MXPA98004466A - Carboxamidas y sulfonamidas de benzofurano - Google Patents

Abstract

Los carbóxidos y sulfonamídas de benzofurano tienen utilidad terapéutica, por ejemplo, en el tratamiento de inflamación y asma, por virtud de su capacidad para inhibir la fosfodiesterasa y el factor de necrosis tumoral.

Description

CARBOXAMIDAS Y SULFONA IDAS DE BENZOFURANO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a carboxamidas y sulfonamidas de benzofurano novedosas, y a su formulación y uso como farmacéuticos. La EP-A-0187387 describe las benzofuransulfonamidas que tienen aldosa reductosas, agregación de plaquetas y actividad inhibitoria del metabolismo del ácido araquidónico. La US-A-4910193 describe la benzofuransulfonamidas, en las cuales el nitrógeno de la sulfonamida es sustituida por una variedad de sistemas de anillo saturados puenteados, como medicamentos adecuados para el tratamiento de transtornos gastrointestinales inducidos por serotonina. La EP-A-0637586 describe los derivados de benzofurano, incluyendo 4 -carboxamidas, como inhibidores de acetilcolin esterasas. La O-A- 408962 describe los análogos de benzofurano como antagonistas del receptor fibrinógeno. La O-A-9403427 describe las benzofuran-2-carboxamidas, con un 3 sustituyente seleccionado del hidroxi, aciloxi, alcoxi, opcionalmente aminoalkoxi sustituido con alquilo, alquilsulfonilamino, opcionalmente aminoalquilsulfonilo sustituido con alquilo o arilsulfonilamino, como remedio de la osteoporosis. La EP-A0685475 describe las benzofuran- 2 -carboxamidas como agentes antiinflamatorios. La O-A-9603399 describe las dihidrobenzofuran-4-carboxamidas como inhibidores de las fosfodiesterasas. Las fosfodiesterasas (FDE) y el Factor de necrosis tumoral (FNT) , sus modos de acción y las utilidades terapéuticas de inhibidores de los mismos, se describen en la WO-A-9636595, WO-A-9636596 y WO-A-9636611 , los contenidos de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los mismos documentos describen sulfonamidas que tienen utilidad como inhibidores de FDE y FDE. Esta invención se basa en el descubrimiento de compuestos novedosos que pueden ser usados para tratar estados de enfermedad, por ejemplo estados de enfermedad asociados con proteínas que median la actividad celular, por ejemplo inhibiendo el factor de necrosis tumoral y/o inhibiendo la fosfodiesterasa IV. De acuerdo a la invención, los compuestos novedosos son de la fórmula (i) : en donde Z es S02, CO o CS; R-L representa alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, OH o tialquilo; R2 y R3 son los mismos o diferentes y son cada uno H, Rß, COR6, C(=NORu)R6, CN, C02H, CO2R10, CONH2, CONHRß o CON(R6)2; R4 representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo, S(O)mR10 o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de hidroxi, alcoxi, C02R7, S02NR..R12, C0NRX1R12CN, carbonilo oxígeno, NRBR9, COR10 y S(O)nR10; R5 representa arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo o heterocicloalquilo; En R4 y/o R5, la porción aril/heteroaril/heterociclo es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo-R13 o R13; R6 representa R10 opcionalmente sustituido en cualquier posición con (uno o más) R14; R7 representa H, alquilo, arilalquilo, heterarilalquilo o heterocicloalquilo; R8 representa H, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, arilalquilo, heteroarilaquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo o alquilsulfonilo; R10 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R9, R1X y R12 son los mismos o diferentes, y son cada uno H o R10; R13 representa alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido por halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, arilalquiloxi, heteroarilalqiloxi, heterocicloalquiloxi, C02R7, CONRnR12, halógeno, -CN, -NR8R9, COR10, S(O)nR10, o carbonil oxígeno; R14 representa OH, OR10, carbonil oxígeno, NRßR9, CN, C02H, CO2R10, CONR.xR12 o COR10; m representa 1-2; y n representa 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son solamente permisibles si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Las sales farmacéuticamente adecuadas son sales de bases farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ciertos de los compuestos de la fórmula (i) los cuales contienen un grupo ácido forman sales de base. Las sales de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de metales, sales como sales de metales alcalinos por ejemplo sales de sodio, o sales de aminas orgánicas como aquellas proporcionadas con etilendiamina. Ciertos de los compuestos de la fórmula (i) los cuales contienen un grupo amino forman las sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables tales como sulfato, nitrato, fosfato, borato, clorhidrato y bromohidrato y sales de adición de ácido orgánicas farmacéuticamente aceptables tales como acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metansulfato, a-cetoglutarato, a-glicerofosfato y glucosa-1-fosfato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (i) son preparados usando procedimientos convencionales. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que algunos de los compuestos de la fórmula (i) pueden existir en más de una forma tautomérica. Esta invención se prolonga a todas las formas tautoméricas. Se apreciará que los compuestos de acuerdo a la invención pueden contener uno o más átomos sustituidos asimétricamente. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de la fórmula (i) pueden dar origen a estereoisómeros, y en cada caso se entiende que la invención se extiende a todos de tales estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, y diastereoisómeros y mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos. Cuando se usa en la presente el término alquilo ya sea si se usa solo o cuando se usa como una parte de otro grupo incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 6 átomos. Alcoxi significa un grupo alquil -O-en el cual el grupo alquio es como se describe previamente. Ariloxi significa un grupo aril -O- en el cual el grupo arilo es como se define posteriormente. Heteroariloxi significa un grupo heteroaril-O- y heterociclooxi significa un grupo heterociclo-0- en el cual el grupo heteroarilo y heterociclo son como se define previamente. Arilalquiloxi significa un grupo aril-alquil-0-. Heteroarilalquiloxi significa un grupo heteroaril-alquil-0 y heterocicloalquiloxi significa un grupo heterociclo-alquil-0-. Ariloxialquilo significa un grupo aril-0-alquilo, heteroariloxialquilo significa un grupo heteroaril-O-alquilo y heterociclooxialquilo significa un grupo heterociclo-O-alquilo. Alquilamino significa un grupo alquil-N- en el cual el grupo alquilo es como se define previamente, arilamino significa aril-N y heteroarilamino significa un grupo heteroaril-N- (arilo y heteroarilo se definen posteriormente) . Tioalquilo significa un grupo alquil-S. Cicloalquilo incluye un sistema de anillo cíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a 10 átomos de carbono. El alquilo cíclico puede opcionalmente estar parcialmente no saturado. Arilo indica radicales carbocíclicos que contienen aproximadamente 6 a 10 átomos de carbono. Arilalquilo significa un grupo aril -alquilo en donde el arilo y alquilo son como se describen en la presente. Heteroarilalquilo significa un grupo heteroaril-alquilo y heterocicloalquilo significa un grupo heterociclo-alquilo. Alquilcarbonilo significa un grupo alquil-CO- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Arilcarbonilo significa un grupo aril-CO- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Heteroarilcarbonilo significa un grupo heteroaril-CO- y heterociclocarbonilo significa un grupo heterociclo-CO- . Arilsulfonilo significa un grupo aril-S02 en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Heteroarilsulfonilo significa un grupo heteroaril-S02 y heterociclosulfonilo significa un grupo heterociclo-S02. Alcoxicarbonilo significa un grupo alquiloxi-CO- en el cual el grupo alcoxi es como se describe previamente. Alquilsulfonilo significa un grupo alquil-S02 en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Carbonil oxígeno significa un grupo -CO- . Se apreciará que un carbonil oxígeno no puede ser un sustituyente sobre el anillo arilo o heteroarilo. El anillo carbocíclico significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a 10 el cual puede ser saturado o parcialmente no saturado. El anillo heterocíclico significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros (el cual puede ser saturado o parcialmente no saturado) en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono elegido de entre los átomos nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilo significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento diferente al carbono, elegido de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Heterociclo significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o multicíclico saturado o parcialmente saturado de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento diferente al carbono elegido de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por FNT. "estados de enfermedad o enfermedad mediada por FNT" significa cualquiera de todos los estados de enfermedad en los cuales el FNT juega un papel, ya sea por la producción de FNT por sí mismo, o por que el FNT provoca que otra citocina sea liberada, tal como pero no está limitado a IL-1 o IL-6. Un estado de enfermedad en el cual II -1, por ejemplo, es un componente principal, y cuya producción o acción se agrava o secreta en respuesta al FNT, puede por lo tanto ser considerado un estado de enfermedad mediado por FNT. Como el FNT-ß (también conocido como linfotoxina) tiene una homología estructural cercana con FNT-a (también conocido como caquectina) , y ya que cada uno induce respuestas biológicas similares y enlaces al mismo receptor celular, tanto FNT-a y FNT-ß son inhibidos por compuestos de la presente invención y de esta forma son referidos en la presente para ser colectivamente como "FNT" a menos que otra cosa se indique específicamente. Esta invención se relaciona a un método para mediar o inhibir la actividad enzimática o actividad catalítica de FDE IV en un mamífero en necesidad del mismo y para inhibir la producción de FNT en un mamífero en necesidad del mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de FDE IV son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, que incluyen: asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, eczema atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílica, psoriasis, enfermedad de Bechet, eritematosis, nefritis púrpura anafilactoidea, inflamación de articulaciones, artritis, artritis reumatoide y otras condiciones artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis, choque séptico, sepsis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daño de reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos. Además, los inhibidores de FDE IV son útiles en el tratamiento de diabetes insípida y condiciones asociadas con inhibición metabólica cerebral, tal como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), daño de memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, depresión y demencia multi infarto. Los inhibidores de FDE IV son también útiles en condiciones mejoradas por la actividad neuroprotectora, tal como parada cardíaca, infarto y claudicación intermemitente . Adicionalmente, los inhibidores de FED IV pueden tener utilidad como gastroprotectores . Una modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma. Los virus contemplados para tratamiento en la presente son aquellos que producen el FNT como resultado de la infección, o aquellos los cuales son sensibles a la inhibición, tal como por replicación disminuida, directa o indirectamente, por los inhibidores de FNT de la Fórmula (i) . Tales virus incluyen, pero no están limitados a VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus y el grupo Herpes de virus, tales como, pero no están limitados a, Herpes zoster y Herpes simplex. Esta invención se relaciona más específicamente a un método para tratar a un mamífero, afligido con un virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , el cual comprende administrar a tal mamífero una cantidad inhibidora de FNT efectiva de un compuesto de la Fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de esta invención pueden también ser usados en asociación con el tratamiento veterinario de animales, diferentes a humanos, en necesidad de inhibición de producción de FNT. Las enfermedades mediadas por FNT para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales como aquellos indicados anteriormente, pero en particular infecciones virales. Ejemplos de tales virus incluyen, pero no están limitados a virus de inmunodeficiencia felina (VIF) u otra infección retroviral tal como virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus de visna y otros lento virus. Los compuestos de esta invención son también útiles en el tratamiento de parásitos, levaduras e infecciones fúngicas, donde tales levaduras y hongos son sensibles a la sobre regulación por FNT o provocarán la producción de FNT in vivo. Un estado de enfermedad preferido para tratamiento es meningitis fúngica. Los compuestos de la invención puede también suprimir la inflamación neurogénica a través de la elevación de AMPc en neuronas sensoriales. Los mismos son, por lo tanto, analgésicos, anti tosivos y anti hiperalgésicos en enfermedades inflamatorias asociadas con irritación y dolor. Los compuestos de la fórmula (i) están preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, inter alia, de un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, e incluyendo materiales considerados no tóxicos en niveles de dosis normales. Un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable generalmente será de al menos 50% excluyendo aditivos farmacéuticos normales, preferiblemente 75%, más preferiblemente 90% y todavía más preferiblemente 95%. La invención además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (i) , en el cual Rx etc, m y n son como se definen anteriormente. Se apreciará que los grupos funcionales tales como los grupos amino, hidróxilo o carboxilo presentes en los varios compuestos descritos posteriormente, y los cuales se desea retener, pueden necesitar estar en forma protegida antes de que se inicie cualquier reacción. En tales casos, la eliminación del grupo protector puede ser en la etapa final en una reacción particular. Los grupos protectores para tal funcionalidad serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Para detalles específicos, véase Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. De esta forma el proceso para preparar los compuestos de la fórmula (i) en la cual R4 contiene un -OH comprende desproteger (por ejemplo por hidrogenólisis o hidrólisis) un compuesto de la fórmula (i) en el cual R4 contiene -OP apropiado en donde P representa un grupo protector adecuado (por ejemplo, bencilo) . Se apreciará que donde se requiere un estereoisómero particular de la fórmula (i) , éste puede ser obtenido por técnicas de resolución convencionales tales como cromatografía de líquidos de alta resolución o los procesos sintéticos descritos en la presente pueden ser realizados usando el material de partida homoquiral apropiado. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (i) en donde Z es S02 comprende la reacción de un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula (ii) con una amina adecuada de la fórmula (iii) en donde R14 representa Rx como se define en relación a la fórmula (i) o un grupo convertible a R? y R2a-R5a representan similarmente R2-R5 o grupos convertibles a R2-R5 respectivamente; y después de esto, si se requiere, convertir cualquier grupo Rla a Rx y/o R2a a R2 y/o R3a a R3 y/o R4a a R4 y/o R5a a Rs- La reacción del cloruro de sulfonilo de la fórmula (ii) con una amina de la fórmula (iii) puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera condiciones adecuadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Favorablemente, se lleva a cabo la reacción en la presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina tal como trietilamina, preferiblemente en un solvente apropiado tal como diclorometano. En algunos casos se requerirá una base más fuerte, tal como hidruro de sodio, y un solvente polar tal como dimetilformamida. Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (ii) y aminas (iii) son ya sea compuestos comercialmente disponibles, previamente mencionados o son preparados usando procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Algunas de las aminas de la fórmula (iii) son preparadas convenientemente por aminación reductiva de un compuesto carbonilo adecuado con una amina adecuada. Esta aminación puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera métodos estándar adecuados conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un cloruro de sulfonilo de la fórmula (iii) se prepara convenientemente de un ácido sulfónico apropiado (iv) por tratamiento con un agente adecuado tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Alternativamente, un cloruro de sulfonilo de la fórmula (ii) puede ser preparado por sulfonación de un benzofurano apropiado de la fórmula (v) con un agente de sulfonilación adecuado tal como ácido clorosulfónico .

*? : Los benzofuranos de la fórmula (v) pueden ser preparados por cualquier procedimiento estándar conocido por aquellos con experiencia en la técnica, por ejmplo por la reacción entre un 2-hidroxibenzaldehído o 2 -hidroxifenilcetona apropiado (vi) y un agente alquilante adecuado (vii) en la presencia de una base apropiada (tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio) en un solvente adecuado (tal como dimetilformamida o etanol) a una temperatura apropiada (por ejemplo temperatura de reflujo del solvente) .

Ejemplos de agentes alquilantes adecuados incluyen cloroacetona y cloroacetonitrilo. Los compuestos (vi) y agentes alquilantes adecuados (vii) son compuestos descritos previamente, comercialmente disponibles o pueden ser preparados por procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Un compuesto de la fórmula (ia) puede ser preparado también por reacción de un cloruro de sulfonilo de la fórmula (ii) con una amina de la fórmula H2NR5a (viii) para proporcionar un compuesto de la fórmula (ia) en la cual R4a es H, seguido por reacción con un agente apropiado de la fórmula R4aY (ix) en la cual Y es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno. La reacción de un cloruro de sulfonilo de la fórmula (ii) con una amina de la fórmula (viii) puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Favorablemente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina tal como trietilamina, preferiblemente en un solvente apropiado tal como diclorometano. En algunos casos puede ser requerida una base mas fuerte tal como hidruro de sodio, y un solvente polar tal como dimetilformamida. Las aminas de la fórmula (viii) y agentes (ix) son ya sea compuestos descritos previamente, comercialmente disponibles o son preparados usando procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. La reacción de un compuesto de la fórmula (ia) en la cual R4 es H con un agente de la fórmula (ix) puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera condiciones adecuadas conocidas para aquellos con experiencia en la técnica. Favorablemente, se lleva a cabo la reacción usando una base apropiada, tal como hidruro de sodio, preferiblemente en un solvente apropiado tal como dimetilformamida. El agente (ix) puede ser un agente alquilante tal como bromuro de propilo, un agente acilante tal como cloruro de benzoilo o un agente de sulfonilación tal como cloruro de metansulfonilo. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (i) en donde Z es CO comprende la reacción de un ácido carboxílico apropiado de la fórmula (x) con una amina adecuada de la fórmula (iii) . m En donde Rla etc son como se definen anteriormente; y después de esto, si se requiere, convertir cualquier grupo Rla a Rl y/o R2a a R2 y/o R3a a R3 y/o R4a a R4 y/o R5a a R5. La reacción de un ácido carboxílico de la fórmula (x) con una amina de la fórmula (iii) puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera condiciones adecuadas para aquellos con experiencia en la técnica, preferiblemente aquellas descritas anteriormente para (ii) -» (ia) . Favorablemente, se convierte el ácido carboxílico en un cloruro ácido, anhídrido mezclado u otro intermediario activado antes de la reacción con una amina de la fórmula (iii) . Los ácidos carboxílicos de la fórmula (x) son ya sea compuestos descritos anteriormente, comercialmente disponibles o son preparados usando procedimientos estándar conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, se prepara un ácido carboxílico de la fórmula (x) convenientemente de un benzofurano apropiado de la fórmula (v) , usando procedimientes estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un benzofurano de la fórmula (v) puede se formilado para proporcionar un aldehido de la fórmula (xi) , el cual puede entonces ser oxidado para proporcionar el ácido correspondiente de la fórmula (x) . Alternativamente, un benzofurano de la fórmula (v) puede ser brominado para proporcionar un bromuro de la fórmula (xii) , el cual puede entonces ser convertido en un ácido carboxílico de la fórmula (x) , por ejemplo por carboxilación catalizada por organometales brominado oxidado carboxilación JZ Puede también ser preparado un compuesto de la fórmula (ib) por reacción de un ácido carboxílico (x) con una amina (viii) para proporcionar un compuesto de la fórmula (ib) en la cual R4a es H, seguido por reacción con un agente (ix) .

Estas reacciones, con amina (viii) y agente (ix) , pueden ser llevadas a cabo como se describe anteriormente. Preferiblemente, el ácido carboxílico se convierte a un cloruro ácido, anhídridro mezclado u otro intermediario activado antes de la reacción con la amina (viii) . Los compuestos de la fórmula (i) pueden también ser preparados por interconversión de otros compuestos de la fórmula (i) . Por ejemplo, un compuesto en el cual R4 contiene un grupo alcoxi puede ser preparado por alquilación apropiada de un compuesto en el cual R4 contiene un grupo hidroxi. Para forma de ejemplo adicional, los compuestos en los cuales R2 y/o R3 contienen una oxíma pueden ser preparados de compuestos en los cuales R2 y/o R3 contienen un grupo carbonilo. Puede ser llevada a cabo esta transformación usando condiciones estándar apropiadas concocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (i) en la cual R2 y/o R3 contienen un grupo carbonilo pueden ser reducidos usando condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo con borohidruro de sodio en un solvente apropiado) para proporcionar compuestos en los cuales R2 y/o R3 contienen un grupo alcohol. Los compuestos en los cuales R2 y/o R3 es alquilo pueden ser preparados por reducción de compuestos en los cuales R2 y/o R3 es CO-alquilo usando condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnic (por ejemplo hidrazin hidratada en la presencia de una base adecuada en un solvente apropiado) . Pueden ser llevadas a cabo otras transformaciones en los compuestos de la fórmula (i) en la cual R2 y/o R3 contienen un grupo carbonilo. Tales transformaciones incluyen, pero no están limitadas a, aminación y alquilación reductivas. Cualquiera de las transformaciones anteriores pueden ser llevadas a cabo ya sea en el final de la síntesis o en un intermediario apropiado. Los compuestos de la fórmula (i) en la cual Z es CS pueden ser preparados de compuestos de la fórmula (i) en la cual Z es CO usando cualesquiera condiciones apropiadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo usando el reactivo de Lawesson. Puede ser administrado un compuesto de la fórmula (i) o donde sea apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, per se o, preferiblemente, como una composición farmacéutica también que comprende un portador farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (i) o donde sea apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto activo puede ser formulado para administración por cualquier ruta adecuada, la ruta preferida depende del transtorno para el cual el tratamiento es requerido, y es preferiblemente en una forma de una dosis o en la forma en la que el paciente humano puede administrar por sí mismo en una sola dosis. Ventajosamente, la composición es adecuada para administración oral, rectal, tópica o parental o a través del tracto respiratorio. Las preparaciones pueden ser diseñadas para dar una liberación lenta del ingrediente activo. El término parental como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasterna o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, borregos, perros, gatos, etc, los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de humanos . Las composiciones de la invención pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, sachets, viales, polvos, granulos, lociones, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como orales, soluciones o suspensiones parentales estériles. Son también abarcadas las formulaciones tópicas donde sea apropiado. Con el fin de obtener la consistencia de administración se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una unidad de dosis. Las formas de presentación de una unidad de dosis para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de aglutinación, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; agentes de relleno por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteado, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de sodio de almidón o celulosa microcristalina; o agentes de humectado farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas por métodos convencionales de mezclado, rellenado, tableteado o similares. Pueden ser usadas operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo totalmente en aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de agentes de relleno. Tales operaciones son por supuesto convencionales en la técnica. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica, en particular con un recubrimiento entérico. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden ser presentados como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato y aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia, vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos tales como esteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Las composiciones pueden también adecuadamente ser presentadas para administración al tracto respiratorio como un rapé o un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso las partículas del compuesto activo tienen adecuadamente diámetros de menos de 50 µm, tales como 0.1 a 50 µm, preferiblemente menos de 10 µm, por ejemplo de 1 a 10 µm, 1 a 5 µm o de 2 a 5 µm. Donde sea apropiado, pueden ser incluidos cantidades pequeñas de otros antiasmáticos o broncodilatadores por ejemplo aminas simpatomiméticas tales como isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina o efedrina; corticosteroides tales como prednisolona y estimulantes adrenales tales como ACTH. Para administración parental, se preparan las formas de dosis de unidad utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración usada, pueden ser ya sea suspendidas o disueltas en el vehículo. Al preparar las soluciones el compuesto puede ser disuelto en agua para inyección y esterilizado en filtro antes de llenar el vial adecuado o ampolleta y sellar. Ventajosamente, adyuvantes tales como anestésico local, un conservador y agentes de amortiguado pueden ser disueltos en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de llenar el vial y el agua se elimina bajo vacío. Se preparan las suspensiones parentales en sustancialmente la misma forma, excepto que el compuesto es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede ser llevada a cabo por filtración. El compuesto puede ser esterilizado por exposición a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente de humectado en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% por peso, preferiblemente de 10-60% por peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Los compuestos de la fórmula (i) , o si es apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser también administrado como una formulación tópica en combinación con excipientes tópicos convencionales . Las formulaciones tópicas pueden ser presentadas como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, apositos impregnados, geles, cintas de gel, aerosoles y rocíos, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservadores, solventes para asister a la penetración de fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüentos y etanol o alcohol oleico para lociones. Las formulaciones en crema, lociones, en gel, cinta, rocío o aerosol adecuadas que pueden ser usadas para compuestos de la fórmula (i) o si es apropiado una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en los libros de texto estándar tales como Cosmetolgía de Harry publicado por Leonard Hill Books , Remington's Pharmaceutical Sciences, y la British y las farmacopeas de los Estados Unidos. Adecuadamente, el compuesto de la fórmula (i) , o si es apropiado una sal farmacéuticamente del mismo, comprenderá de aproximadamente 0.5 a 20% por peso de la formulación, favorablemente de aproximadamente 1 a 10%, por ejemplo 2 a 5%. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de la invención variará en la forma usual con la seriedad de los transtornos, el peso del paciente, y la eficacia relativa del compuesto. Sin embargo, como una guía general las dosis de unidad adecuadas pueden ser 0.1 a 1000 mg, tal como 0.5 a 200, 0.5 a 100 ó 0.5 a 10 mg, por ejemplo 0.5, 1, 2, 3, ó 5 mg; y tales dosis de unidad pueden ser administradas más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferiblemente 1 ó 2 veces por día, de tal forma que la dosis diaria para un adulto de 70 kg está en el rango de aproximadamente 0.1 a 1000 mg, esto es en el rango de aproximadamente 0.001 a 20 mg/kg/día, tal como 0.007 a 3, 0.007 a 1.4, 0.007 a 0.14 ó 0.01 a 0.5 mg/kg/día, por ejemplo 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1 ó 0.2 mg/kg/día, y tal terapia puede prolongarse para un número de semanas y meses. Cuando se usa en la presente el término "farmacéuticamente aceptable" abarca materiales adecuados para tanto uso humano y veterinario. Los siguientes ejemplo ilustran la invención. Intermediario 1 N-furfurilpropilamina Se agrega una solución de furfurilamina (1.0 g) en DMF seca (3 ml) a una suspensión fría (0-5°C) agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60%; 0.46 g) en DMF (5ml) . Después de 15 minutos, se agrega una solución de 1-bromopropano (1.3 g) en DMF seca (2ml) durante 5 minutos. Se continúa con la agitación por 1 hora y se permite a la mezcla de reacción entonces calentarse a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se detiene la reacción por la adición de ácido clorhídrico diluido. Se agrega entonces una solución acuosa de carbonato ácido de sodio (100 ml)y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera y entonces se secan (sulfato de magnesio) y se evaporan in vacuo. Se destila el residuo bajo presión reducida para proporcionar el compuesto título (0.21 g) como un líquido incoloro. p. e. 85-90°C/l5 mm Hg Intermediario 2 2 -acetil -4 -bromo- 7-metoxibenzofurano Se agrega en gotas una solución de bromo (5.5 ml) en metanol (100 ml) a una suspensión de 2-acetil-7- etoxibenzofurano (20 g) en metanol (300 ml) a 0°C. Se elimina el baño de hielo inmediatamente y se permite a la mezcla calentarse a temperatura ambiente. Después de una hora la conversión es incompleta, por lo tanto se agrega bromo adicional (0.75 ml) en metanol (25 ml) y se agita la mezcla durante la noche. Se detiene la reacción usando solución de metabisulfito de sodio (300 ml) produciendo un precipitado que se separa por filtración y se seca in vacuo para producir un sólido café (17.4 g) . TLC Rf 0.90 (acetato de etilo) Intermediario 3 ácido 2-acetil-7-metoxibenzofuran-4 -carboxílico Se purga una mezcla del intermediario 2 (5 g) , trifenilfosfina (98 mg) , cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (261 mg) , trietilamina (2.85 ml) y agua (1 ml) en tetrahidrofurano (25 ml) con gas monóxido de carbono en un reactor de presión Parr a 110 psi (758 kPa) . Este se calienta a 110°C (la presión ahora es 220 psi=1517 kPa) y se deja por una semana. Al enfriar y liberar la presión la mezcla se disuelve en diclorometano-agua 50% (200 ml) y se lleva a pH 12 usando hidróxido de sodio acuoso (1M) . Se acidifica la fase acuosa separada a pH 1 usando ácido clorhídrico diluido (1M) y la suspensión resultante se extrae con diclorometano (3 x 100 ml) después acetato de etilo (100 ml) . Se secan estos extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan in vacuo para producir un sólido amarillo (2.58 g) . TLC Rf 0.61 (acetato de etilo) Intermediario 4 cloruro de 2-acetil-7-metoxibenzofuran-4 -carbonilo Se suspende el intermediario 3 (0.12 g) en diclorometano anhidro (4 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agrega cloruro de oxalilo (0.1 ml) seguido por 3 gotas de N, N-dimetilformamida. La evaporación in vacuo después de 2 horas produce el compuesto título como un sólido amarillo (-0.5 g) . TLC Rf 0.60 (acetato de etilo 50% en hexano) Intermediario 5 ácido 2-etil-7-metoxibenzofuran-4-carboxílico Se agrega 2-metil-2-buteno (9 g) a una solución de 2-etil-7-metoxibenzofurancarboxialdehído (5 g) en 2-metil-2-propanol (125 ml) . Se agrega una solución de fosfato diácido de sodio monohidratado (20.7 g) en agua, seguido por clorito de sodio (11.05 g) . Se agita vigorosamente la mezcla heterogénea resultante por 30 minutos y entonces se diluye con agua (125 ml) . Se ajusta la mezcla a un pH de 4 por la adición de ácido clorhídrico 2 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 200 ml) y se lavan los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 200 ml) . Se concentra la solución orgánica a aproximadamente 100 ml y entonces se enfría a 10 °C. Se recolecta el precipitado resultante por filtración y se seca a 50°C in vacuo para producir un sóligo beige (4 g) . p. f. 215-216°C Intermediario 6 4-amino-3-cloropiridina Se trata una solución de 4 -aminopiridina (4.0 g) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml) a 80-85°C con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (13.5 % p/v) . Se enfría la solución a 0°C. Después de 30 minutos, se trata cuidadosamente la solución con una solución acuosa de hidróxido de sodio (50% p/v) manteniendo la temperatura debajo de 15°C. Se obtiene el sólido blanco producido por filtración y se seca en aire para producir un sólido blanco (4.9 g) . Rf 0.36 (acetato de etilo) p.f. 65-67°C. Intermediario 7 4- (propilamino) piridina Se agitan 4 -aminopiridina (0.499 g) y propionaldehído (0.5 g) en diclorometano (50 ml) bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente por 1.5 horas . Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (2.7 g) y se deja durante la noche. Se lava la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 40 ml) y se extrae en ácido clorhídrico diluido (2 x 40 ml) . Estos extractos ácidos se llevan a pH básico usando granulos de hidróxido de potasio y se extraen en diclorometano (2 x 80 ml) . Se secan los extractos orgánicos combinados en sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se evaporan in vacuo para producir un residuo aceitoso (0.11 g) . TLC Rf 0.49 (metanol 10% en acetato de etilo) Intermediario 2-etil-7-metoxi-4-N- (3-carboetoxifenil ) benzofuran-carboxamída Se agrega cloruro de 2-etil-7-metoxibenzofuran-4-carbonilo (1.0 g) a una solución de 3-aminobenzoato de etilo (0.72 g) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vacía la mezcla en ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua (50 ml) , salmuera (50 ml) , se secan (sulfato de magnesio) y se evaporan in vacuo para producir el compuesto título (1.39 g) como un sólido blanco. p.f. 159-161°C.

Se prepara el siguiente compuesto de acuerdo al procedimiento anterior. Intermediario £ 2-etil-7-metoxi-4-N- (4-carboetoxifenil ) benzofuran-carboxamida . Se prepara del cloruro de 2-etil-7-metoxibenzofuran- 4-carbonilo (1.3 g) y 4-aminobenzoato de etilo (1.0 g) para producir el compuesto título (0.76 g) como un sólido blanco. TLC Rf 0.18 (acetato de etilo 25% en hexano) . Intermediario lü 2- [1- (2 , 2-dimetilpropil) ] -7-metoxibenzofurano Se agrega hidróxido de sodio (2.89 g) a una solución de o-vainillina (10 g) en etanol (230 ml) a 40°C. Después de 10 minutos, se agrega 1-bromopinacolona (9.7 ml) y se calienta la mezcla resultante a 60°C por 4 h. entonces se lleva a reflujo por 4 h. Adicionales. Se enfría le mezcla de reacción a temperatura ambiente y entonces se concentra in vacuo. Se fracciona el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio al 0.2% (100 ml) . Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 75 ml) y se lavan los extractos combinados orgánicos con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) . Se seca la solución (sulfato de magnesio) y se concentra in vacuo para proporcionar el 2- [1- (2, 2-dimetil-l-oxopropil) ] -7-metoxibenzofurano como un aceite café. Se agrega hidrazina hidratada (3.2 ml) a una suspensión agitada de 2- [1- (2 , 2-dimetil-l-oxopropil) ] -7-metoxibenzofurano (3.0 g) en etilenglicol (38 ml) . sE calienta la mezcla de reacción a 65°C por 1 h, entonces se calienta llevando a reflujo por 1.75 h para producir una solución amarilla. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua (50 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (3 x 50 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico acuoso 2M (15 ml) , agua (3 x 20 ml) y salmuera (50 ml) . Se seca la solución (sulfato de magnesio) y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano produce el compuesto título (1.92 g) como un aceite incoloro. TLC Rf 0.35 (acetato de etilo 5% en hexano) . Intermediario H 2- [1- (2 , 2-dimetilpropil) ] -7-metoxibenzofuran-4 -carboxaldehído Se agrega en gotas el oxicloruro de fósforo (1.64 ml) a DMF (1 ml) a 0°C bajo nitrógeno y se agita por 10 minutos. Se agrega entonces una solución de 2- [1- (2 , 2-dimetilpropil) ] -7-metoxibenzofurano (1.92 g) en DMF (3.5 ml) . Se forma un sólido amarillo pálido y se calienta le mezcla de reacción a 100 °C por 2 h. Se permite a la mezcla de reacción enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución acuosa de acetato de sodio trihidratado al 50% (20 ml) cuidadosamente y se extrae la mezcla resultante con MTBE (3 x 25 ml) . Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 20 ml) , solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml) y salmuera (30 ml) . Se seca la solución (sulfato de magnesio) y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto título (2.14 g) como un aceite café claro. TLC Rf (acetato de etilo 5% en hexano) Intermediario 12 ácido 2- [i- (2,2-dimetilpropil) ] -7-metoxibenzofuran-4 -carboxílico Se prepara del intermediario 11 (2.14 g) , por el mismo procedimiento como para el intermediario 5. Se obtiene el compuesto título (1.81 g) como un sólido amarillo pálido. p. f. 173-174°C Ejemplo 1 2-acetil-7-metoxi-N- [3-piridilmetil] -4-benzofuransulfonamida Se agrega trietilamina (0.43 ml) a una solución de cloruro de 2-acetil-7-metoxi-4-benzofuransulfonilo (600 mg) y 3- (aminometil) piridina (0.25 ml) en diclorometano a temperatura ambiente. Se agita la mezcla resultante por 20 horas y entonces se diluye con diclorometano (20 ml) . Se lava la solución con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se seca (MgS04) . La concentración in vacuo proporciona un aceite oscuro el cual se aplica a una columna de sílice y se eluye con metanol al 2% en diclorometano. Se obtiene el compuesto título como un sólido amarillo pálido (161 mg) . p.f. 168-170°C. Ejemplo 2 2-acetil-N-bencil-7-metoxi-4-benzofuransulfonamida Se prepara del ; cloruro de 2 -acetil-7-metoxi-4-benzofuransulfonilo y bencilamina usando el procedimiento del Ejemplo 1. TLC R£ 0.25 (acetato de etilo al 30% en hexano) p.f. 158-159°C Ejemplo 2. 2-acetil-N-furfuril-7-metoxi-4-benzofuransulfonamida Se prepara usando el procedimiento del Ejemplo 1. La titulación con dietil éter produce el compuesto título (0.33 g) como un sólido blanco. TLC R£ 0.42 (acetato de etilo al 50% en hexano) p. f. 182-184°C Ejemplo 4 2 -acetil -N-furfuril -N-propil-7-metoxi-4 -benzofuransulfonamida Se prepara del cloruro de 2-acetil-7-metoxi-4-benzofuransulfonilo y el intermediario 1 usando el procedimiento del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano da el compuesto título (100 mg) como un sólido color hueso. TLC Rf 0.6 (acetato de etilo al 5% en diclorometano) p.f. 109-111°C Ejemplo 5_ N-bencil-2-etil-7-metoxi-4-benzofuransulfonamida Se agrega hidrazina (6.96 g) a una suspensión del Ejemplo 2 (10 g) en etilenglicol (120 ml) a 38°C. Se calienta la mezcla y se agrega carbonato de potasio (7.7 g) a 65°C. Se continúa con el calentamiento hasta que se alcanza una temperatura de 170°C. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vacía en una mezcla de salmuera (300 ml) , agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) . Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 300 ml) y se secan los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentran in vacuo. Se aplica el residuo a una columna de sílice y se eluye con acetato de etilo al 30% en heptano para proporcionar el compuesto título como un sólido color hueso (5.1 g) . TLC R£ 0.13 (acetato de etilo al 30% en hexano). p.f. 105-107°C se prepara el siguiente compuesto usando el procedimiento anterior: Ejemplo £ 2-etil-7-metoxi-N- (3-piridilmetil) -4-benzofuransulfonamida La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con trietilamina al 1%/ metanol al 10% en acetato de etilo produce el compuesto título como un sólido amarillo pálido (0.36 g) . TLC Rf 0.51 (metanol al 10% en acetato de etilo) p.f. 115-117°C Ejemplo 7 2-acetil-7-metoxi-N- (metansulfonil) -N- (3-piridilmetil) -4 -benzofuransulfonamida Se enfría una solución del Ejemplo 1 (126 mg) en DMF seca (2 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 17 mg) y se agita la mezcla por minutos. Se agrega el cloruro de metansulfonilo (54 µl) y se agita la mezcla resultante a 0°C por 1 hora y entonces a temperatura ambiente por 16 horas. Se agrega agua (1 ml) y se concentra la mezcla in vacuo. Se fracciona el residuo entre agua (10 ml) y diclorometano (15 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 15 ml) y se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (15 ml) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo. Se aplica el residuo a una columna de sílice y se eluye con metanol al 2% en diclorometano. Se obtiene el compuesto título como un sólido amarillo pálido (48 mg) . TLC Rf0 0.15 (metanol al 2% en diclorometano) p.f. 171-172°C Se preparan los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior. Ejemplo 8 N-bencil-2-etil-N- (metansulfonil) -7-metoxi-4 -benzofuran-sulfonamida Este se prepara del Ejemplo 5. TLC Rf 0.75 (acetato de etilo al 50% en hexano) . IR (película delgada) nraax 1620, 1594, 1366, 1323, 1164, 1098 cm"1 Ejemplo 9_ N-bencil-2-etil-7-metoxi-N- (2-piridilmetil) -4 -benzofuran-sulfonamida Este se prepara como anteriormente usando 2- (clorometil) piridina . TLC Rf 0.38 (acetato de etilo al 50% en hexano) . IR (película delgada) nmax 1618, 1592, 1332, 1161, 1095 cm"1 Ejemplo 10 2-etil-7-metoxi-N- (metansulfonil) -N- (3-piridilmetil) -4 -benzofuransulfonamida Este se prepara del Ejemplo 6. La purificación por cromatografía de columna eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo produce el compuesto título como una espuma blanca (87 mg) . TLC Rf 0.65 (metanol al 10% en acetato de etilo). IR (película delgada) nmax 1575, 1405, 1290, 1164, 1095 cm"1 Ejemplo 11 clorhidrato de 2-etil-7-metoxi-N-(metansulfonil) -N- (3-piridilmetil) -4 -benzofuransulfonamida Se agrega una solución de cloruro ácido en éter (solución 1M, 1.5 ml) a una solución del Ejemplo 10 (0.1 g) en diclorometano seco (4 ml) bajo nitrógeno. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente por 90 minutos. Se agrega éter (10 ml) y se recolecta el precipitado resultante por filtración para proporcionar el compuesto título como un sólido de color crema (0.09 g) . Similarmente se prepara Ejemplo 12 clorhidrato de 2-acetil-7-metoxi-N-(metansulfonil) -N- (3 -piridilmetil) -4 -benzofuransulfonamida A partir del Ejemplo 7 (0.08 g) como un sólido amarillo pálido (0.06 g) . Ejemplo 13 2-acetil-7-metoxi-4-N- (3 , 5-dicloropirid-4-il ) benzofurancarboxamida Se agrega hidruro de sodio (0.03 g) a una solución de 4-amino-3, 5-dicloropiridina (0.08 g) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calienta esta mezcla agitada a 60°C por 1 h antes de la adición del intermediario 4 lavado en N, N-dimetilformamida anhidra (2 ml) . Se calienta la mezcla café a 60°C por 4 horas, se permite enfriar, se vacía en agua (100 ml) y se extrae en acetato de etilo (2 x 50 ml) . Se lavan estos extractos orgánicos con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml) entonces se secan en sulfato de magnesio anhidro, se filtran se evaporan in vacuo para dar el residuo sin purificar (0.17 g) . La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-80% en gradiente de hexano produce un sólido blanco (0.04 g) . TLC Rf 0.20 (acetato de etilo al 50% en hexano) p. f. 252-254°C Ejemplo 14 2-etil-7-metoxi-4-N- (3 , 5-dicloropirid-4-il) benzofurancarboxamida Se trata una suspensión del intermediario 5 (300 mg) en tolueno seco (50 ml) bajo una atmósfera inerte con cloruro de tionilo (2 ml) y se calienta llevando a reflujo por 2 horas. Se evapora la mezcla de reacción fría in vacuo y se forma una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno seco (2 x 10 ml) para producir el cloruro ácido como un sólido blanco (325 mg) . Se trata la 4-amino-3 , 5-dicloropiridina (230 mg) en N, N-dimetilformamida seca (20 ml) bajo una atmósfera inerte con bis (trimetilsilil) amina (1.5 ml ; 1.0 M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agrega el cloruro ácido sólido (325 mg) en esta mezcla y se calienta a 50°C por 3 horas entonces se permite enfriar durante la noche. Esta se evapora in vacuo, se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrae en diclorometano (2 x 50 ml) . Se secan estos extractos en sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan in vacuo para dar un residuo sin purificar. La purificación por cromatografía de columna en sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido blanco (210 mg) . TLC Rf 0.15 (acetato de etilo al 25% en hexano) p.f. 199-200°C Ejemplo 15. 2 -acetil-7-metoxi-4-N- (pirid-4 -il ) benzofurancarboxamida Se trata una solución del intermediario 4 (164 mg) en diclorometano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno a 0°C, con 4-aminopiridina (0.07 g) , trietilamina (0.12 g) y dimetilaminopiridina (2 mg) . Se permite a esta solución calentarse a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se lava la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) , agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml) entonces se seca en sulfato de mangesio, se filtra y se evapora in vacuo para dar un residuo sin purificar. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano produce un sólido amarillo pálido (85 mg) . TLC Rf 0.27 (metanol al 5% en diclorometano). p. f . 247-248°C (dec) . Ejemplo 16 2-acetil-7-metoxi-4- [N- (pirid-4-il) -N-propil] benzofurancarboxamida Se trata al intermediario 7 (0.08 g) con el intermediario 4 (0.15 g) como en el Ejemplo 15 para producir una espuma amarillo pálido (129 mg) . TLC R£ 0.57 (metanol al 5% en diclorometano). IR (película); 1292, 1587, 1647, 1685 cm"1. Ejemplo 1 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-clorofenil) benzof rancarboxamida Se trata la 2-cloroanilina (0.42 ml) con el intermediario 4 (1 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna en sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido (137 mg) . p.f. 179-181°C Ejemplo ifi 2-acetil-7-metoxi-4 -N- (2 , 6-dimetilfenil) benzofurancarboxamida Se trata la 2, 6-dimetilanilina (0.49 ml) con el intermediario 4 (1 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna en sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido (255 mg) . TLC R£0.23 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 225-226°C Ejemplo 19_ 2-acetil-7-metoxi-4-N- (4-metoxifenil ) benzofurancarboxamida Se trata la 4-metoxianilina (567 mg) con el intermediario 4 (1.19 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna en sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano produce un sólido amarillo (103 mg) . TLC Rf0.26 (acetato de etilo al 50% en heptano) Ejemplo Q_ 2-acetil-7-metoxi-4-N- (3-bromo-5-metilpirid-2-il) benzofurancarboxamida Se trata la 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (0.64 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) con hidruro de sodio (0.15 g; dispersión al 60% en aceite) bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agrega una solución del intermediario 4 (0.86 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se agita durante la noche antes de la evaporación in vacuo. Se agrega bicarbonato de sodio acuoso (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Se secan estos extractos con sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan in vacuo. Se purifica el residuo sin purificar por cromatografía por columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para producir un polvo amarillo pálido (95 mg) . TLC R£ (acetato de etilo al 50% en hexano) Ejemplo 21 2-acetil-7-metoxi-4-N- (3-metilfenil ) benzof rancarboxamida Se trata la m-toluidina (0.42 ml) con el intermediario 4 (1 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido amarillo (200 mg) . TLC R£ 0.5 (acetato de etilo al 50% en hexano). p.f. 193-195°C Ejemplo 22 2 -acetil -7 -metoxi-4 -N- (3, 5-dicloropirid-3-il ) benzofurancarboxamida Se trata la 2-amino-3 , 5-dicloropiridina (0.758 g) con el intermediario 4 (1.17 g) como en el Ejemplo 13 usando N,N-dimetilformamida como un co solvente. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano produce un sólido amarillo (13 mg) . TLC Rf 0.05 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Ejemplo 21 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-metilfenil ) benzofurancarboxamida Se trata la 2-metilanilina (0.21 g) con el intermediario 4 (0.5 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido amarillo (128 mg) .

TLC R£ 0.24 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 174-175°C. Ejemplo 2 2-acetil-7-metoxi-4-N- (4-metoxi-2-metilfenil) benzofurancarboxamida Se trata la 2-metoxi-2-metilanilina (0.56 g) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido amarillo (235 mg) . TLC Rf 0.25 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 217-218°C. Ejemplo 25. 2-acetil-7-metoxi-4-N- (pirimidin-4-il) benzofurancarboxamida Se trata la 4-aminopirimidina (0.376 g) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 0-10% en acetato de etilo produce un sólido amarillo (0.14 g) • TLC Rf 0.49 (metanol al 10% en acetato de etilo) p.f. 212-214°C. Ejemplo 26. 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-trifluorometilfenil) benzofurancarboxamida Se trata el 2 -aminobenzotrifluoruro (0.5 ml) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido amarillo (0.12 mg) . p.f. 164-166°C. Ejemplo 27 2-acetil-7-metoxi-4-N- [2 - (piperidin-1-il) fenil] benzofurancarboxamida Se trata la N- (2-aminofenil) piperidina (700 mg) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano produce un sólido amarillo (300 mg) . TLC Rf 0.5 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 170-171°C. Ejemplo 28 2-acetil-7-metoxi-4 -N- (3 -cloropirid-4-il ) benzofurancarboxamida Se trata el intermediario 6 (0.26 g) con el intermediario 4 (0.5 g) como en el Ejemplo 13, excepto que se realiza la generación de aniones inicial a temperatura ambiente y usando 15-crown-5 (0.90 g) . La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano produce un sólido color hueso (0.08 g) . TLC Rf 0.65 (metanol al 5% en diclorometano) p.f. 197-200°C Ejemplo 22. 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-trifluorometoxifenil ) benzofurancarboxamida Se trata la 2-trifluorometoxianilina (0.49 g) con el intermediario 4 (0.7 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce un sólido amarillo (0.065 g) . TLC R£ 0.49 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 170-171°C. Ejemplo 2ü 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-etilfenil) benzofurancarboxamida Se trata la 2-etilanilina (0.48 g) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano produce un sólido color hueso (310 mg) . TLC Rf 0.13 (acetato de etilo al 25% en hexano) p.f. 174-175°C. Ejemplo 3_1 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-bifenil) benzofurancarboxamida Se trata el 2-aminobifenil (0.5 g) con el intermediario 4 (0.73 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano y después la trituración con dietil éter produce un sólido color crema (0.17 g) . TLC R£ 0.5 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 131-133°C. Ejemplo 32 2-acetil-7-metoxi-4-N- (3-metilpirid-2-il ) benzofurancarboxamida Se trata la 2-amino-3-picolina (0.32 g) con el intermediario 4 (0.73 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano produce un sólido amarillo (0.12 g) . TLC Rf 0.40 (metanol al 5% en diclorometano) Ejemplo 3_3_ 2-etil-7-metoxi-4-N- (2-cloropirid-3-il) benzofurancarboxamida Se trata la 3-amino-2-cloropiridina (0.88 g) con el intermediario 4 (1.8 g) como en el Ejemplo 13, excepto que se realiza la generación de aniones inicial a temperatura ambiente por 1.5 horas. La purificación por cromatografía rápida sobre sílice eluyendo con acetato de etilo caliente y después la trituración con dietil éter produce un sólido beige (0.53 g) . TLC R£ 0.35 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 124-125°C Ejemplo 3_4_ 2-acetil-7-metoxi-4-N- (3-metoxifenil ) benzofurancarboxamida Se trata la o-anisidina (0.49 g) con el intermediario 4 (1 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano produce un sólido amarillo (160 mg) . Ejemplo 35 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-cloropirid-3-il ) benzofurancarboxamida Se trata la 3-amino-2-cloropiridina (509 mg) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 13. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano produce un sólido amarillo (205 mg) .

E emplo 16. 2-acetil-7-metoxi-4-N- (2-cloro-6-metilfenil) benzofurancarboxamida Se trata la 2-cloro-6-metilanilina (0.56 g) con el intermediario 4 (1.0 g) como en el Ejemplo 15. La purificación por cristalización a partir del diclorometano para producir un sólido café (160 mg) . TLC R£ 0.4 (metanol al 5% en diclorometano) . Ejemplo 37 2- (1-hidroxietil) -7-metoxi-4-N- (3, 5-dicloropirid-4 - il ) benzofurancarboxamida Se suspende el Ejemplo 13 (0.50 g) en metanol seco (20 ml) y se trata con borohidrato de sodio (196 mg) a temperatura ambiente. Se requiere algún enfriamiento de hielo externo y entonces se agita durante la noche. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. La evaporación in vacuo produce un sólido que se purifica por cromatografía de columna usando metanol al 5% en diclorometano para producir un sólido blanco (400 mg) . TLC Rf 0.52 (acetato de etilo al 80% en heptano) p.f. 229-231°C. Ejemplo 38 2- (3-pirid-3-il-l-oxopropil) -7-metoxi-4-N- (3, 5 -dicloropirid-4-il) benzofurancarboxamida Se enfría una solución del Ejemplo 13 (0.40 g) en N, N-dimetilformamida seca (5 ml) bajo una atmósfera inerte a - 10°C y se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0.11 g) durante 30 minutos. Después de 1 hora a -10°C, se agrega clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (0.20 g) y se agita la mezcla por 2 horas adicionales antes de permitir que se caliente a temperatura ambiente durante la noche. Esta se vacía en agua y se extrae en acetato de etilo. Se lavan los extractos con agua y salmuera saturada y entonces se secan en sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora in vacuo. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna usando metanol 3-10% en gradiente de diclorometano luego se tritura con dietil éter para producir un polvo beige (15.5 mg) . TLC RE 0.27 (metanol al 10% en diclorometano). Ejemplo 39 2- (1-benciloximino) etil-7-metoxi-4-N- (3, 5-dicloropirid-4-il) benzofurancarboxamina Se lleva a reflujo el Ejemplo 13 (100 mg) bajo condiciones Dean-Stark en tolueno seco (40 ml) con piridina seca (64 µl) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (126 mg) bajo atmósfera inerte. Después de 2 horas se permite enfriar la mezcla y se deja agitando durante la noche. La adición de metanol y acetona forma un precipitado. Este se separa por filtración para producir un sólido (26 mg) . TLC R£ 0.45 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Ejemplo á-Q. 2-etil-7-metoxi-4-N- (3-carboxifenil ) benzofurancarboxamida Se trata una solución del intermediario 8 (0.78 g) en THF (25 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.18 g) en agua (25 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción in vacuo, se diluye con agua (100 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso diluido. Se recolecta el precipitado blanco resultante, se lava con agua y se seca in vacuo para producir el compuesto título (0.68 g) como un sólido blanco. TLC Rf 0.35 (metanol al 5% en diclorometano) p.f. 265-267°C se prepara el siguiente compuesto de acuerdo al procedimiento anterior. Ejemplo il 2-etil-7-metoxi-4-N- (4-carboxifenil ) benzofurancarboxamida Se prepara del intermediario 9 (0.67 g) para producir el compuesto título (0.59 g) como un sólido blanco. TLC R£ 0.4 (metanol al 5% en diclorometano) p.f. 279-280°C. Ejemplo 42 2- [1- (2 , 2-dimetilpropil) ] -7-metoxi-4-N-(3 , 5-dicloropirid-4-il) benzofurancarboxamida Se agrega cloruro de tionilo (1.65 ml) a una suspensión del intermediario 12 (0.59 g) en tolueno (10 ml) y se calienta la mezcla llevando a reflujo por 3 horas. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se concentra in vacuo. Se forma una mezcla azeotrópica del residuo varias veces con tolueno para proporcionar el cloruro de 2- [1-(2 , 2-dimetilpropil) ] -7-metoxibenzofuran-4-carbonilo (0.63 g) .

Se agrega hexametildisilazida de sodio (solución 1M en THF, 4.5 ml) a una solución de 4-amino-3,5-dicloroaminopiridina (0.74 g) en DMF seca (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 0.5 horas, después se calienta a 50°C. Se agrega una solución del cloruro de 2- [1- (2, 2-dimetilpropil) ] -7-metoxibenzofuran-4 -carbonilo (0.63 g) en DMF y se agita la mezcla de reacción por 3 horas adicionales, luego a temperatura ambiente por 16 h. Se agrega agua (20 ml) y se recolecta el precipitado resultante y se seca in vacuo. La purificación por cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en TLC R£ 0.4 (acetato de etilo al 50% en hexano) produce el compuesto título (0.29 g) como un sólido amarillo pálido. TLC R£ 0.4 (acetato de etilo al 50% en hexano) p.f. 164-165°C Métodos de ensayo Los ensayos usados para confirmar la actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa IV de los compuestos de la fórmula (i) son procedimientos de ensayo estándar como se describen por Schilling et al, Anal. Biochem. 216:154 (1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl . Nucí. Res. 8:119 (1979) and Gristwood and Owen, Br . J. Pharmacol. 87:91P (1986). Los compuestos de la fórmula (i) tienen la actividad inhibitoria en niveles consistentes con aquellos que se cree son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con la fosfodiesterasa IV en aquellos ensayos. La capacidad de los compuestos de la fórmula (i) para inhibir la producción en monocitos humanos se mide como sigue. Se preparan células mononucleares sanguíneas periféricas de sangre tomada en fresco por procedimientos estándar. Las células son laminadas en RPMI1640 + suero de ternera fetal 1% en la presencia y ausencia de inhibidores. Se agrega LPS (100 ng/ml) y se incuban los cultivos por 22 h a 37°C en una atmósfera de aire 95%/C02 5%. Se prueban los sobrenadantes para TNFa por ELISA usando equipos comercialmente disponibles. Se determina la actividad in vivo en un modelo de eosinofilia de piel usando los métodos descritos por Hellewell et al, Br. J. Pharmacol. 111:811 (1994) y Br . J. Pharmacol. 110:416 (1993). Se mide la actividad en un modelo de pulmón usando los procedimientos descritos por Kallos and Rallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol . 73:77 (1984), and Sanjar et al, Br. J. Pharmacol. 99:679 (1990). Se describe un modelo adicional en pulmón, el cual permite la medición de inhibición de las respuestas asmáticas de fase temprana y tardía y también la inhibición de la hiperractividad de las vías respiratorias, en Broadley et al, Pulmonary Pharmacol. 7:311 (1994), J. Immunological Methods 190:51 (1996) and British J. Pharmacol. 116:2351 (1995). Los compuestos de la invención muestran actividad en este modelo.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto caracterizado por la fórmula general (i)
2. En donde Rx representa alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, OH o tialquilo; R2 y R3 son los mismos o diferentes y son cada uno H, R6, COR6, C(=NOR11)R6, CN, C02H, CO2R10, CONH2, CONHR6 o CON(R6)2; R4 representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo, S(O)mR10 o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de hidroxi, alcoxi, C02R7, S02NR11R12, CONR^R.jCN, carbonilo oxígeno, NR8R9, COR10 y S(O)nR10; R5 representa arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo o heterocicloalquilo; En R4 y/o R5, la porción aril/heteroaril/heterociclo es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo-R13 o R13; R6 representa R10 opcionalmente sustituido en cualquier posición con (uno o más) R14 ; R7 representa H, alquilo, arilalquilo, heterarilalquilo o heterocicloalquilo;
3. R8 representa H, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, arilalquilo, heteroarilaquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo o alquilsulfonilo; R10 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; -' ^11 Y ^12 son l°s mismos o diferentes, y son cada uno H o R10; R13 representa alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido por halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, arilalquiloxi, heteroarilalqiloxi, heterocicloalquiloxi , C02R7, CONR-.R^, SOjNR^R^, halógeno, -CN, -NRaR9, COR10, S(0)nR10, o carbonil oxígeno; R14 representa OH, OR10, carbonil oxígeno, NR8R9, CN, C02H, CO2R10, CONR-^2 o COR10; m representa 1 hasta 2; y • n representa 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado por que: R es alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos;
4. R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, CN, C02H (o esteres de alquilo de C-.6 de los mismos o amidas de alquilo de C1.6 de los mismos) , y alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del carbonil oxígeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alquilamino, arilalquilamino o arilamino, y cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del carbonil oxígeno, hidroxi, alcoxi de C1_6 , ariloxi, arilalquiloxi, alquilamino de C1.6 , arilalquilamino o arilamino; R4 representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo,
5. S(O)mR10 o alquilo opcionalmente sustituido con carbonilo oxígeno, NR8R9, S(O)nR10, COR10, hidroxi, alcoxicarbonilo de Cl_6 , alquilaminocarbonilo de o CN. R5 representa arilalquilo, heteroarilalquilo; R8 representa H, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, arilcarbonilo, o alquilsulfonilo; R9 representa H o alquilo; y R10 representa alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, R6 y COR6; y R6 es alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se seleccionado de 2 -acetil-N-bencil-7 -metoxi-4 -benzofuransulfonamida N-bencil -2 -etil-7-metoxi -4 -benzofuransulfonamida 2-acetil-7-metoxi-N- (metansulfonil) -N- (3-piridilmetil) -4 -benzof ransulfonamida N-bencil-2-etil-N- (metansulfonil) -7-metoxi-4-benzofuransulfonamida y N-bencil-2-etil-7-metoxi-N- (2-piridilmetil) -4-benzofuransulfonamida . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 2-acetil-N-furfuril-7-metoxi-N- (2-piridilmetil) -4-benzofuransulfonamida 2 -acetil -N-furfuril -N-propil -7 -metoxi-4 -benzofuransulfonamida 2-etil-7-metoxi-N- (3-piridilmetil) -4-benzofuransulfonamida, y 2-etil-7-metoxi-N- (metansulfonil) -N- (3-piridilmetil) - 4 -benzofuransulfonamida
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de Clorhidrato de 2-etil-7-metoxi-N- (metansulfonil) -N- (3 -piridilmetil) -4 -benzofuransulfonamida Clorhidrato de 2-acetil-7-metoxi-N- (metansulfonil) -N- (3-piridilmetil) -4-benzofuransulfonamida
7. 7. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque está en la forma de un enantiómero de los mismos.
8. 8. Una composición farmacéutica para uso terapéutico caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente y un portado o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. 9. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un estado de enfermedad capaz de ser modulado por inhibición de la fosfodiesterasa IV o Factor de necrosis tumoral, o que es una condición patológica asociada con una función de la fosfodiesterasa IV, acumulación de eosinófilos o una función del eosinófilo.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el estado de enfermedad es una enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el estado de enfermedad se selecciona de asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílica, psoriasis, artritis reumatoide, artritis de gota y otras condiciones artríticas, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes insípida, queratosis, eczema atópica, dermatitis atópica, senilidad cerebral, demencia multi infarto, demencia senil, daño de memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, depresión, detención cardíaca, infarto y claudicación intermitente.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el estado de enfermedad es bronquitis crónica o rinitis alérgica.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el estado de enfermedad se selecciona de inflamación de articulaciones, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, asma, enfermedades de resorción de hueso, daño de reperfusión, injerto contra reacción del huésped, rechazo de aloinjerto, malaria, mialgias, VIH, SIDA, ARC, caquexia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, piresis, lupus erimatoso sistemático, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis, enfermedad de Bechet, nefritis púrpura anafilactoidea, glomerulonefritis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino grueso, leucemia, gastroprotección y enfermedad inflamatoria neurogénica asociada con irritación y dolor.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el estado de enfermedad es asma.