo. Se colocaron 500 µl de la suspensión celular de la cámara inferior en un tubo, y se obtuvieron los contajes celulares relativos obteniendo puntos durante un período de tiempo estableado de 30 segundos.

Los compuestos de esta invendón fueron adivos en este ensayo.

Ejemplo 18 Inhibición por antagonistas CCR-3 del fluio de eosinófilos en los pulmones de ratones balb/c sensibilizados con ovoalbúmina - ensayo in vivo La capaddad de los compuestos de la invendón para inhibir ia infiitradón de leucocrtos en los pulmones se determinó midiendo la inhibición de la acumuiadón de eosinófilos en el líquido de lavado bronquioalveolar (LBA) de ratones balb/c sensibilizados con ovoalbúmina (OA) tras el reto con atígeno en aerosol. De forma resumida, ratones balb/c que pesaban de 20 a 25 g fueron sensibilizados con OA (10 µg en 0,2 ml de solución de hidróxido de aluminio) intraperitonealmente en los días 1 y 14. Tras una semana, los ratones se dividieron en diez grupos. Se administraron compuesto a ensayar ó únicamente vehículo (grupo control) ó anticuerpo antieotaxina (grupo control positivo). Tras 1 h, los ratones se colocaron en una caja de plexiglás y se expusieron a un aerosol de OA generado por un nebulizador PARISTAR™ (PARÍ, Richmond, VA) durante 20 min. Se incluyeron como control negativo ratones que no habían sido sensibilizados o retados. Tras 24 ó 72 h, los ratones fueron anestesiados (uretano, aproximadamente 1 g / kg i. p.), se insertó una cánula traqueal (tubo PE 60) y los pulmones se lavaron cuatro veces con 0,3 ml de PBS. El líquido LBA se transfirió a tubos de plástico y se conservó en hielo. Se determinaron los leucocitos totales en una alícuota de 20 µl del líquido LBA mediante el Coulter Counter™ (Coulter, Miami, FL). Se realizaron contajes diferenciales de leucocitos en preparaciones Cytospin™ que habían sido teñidas con una tindón de Wright's modificada (Diff-Quick™) mediante microscopía óptica empleando criterios morfológicos estándar.

Los compuestos de esta invendón fueron adivos en este ensayo.

La invendón anterior ha sido descrita con mayor detalle gradas a las ilustraciones y ejemplos, con el objetivo de proporcionar una mayor daridad y comprensión. Será obvio para un experto en el campo que pueden ponerse en práctica cambios y modificadones dentro del ámbrto de las reivindicadones que se adjuntan. Por consiguiente, se entenderá que la descrip ón anterior pretende ser ilustrativa y no restridiva. El ámbito de ia invención quedará determinado, por consiguiente, no en referencia a la descripdón anterior, sino que se determinará en referenda a la siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con ei ámbito completo de equivalentes amparados por tales reivindicadones.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicadones citadas en esta solidtud se incorporan aquí por referencia en su integridad para todos los propósitos y con el mismo alcance que si cada patente, solicitud de patente ó publicación individual hubiera sido denotada individualmente.

Se hace constar que con reladón a esta fecha, el mejor método conoddo por la solicitante para llevar a la prédica la citada invención, es el que resulta daro de la presente descripdón de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (73)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado de entre los compuestos de fórmula (I): (I) caraderizado porque T y U son ambos nitrógeno; ó uno de T y U es nitrógeno y el otro es carbono; R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno ó alquilo; n es un entero de 0 a 2, siempre y cuando si n es 0, entonces ó T ó U son carbono; es un entero de 0 a 3; Ar y Ar1 son, independientemente uno de otro, arilo ó heteroarilo', F es alquileno, alquenileno ó un enlace, siempre y cuando si T y U son nitrógeno y F es alquileno, entonces R4 no es arilo, cada R es independientemente hidrógeno ó alquilo, ó R junto con ó bien R3 ó R4 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo ó un heteroddo; R3 y R4, independientemente uno de otro, se selecdonan de: (i) hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cidoalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroddilo, heterocidilalquilo, heteroalquilo, daño ó -(alquileno)-C(O)-Z donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- ó disubstituído, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi ó heteroaralquiloxi, con la condidón de que R3 y R4 no son ambos hidrógeno; ó (ii) R3 y R4 juntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbo?clo ó un heterociclo; E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(Rß)C(O)NR5)-, -N-(R6)SO2N(R5)-, -N-(R6)C(S)N(R5)-, -N(Rß)C(O)-, -N(Rß)-C(O)O-, -OC(O)N(Rß)- ó -N(Rß)SOr, donde: R5 es: (i) hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araiquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, heteroalquilo, ó -(alquileno-C(O)-Z, donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- ó disubstituído, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi ó heteroaralquiloxi; ó (ii) R5 junto con bien R3 ó R4 y los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocidoamino; y Rd es hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, dcloalquilalquilo, arilo, aralquilo, araiquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterodclialquilo, heteroalquilo, ó -(aiquileno)-C(O)-Z, donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- ó disubstituído, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi ó heteroaralquiloxi, con la condición de que cuando T es nitrógeno y E es -C(O)NR5)-, -SO2N(R5)-, -N(Rß)C(O)N(R5)-, -N(Rß)-SO2N(R5)-, ó -N(Rß)C(S)N(R5)-, entonces m > 0; Q es -R7-W-Rß-, donde: R7 es una cadena alquileno de entre 1 a 6 átomos de carbono inclusive; Rs es un enlace ó una cadena alquileno de entre 0 y 4 átomos de carbono indusive; W es un enlace ó un grupo seleccionado de -C(O)-, -NR9-, -O-, -S(O)o-r> -CíOMR9), -NíR^CíO)-, -N(R9)SOr. -SOzNfR9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -NíR^SOzNíR9)- ó -NÍR^-QSMR9)-, en el que: R9 es hidrógeno, alquilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroddoalquilo, heteroalquilo, ó -(alquileno)-C(O)-Z, donde Z es alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxi, amino, amino mono- ó disubstituído, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi ó heteroaralquiloxi, con la condición de que cuando T es nrtrógeno y U es carbono, entonces W no es -C(O)N(R9)-; así como profármacos, isómeros individuales, mezdas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicadón 1, caraderizado porque: n y m son 1; F es un enlace; Q es una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono indusive; y E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(Rß)C(O)N(R5)- ó -N(Rß)C(O)-.

3. El compuesto de la reivindicación 2, caraderizado porque: R, R1, R2 y R3 son hidrógeno; y E es -C(O)N(R5)-.

4. El compuesto de la reivindicadón 3, caraderizado porque T y U son ambos nitrógeno.

5. El compuesto de la reivindicadón 4, caraderizado porque R4 es alquilo o heteroalquilo y R5 es hidrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5, caraderizado porque Ar y Ar1 son arilo.

7. El compuesto de la reivindicadón 6, caraderizado porque R4 es 1-metietilo, 1.1-dimetiletilo , 2-metilpropilo , 3-hidroxipropilo , 1-hidroxietilo ó 2-h?droxietilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, caraderizado porque Ar es un anillo fenilo opdonalmente substituido con uno, dos ó tres substituyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' yR" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres su bstituy entes selecionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

9. El compuesto de la reivindicadón 8, caraderizado porque Ar es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilßndioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenilo, 4-(2-[(R)-amino -3-metilbutirilamino]etil)fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(aminometil)-fenilo, 4-(hidroximßtil)fßnilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxtfenilo ó 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfßnilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3- diclorofenilo, 3-metiM-nrtrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo ó 3,4-diclorofenilo.

10. El compuesto de la reivindicadón 9, caraderizado porque R es 1 -metiletilo; Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4-didorofenilo; y Q es metileno; esto es, sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobendl)piperazin-1-ilmßtil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida.

11. El compuesto de la reivindicadón 9, caraderizado porque R4 es 1,1 -dimetiletilo; Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4-didofenilo; y Q es metileno; esto es, sal diclorhidrato de N-{1-(S)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetil]-2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida.

12. El compuesto de la reivindicación 5, caraderizado porque Ar es un anillo arilo; y Ar1 un anillo heteroarilo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1,1-dimetilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

14. El compuesto de la reivindicación 13, caraderizado porque Ar es un anillo fenilo opdonalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -SO2R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó - COOH; y Ar1 es 1 -acetilindol-3-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo ó 5-nrtrstiofen-3-¡lo.

15. El compuesto de la reivindicación 5, caraderizado porque Ar es un anillo heteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo.

16. El compuesto de la reivindicadón 15, en el que R4 es 1 -metiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

17. El compuesto de la reivindicación 16, caraderizado porque Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo trifluorometilo, nitro ó amino mono o disubstituído.

18. El compuesto de la reivindicadón 17, caraderizado porque Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo ó 3,4-diclorofenilo.

19. El compuesto de la reivindicadón 3, caraderizado porque T es nitrógeno y U es carbono.

20. El compuesto de ia reivindicadón 19, caraderizado porque R4 es alquilo ó heteroalquilo y Rs es hidrógeno.

21. El compuesto de la reivindicadón 20, caraderizado porque Ar y Ar1 son arilo.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R4 es 1-metiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo ó 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

23. El compuesto de la reivindicación 22, caraderizado porque Ar es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo feniio opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo trifiuorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

24. Ei compuesto de la reivindicadón 23, caraderizado porque Ar es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofßnilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifßnilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(aminoetil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocrbonilfenilo, 3- carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ó 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nrtrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-dorofenilo, 3,4-difluorofenito, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo ó 3,4-diclorofenito.

25. El compuesto de la reivindicadón 24, caraderizado porque R4 es 1 -metiletilo; Ar es 4-metilfenilo; Ar1 es 3,4-didorofenilo; y Q es metileno; y se nombra como sal diclorhidrato de N-{1-(SH4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilprop¡IH-metilb6nzamida.

26. El compuesto de la reivindicación 24, caraderizado porque R4 es 1 -metiletilo; Ar es 4-(2-aminoetil)fenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; y se nombra como sal diclorhidrato de N-{1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-l-ilmetil]-2-metJlpropil}-4-(2-aminoetil)benzamida.

27. El compuesto de la reivindicadón 20, caraderizado porque Ar es un anillo heteroarilo; y Ar1 es un arilo.

28. El compuesto de la reivindicadón 27, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

29. El compuesto de la reivindicadón 28, caraderizado porque Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substrtuído con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

30. El compuesto de la reivindicación 29, caraderizado porque Ar1 es 4-nrtrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo ó 3,4-diclorofenilo.

31. El compuesto de la reivindicación 31 , caraderizado porque R4 es 1 -metiletilo; Ar es 5-metirtiofen-2-ilo; Ar1 es 3,4-didorofenilo, y Q es metileno; y se nombra como sal clorhidrato de N-{1-(R)-4-(3,4-didorobendl)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-5-metiltiofen-2-carboxamida.

32. El compuesto de la reivindicadón 3, caraderizado porque T es carbono y U es nitrógeno.

33. El compuesto de la reivindicadón 32, caraderizado porque R4 es alquilo ó heteroalquilo; y R5 es hidrógeno.

34. El compuesto de la reivindicadón 33, caraderizado porque Ar es un anillo arilo ó heteroarilo, y Ar1 es un anillo arilo.

35. El compuesto de la reivindicación 34, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1,1-dimetilßtilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxißtilo ó 2-hidroxietilo.

36. El compuesto de la reivindicación 35, caraderizado porque Ar es un anillo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo, ó un anillo fenilo opcionalmente substrtuído con uno, dos ó tres substituyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R' son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substrtuído con uno, dos ó tres substituyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

37. El compuesto de la reivindicadón 2, caraderizado porque R, R1, R2 y R3 son hidrógeno; y E es -N(R6)C(O)N(R5)-.

38. El compuesto de la reivindicadón 37, caraderizado porque T y U son ambos nrtrógeno.

39. El compuesto de la reivindicadón 38, caraderizado porque R4 es alquilo ó heteroalquilo; y R5 y Rß son hidrógeno.

40. El compuesto de la reivindicadón 39, caraderizado porque Ar y Ar1 son arilo.

41. El compuesto de la reivindicadón 40, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1,1-dimetilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

42. El compuesto de la reivindicación 41, caraderizado porque Ar es un anillo fenilo opdonalmente substrtuído con uno, dos ó tres substituyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, aicoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opdonalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

43. El compuesto de la reivindicadón 42, caraderizado porque Ar es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifßni-o, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenito, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonitfenito, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo ó 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nrtrofenilo, 4-trifluorometilfßnilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluoroenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nrtrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo ó 3,4-diclorofenilo.

44. El compuesto de la reivindicadón 43, caraderizado porque R4 es 1 -metiletilo; Ar es 3-metoxifenilo; Ar1 es 3,4-diclorofenilo; y Q es metileno; esto es, l- 1-(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-ilmetíl]-2-metilpropil}-3-(3-metox-fenil)urea.

45. El compuesto de la reivindicadón 37, caraderizado porque T es nitrógeno y U es carbono.

46. El compuesto de la reivindicadón 45, caraderizado porque R4 es alquilo o heteroalquilo; y R5 y Rß son hidrógeno.

47. El compuesto de la reivindicadón 46, caraderizado porque Ar y Ar1 son arilo.

48. El compuesto de la reivindicadón 47, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropiolo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

49. El compuesto de la reivindicación 48, caraderizado porque Ar es un anillo fenilo opdonalmente substrtuído con uno, dos ó tres substrtuyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono o disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opdonalmente substrtuído con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

50. El compuesto de la reivindicadón 49, caraderizado porque Ar es fenilo, 4-clorofenilo,3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxrfßnilo, 4-mßtoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetil-amino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4- (aminometil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifeniio, 3,4-dimetoxifenilo ó 4-aminofenilo; y Ar1 es 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-dorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo ó 3,4-diclorofenilo.

51. El compuesto de la reivindicadón 50, caraderizado porque R4 es 1 -metiletilo; Ar es 3-metoxifenito; Ar1 es 3,4-didorofenilo; y Q es metileno; esto es, 1 -{1 -(R)-[4-(3,4-didorobendl)piperidin-1 -il-mßtil]-2-metil-propil}-3-(3-metoxifenil)urea.

52. El compuesto de la reivindicación 37, caraderizado porque T es carbono y U es nrtrógeno.

53. El compuesto de la reivindicadón 52, caraderizado porque R4 es alquilo ó heteroalquilo; y R5 y R6 son hidrógeno.

54. El compuesto de la reivindicadón 53, caraderizado porque Ar y Ar1 son arilo.

55. El compuesto de la reivindicación 54, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

56. El compuesto de la reivindicadón 55, caraderizado porque Ar es un anillo fenilo opdonalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -SO2R (donde R es alquilo, amino o amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituido, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opdonalmente substrtuído con uno, dos ó tres substituyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nrtro ó amino mono o disubstrtuído.

57. El compuesto de la reivindicadón 1 , caraderizado porque T es carbono y U es nitrógeno; n es 1 ; m es O; F es un enlace; Q es una cadena alquileno; y E es -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(Rß)C(O)N(R5)- ó -N(Rß)C(O)-.

58. El compuesto de la reivindicadón 57, caraderizado porque R, R1, R2 y R3 son hidrógeno; y E es -C(O)N(R5)-.

59. El compuesto de la reivindicadón 58, caraderizado porque R4 es alquilo ó heteroalquilo; y R5 es hidrógeno.

60. El compuesto de la reivindicadón 59, caraderizado porque Ar es un anillo arilo ó heteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo.

61. El compuesto de la reivindicadón 60, caraderizado porque R4 es 1-metiletilo, 1,1-dimßtilßtilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

62. El compuesto de la reivindicadón 61 , caraderizado porque Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiKiofen-2-ilo, ó un anillo fenilo opdonalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes selecdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -SO2R (donde R es alquiló, amino ó amino mono ó disubstituído), metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono ó disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstrtuído.

63. El compuesto de la reivindicadón 57, caraderizado porque R, R\ R2 y R3 son hidrógeno; y E es -(NRß)C(O)N(R5)-.

64. El compuesto de la reivindicadón 63 caraderizado porque R4 es alquilo ó heteroalquilo; y R5 y R6 son hidrógeno.

65. El compuesto de la reivindicadón 64, caracterizado porque Ar es un anillo arilo ó heteroarilo; y Ar1 es un anillo arilo.

66. El compuesto de la reivindicadón 65, en el que R4 es 1-metiletilo, 1,1 -dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo ó 2-hidroxietilo.

67. El compuesto de la reivindicadón 66, caraderizado porque Ar es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltioen-2-ilo, ó un anillo fenílo opcionalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes selcdonados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, acilo, -S02R (donde R es alquilo, amino ó amino mono ó disubstituído, metilendioxi, hidroxi, halo, amino, amino mono disubstituído, -CONR'R" (donde R' y R" son hidrógeno ó alquilo) ó -COOH; y Ar1 es un anillo fenilo opdonalmente substituido con uno, dos ó tres substrtuyentes seleccionados de entre alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro ó amino mono ó disubstituído.

68. Una composidón farmacéutica, caraderizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 67 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

69. Compuestos de fórmula general: caraderizados porque n, m, R, R1 - R4, T, U, Q y Ar1 son como en la reivindicadón 1 y X es un grupo Hi^R5), HN(Rß)- ó carboxi, y R5 y Rß son como se ha definido en la reivindicadón 1.

70. Un proceso para la fabricadón de ios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicadones 1 a 67, caraderizado porque comprende: transformar el grupo X de un compuesto con la fómiula general Eg en la que n, m, R, R1 - R4, T, U, Q y Ar1 son como en la reivindicadón 1 y X es un grupo HN(R5), HN(Rß)- ó carboxi, y R5 y Rß son como se ha definido en la reivindicadón 1 , en un grupo Ar-(F)-(E)-, en el que Ar, F y E son como en la reivindicadón 1, ó (b)para la fabricadón de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) portador de un substrtuyente áddo ó básico, convertir dicho compuesto de fórmula (I) en dicha sai.

71. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicadones 1 a 67 siempre que estén fabricados de conformidad con el proceso reivindicado en la reivindicadón 70 ó con un equivalente químicamente obvio del mismo.

72. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicadones 1 a 67, para su utilización como substandas terapéuticamente adivas, contra enfermedades respiratorias tales como el asma.

73. El uso de ios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicadones 1 a 67 en el control ó prevención de enfermedades, particularmente el asma, ó para la fabricación de preparadones farmacéuticas que posean dicha adividad.