MXPA98006121A - Empleo de compuestos sustituidos de imidazolidin-2,4-diona como analgesicos - Google Patents

Abstract

Se revela el empleo de compuestos sustituidos de imidazolidin-2,4-diona en analgésicos.

Description

EMPLEO DE COMPUESTOS SUSTITUIDOS DE IMIDAZOLIDIN-2, 4-DIONA COMO ANALGÉSICOS Descripción de la Invención La invención se relaciona con el empleo de compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona para preparar medicamentos para el tratamiento de dolores. El dolor es una experiencia subjetiva de los sentidos que se compone de un componente sensor y un componente afectivo. Los aspectos fisiológicos del origen del dolor abarcan la recepción de cualquier estímulo físico-quimico en una intensidad que amenaza potencialmente los tejidos con activación de los asi denominados nociceptores, nocisensores especiales uni- o polimodales de los cordones nerviosos ascendentes primarios de umbral elevado. Al observar los aspectos patofisiológicos del origen del dolor en general pueden estar modificadas todas las partes del sistema nociceptivo: La recepción mediante los nocisensores, la transmisión en el plano espinal, la percepción, concientización y la asimilación en el plano supraespinal. Pueden llegar a darse modificaciones plásticas y cronificaciones debido a trastornos en el sistema aferente, pero también debido a una percepción y asimilación trastornadas, asi como también debido a trastornos en el sistema descendiente, controlador endógeno de la inhibición del dolor. En el caso de dolores crónicos o neuropáticos se da entre otras cosas la sensibilización de los nocisensores mediante las sustancias endógenas o exógenas. En el caso de que la influencia del estimulo se prolongue o, mediante el transtorno de la integridad del nociceptor pueden entonces presentarse en en plano espinal una sensibilización secundaria y también central. Estos fenómenos se conocen primordialmente en el caso de los procesos de inflamación crónica, por ejemplo en el caso de la artritis reumatoide. Las hormonas tisulares y transmisores (histamina, serotonina, prostaglandina, interleukin 1) promotores de la inflamación que derraman las células de inflamación locales en la región del nocisensor pueden conducir a la sensibilización de los nociceptores con un umbral de estímulo reducido e incremento de la actividad espontánea, siendo que los procesos de inflamación prolongados con un influjo permanente de estimulo conducen finalmente a la regulación de procesos adaptivos, también en el plano espinal y supraespinal . Los compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4- diona y su actividad inmunomoduladora se conocen a través de la solicitud de patente alemana 19540027.5. Ahora se comprobó sorprendentemente que éstos compuestos poseen además una actividad antinociceptiva, la cual no es posible derivar de las actividades inmunomodulante y antivasculitica hasta ahora conocidas.

Por consiguiente es objeto de la invención el empleo de compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I en la que R1 significa C?-6-alquilo o C3-6-cicloalquilo y, R2 significa C?-6-alquilo, fenilo, - (CH2) ?_3-fenilo o - (CH2) ?-4- COOR5 o, R1 y R2 j untos signi fican - (CH2 ) 4-6- , - (CH2 ) 2-0-CH2 ) 2-o R3 significa H, C?_5-alquilo o - (CH2) ?-4-COOR , R4 es un heteroaromático del grupo con las fórmulas R5 representa C?-3-alquilo, R6 significa H, C?- -alquilo fenilo o bencilo y, R7 significa H, C?_4-alquilo o trifluormetilo, para preparar un medicamento para el tratamiento de dolores. Se emplean de preferencia los compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I con R1 Ci-e-alquilo, R2 C?_6-alquilo, fenilo o - (CH2) ?_3-fenilo o, R1 y R2 juntos -(CH2)4-6- o y R H o C?-4-alquilo y, se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula I con R1 C?-4-alquilo, R2 C3.5-alquilo o fenilo o, R1 y R2 j untos - ( CH2) 5- o y R3 H o C?_4-alquilo. Se prefiere particularmente el empleo de los compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I con R4 tiazol-2-ilo o pirazin-2-ilo. Cuando menos un compuesto sustituido de imidazolidin-2, -diona de la fórmula I se puede emplear como sustancia activa única o en combinación con otra o más , sustancias activas adicionales para la preparación de un analgésico. Las sustancias activas adicionales particularmente adecuadas se seleccionan de cuando menos una del grupo de los opioides, material de tramadol y analgésicos no opioides. Los ejemplos de los opioides soOn morfina, hidromorfona, codeina, oxicodon, dihidrocodeina, dextropropoxifen, buprenorfina, levometadon, fentanil, sufentanil, así como las sales farmacéuticas de las sustancias activas precedentemente mencionadas. El material de tramadol comprende tramadol (1RS; 2RS)-2-[ (dimetilamino) metil]-l- (3-metoxifenil) ciclohexanol) ], óxido-N-tramadol, O-demetiltramadol, los derivados de tramadol revelados en las solicitudes de patente alemanas DE 4426245, 195 25 137.7, 196 09 847.5 y 197 10 628.5, asi como las sales farmacéuticas de los materiales de tramadol precedentemente mencionados, en forma racémica o enantiomérica. Son adecuados como analgésicos no opioides, por ejemplo, los ácidos carboxilicos y los esteres de ácidos carboxilicos, tales como salicilatos, ácidos arilacéticos y ácidos arilpropiónicos, por ejemplo ácido acetilsalicilico, diclofenac, naproxen, cetoprofen, e ibuprofen, los ácidos cetoenólicos heterociclicos hidrogenados no opioides , como oxicamas y pirazolidindionas, por ejemplo piroxicam y tenoxicam, anilinas y pirazolinonas no opioides no hidrogenadas, por ejemplo paracetamol y metamizol, así como también los piridilcarbamatos no opioides, por ejemplo flupirtina y benzoxazocina, por ejemplo nefopam. En el caso del empleo de conformidad con la invención de un compuesto sustituido de imidazolidin-2, 4- diona de la fórmula I en combinación con otro analgésico, la proporción en peso de ambas sustancias activas se ubica por lo general entre 1:0.01 y 1:25. El efecto inhibidor del dolor de las sustancias a a ser empleadas de conformidad con la invención es independiente de que el dolor provenga de una inflamación. Además, la actividad antinociceptiva de las sustancias a ser empleadas de conformidad con la invención no se correlaciona con la inhibición TNFa. La actividad antinociceptiva de los compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I no se puede explicar con los mecanismos antinociceptivos conocidos, como agonismo de los receptores opioides µ, inhibición de reabsorción monoaminérgica o con una interacción con un receptor como adenosina, adrenoreceptor a/ß, GABA, galanina, glutamato/NMDA, histamina, somatostatina, taquiquinina, VIP o NPY, o con uno de los siguientes sistemas de canal calcio, potasio, MAO, NO-sintetasa, proteinquinasa o enzima/segundo mensajero. No se puede excluir la posibilidad de que el efecto inhibidor del dolor se deba a una interacción con NGF (Factor de Crecimiento Nervioso) endógeno. Los compuestos sustituidos de imidazolidin-2, -diona de la fórmula I se emplean de preferencia para la preparación de medicamentos para el tratamiento de estados de dolor crónicos. Los estados de dolor crónicos, es decir, los estados de dolor de inflamación crónica y crónicamente neuropáticos se presentan por ejemplo en los casos de reuma, osteoartrosis infalamtoria secundaria, dolores de espalda, dolores de cabeza debidos a la tensión, traumas, herpes zoster y neuralgia del trigémino. Para la preparación de los analgésicos, los compuestos a ser empleados de conformidad con la invención se emplean junto con vehiculos, sustancias de relleno, solventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares asi como de las cantidades a emplearse dependen de la forma de administración prevista para el analgésico a ser preparado, ya sea oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la aplicación oral son adecuados los preparados en forma de tabletas de matriz, tabletas recubiertas, tabletas multicapas, tabletas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes, para la aplicación parenteral, tópica y mediante inhalación las soluciones, suspensiones, preparados deshidratados de fácil reconstitución, asi como las aspersiones. Los compuestos de conformidad con la invención en forma disuelta en un depósito, en una hoja portadora o en un emplasto, eventualmente con la adición de medios promotores de la penetración cutánea, son ejemplos de las formas adecuadas de aplicación percutáneas. A partir de las formas de elaboración para emplearse en forma oral o percutánea, los compuestos de conformidad con la invención se pueden liberar de manera retardada. Por lo general se aplican por dosis unitaria de 5 a 500 mg, de preferencia 10 a 200 mg de cuando menos un compuesto sustituido de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I . Ejemplos La actividad inhibidora del dolor de las sustancias a ser empleadas de conformidad con la invención se determinó en tres modelos de prueba. Se emplearon los siguientes compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona de acuerdo al proceso descrito en la solicitud de patente alemana 19540027.5: 5-etil-5-fenil-3-pirazin-2-il-imidazolidin-2, 4-disna (compuesto 1) 5-etil-5-fenil-3-tiazol-2-il-imidazolidin-2, 4-diona (compuesto 2) 3-tiazol-2-il-l, 3-diaza-espiro[4.5]decan-2, 4-diona (compuesto 3) 5-isobutil-5-metil-3-tiazol-2-il-imidazolidin-2, -diona (compuesto 4) 3-tiazol-2-il-l, 3-diaza-espiro[4.4]benzononan-2, 4-diona (compuesto 5) l-propil-3-tiazol-2-il-l, 3-diaza-espiro[4.5]decan-2, 4-diona (compuesto 6) 5, 5-dipropil-3-tiazol-2-il-imidazolidin-2, 4-diona (compuesto 7) 1. Prueba Randall-Selitto Para la determinación de la actividad antinociceptiva ín vivo en la prueba de Randall-Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957)), mediante inyección de 0.1 ml de una suspensión al 20% de levadura de hornear, inyectada en una pata trasera de rata, se indujo un edema que después de 4 horas condujo a una mecanohiperalgesia acentuadea. Mediante el aumento de la presión (0-450 g/mm2) con un punzón (0.2 mm de diámetro de la punta) sobre la pata trasera inflamada de la rata se produjo a continuación un dolor y, como valor de medición se determinó la presión a la cual ocurría la reacción de vocalización de la rata. Los animales que no habían vocalizado hasta la presión máxima admitida se consideraron totalmente analgésicos. La administración de las sustancias de prueba se llevo a cabo intraperitonealmente en una dosificación de 10 ml/kg y 30 minutos antes de la medición Randall-Selitto. Los resultados de la prueba están representados como MPE (máximo efecto posible) en %, de acuerdo con la fórmula: [Valor de medición después de la sustancia - valor de medición antes de la sustancia] / [Valor máximo - valor de medición antes de la sustancia] x 100. Los cálculos de la dosis eficaz media ED5o se llevaron a cabo de acuerdo la regresión lineal, las regiones de credibilidad se calcularon de acuerdo a Litchfield y Wilcoxon (J. Phrmacol. Exp. Ther. 95, 99 (1949) ) . 2. Prueba de la formalina Para comprobar la actividad en función de la indicación en el caso de dolores crónicos se eligió una prueba de formalina (Pain 4, 161 (1977); Pain 30, 103 (1987) ) . Para éste propósito se registraron mediante observación las reacciones de dolor del animal como patrones de comportamiento complejos después de la inyección de formalina en una pata trasera de rata o ratón y, se cuantificaron de acuerdo a un sistema de valoración para la prueba de la efectividad del compuesto 3. Esta prueba no se limita a la comprobación de reacciones de alineación espinal o a reacciones individuales controladas supraespinalmente, sino que abarca el comportamiento complejo modificado de todo el animal. Para el compuesto 3 se determinó en la rata un valor ED50 de 35.6 mg/kg para la actividad analgésica directa y un valor ED50 de 33.3 mg/kg para la inhibición analgésica en la segunda fase crónica y, en el ratón un valor ED50 de 31.8 mg/kg para la actividad analgésica directa y un valor ED50 de 32.8 mg/kg para la inhibición analgésica en la segunda fase crónica. 3. Prueba de la plancha caliente Para comprobar la actividad en el caso del estimulo térmico agudo no provocado por inflamación se investigó el tiempo de reacción nociceptivo espinal/supraespinal en la disposición de la prueba de la plancha caliente (J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400 (1944)). Para el compuesto 3 se determinó en el ratón un valor ED5o de aproximadamente 100 mg/kg i.p. para la actividad contra la hiperalgesiatérmica directa.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES Empleo de compuestos sustituidos de i idazolidin-2,4-diona de la fórmula I en la que R1 significa C?-6-alquilo o C3-6-cicloalquilo y, R2 significa C?_6-alquilo, fenilo, - (CH2) ?_3-fenilo o - (CH2) ?-4-COOR5 o, R1 y R2 juntos significan -(CH2)4-6-/ - (CH2)2-0-CH2)2-?
2. R3 significa H, C?-5-alquilo o - (CH2 ) ?_4-COOR5, R4 es un heteroaromático del grupo con las fórmulas
3. R representa C?-3-alquilo, R6 significa H, C?-4-alquilo fenilo o bencilo y, R7 significa H, C?-4-alquilo o trifluormetilo, para preparar un medicamento para el tratamiento de dolores. Empleo de conformidad con la reivindicación 1, que se caracteriza porque se emplean los compuestos sustituidos de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I con R1 Ci-e-alquilo, R2 C?-6-alquilo, fenilo o -(CH2)?-3-fenilo o, R1 y R2 juntos -(CH2)4_6- o y R H o C?-5-alquilo. Empleo de conformidad con una o ambas de las reivindicaciones 1 a 2, que se caracteriza porque se emplean los compuestos sustituidos de imidazolidin-2,4-diona de la fórmula I con R1 C?-4-alquilo, R2 C3_5-alquilo o fenilo o, R1 y R2 juntos -(CH2)5- o y R3 H o C?-4-alquilo. Empleo de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza porque se emplean los compuestos sustituidos de imidazolidin-2,4-diona de la fórmula I con R4 tiazol-2-ilo o pirazin-2-ilo. Empleo de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza porque se emplean cuando menos un compuesto sustituido de imidazolidin-2, 4-diona de la fórmula I junto con cuando menos una sustancia activa seleccionada de cuando menos uno de los grupos de opioides, materiales de tramadol y analgésicos no opioides. Empleo de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza porque se emplean compuestos sustituidos de imidazolidin-2,
4. 4-diona de la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores crónicos.