MXPA98004050A - Derivados de pirido(2,3-d) pirimidina y composiciones farmaceuticas de los mismos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a los compuestos (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una función para inhibir la fosfodiesterasa (PDE) tipo IV y que sonútiles como medicamentos, específicamente como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV, o como agentes preventivos o terapéuticos deenfermedades en las cuales la aceleración de la actividad de la fosfodiesterasa tipo IV estácomprometida, particularmente enfermedades respiratorias como asma bronquial asícomo las composiciones farmacéuticas de los mismos. [X:unátomo de oxígeno o unátomo de azufre, R1:un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilalquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R2:unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercapto-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior un grupo alcoxi inferior-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, R3:unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, R4:unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R5:un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R6;un grupo naftilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R6;un grupo de heteroanillo monocíclico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados deátomo de nitrógeno,átomo de oxígeno yátomo de azufre, que se puede sustituir con el mismo grupo de R6 y el cual se puede condensar con anillo de benceno;un grupo representado por la fórmula (II), y R6:unátomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo nitro.

Description

DERIVADOS DE PIRIDO 12 .3 -Di PIRIMIDINA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LOS MISMOS Campo técnico Esta invención se relaciona con derivados novedosos de pirido [2, 3-d] pirimidina útiles como medicamentos, particularmente como inhibidores de fosfodiesterasa del tipo IV, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos, el uso de los mismos para la producción de medicamentos y un método de prevención o tratamiento en el cual se administra una cantidad efectiva de los mismos. Técnica anterior El asma es una enfermedad respiratoria la cual repite el estridor y el ataque debido a' la contracción de las vías respiratorias. El número de los pacientes de asma ha aumentado constantemente y se considera que va a aumentar más en el futuro . Los principales estados mórbidos del asma son a) contracción súbita del músculo liso que rodea la vía respiratoria y b) reacción inflamatoria causada por la activación de células infiltrantes en los órganos respiratorios que incluyen los pulmones. Por lo tanto, se considera que la inhibición de la contracción del músculo liso de la vía respiratoria y la inhibición o prevención de la activación de células infiltrantes, es un medio efectivo para el tratamiento de los síntomas del asma. Para el tratamiento del asma, actualmente se usan principalmente los derivados de xantina como la aminofilina, teofilina y los estimuladores ß como el procaterol, como fármacos que remiten los síntomas del asma dilatando los bronquios . El mecanismo de acción de estos compuestos es que inhiben la contracción de músculo liso de la vía respiratoria a través del incremento de la concentración de 3 ' , 5 ' -monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en las células del músculo liso de la vía respiratoria, lo cual se efectúa mediante la activación de ciclasa de adenilato como una enzima que produce el cAMP o mediante la inhibición de fosfodiesterasa (PDE) como una enzima hidrolizante del cAMP [Thorax, 46, 512-523 (1991)] . Sin embargo, los derivados de xantina generan efectos colaterales sistémicos como disminución de la presión sanguínea, acción cardiotónica y similares [J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res . , 10, 551-564 (1985)] y, por lo tanto, es necesario monitorear su concentración en la sangre con el fin de evitar estos efectos laterales sistémicos. Además, los derivados de xantina no ejercen efectos claros contra el asma cuando involucra infiltración de células inflamatorias . Por otro lado, se sabe que los estimuladores ß generan efectos colaterales, como temblor de dedos, palpitación y similares, cuando la dosis aumenta debido a su aptitud para generar insensibilización. Los estudios conducidos posteriormente han revelado que la fosfodiesterasa, una enzima que hidroliza el cAMP, se divide en cuando menos cuatro tipos diferentes de I a IV que tienen diferentes distribuciones y funciones [Pharmachological Therapy, 51, 13-33 (1991)]. Particularmente la fosfodiesterasa tipo IV hidroliza el cAMP de una manera específica sin actuar sobre el 3 *, 5 ' -monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) entre nucleótidos, y su presencia se encuentra tanto en el músculo liso de las vías respiratorias como en las células infiltrantes . Incidentalmente, se conoce la fosfodiesterasa V como una enzima que degrada al cGMP. La concentración de cAMP en las células se establece mediante el balance de la tasa de producción del cAMP mediante ciclasa de adenilato y la tasa de hidrolización del cAMP mediante la fosfodiesterasa. En consecuencia, la concentración del cAMP intracelular se puede incrementar estimulando la ciclasa de adenilato o inhibiendo la fosfodiesterasa. El aumento en la concentración del cAMP intracelular induce la inhibición de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y la inhibición de la activación de las células inflamatorias [Clin . Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992) , Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)]. También se ha reportado que un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV muestra una acción para inhibir la infiltración de eosinófilos mediante un factor de activación de antígenos y plaquetas en conejillos de indias [Eur. J. Pharmacol . , 255 , 253-256 (1994)] e inhibe la liberación de proteínas citotóxicas ( BP, ECP) a partir de eosinófilos [Br. J. Pharmacol . , 115, 39-47 (1995)] . Se ha reportado también que muestra una acción para inhibir la contracción del músculo liso de las vías respiratorias causado por sustancias contráctiles (histamina, LTD4, metacolina) [Br. J. Pharmacol . , 113 , 1423-1431 (1994)], inhibe la producción de interleucina 4, la cual es un miembro de la citocina que se considera que está comprometida profundamente en el asma [J". Invest . Dermatol . , 100, 681-684 (1993)], expresa una acción para inhibir la aceleración de la permeabilidad vascular en las vías respiratorias [Fundam . Clin . Pharmacol . , 6, 247-249 (1992)] y muestra una acción para inhibir la hiperreactividad de las vías respiratorias [Eur. J. Pharmacol . , 275, 75-82 (1995)]. En consecuencia, un agente que tiene excelente actividad para inhibir la fosfodiesterasa tipo IV se espera que sea un fármaco anti-asma el cual difícilmente genera efectos laterales y puede reprimir o prevenir de manera efectiva los síntomas asmáticos . Se sabe que un compuesto que tiene una estructura quinazolin-2-ona tiene actividad de inhibición de fosfodiesterasa, la cual no está limitada el tipo IV (cf. Publicación de Patente Internacional 94/12499) , pero su estructura es diferente de la del compuesto pirido[2,3-d] pirimidina proporcionado por la presente invención. Por otro lado, un compuesto que tiene una estructura de 4-fenilpirido [2, 3-d]pirimidin-2-ona ha sido reportado por G.E. Hardtmann y colaboradores en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número: 3,758, 475. En esta patente, se muestra un compuesto que tiene actividad anti-inflamatoria, la cual se puede reconocer mediante una prueba de supresión de edema inducido por carragenina, mediante la fórmula general: en donde R es hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; R' es alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo terciario, etcétera; alilo; metalilo; propargilo; o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo; y R" es fenilo o fenilo sustituido de la fórmula: e Y representa halógeno de peso atómico de desde 19 a 80; alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono; o alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono; y Y1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior (todo como se definió para Y) . Se ha reportado un compuesto anti-inflamatorio similar también por G.E. Hardtmann y colaboradores en J. Med. Chem. (Vol. 17, No. 16, 636-639, 1974). También se ha reportado un método para la inhibición de la aglutinación de plaquetas en la cual se administra 1-sustituido-4-arilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-ona, un compuesto similar al compuesto mencionado anteriormente [ver una solicitud de patente japonesa publicada no examinada (kokai ) No. 53-94040] . Algunos de los compuestos proporcionados por la presente invención se incluyen en la fórmula general mostrada en la antes mencionada Patente de los Estados Unidos de Norteamérica, porque corresponden al compuesto de la fórmula en la cual R es un grupo alquilo inferior, R' es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalguilo de 3 a 6 átomos de carbono y R" es un grupo fenilo que tiene un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior en su posición meta. Sin embargo, no hay descripciones ilustrativas en los ejemplos y en otras partes de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica acerca de un compuesto que tiene un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior solamente en la posición meta del grupo fenilo y también tenga un grupo alquilo inferior en la posición 7 de la pirido [2 , 3-d] pirimidina. Además, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica antes mencionada describe solamente la actividad anti-inflamatoria y no describe ni sugiere la acción inhibitoria contra la fosfodiesterasa tipo IV y la reacción an i-asma. Descripción de la invención Los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos sobre compuestos que muestran actividad inhibitoria contra la fosfodiesterasa tipo IV y realizaron la presente invención basándose en el hallazgo de que los compuestos representados por la siguiente fórmula general (I) tienen excelente actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa tipo IV. Así, de -acuerdo con la presente invención, se proporciona un derivado de pirido [2, 3-d] pirimidina representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Cada símbolo en la fórmula representa el siguiente significado; X: un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R1 : un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilalquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R : un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercapto-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior - alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior - alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior- alquilo inferior, un grupo hidroxi-iminoalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-imino- alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, R : un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, R : un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R5: un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R6; un grupo naftilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R6; un grupo de heteroanillo monocíclico de seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, que se pueden sustituir con el mismo grupo de R" y el cual se puede condensar con anillo de benceno; o un grupo representado por la fórmula y R6: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo nitro, con la condición de que R2 sea un grupo distinto de átomo de hidrógeno y R5 sea un grupo representado por la fórmula R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, R1 es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R3 y R4 son ambos un átomo de hidrógeno y X es un átomo de oxígeno . ] Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) , aquéllos en los cuales X es un átomo de oxígeno, R es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R es un grupo alquilo inferior, R3 y R4 son ambos un átomo de hidrógeno, R5 es un grupo representado por la fórmula y R es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior se incluyen en la fórmula general mostrada en la anteriormente mencionada Patente de los Estados Unidos de Norteamérica. Sin embargo, estos compuestos de la presente invención se caracterizan en términos de la estructura química en que un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior se introducen solamente en la posición meta (posición 3) del grupo fenilo de la posición 4 de la estructura de la l-sustituido-4-fenilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2(lH)-ona, y en que un grupo alquilo se introduce en la posición 7. Estos compuestos que tienen sustituyentes específicos en posiciones específicas son novedosos, porque no se describen ilustrativamente en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica antes mencionada. También, estos compuestos tienen una característica farmacológica en que ejercen marcadamente excelente acción en términos de la actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa del tipo IV la cual no se describe ni sugiere en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica antes mencionada. Particularmente, se ha confirmado que un derivado pirido [2, 3-d] pirimidina representado por la siguiente fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ejerce marcadamente excelente acción sobre la fosfodiesterasa tipo TV en comparación con el efecto inherente de compuestos similares descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica antes mencionada.

[En la fórmula anterior, R representa un grupo metilo, etilo, o propilo o isoprop lo, R representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y R" representa un átomo de cloro o bromo o un grupo metilo.] Por otro lado, un derivado pirido [2 , 3-d] pirimidina representado por la siguiente fórmula general (III) , que resulta de la exclusión de los compuestos incluidos en la fórmula general de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica mencionada anteriormente del compuesto (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto novedoso que no se descri*be en las referencias de la técnica anterior.

[En la fórmula anterior, X, R1, R3, R4 y R5 son como se definen en lo anterior, y R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercaptoalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior- alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior - alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-imino - alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, con la condición de que R sea un grupo distinto de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo inferior cuando R5 es un grupo representado por la fórmula R" es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, R es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R3 o R son ambos un átomo de hidrógeno y X es un átomo de oxígeno . ] El compuesto (III) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una característica química estructural en que el esqueleto de la pirido [2,3-d] irimidina tiene un grupo basado en alquilo especificado en su posición 1, un grupo oxo o tioxo en su posición 2, un grupo basado en anillo especificado en su posición 4 y sustituyentes especificados en sus posiciones 5, 6 y 7 y una característica farmacológica en que tiene una actividad de inhibición selectiva contra la fosfodiesterasa tipo IV. Particularmente, la invención del compuesto (III) se caracteriza en que un compuesto que tiene una estructura pirido [2, 3-d] pirimidina se proporciona por primera vez como un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV. Particularmente preferido entre los compuestos de la presente invención están los compuestos representados por las fórmulas generales (II) y (III) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los compuestos de (II), se o prefieren particularmente aquéllos en los cuales R es metilo o o etilo, más preferiblemente aquellos en los cuales R es el grupo mencionado y R es etilo o propilo. Son ejemplos ilustrativos de los compuestos más preferidos los que siguen. 4- (3-clorofenil) -1, 7-dietilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -bromofenil) -1, 7-dietilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -clorofenil) -l-etil-7-metilpirido[2,3-d] pirimidin- 2 ( ÍH) -ona , 4 - ( 3 -bromof enil ) - 1 - et il - 7 -metilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, l-etil-7-metil-4- (3-metilfenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona y 1, 7, dietil-4- (3-metilfenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. Entre los compuestos de (III) , particularmente preferidos son aquellos en los cuales R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercaptoalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior - alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior - alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior - alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior - alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, más preferiblemente aquellos en los cuales R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior. Más particularmente, aquéllos en los cuales R es el grupo que se acaba de describir; R4 es un átomo de hidrógeno,-R5 es (1) un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo naftilo, (3) un grupo heteroanillo monocíclico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre o (4) un grupo representado por la fórmula y R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo nitro se prefieren, y aquéllos en los cuales R1 es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquil-alquilo inferior, R10 es un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo tioalcanoil-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo alcanoilo, R y R son ambos un átomo de hidrógeno, R5 es un grupo cicloalquilo el cual puede sustituirse con un grupo alquilo inferior o un grupo representado por la fórmula y R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo nitro son más preferidos . Ejemplos ilustrativos de loe compuestos más preferidos son los siguientes. 4-ciclohexil-l-etil-7-metilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3-clorofenil) -l-etil-7- (l-hidroxietil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -clorofenil) -7-ciclopropil -1-etilpirido[2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, l-etil-7-metil-4- (3-metilciclohexil)pirido[2,3-d]piridimidin-2 (lH)ona, i, 7-dieltil-4- (3 -metilciclohexil) pirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-metilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (1H) -tiona, 1- cielopropilmetil -7 -metil -4- (3 -metilfenil) pirido [2, 3- d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4-ciclohexil-l, 7-dietilpirido [2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-hidroxi-iminopirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (1H) -ona, 7- (1-tioacetiletil) -4- (3 -clorofenil) -1-etilpirido [2 , 3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona y 1,7-dietil-4- (3-clorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -tiona. La presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente el compuesto (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Las modalidades de la composición farmacéutica incluyen un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV que contiene el compuesto (I) , preferiblemente el compuesto (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más particularmente un agente para usarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias en las cuales la fosfodiesterasa tipo IV está involucrada, especialmente el asma bronquial. También incluida en la presente invención está el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV que contiene el compuesto (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más particularmente un agente para usarlo en la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias a las cuales concierne la fosfodiesterasa tipo IV, especialmente asma bronquial . También incluido en la presente invención es el uso del compuesto (I) , preferiblemente el Compuesto (II) o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente para usarlo en la prevención o tratamiento de enfermedades a las cuales concierne la aceleración de la fosfodiesterasa tipo IV, especialmente enfermedades respiratorias más especialmente asma bronquial, o un método para la prevención y tratamiento de esa enfermedad que es que una cantidad efectiva de dicho compuesto se administra a los pacientes que contrajeron o tienen una posibilidad de contraer esa enfermedad. Lo que sigue describe el compuesto de la presente invención con mayor detalle. A menos que se indique otra cosa, el término "inferior" como se emplea en las fórmulas generales de la presente invención significa una cadena de carbono recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos del "grupo alquilo inferior" incluyen grupos alquilo rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, l-metilbutilo, 2 metilbutilo, 1, 2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3 -metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilutilo, 3 , 3-dimetilutilo, 1- etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1,2,2-tri etilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo y similares. De estos grupos, los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares se prefieren, y los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares se prefieren particularmente. Como el grupo alquilo inferior de R , los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente los grupos alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, se prefieren, y los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, especialmente los grupos metilo y etilo, se prefieren como los grupos alquilo inferior de R . Los ejemplos ilustrativos del "grupo alcoxi inferior" incluyen grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono rectos o ramificados tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentiloxi (amiloxi) , isopentiloxi, pentiloxi terciario, neopentiloxi, 2-metilbutoxi, 1, 2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi y similares, de los cuales los grupos metoxi y etoxi se prefieren. El término "grupo tioalquilo inferior" como se emplea en la presente significa un grupo en el cual al átomo de hidrógeno del grupo tiol se sustituye con el grupo alquilo inferior mencionado antes, y sus ejemplos ilustrativos incluyen grupos tioalquilo rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono tales como tiometilo, tioetilo, tiopropilo, isotio propilo, tiobutilo, isotiobutilo, tiobutilo secundario, tiobutilo terciario, tiopentilo, isotiopentilo, neotiopentilo, tiopentilo terciario, 2 -metiltiobutilo, 1, 2-dimetiltiopropilo, 1-etiltiopropilo, tiohexilo y similares, de los cuales se prefieren los grupos tiometilo y tioetilo. Ejemplos ilustrativos de "grupo alcanoilo inferior" incluyen grupos alcanoilo rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono como formilo, acetilo, propionilo, butililo, isobutililo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y similares, de los cuales se prefieren los grupos formilo, acetilo y propionilo. El "grupo alcanoiloxi inferior" es un grupo que resulta de la esterificación de un alcohol y un ácido carboxílico inferior, y sus ejemplos ilustrativos incluyen grupos alcanoiloxi rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono como formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiloxi, isobutiloxi, valeriloxi, pivaloiloxi y similares. El "grupo tioalcanoilo inferior" es un grupo que resulta de la tioesterificación de un tiol y un ácido carboxílico inferior, y sus ejemplos ilustrativos incluyen grupos tioalcanoilo rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono como tioformilo, tioacetilo, tiopropionilo, tiobutilo, isotiobutilo, tiovalerilo, tiopivaloilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de "grupo cicloalquilo" incluyen aquellos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Un grupo ciclopropilo se prefiere particularmente como el grupo cicloalquilo de "un grupo cicloalquilo-alquilo inferior de R1 y el de R2. También un grupo ciciohexilo se prefiere particularmente como el grupo cicloalquilo de "un grupo cicloalquilo que se puede sustituir" de R5. El término "grupo arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono. Sus ejemplos ilustrativos preferidos incluyen grupos fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, indenilo, antrilo y fenantrilo, más preferiblemente grupos fenilo y naftilo, lo más preferiblemente un grupo fenilo. Ejemplos del "átomo de halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, y los átomos de cloro y bromo se prefieren particularmente como el sustituyente para los sistemas de anillos, y los átomos de flúor y cloro y bromo como sustituyente para cadenae alquilo. El "grupo alquilo inferior" sustituido mencionado antes de R1, R2, R6 o R10, particularmente de R2 o R10, se puede sustituir con de uno a cuatro (particularmente de uno a tres) diversos sustituyentes y los ejemplos ilustrativos de esos sustituyentes respectivamente incluyen un grupo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi inferior, un grupo tioalquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo tioalcanoilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo hidroxi-imino, un grupo alcoxi-imino y un grupo cicloalquilo. En este caso, los ejemplos ilustrativos del átomo de halógeno que constituye el "grupo halógeno" y los grupos alcoxi inferior, el tioalquilo inferior, el alcanoiloxi inferior, tioalcanoilo inferior, alcanoilo inferior y cicloalquilo incluyen los descritos anteriormente. Los ejemplos ilustrativos del "grupo alcoxi inferior-imino" incluyen grupos rectos o ramificados de alcoxi-imino de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi-imino, etoxi-imino, propoxi-imino, isopropoxi-imino, butoxi-imino, butoxi terciario-imino y similares. En consecuencia, los ejemplos ilustrativos preferidos de los grupos alquilo inferior sustituidos respectivamente incluyen: trifluorometilo, clorometilo, bromometilo, 2-cloroetilo, 1-cloroetilo, 2-bromoetilo, 1-bromoetilo y similares como el "grupo halo-alquilo inferior"; hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y similaree como el "grupo hidroxi-alquilo inferior"; mercaptometilo, 2-mercaptoetilo, 1-mercaptoetilo y similares como el "grupo mercapto-alquilo inferior"; metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, dimetoxietilo y similares como el "grupo alcoxi inferior-alquilo inferior"; tiometilmetilo, tioetilmetilo, 2-tiometiletilo, 1-tiometiletilo y similares como el "grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior"; acetoximetilo, 2-acetoxietilo, 1-acetoxietilo y similares como el "grupo alcanoiloxi inferior-alquilo inferior; tioacetilmetilo, 2-tioacetiletilo, 1-tioacetiletilo y similares como el "grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior"; formi etilo, acetonilo, 2-oxobutilo y similares como el "grupo alcanoilo inferior-alquilo inferior"; hidroxi-iminometilo, 2-hidroxi-iminoetilo, 1-hidroxi-iminoetilo y similares como el "grupo hidroxi-imino-alquilo inferior"; metoxi-iminometilo, etoxi-iminometilo y similares como el "grupo alcoxi-imino inferior-alquilo inferior"; y ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo y similares como el "grupo cicloalquilo-alquilo inferior" . Ejemplos ilustrativos del "grupo de heteroanillo monocíclico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos eeleccionadoe entre el grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que se puede condensar con anillo de benceno" incluye heteroanillos monocíclicos tales como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxasolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y similares, y estos grupos de heteroanillo monocíclico, junto con anillo de benceno pueden formar anillos condensados como indolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isoindolilo, isoquinlilo, cromenilo, quinolilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y similares . La unión de estos anillos condensados a la posición 4 del anillo pirido [2, 3-d] pirimidina se puede formar a través de cualquiera de los átomos de carbono y de nitrógeno en el heteroanillo o átomos de carbono en el anillo de benceno. De estos heteroanillo.s monocíclicos, se prefieren los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, y tienilo, tiazolilo y piridilo son más preferidos. Cuando R es un grupo cicloalquilo, un grupo naftilo o un grupo heteroanillo, el número de sustituyentes que se van a sustituir no se limita a uno, más preferiblemente de uno a tres. Los compuestos de la presente.invención pueden formar sales. Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I), se incluyen particularmente los compuestos (II) y (III), se incluyen en la presente invención, y ejemplos de esas sales incluyen sales de adición de ácido con ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares) y con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido piválico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares) . Los compuestoe de la presente invención existen en formas tautómeras basadas en la presencia de urea cíclica o tiourea que tiene doble enlace conjugado. También, dependiendo del tipo de sustituyentes, puede existir en formas de isómeros ópticos basados en la presencia de carbonos asimétricos y otras formas de isómeros basadas en la presencia de un anillo cíclico, un grupo hidroxi-imino y un grupo alcoxi inferior-invino. Todos estos isómeros en forma separada o mezclas de los mismos se incluyen en la presente invención. Además, los compuestoe de la presente invención se pueden aislar en forma de hidratos, solvatos con etanol y similares o suetancias que tienen varias formas cristalinas teniendo polimorfismo, dependiendo de sus propiedades fisicoquímicae o condicionee de producción. Todos estoe hidratoe, solvatos con etanol y similares y sustancias que tienen diversas formas cristalinas se incluyen también en la presente invención.

(Métodos de Producción) Los compuestos de la presente invención y sales de los iemoe ee pueden producir empleando divereos métodos sintéticos, haciendo uso de las características de su estructura básica y tipos de sustituyentes. Lo que sigue describe sus métodos de producción típicos . Con relación a esto, los compuestoe inicialee o compuestos de la presente invención ee pueden someter a reacciones sintéticae después de proteger sus grupos funcionales con grupos protectores apropiados. Ejemplos de esos grupos protectores se pueden encontrar, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis " 2a. edición, editado por Greene y Wuts, y estos grupos se pueden usar opcionalmente dependiendo de cada condición de reacción. Ademáe, se puede obtener un compuesto aldehido mediante la reacción usando un compuesto acetal correspondiente y la conversión subsecuente en el aldehido.

Primer método de producción (ciclización) (En las fórmulas anteriores, R1, R2, R3, R y R son como se definen en lo anterior, y y Z repreeentan grupoe salientes los cuales son convenientes para esta reacción.) Un compuesto (la) como uno de los compuestos de la presente invención en el cual X es un grupo oxo se puede producir permitiendo a un derivado de cetona 2-aminopiridílica (IV) reaccionar con un ieocianato representado por una fórmula general (Va) o un derivado de carbamato representado por una fórmula general (Vb) , efectuando de este modo la ciclización. Ejemplos del grupo saliente representado por Y1 incluyen grupos halo-eulfonilo como un grupo clorosulfonilo y similaree y grupos sililo tri-suetituidoe como un grupo trimetileililo y similares. Ejemplos del grupo saliente representado por Z incluyen grupos alcoxi (por ejemplo, metoxi y etoxi) y un grupo fenoxi . La reacción en la cual se usa un isocianato se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción que se selecciona, por ejemplo, entre hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) y éteres (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares) a temperatura de enfriamiento de -78°C a 0°C, a temperatura de enfriamiento a ambiente, a temperatura ambiente o, ei la ocaeión lo requiere, a temperatura de ambiente a de calentamiento . Para llevar a cabo la reacción, el compuesto (IV) y el isocianato (Va) se usan en cantidades molaree equivalentee o ya sea que uno se use en una cantidad excesiva, y la reacción se puede hacer en presencia de una base como amina trietílica, amina di-isopropiletílica, morfolina N-metílica, anilina N,N-dimetílica, piridina, 4- (N, N-dimetilamino) piridina, picolina, lutidina o similares que algunas veces es conveniente llevar a cabo la reacción suavemente. Cuando se usa el derivado de carbamato representado por la fórmula general (Vb) en lugar del isocianato (Va) , es conveniente llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido de Lewis como cloruro de zinc, cloruro de estaño, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro-éter etílico o similares. En este eentido, un compueeto que tiene un átomo de halógeno en la posición 6 se obtiene algunas veces como un producto secundario de este método . El compuesto inicial mencionado anteriormente (IV) se puede obtener fácilmente sintetizándolo mediante el método de producción del eiguiente esquema de reacción descrito en los Ejemplos de Referencia o un método modificado del mismo. (14) (IV) (En las fórmulas anteriores, R1, R2, R3, R4 y R son como se definen en lo anterior, y otros símbolos representan lo siguiente; R2 : el mismo grupo de R2, que puede ser protegido, P R3°' : el mismo grupo de R , excluyendo átomos de halógeno, Y2, Y3 y Y4: el mismo o diferente uno de otro, y cada uno representa un átomo de halógeno, Z2 y Z3: grupos salientes convenientes para la reacción de síntesis de piridina, y Ts : un grupo p-toluen-eulfonilo. ) Esto es, cuando se usa el derivado de 3-acil-2-halopiridina (7) como el material inicial, el compuesto inicial (IV) se puede producir empleando una reacción de N-alquilación común, la cual se describirá más adelante, en la cual el derivado anterior se deja reaccionar con una amina R sustituida (8) , subeecuentemente removiendo el grupo protector cuando la ocaeión lo requiera. Es posible aplicarlo al primer método de producción sin remover el grupo de protección. También, cuando se usa un derivado de 3 -acil-2- (p-tolueneulfoniloxi piridina (13) como el material inicial, el compuesto inicial (IV) se puede producir empleando una reacción de N-alquilación común, la cual se describirá más adelante, en la cual el derivado anterior se deja reaccionar con la amina R -sustituida (8) de la misma manera como se describió antes. Además, cuando un aminopiridincarbonitrilo 2 -suetituido (14) se usa como el material inicial, el compuesto inicial (IV) se puede producir empleando un método general para la eíntesis de las cetonas a partir de nitrilo en el cual el material inicial (14) se deja reaccionar con un reactivo Grignard (2) derivado del haluro de R5. A este respecto, el intermediario (7) se puede producir empleando un método en el cual el nitrilo correspondiente (1) o ácido carbónico (3) se usa como el material inicial y se deja reaccionar con el reactivo de Grignard (2) antes mencionado, u oxidando, en el método general, un derivado de 2 -halógeno-3 -piridina hidroximetílica sustituida (6) que se obtiene dejando el aldehido (5) de R5 reaccionar con un derivado de 2-halopiridina (4) que tiene alta reactividad en la posición 3. El compuesto intermedio (13) se obtiene haciendo reaccionar una cetona (9) (por ejemplo, 1, 1-dietoxipentanona) con una acilacetamida (10) y haciendo reaccionar la cetona 2-oxopiridílica resultante con un haluro de tosilo. La producción de estos compuestoe iniciales se puede llevar a cabo opcionalmente seleccionando métodoe apropiadoe dependiendo de la diferencia en sustituyentes como R , R , R , del compuesto que interesa. También, se puede introducir un sustituyente en un paso opcional, por ejemplo, por nitración o similares . Segundo método de producción (conversión mutua de sustituyentes) . El compuesto de la presente invención se puede derivar de otro compuesto que contiene un sustituyente de la presente invención. El método de la conversión mutua de sustituyentes se puede efectuar empleando métodos generales. Lo que sigue describe sue ejemploe típicos (a) Tionación (la) (Ib) (En las fórmulas anteriores, R1, R2, R3, R4, y R5, son como se definieron en lo anterior.) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto (Ib) en el cual X es un átomo de azufre se puede obtener dejando a otro compuesto (la) de la presente invención, en el cual X es un átomo de oxígeno, reaccionar con pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte orgánico para la reacción como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, éter, dioxano, cloruro de metileno, usando el compuesto (la) y pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson en cantidades molares equivalentes, o ya sea uno en una cantidad excesiva, a temperatura ambiente o con calentamiento, como lo requiera la ocasión. (b) Reducción (En las fórmulas anteriores, R1, R3, R4, R5 y X, son como se definieron en lo anterior, R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y A1 representa un enlace simple o un grupo alquileno de 1 a 5 átomos de carbono . ) Un compuesto hidroxi-alquilo inferior (Id) se puede producir reduciendo su compuesto carbonilo correspondiente (le) . La reducción se lleva a cabo empleando un método de reducción general en el cual un compuesto de alcohol se sintetiza a partir de un compuesto carbonilo. Ee conveniente llevar a cabo la reducción usando borohidruro de sodio en un solvente prótico tal como etanol o similares o tratándolo con un hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de litio aluminio o similares) en un solvente inerte tal como éter, tetrahidrofurano o similares, usualmente bajo condición de enfriamiento . (c) C-Alquilación (En las fórmulas anteriores, R1, R3, R4, R5 y X, y Y3, son como se definieron en lo anterior, y R representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) . Un compuesto sustituido con 2-1- (hidroxi-alquilo inferior) (If) se puede producir mediante un método general en el cual su aldehido correspondiente se deja reaccionar con el reactivo de Grignard (VI) derivado de un haluro de alquilo inferior y magnesio.

Es conveniente llevar a cabo la reacción en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter o similares, generalmente bajo condición de enfriamiento. (d) Oxidación (En las fórmulas anteriores, R1, R3, R4, R5, X, R11 y A1, son como se definieron en lo anterior.) Al contrario del Método (b) , la oxidación de un compuesto hidroxilo (Id) da como resultado su compuesto carbonilo (le) correspondiente. La oxidación se efectúa empleando un método general en el cual un compuesto carbonilo se produce oxidando su compuesto hidroxilo correspondiente, lo cual generalmente se lleva a cabo calentando el material y un agente oxidante bajo reflujo en un solvente inerte tal como benceno, tolueno o similares. Como agente oxidante, se usa de manera ventajosa dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o similares. (e) Halogenación i) Halogenación de la cadena lateral (1) (En las fórmulas anteriores, R1 , R3, R4, R5, X, R11, Y2, y A1 son como se definieron e? lo anterior.) Un compuesto halo-alquilo inferior (Ig) ee produce tratando su correspondiente compuesto hidroxilo (Id) con un agente de halogenación apropiado en el método general . Es conveniente llevar a cabo la reacción en un solvente inerte para la reacción tal como benceno, tetracloruro de carbono o similares, o en ausencia de solvente, usando un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o similares, si es necesario mediante calentamiento bajo reflujo. ii) Halogenación de cadena lateral (2) (En la fórmula anterior, R1 , R2, R3, R4, R5, R11 y Y2 son como se definieron en lo anterior y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono que puede tener un sustituyente.) Un compuesto halógeno-alquilo inferior (Ii) se produce tratando su compuesto alquilo correspondiente (Ih) con un agente de halogenación adecuado . Es conveniente llevar a cabo la reacción en un solvente inerte para la reacción tal como tetracloruro de carbono o similares usando un agente de halogenación tal como gas cloro, bromo, N-bromosuccinimida o similares y calentar la mezcla bajo reflujo, si es necesario, en presencia de un catalizador tal como 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo, peróxido de benzoilo o similares. Cuando se usa N-bromosuccinimida, la reacción también se puede llevar a cabo bajo irradiación de luz en presencia de un catalizador tal como 2-2'- azobisisobutironitrilo, peróxido de benzoilo o similares. iii) Halogenación de anillo Es conveniente llevar a cabo halogenación de anillo en la etapa de compuesto inicial . El método descrito en el Ejemplo de Referencia se puede usar de manera ventajosa, en el cual se usa el oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, bromo o similares. f) Acilación (En las fórmulae anteriores , R1 , R3 , R4, R5 , X, R11 y A1 son como se definieron en lo anterior, Y5 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo y R representa un grupo alcanoilo de 1 a 5 átomos de carbono.) Un compueeto alcanoiloxi inferior-alquilo inferior (Ik) se puede sintetizar fácilmente mediante un método de esterificación en el cual su ácido carboxílico correspondiente (VII) o un derivado reactivo del mismo tal como éster, anhídri- do de ácido o similares se deja reaccionar con un compuesto hidroxilo correspondiente o haluro (Ij). Se puede aplicar a esta reacción el método de esterificación común. A este respecto, un compuesto alcanoiltio inferior-alquilo inferior se puede producir también por un método de esterificación similar. Además, el compuesto alcanoiloxi inferior-alquilo inferior también se puede obtener por un método en el cual su compuesto correspondiente halo-alquilo inferior se deja reaccionar con una sal de metal alcalino del correspondiente ácido carboxílico. (g) Saponificación (En las fórmulas anteriores, R1, R3, R4, R5, X, R11, R13 y A1 son como se definieron en lo anterior.) Al contrario del método de producción (f ) , el compuesto hidroxilo correspondiente (Id) se puede sintetizar usando un compuesto éster (Ik) como la materia prima. Se puede producir mediante un método usado comúnmente en el cual el material inicial se trata con una base tal como hidróxido de sodio o similares. (h) Formación de Oxima El compuesto de la presente invención que tiene un grupo hidroxilimino o un grupo alcoxi inferior-imino se puede producir haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de aldehido o cetona con amina hidroxílica o una alcoxi inferior- amina . La reacción se puede llevar a cabo empleando un método general, por ejemplo, haciendo reaccionar el aldehido o compuesto cetona y amina hidroxílica o una alcoxi inferior-amina o una sal de la misma en cantidades molares equivalentes o ya sea uno en una cantidad ligeramente excesiva, en un solvente orgánico inerte para la reacción (por ejemplo, metanol y etanol) y, si se desea, en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de sodio y acetato de sodio) , bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo temperatura de reflujo. Tercer método de producción (N-Alquilación) (En las fórmulas anteriores, R1, R , R3, R , R5, y X son como se definieron en lo anterior y Y6 representa un grupo saliente que es conveniente para esta reacción.) En este método de producción, el compuesto (I) de la presente invención se produce dejando un compuesto (VIII) reaccionar con un compuesto (IX) . Los ejemplos ilustrativoe del grupo saliente representado por Y6 incluyen átomos de halógeno tales como yodo, bromo, cloro y similares, y residuos de ácido sulfónico orgánico tales como grupos alquil-sulfoniloxi (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi y similares) y grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo, bencensulfoniloxi, toluen- (particularmente p-toluen) sulfoniloxi, y similares). Esta reacción se lleva a cabo usando el compuesto (Vlll) y el compuesto (IX) en cantidades molares equivalentes, o una de ellas en una cantidad excesiva, en un solvente orgánico inerte para la reacción tal como benceno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, formamida dimetílica, sulfóxido de dimetilo o similares, en presencia de una base, y a temperatura de enfriamiento de -78°C a 0°C, a temperatura ambiente o, ei la ocasión lo demanda, con calentamiento. Los ejemplos ilustrativos de la base que se va a usar incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, amida diisopropílica de litio, hexametildisilazida de litio, butoxi terciario de potasio, metóxido de sodio y similares. Esta reacción también se puede llevar a cabo usando una basa tal como alcolato de sodio, alcolato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o similares. A este respecto, el compuesto inicial (VIII) se puede someter a la reacción sin usar una base, cuando su posición 1 se sustituye con un metal alcalino. El compuesto así producido de la presente invención se aisla y purifica en una forma libre o como una sal del mismo sometiéndolo a una reacción de formación de sal usada comúnmente. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando tratamientos químicos usuales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, y diversos tipos de cromatografía. Varios tipos de isómeros se pueden aislar de la manera usual haciendo uso de las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, un compuesto racémico se puede introducir en isómeros estereoquímicamente puros mediante un método de resolución racémico general (por ejemplo, un método en el cual la resolución óptica se efectúa introduciendo en una sal diaestereómera con un ácido activo ópticamente general tal como el ácido tartárico) . También una mezcla diaestereómera ee puede separar mediante medios usados comúnmente tales como cristalización fraccional, una cromatografía o similares. Además, un compuesto activo ópticamente se puede producir usando un material ópticamente activo apropiado.

Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como medicinas, porque tienen una excelente actividad para inhibir la foefodieeteraea tipo IV, y la actividad es selectiva para la fosfodiesteraea tipo IV. En consecuencia, los compuestos de la preeente invención ee pueden usar para la prevención o tratamiento de varias enfermedades en las cuales está involucrada la fosfodieeterasa tipo IV. Lo que sigue ejemplifica ese tipo de enfermedades . Enfermedades respiratorias [por ejemplo, asma bronquial (incluyendo asma atópica) , bronquitis crónica, neumonía, síndrome de aflicción respiratoria de adulto (ARDS) y similares] , Enfermedades inflamatorias [por ejemplo, dermatitis atópica, conjuntivitie, urticaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , formación queloide, rinitis, iridocilitis, gingivitis, periodontitis, piorrea alveolar, gastritis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlcera gastrointestinal, esofaguitis, miositis, encefalitie (miastenia grave, esclerosis múltiple y neuritis) , hepatitis, cicatrización, nefritis (incluyendo nefritis proliferativa) , peritonitis, pleuritis, escleritis, escleroderma, heridae por quemadura y similares] , artropatía sistémica o local (por ejemplo, osteoartrosie, artritie gotosa, artritis reumatoide crónica, reumatoide maligna, artritis psoriática y similares • enfermedades proliferativas [tumor maligno, leucemia, dermatopatía proliferativa (queratosis y varios tipos de dermatitis) , enfermedad del colágeno y eimilares] , enfermedades relacionadas con anormalidad de la función nerviosa (por ejemplo, alteraciones del aprendizaje, memoria y cognocitivas relacionadas con degeneración nerviosa tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y similares, esclerosis múltiple lateral, demencia senil, esclerosis amiotrófica lateral, neuritis desmielinante aguda, distrofia muscular y eimilares) , • enfermedades con anormalidad de la función mental (por ejemplo, sicoeis maniaco-depresiva, esquizoide, ansiedad, pánico y similares) , inflamación debida a trasplante de órganos y similaree (por ejemplo daño por reperfusión, reacción de injerto contra huésped y similares) , enfermedades que requieren protección de nervios y células [por ejemplo, paro cardíaco, lesión en la médula espinal, cojera intermitente, enfermedades isquémicas (por ejemplo, angina de pecho, infarto al miocardio, apoplejía, lesiones en la cabeza y similares) y similaree] , enfermedades relacionadas con la micción (por ejemplo, diabetes ineipidus, uretritis, incontinencia urinaria, cistitis, vejiga irritable, vejiga neurogénica, uremia, alteraciones tubulares, polaquiuria, retención urinaria y similares) , enfermedadee endócrinae incluyendo diabetee mellitus (por ejemplo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, amiloidosis, pancreatitits, tiroiditis, obesidad, hipertrofia prostática y similares) , • enfermedades en las cuales el factor de necrosis tumoral (TNF) y otra citocina (IL-1, IL-6 y similares) están involucradas [por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, sepsias, choque séptico, choque endotóxico, sepsia por bacilo gram negativo, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y viral) , fallo circulatorio (fallo cardíaco) , arteriesclerosis, infarto al miocardio, apoplejía) y similares] , enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, gastritis atrófica, enfermedad de la glándula tiroides, glomerulonefritis, orquitis, enfermedad adrenal, anemia hemolítica, ovaritis y similares) , enfermedades del sistema circulatorio (por ejemplo, hipertensión, angina de pecho, fallo cardíaco, miocarditis, epicarditis, endocarditis, valvulitis y similares) , enfermedades del sistema vascular y sanguíneo (por ejemplo, angitis, aneurisma, lesión endotelial vascular, inflamación por trombosis, granuloma, inflamación cerebrovascular, arteriosclerosis, inflamación perivaecular, leucopenia, trombocitopenia, earcoidoeie y eimilares) , enfermedades en las cuales están involucradas reacciones inmunoalérgicas (por ejemplo, dermatitis por contacto, enfermedad por suero, alergia a fármacos, síndrome de Goodpasture, linfomatosis, fiebre reumática, SIDA, choque anafiláctico y similares) , y otras enfermedades [glaucoma, parálisis espástica, impotencia, enfermedades con dolor (por ejemplo, contusión, dolor de cabeza y similaree.) síndrome cérvico-omo-branquial, neuropatía, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y obesidad] . El compuesto (I) de lá presente invención es particularmente útil para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias [por ejemplo, asma bronquial (incluyendo asma atópica) , bronquitis crónica, neumonía, eíndrome de aflicción respiratoria de adulto (ARDS) y similares] , enfermedades inflamatorias [por ejemplo, dermatitis atópica, conjuntivitis, urticaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , formación queloide, rinitis, iridocilitis, gingivitis, periodontitis, piorrea alveolar, gastritis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlcera gastrointestinal, esofaguitis, miositie, encefalitie (miastenia grave, escleroeis múltiple y neuritis) , hepatitis, cicatrización, nefritis (incluyendo nefritis proliferativa) , peritonitis, pleuritis, escleritis, escleroderma, heridas por quemadura y similares] , y enfermedades en las cuales el factor de necrosis tumoral (TNF) y otra citocina (IL-1, IL-6 y similares) están involucradas [por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, eepeiae, choque séptico, choque endotóxico, sepsia por bacilo gram negativo, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y viral) , fallo circulatorio (fallo cardíaco) , arteriosclerosis, infarto al miocardio, apoplejía) y similaree] . Más particularmente, los compueetoe de la preeente invención son útiles como excelentes agentes para prevenir y tratar enfermedades respiratorias tales como asma bronquial y similares. También, ya que los compuestos de la presente invención muestran una extremadamente débil acción vomitiva en comparación con los anteriores inhibidores de la fosfodiesterasa, son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en pacientes que requieren administración sistémica. Las actividades de los compuestoe de la presente invención para inhibir la fosfodiesterasa, tipo IV y tipos I, II, III y V, se confirmaron mediante las siguientes pruebas. Prueba de Medición de Actividad de Inhibición de Fosfodiesterasa (±n vitro) (I) Método para medir la actividad de inhibición de la fosfodiesterasa tipo IV. El siguiente ensayo se usó para la evaluación de la capacidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la fosfodiesterasa tipo IV. 1) Salina fisiológica (200 mililitros) complementada con dextrano (3 por ciento) se añadió a 500 mililitroe de eangre periférica heparinizada de una persona sana y se incubó a 37°C durante 40 minutos para efectuar la precipitación de eritrocitos . El sobrenadante después de la precipitación de los eritrocitos se recuperó y se centrifugó una vez, y el precipitado resultante se suspendió en el regulador A (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM glucosa y 10 mM HEPES, pH 7.4), se extendió sobre una solución para uso de centrifugación por gradiente de densidad (solución Ficoll) y luego se centrifugó a temperatura ambiente durante 40 minutos a 450 x g, separando de eete modo la fracción de monocitos y la fracción de granulocitos . La fracción de granulocitos se lavó una vez con regulador B (140 mM Nací, 5 mM Kcl, lmM CaCl2, lmM MgCl2, 5 mM de glucosa y 10 mM HEPES, pH 7.4), y se suspendió en regulador C (20 mM Bis-Trie, 5 mM ditioeritritol, 2 mM EGTA y 50 mM de acetato de eodio, pH 6.5) que contiene un inhibidor de proteasa (50 µM de fluoruro de fenilo-metilo-sulfonilo, 5 µM de pepstatina A, 40 µM de leupeptina, 20 de aprotinina o 2 mM de benzamidina) y luego las células se rompieron usando politron y sonicator y ee eometieron a ultraeentrifugación (4°C, 100,000 x g, 60 minutos) para dar una fracción soluble. 2) La fracción soluble así obtenida se aplicó a una columna de 1.6 x 10 centímetros empacados con Q Sefarosa que se equilibró con el regulador C. En seguida, la columna ee lavó con 300 mililitroe de regulador C para remover la proteína no absorbida. La fosfodiesterasa se eluyó con 200 mililitros de regulador C que tiene 0.05 a 1.25 de gradiente lineal de acetato de sodio para recolectar 40 fracciones conteniendo cada una 5.0 mililitros de eluato. Cada fracción se verificó para determinar las actividades de la foefodieeteraea metabolizando cAMP y cGMP. Las fracciones que no tienen actividad metaboliza-dora de cGMP sino de cCAMP y que muestran desaparición de la actividad de metabolización por 10 µM de rolipram (un tipo de inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo IV) se recolectaron para usarse como una solución de base para el examen de la actividad de inhibición de la fosfodiesterasa tipo IV. 3) Una cantidad previamente determinada de cada compuesto para ser examinado se sometió a 10 minutos de reacción a 30°C en una mezcla de reacción que contenía 40 mM Tris-HCl (pH 8.0), 5 mM MgCl2, 4 mM 2-mercaptoetanol, 0.3 mM cilostamida (un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo III) , 1 µM cAMP, 10 Nm 3H-cAMP, y la solución de control de fosfodiesterasa tipo IV. La solución de la reacción se hirvió a 90°C durante 1 minuto, se enfrió en un baño de hielo, se mezcló con 1 unidad de 5 'nucleotidasa y luego se sometió a 10 minutos de reacción a 30°C, y la solución de la reacción se pasó a través de una columna Dowex de 1 x 8 para adsorber el material no hidrolizado y luego se midió la radioactividad. 4) La concentración de cada compuesto que se va a examinar que inhibe el 50 por ciento de la actividad metabólica de la fosfodieeterasa tipo IV se calculó y expresó como IC5u. Resultados de la prueba: Los resultados de la medición de la actividad de los compuestoe de la preeente invención para inhibir la fosfodiesterasa tipo IV se muestran en las tablas 1 y 2, junto con los resultadoe de los compuestos descritos ilustrativamente en la Patente de los Estadoe Unidos de Norteamérica mencionada anteriormente y los compuestos comparativos similares se sintetizaron por separado.

Tabla 1 Tabla 2 Compuesto comparativo 1: 4- (2-clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona; pf., 134-135°C (AcOEt-hexano) Compuesto comparativo 2: Compuesto del Ejemplo 5f en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica mencionada anteriormente. Compuesto comparativo 3 : 4- (4-clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d]pirimidin-2 (1H) -ona; pf., 221-222°C (AcOEt-hexano) Compuesto comparativo 4: Compuesto del Ejemplo 5e en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica mencionada anteriormente . Compuesto comparativo 5: 4- (3, 4-diclorofenil) -1-etilpirido [2, 3 -d] pirimidin-2(lH)ona; pf . , 236-239°C (AcOEt-iPr20) Compuesto comparativo 6: 4- (3 -clorofenil) -l-isopropilpirido [2, 3-d] pirimidin-2(lH)ona; pf., 169-171°C (AcOEt-iPr20) Compuesto comparativo 7 : 4- (3 -clorofenil) -l-etilpirido[2,3-d] pirimidin- 2(lH)ona; pf., 154-156°C (AcOEt-hexano) Compuesto comparativo 8: 4- (3-metilfenil) -1-etilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona; pf. 148-149°C (AcOEt-hexano) Como es evidente a partir de los resultadoe de prueba anterioree, loe compueetos de la preeente invención poseen marcadamente una alta actividad para inhibir la fosfodiesterasa tipo IV. Particularmente, en compuestoe de tipo compuestos 4- (fenilo suetituido) -1-pirido [2 , 3-d] pirimidin sustituido-2 (1H) -ona que tienen el sustituyente del grupo fenilo de la posición 4 en la posición orto o para tienen actividad de inhibición de fosfodiesterasa tipo IV extremadamente baja. Lo mismo se puede decir de loe compuestos que están di-sustituidos en las posiciones para y meta. Por el contrario, los compuestos que tienen el sustituyente solamente en la posición meta (compuestos comparativos) tienen una actividad una orden más alta que las que tienen compuestos orto-, para- o di-suetituidoe. Además, los compuestoe de la presente invención en las cualee el grupo fenilo en la posición 4 tiene un sustituyente solamente en su posición meta y un grupo alquilo inferior se introduce en la poeición 7 es notablemente excelente en su actividad de inhibición de la fosfodiesterasa tipo IV en comparación con compuestos que tienen solamente un sustituyente en la posición meta. En consecuencia, entre los compuestos del tipo compuestoe 4- (fenilo sustituido) -1-pirido [2 , 3-d] pirimidin sustituido-2 (ÍH) -ona de la presente invención en la cual el grupo fenilo en la posición 4 tiene un sustituyente solamente en su posición meta y se introduce un sustituyente basado en alquilo inferior en la posición 7, particularmente los compuestoe moetradoe en la Tabla 2 [incluido en el compueeto (II) de la presente invención] , tienen una actividad marcadamente excelente para inhibir la fosfodieeteraea tipo IV, aún en comparación con el efecto inherente de los compuestoe deecritos ilustrativamente en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica antes mencionada. (2) Método para medir la actividad para inhibir varias isozimas de fosfodiesterasa [A] Con el fin de evaluar selectivamente los compueetoe de la presente invención para la fosfodiesterasa del tipo IV, se purificaron isozimas de fosfodiesterasa del tipo I, II, III y V de la siguiente manera. 1) Soluciones que contenían varias isozimas de fosfodiesterasa (tipos I, II y III) se purificaron de células de músculo de corazón de rata de la siguiente manera. Bajo anestesia con éter, una rata Wistar fue sometida a toracotomía para cortar el corazón. Despuée de remover la eangre por perfusión con solución salina fisiológica suplementada con heparina (1 unidad/mililitro) , el corazón se picó finamente con tijeras. Esto se suspendió en solución salina A (20 mM Bis-Tris, 5 mM ditioeritritol, 2 mM EGTA y 50 mM de acetato de sodio, pH 6.5) que contenía un inhibidor de proteasa (50 µM de fluoruro de fenilo-metilo-sulfonilo, 5 µM de pepstatina A, 40 µM de leupeptina, 20 µM de aprotinina o 2 mM de benzamidina) y luego las células se rompen usando politrón y sonicador y se someten a ultracentrifugación (4°C, 100,000 x g, 60 minutos) para dar una fracción soluble. 2) Soluciones que contienen varias isozimas de fosfodiesteraea ee obtuvieron de la fracción eoluble aeí obtenida de la siguiente manera. La fracción soluble así obtenida ee aplicó a una columna de 1.6 x 10.0 centímetros empacada con Q Sefarosa que había sido equilibrada con regulador A. En seguida, dicha columna se lavó con 300 mililitros de regulador A para remover proteína no absorbida. Se eluyó la fosfodieeteraea con 200 mililitros de regulador A teniendo de 0.05 a 1.25 M de gradiente lineal de acetato de sodio para recolectar aproximadamente 40 fracciones conteniendo cada una 5.0 mililitros de eluato. Cada fracción se verificó para determinar actividades de fosfodiesterasa que metaboliza cAMP y cGMP. De estae fracciones, una fracción que eolamente tiene actividad de metabolizar cAMP y que mueetra deeaparición de la actividad metabolizante por 0.1 µM de ciloetamida (un inhibidor eelectivo de fosfodieeterasa del tipo III) se usó como la fosfodiesterasa de tipo III. También una fracción que mostró actividad metabolizante cAMP aumentada mediante la adición de 2 µM de cGMP se usó como la fosfodiesterasa del tipo II. Además, una fracción que no mostró cambios en la actividad metabolizante de cAMP por la adición de cGMP eino la actividad metabolizante cAMP fue aumentada por la adición de 2 mM de CaCl2 se usó como la fosfodiesterasa de tipo I. Estas fracciones se recolectaron por separado para ser usadas como solucionee de euministro de fosfodieeteraea (tipoe I, II y III) para el examen de selectividad. 3) Una solución que contiene fosfodieeterasa del tipo V se preparó a partir de sangre periférica de una persona sana de la siguiente manera. Una porción de 200 mililitros de solución salina fisiológica suplementada con dextrano (3 por ciento) se añadió a 500 mililitros de sangre periférica heparinizada y se incubó a 37 °C durante 40 minutos para efectuar precipitación de eritrocitos . El fluido eobrenadante después de la precipitación de los eritrocitos se recuperó y se centrifugó una vez, y el precipitado resultante se suependió en regulador B (140 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 5 mM de glucoea y 10 mM de HEPES, pH 7.4), sobrepuesta en una eolución para uso de centrifugación de gradiente de densidad (solución de Ficoll) y luego se centrifuga a temperatura ambiente durante 40 minutos a 450 x g, mediante lo cual se eepara la fracción de monocito y la fracción de granulocito. La fracción de granulocito ee lavó una vez con regulador C (140 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 45 mM de glucosa y 10 mM de HEPES, pH 7.4) y se suspendió en regulador D (20 mM de Bis-Tris, 5 mM de ditioeritritol, 2 mM de EGTA y 50 mM de acetato de sodio, pH 6.5) que contenía un inhibidor de proteasa (40 µM leupeptina, 5 µM de pepstatina A, 20 µM aprotinina, 50 µM fluoruro de fenilo-metilo-sulfonilo o 2-mM benzamidina) y luego lae células se rompieron usando politrón y eonicador y se sometieron a ultracentrifugación (4°C, 1000,000 x g, 60 minutos) para dar una fracción eoluble. 4) La fracción soluble así obtenida se aplicó a una columna de 1.6 x 10 centímetros empacada con Sefarosa Q que había sido equilibrada con regulador D. En seguida, la columna se lavó con 120 mililitros de regulador D para remover la proteína no absorbida. Se eluyó la fosfodiesterasa con 300 mililitros de regulador D que tiene 0.05 a 1.25 de gradiente lineal de acetato de sodio para recolectar fracciones cada una conteniendo 5.0 mililitros de eluato. Cada fracción se verificó para ver actividades de fosfodiesterasa que metaboliza cAMP y cGMP. Las fracciones que solamente tenían actividad metabolizantes de cGMP ee recolectaron para uearse como la solución de suminietro de foefodiesterasa tipo V. [B] Las actividades inhibitorias se midieron usando las soluciones de suminietro así obtenidas de varias isozimas de fosfodiesteraea. 1) Una cantidad previamente determinada de cada 'compuesto que se va a probar se sometió a 10 minutos de reacción a 30°C en una mezcla de reacción que contiene 40 mM Tris-HCl (pH 8.0), 5 mM MgCl2, 4 mM 2-mercaptoetanol, 10 µM rolipram (un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa del tipo IV) , 1 µM cAMP, 10 nM 3H-cAMP (en el caso de fosfodieeteraea tipo V, 1 µM cAMP y 10 nM 3H-cAMP ee reemplazan por 1 µM de cGMP y 100 nM 3H-cGMP) y cada una de las soluciones de suminietro de isozima. Despuée de completar la reacción, la mezcla de la reacción ee hirvió a 90°C durante 1 minuto, se enfrió en un baño de hielo, se mezcló con una unidad de 5 ' -nucleo idasa y luego se sometió a 10 minutos de reacción a 30°C, y la reacción ee detuvo añadiendo 1 mililitro de metanol. La eolución de la reacción se pasó a través de una columna Dowex 1 x 8 para efectuar adsorción de cAMP o cGMP no metabolizada y luego la radioactividad en el eluato se midió usando un contador de centelleo. 2) El valor IC5? de cada compuesto que se va a probar se calculó como una concentración del compuesto el cual inhibe el 50 por ciento de la actividad metabólica de cada una de las isozimas, y se evaluó la selectividad de la actividad de inhibición (IC5?) . Resultados de la prueba: Los resultados de la medición anterior confirmaron que la mayoría de los compuestos de la presente invención son excelentes para inhibir selectivamente la actividad de fosfodieeteraea tipo IV en comparación con otrae isozimas de fosfodieeteraea. Por ejemplo, con respecto a los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 4 y 19, se confirmó que la selectividad en la actividad de inhibición contra la fosfodieeterasa tipo IV fue 1000 veces o más alta que contra los otros tipos de fosfodiesterasa . (3) Inhibición de infiltración de células inflamatorias de vías respiratorias inducidas por antígeno 1) Se usaron conejillos de guinea machos Hartley despuée de eu eensibilización activa mediante tratamiento de cavidad peritoneal (tres veces con un intervalo de una semana) con albúmina de huevo (5 µg) y gel de hidróxido de aluminio (100 mg) . La inflamación de vías respiratorias se indujo mediante exposición a inhalación durante 30 minutos de 0.5 por ciento de albúmina de huevo bajo tratamiento intravenoeo con un antagonieta de hietamina Hj, pirilamina (2 mg/kg) . 2) Cada compueeto a eer probado se suependió en agua purificada que contenía 0.5 por ciento de celulosa metílica y se administró oralmente 30 minutos antes o 3 horas después de la exposición a la albúmina de huevo. En el grupo de control, el solvente (0.5 por ciento de celulosa metílica en agua purificada, 3 mililitros/kg) se administró de la misma manera. Después de 24 horas de la expoeición a la albúmina de huevo, loe animales fueron sacrificados liberando sangre de la aorta abdominal bajo anestesia con uretano (2 g/kg, inyección intraperitoneal) y se sometieron a lavado de alveolos con solución salina fisiológica (10 ml x 3 veces) . 3) El número total de células sanguíneae blancas en la solución de lavado de alveolos se contaron usando un contador de células sanguíneos (Celltac-a, Nippon Koden) . También, se obtuvo la proporción de lae células sanguíneas blancas reepectivas (eosinófilos, monocitos, linfocitos y neutrófilos) mediante observar microscópicamente las células sanguíneas blancas en la solución de lavado de alveolos, la cual había sido frotada en un portaobjetos y manchada con DifQuick (The Green Cross Corporation) , y el número de infiltración de las vías respiratorias de células sanguíneas blancas respectivas se calculó basada en la siguiente fórmula. [El número de células sanguíneae blancae respectivas (eosinófilos, monocitos, linfocitos y neutrófilos) ]= [cuenta de células sanguíneas blancas totales] x [proporción de células sanguíneae blancae respectivas (eosinófilo, monocito, linfocito y neutrófilo) ] 4) El valor ED50 ee calculó a partir de la proporción de inhibición de la cuenta de células sanguíneas blancas -3 infiltración total en cada dosis de cada compuesto que se "c Á probar basado en la cuenta en el grupo de control. Adema , ^a acción de inhibición sobre el número de células sanguíneas blancas respectivas (eosinófiloe, monocitos, linfocitos y neutrófilos) se juzgó por la diferencia significativa (p < r 0.05) de la prueba de Dunnett. Resultados de la prueba: Los resultados de la medición anterior confirmaron que los compuestos de la presente invención tienen excelente acción para inhibir la infiltración de las células inflamatorias de vías respiratorias y por lo tanto se espera que se usen como un excelente agente de tratamiento para el asma bronquial . Una preparación farmacéutica que contiene uno o una pluralidad de los compuestos de la presente invención o sales de los mismos como ingrediente activo se prepara usando vehículos, excipientes, y otros agentes aditivos generalmente usadoe en la preparación de medica entoe . Se pueden administrar por administración oral en la forma de dosis de tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, solucionee y similares o mediante la administración parenteral en forma de inyecciones (por ejemplo, inyección intravenosa, inyección intramuscular, y similares) , supoeitorios, preparaciones transdérmicas, inhalantes y similares o mediante inyección intravesical . Su dosificación se decide opcionalmente caso por caso tomando en consideración los síntomas, edad, sexo y similares de cada paciente, y puede ser generalmente desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg por día por adulto en caso de administración oral, y la dosis diaria se puede usar una vez al día o dividirla en 2 a 4 dosis por día. Cuando se administra por inyección intravenosa debido a los síntomas, se puede administrar una vez al día o una pluralidad de dosis por día dentro del rango de desde 0.001 mg/kg hasta 10 mg/kg por adulto. También, en el caso de inhalación, se puede administrar una vez al día o una pluralidad de dosis por día generalmente dentro del rango de desde 0.0001 mg/kg hasta 1 mg/kg por adulto, o, en el caso de aplicación, se puede administrar una vez al día o una pluralidad de dosis por día generalmente dentro del rango de desde 0.0001 mg/kg hasta 1 mg/kg por adulto . Se usan tabletas, polvos, granulos, y similares como la composición sólida de la presente invención para uso de adminietración oral. En estas composiciones sólidas, una o más de las sustancias activas están mezcladas con cuando menos un diluyente inerte como lactosa, manitol, glucosa, celulosa hidroxipropílica, celulosa microcristalina, almidón, pirrolidona polivinílica o silicato de aluminio magnesio. De acuerdo con la manera usual, la composición puede contener además otros agentes aditivos distintos del diluyente inerte, como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o similares) , desintegradores (por ejemplo, glicolato de celulosa de calcio o similaree), etabilizadoree (por ejemplo, lactoea o similares) y agentes solubilizantes (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico o eimilaree) . Conforme lo demande la ocaeión, lae tabletae o pildoras se pueden recubrir con azúcar o películas de una sustancia gástrica o entérica como sacarosa, gelatina, celulosa hidroxipropílica o ftalato de celulosa hidroxipropilmetílica . La composición líquida para el uso de administración oral incluye emulsionee, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similaree farmacéuticamente aceptablee, y contiene generalmente diluyente inerte usado como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición también puede contener agentes auxiliares como agentes humedecedores, agentes de suspeneión y eimilaree, edulcorantes, saborizantes, aromáticos y antisépticos. Las inyecciones para el uso de administración parenteral incluyen soluciones acuosas asépticae acuoeas o no acuosas, suspensiones y emulsionee. Agua destilada para uso en inyección, solución salina fisiológica y similares se usan en las soluciones acuosas y suspensiones. Glicol de propileno, glicol de polietileno, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , alcoholee (por ejemplo, etanol) , polisorbato 80 y similaree ee uean en lae eoluciones y suspeneiones no acuosas. Estae composiciones también pueden contener agentes auxiliares como antisépticoe, agentee humedecedoree, agentee emuleificantee, agentee diepersantes, agentes estabilizantes (por ejemplo, lactosa) y agentes solubilizantes (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico) . Estas composiciones se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mezclas de un germicida o irradiación. También, estas composiciones se pueden producir como composiciones sólidas asépticas que se usan disolviendo en agua estéril o un solvente estéril para uso de inyección antes de su uso. Mejor Manera de llevar a cabo la invención Lo siguiente describe la presente invención más en detalle haciendo referencia a ejemplos. De hecho, la presente invención no deberá limitarse a la descripción de los Ejemplos. Los compuestos iniciales de la presente invención incluyen compuestoe novedoeoe . Loe métodoe de producción de loe compueetoe inicialee ee muestran en los Ejemplos de Referencia. Ejemplo de Referencia 1 Una mezcla de 3-ciano-6-etil-2 (ÍH) -piridona (36.2 gramos, 0.24 mol) y oxicloruro de fóeforo (250 mililitros) se calentó en reflujo durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró bajo una presión reducida, y el reeiduo resultante se mezcló con tolueno y ee concentró bajo una presión reducida. El residuo así obtenido se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y las capas de cloroformo se combinaron y secaron sobre eulfato de magneeio anhidro. Después de remover el sulfato de magnesio por filtración, el filtrado se concentró bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 2-coro-3-ciano-6-etilpiridina (19.6 gramos, 49 por ciento) como un material aceitoso. Ejemplo de referencia 2 Se añadió magnesio (2.72 gramos, 112 mmol) a una solución de 3-bromoclorobenceno (22.1 g, 115 mmol) en tetrahidrofurano (200 mililitroe) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Ya que ocurrió la reacción exotérmica espontánea, se continuó la agitación hasta que cesó la exotermicidad. La solución de la reacción se enfrió a -20°C, se mezcló con 2-cloro-3-ciano-6-etilpiridina (9.33 gramos, 56 mmol) y luego ee agitó durante 16 horae a temperatura ambiente. La eolución de la reacción se mezcló con solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se mezcló con ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y luego el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Deepuée de lo cual, el reeiduo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 2-cloro-3- (3-clorobenzoil) -6-etilpiridina (3.48 gramoe, 22 por ciento) como un material oleoso amarillo pálido. Ejemplo de referencia 3 El siguiente compuesto se obtuvo de la miema manera como ee describe en el Ejemplo de Referencia 2: 3- (3-bromobenzoil) -2-cloro-6-etilpiridina. Ejemplo de referencia 4 Se añadió magnesio (4.8 gramos, 200 mmol) a una solución de 3-bromoclorobenceno (38 gramos, 200 mmol) en tetrahidrofurano (400 mililitros) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Ya que se presentó la reacción exotérmica espontánea, se continuó la agitación hasta que cesó la exotermicidad. La solución de la reacción se enfrió a -40°C, se mezcló con ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (9.2 gramos, 53 mmol) y luego se agitó durante la noche a temperatura am iente. La solución de la reacción se mezcló con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y luego el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Despuée de lo cual, el reeiduo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar 2-cloro-3- (3-clorobenzoil) -6-metilpiridina (6.25 gramos, 44 por ciento) como un material aceitoso. Ejemplo de referencia 5 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el descrito en el Ejemplo de Referencia 4. 3- (bromobenzoil) -2-cloro-6-metilpiridina. Ejemplo de referencia 6 Una mezcla de 2-cloro-3 (3-clorobenzoil) -6-etilpiridina (3.4 gramos, 12 mmol) y una solución acuosa al 70 por ciento de amina etílica (15 mililitros) se selló en un tubo y se agitó a 100°C durante 4 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se transfirió a un embudo de separación. Esto se acidificó añadiendo ácido clorhídrico ÍN, se agitó vigorosamente y luego se alcalinizó añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN. Esto se extrajo con cloroformo, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magneeio ee removió mediante filtración y luego el filtrado ee concentró bajo una presión reducida. Después de esto, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 3 (3-clorobenzoil) -6-etil-2-etilaminopiridina (2.6 gramos, 76 por ciento) como un material oleoso amarillo. Los siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 7 a 9 se obtuvieron de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de referencia 6. Ejemplo de referencia 7 3- (3-bromobenzoil) -6-etil-2-etilaminopiridina Ejemplo de referencia 8 3- (3-clorobenzoil) 2-etilamino-6-metilpiridina Ejemplo de referencia 9 3- (3-bromobenzoil) -2-etilamino-6-metilpiridina Ejemplo de referencia 10 Se añadió magnesio (4.82 gramos, 200 mmol) a una eolución de 3 -bromotolueno (35.1 gramos, 200 mmol) en tetrahidrofurano (300 mililitros) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Ya que ocurrió la reacción exotérmica eepontánea, la agitación continuó hasta que cesó la exotermicidad. La solución de la reacción se enfrió a -40°C, se mezcló con ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (11.6 gramos, 68 mmol) y luego se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se mezcló con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y luego el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Despuée de esto, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 2 -cloro-6-metil-3 (3 -metilbenzoil) piridina (8.70 gramos, 52 por ciento) como un material oleoso amarillo pálido. Ejemplo de referencia 11 3 -bromotolueno (12.5 gramos, 73.1 mmol) se añadió a una solución de magnesio (1.70 gramos, 70.0 mmol) en tetrahidrofurano (200 mililitros) , y la mezcla se agitó hasta que los pedazos de magnesio desaparecieron. La solución de la reacción se enfrió a -20°C, se mezcló con 2-cloro-3-ciano-6-etilpiridina (10.6 gramoe, 63.6 mmol) y luego ee agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y ácido clorhídrico ÍN, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio anhidro ee removió mediante filtración y luego el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Después de esto, el reeiduo reeultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 2-cloro-6-etil-3- (3-metilbenzoil) piridina (9.19 gramos, 56 por ciento) como un material oleoso amarillo. Ejemplo de referencia 12 Una mezcla de 2-cloro-6-metil-3- (3-metilbenzoil)_ piridina (2.45 gramos, 10 mmol) y una solución acuosa al 70 por ciento de amina etílica (10 mililitros) se selló en un tubo y se agitó durante 4 horas a 100°C. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación. Esto se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico ÍN, se agitó vigorosamente, se ajustó a pH 10 añadiendo una eolución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y luego el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 2-etilamino-6-metil-3- (3-metilbenzoil) piridina (2.10 gramos, 83 por ciento) como un material oleoso amarillo. Ejemplo de referencia 13 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describió en el Ejemplo de Referencia 12. 2-etilamino-6-etil-3- (3-metilbenzoil) piridina Ejemplo de referencia 14 Se añadió amina di-isopropílica (23 mililitros, 175 mmol) a una solución de butilo normal-litio en una solución de 1.6 M hexano (100 mililitroe, 160 mmol) en tetrahidrofurano (500 mililitroe) a -65°C o menos, y la mezcla se calentó hasta -40°C. La solución de la reacción se mezcló con 2-cloropiridina (17 gramos, 150 mmol) a -70°C o menos y se agitó durante 1.5 horae a -70°C o menos. La solución de la reacción se mezcló con ciclohexanocarbaldehído (17 gramos, 151 mmol) a -70°C o menos y se agitó durante 2 horas a -70°C o menos. La solución de reacción se mezcló con agua, se calentó a temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo una presión reducida. Después de esto, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar 2-cloro-a-ciclohexil-3-piridinametanol (17 gramos, 50 por ciento) . Ejemplo de referencia 15 Bajo una atmósfera de argón, se añadió por goteo una solución de butilo normal-litio en 1.6 M hexano (30 mililitros) a una solución de amina di-isopropílica (5.52 gramos, 54.7 mmol en tetrahidrofurano (200 mililitros) la cual se enfrió a -78°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió por goteo 2-cloropiridina (5.71 gramos, 50.3 mmol) a la solución de la reacción, seguida por 90 minutos de agitación. Se añadió por goteo 2-tiofenocarbaldehído (6.01 gramos, 53.7 mmol) a la solución de la reacción, eeguido por 30 minutos de agitación. La eolución de reacción ee mezcló con ealmuera y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de remover el sulfato de sodio mediante filtración, el solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar o;- (2-cloropiridin-3-il) -2-tiofenometanol (6.66 gramos 27.5 mmol, 59 por ciento) . Los siguientes compuestos de los Ejemplos de Referencia 16 a 20 se obtuvieron de la misma manera como se deecribe en el Ejemplo de Referencia 15. Ejemplo de referencia 16 o¿- (2-cloropiridin-3-il) -3-tiofenometanol Ejemplo de referencia 17 o¿- (2-cloropiridin-3-il) -2-tiazolmetanol Ejemplo de referencia 18 o?- (2-cloropiridin-3-il) -2-piridinametanol Ejemplo de referencia 19 o;- (2-cloropiridin-3-il) -3-piridinametanol Ejemplo de referencia 20 o;- (2-cloropiridin-3-il) -4-piridinametanol Ejemplo de referencia 21 Una solución de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (3.43 gramos, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 mililitros) se enfrió a -40°C, mezclado con una solución de 2.0 M de cloruro de magnesio ciciohexilo en éter (30 mililitros) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La solución de la reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Despuée de remover el sulfato de magnesio por filtración, el filtrado se concentró bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 2-cloro-3-ciclohexilcarbonil-6-metilpiridina (650 miligramos, 14 por ciento) como un material oleoso café. Ejemplo de referencia 22 Se añadió clorocromato de piridinio (20.0 gramos, 93 mmol) a una eolución de 2-cloro-a-ciclohexil-3-piridinametanol (17.0 gramoe, 75 mmol) en diclorometano (200 mililitroe), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción ee mezcló con clorocromato de piridinio (10.0 gramoe, 46 mmol) y ee agitó durante 2 horae a temperatura ambiente, y luego se añadió éter a la solución de la reacción para remover materia insoluble mediante filtración. El eolvente ee evaporó bajo una preeión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-cloroformo) para dar 2-cloroX -ciclohexilcarbonilpiridina (14.9 gramos, 88 por ciento) como un material aceitoso. Ejemplo de referencia 23 A una solución de a- (2-cloropiridin-3-il) -2-tiofenometanol (6.14 gramos, 27.2 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió dióxido de manganeso al 85 por ciento (25 gramos, 245 mmol) , seguido por 2 horas de calentamiento bajo reflujo. La solución de la reacción se pasó a través de "celita" y el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-cloroformo) para dar 2-cloro-3- (2 -tiofenocarbonil) piridina (5.32 gramos, 23.8 mmol, 87 por ciento) . Los siguientes compuestos de los Ejemplos de Referencia 24 a 28 se obtuvieron de la misma manera que como se describe en el Ejemplo de Referencia 23. Ejemplo de referencia 24 2-cloro-3- (3-tiofenocarbonil) piridina Ejemplo de referencia 25 2-cloro-3- (2 -tiazolcarbonil) piridina Ejemplo de referencia 26 2-cloro-3 - (2 -piridincarbonil ) piridina Ejemplo de referencia 27 2-cloro-3- (3 -piridincarbonil) piridina Ejemplo de referencia 28 2-cloro-3- (4-piridincarbonil) piridina Los siguientes compuestos de los Ejemplos de Referencia 29 a 36 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo de Referencia 6. Ejemplo de referencia 29 3 -ciclohexilcarbonil-2 -etilamino-6-metilpiridina Ejemplo de referencia 30 3-ciclohexilcarbonil-2-etilaminopiridina Ejemplo de referencia 31 2 -etilamino-3- (2 -tiofenocarbonil) piridina Ejemplo de referencia 32 2-etilamino-3- (3-tiofenocarbonil) piridina Ejemplo de referencia 33 2-etilamino-3- (2-tiazolcarbonil) piridina Ejemplo de referencia 34 2-etilamino-3- (2 -piridincarbonil) piridina Ejemplo de referencia 35 2 -etilamino-3- (3 -piridincarbonil) piridina Ejemplo de referencia 36 2-etilamino-3- (4-piridincarbonil) piridina Los siguientes compuestoe de loe Ejemploe de Referencia 37 y 38 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo de referencia 15. Ejemplo de referencia 37 2-cloro-a- (3-clorofenil) 6 -trifluorometil - 3 -piridinametanol Ejemplo de referencia 38 o;- ( 3 -bromofenil) -2 -cloro- 6 - trifluoromet il -3 -piridinametanol Los siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 39 y 40 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo de Referencia 23. Ejemplo de referencia 39 2-cloro-3- (3-clorobenzoil) -6-trifluorometilpiridina Ejemplo de referencia 40 3- (3-bromobenzoil) 2-cloro-6-trifluorometilpiridina Los siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 41 y 42 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo de Referencia 6. Ejemplo de referencia 41 3- (3-clorobenzoii) -2 -etilamino-6-trifluorometil_ piridina Ejemplo de referencia 42 3- (3-bromobenzoil) -2 -etilamino-6-trifluorometil_ piridina Ejemplo de referencia 43 2-amino-3-ciano-6-dimetoximetilpiridina (39.6 gramos, 0.2 mol) y 12 ml (0.2 mol) de acetaldehído se disolvieron en 400 mililitros de ácido acético, y la solución resultante se mezcló con 45.5 gramos (0.2 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró bajo una presión reducida, se diluyó con cloroformo y luego se lavó con una solución acuoea de hidróxido de eodio ÍN. La capa orgánica ee secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magneeio ee removió por filtración y luego el filtrado se concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 33.9 gramos de 3-ciano-2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina como un material oleoso. El rendimiento fue del 77 por ciento. Ejemplo de referencia 44 Se añadió magnesio (18.6 gramos, 0.76 mol) a 500 mililitros de tetrahidrofurano en el cual había sido disuelto 3-bromoclorobenceno (146.7 gramos, 0.77 mol), seguido por agitación a temperatura ambiente. Ya que se presentó la reacción exotérmica, la agitación continuó hasta que cesó la exotermicidad. La solución de la reacción se enfrió a -20 °C, se mezclo con 33.9 gramos (0.15 mol) de 3-ciano-2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina y luego se calentó durante la noche bajo reflujo. La solución de la reacción se mezcló con una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el eulfato de magneeio mediante filtración, el solvente se evaporó bajo una presión reducida para dar 3- (3-clorobenzoil) -2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina cruda. La 3- (3-clorobenzoil) -2-etilamino-6-dimetoximetilpiridina cruda se diluyó con 500 mililitros de tetrahidrofurano, se mezcló con ácido clorhídrico 6N y luego se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se ajustó a pH 10 con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y luego el filtrado resultante ee concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 3- (3-clorobenzoil) -2-etilaminopiridina-6-carbaldehído . Ejemplo de referencia 45 a- (3 -clorobenzoil) acetamida (19.76 gramos, 0.1 mol) se disolvió en 250 mililitros de etanol, y la solución se mezcló con 19.15 gramos (0.11) mol de 1, l-dietoxi-3-pentanona y ee calentó bajo reflujo durante 40 horas. Despuée de enfriarse a temperatura ambiente, la solución de la reacción se vertió en agua helada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico ÍN, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió por filtración y entones el filtrado resultante ee concentró bajo una presión reducida. Después de lo cual, el residuo resultante se mezcló con éter dietílico y los cristalee así formados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con éter dietílico para dar 18.50 gramos de 3- (3 -clorobenzoil) -6-etil-2-piridona en forma de cristales. El rendimiento fue del 71 por ciento. Los siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 46 y 47 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo de referencia 45. Ejemplo de referencia 46 3- (3 -clorobenzoil) -6-fenil-2 -piridona Ejemplo de referencia 47 3- (3 -clorobenzoil) -6-ciclopropil-2-piridona Ejemplo de referencia 48 3- (3 -clorobenzoil) -6-etil-2-piridona (95.8 gramos, 366 mmol) se disolvió en 1,000 mililitros de dicloroetano, 56.4 mililitros (403 mmol) de amina trietílica, 4.52 gramos (366 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 76.7 gramos (403 mmol) de cloruro de p-toluen-sulfonilo se añadieron a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N-salmuera y se eecó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio ee removió mediante filtración y luego el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. Despuée de esto, el residuo resultantes se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar 139.90 gramoe de p- toluen-sulfonato de 3- (3 -clorobenzoil) -6-etil-2-piridilo en la forma de cristales. El rendimiento fue de 91.9 por ciento. Los siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 49 y 50 se obtuvieron de la misma manera que como ee deecribe en el Ejemplo de Referencia 48. Ejemplo de referencia 49 p-toluen-sulfonato de 3- (3 -clorobenzoil) -6-fenil-2-piridilo Ejemplo de referencia 50 p-toluen-sulfonato de 3 - (3 -clorobenzoil) -6-ciclopropil-2 -piridilo Ejemplo de referencia 51 p-toluen-sulfonato de 3- (3 -clorobenzoil) -6-etil-2-piridilo (26.20 gramos, 63 mmol) se disolvió en 400 mililitros de tolueno, y la solución se mezcló con 50 mililitros de solución acuosa de amina etílica al 70 por ciento y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución de la reacción se concentró bajo una presión reducida, se diluyó con éter dietílico y luego se lavó con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y luego el solvente se evaporó bajo una presión reducida para dar 19.50 gramos de 3- (3-clorobenzoil) -6-etil-2-etilaminopiridina como un material oleoso. El rendimiento fue del 100 por ciento. Los siguientee compueetos de los Ejemplos de referencia 52 y 53 se obtuvieron de la misma manera que como se describe en el Ejemplo de Referencia 51. Ejemplo de referencia 52 3- (3 -clorobenzoil) -2-etilamino-6-fenilpiridina Ejemplo de referencia 53 3- (3 -clorobenzoil) -6-ciclopropil-2-etilaminopiridina Los siguientee compuestos de los Ejemplos de referencia 54 y 55 se obtuvieron de la misma manera que como se describe en el Ejemplo de Referencia 45. Ejemplo de referencia 54 6-etil-3- [ (3-metilciclohexil) carbonil] -2-piridona Ejemplo de referencia 55 6-metil-3- [ (3-metilciclohexil) carbonil] -2-piridona Ejemplo de referencia 56 6-etil-3- [ (3-metilciclohexil) carbonil] -2 -piridona (4.16 gramos, 17.9 mmol) se disolvió en 100 mililitros de 1,2-dicloroetano, y la solución se mezcló con 6.0 mililitros (43 mmol) de amina trietílica, 600 miligramos (492 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 6.00 gramos (31.6 mmol) de cloruro de p-toluen-eulfonilo y se agitó durante 2 horas a una temperatura de aceite de 70°C. Despuée de enfriarse a temperatura ambiente, esto se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico ÍN, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera en ese orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, después de remover el sulfato de magnesio por filtración, se concentró bajo una presión reducida para dar 7.80 gramos de p-toluen-sulfonato de 6-etil-3- [ (3-metilciclohexil) carbonil] -2-piridilo. El producto purificado parcialmente así se disolvió en 100 mililitros de tolueno, y la solución se mezcló con 20 mililitros de solución acuosa de amina etílica al 70 por ciento y se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Luego, 20 mililitros de solución acuosa de amina etílica al 70 por ciento se añadió, seguida por calentamiento durante la noche bajo reflujo. Deepuée de enfriarlo a temperatura ambiente, eeto ee ajuetó a pH 1 añadiendo ácido clorhídrico ÍN y agitando durante 15 minutoe . Esto se neutralizó con eolución acuoea de hidróxido de sodio ÍN y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego, después de remover el sulfato de sodio por filtración, se concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar 2.60 gramos de 6-etil-2-etilamino-3- [ (3-metilciclohexil) carbonil] piridina. El rendimiento fue de 56 por ciento. Ejemplo de referencia 57 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se deecribe en el Ejemplo de Referencia 56. 6-metil-2-etilamino-3- [ (3-metilciclohexil) carbonil]_ piridina. Loe siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 58 y 59 se obtuvieron de la misma manera que como se describe en el Ejemplo de Referencia 4. Ejemplo de referencia 58 2-cloro-3- (3-metilbenzoil) -6-metilpiridina Ejemplo de referencia 59 2-cloro-6-metil-3- (3-clorobenzoil) piridina Los siguientee compuestos de los Ejemplos de referencia 60 a 63 se obtuvieron de la misma manera que como se describe en el Ejemplo de Referencia 6. Ejemplo de referencia 60 3- (3-clorobenzoil) -6-metil-2- (propilamino) iridina Ejemplo de referencia 61 3- (3-clorobenzoil) -2- (ciclopropilmetilamino) -6-metilpiridina Ejemplo de referencia 62 6-metil-2- (propilamino) -3- (3-metilbenzoil) piridina Ejemplo de referencia 63 2- (ciclopropilmetilamino) -6-metil-3- ( 3 -metilbenzoil) piridina Ejemplo de referencia 64 El siguiente compuesto ee obtuvo de la miema manera como se describe en el Ejemplo de referencia 4. 3 -benzoil-2-cloro-6-metilpiridina Ejemplo de referencia 65 3-benzoil-2-cloro-6-metilpiridina (3.00 gramos, 12.9 mmol) disuelto en 40 mililitros de ácido sulfúrico concentrado se enfrió a 5°C o menos, 1.0 mililitro de ácido nítrico fumante ee añadió lentamente por goteo al mismo, seguido por agitación durante 30 minutos. La solución de la reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de eodio y luego ee extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el sulfato de magnesio mediante filtración, el solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter di-isopropílico para dar 1.81 gramos (51 por ciento) de 2-cloro-6-metil-3- (3 -nitrobenzoil) piridina. Ejemplo de referencia 66 El siguiente ejemplo se obtuvo de la misma manera como se describe en el Ejemplo de referencia 6. 2-etilamino-6-metil-3- (3 -nitrobenzoil) piridina Ejemplo de referencia 67 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describe en el Ejemplo de referencia 45. 6-metil-3- (l-naftilcarbonil) -2-piridona Ejemplo de referencia 68 El eiguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describe en el Ejemplo de referencia 48. p-toluen-sulfonato de 6-metil-3- (l-naftilcarbonil) -2-piridilo Ejemplo de referencia 69 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describió en el Ejemplo de referencia 51. 2-etilamino-6-metil-3- (l-naftilcarbonil) piridina Ejemplo 1 Se añadió isocianato de clorosulfonilo (0.8 mililitros, 9 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (50 mililitroe de 3- (3 -clorobenzoil) -6-etil-2-etilaminopiridina (2.6 gramoe, 9 mmol) bajo enfriamiento en hielo, eeguido por agitación durante 1 hora bajo enfriamiento por hielo. A la eolución de la reacción ee añadió agua y eolución acuoea de bicarbonato de sodio saturada en ese orden, seguido por 30 minutos de agitación a temperatura ambiente. Esto se ajustó a pH 10 con solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con cloroformo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magneeio se removió mediante filtración y el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el reeiduo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 4- (3-clorofenil) -1, 7-dietilpirido [2, 3-d] piridimidin-2 (ÍH) -ona (1.7 gramos, 60 por ciento) en forma de cristales.

Los siguientes compuestos de los Ejemplos 2 a 8 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. Ejemplo 2 4- (3 -bromof enil) -1, 7-dietilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2(lH)-ona Ejemplo 3 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-metilpirido [2, 3 -d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 4 4 - (3 -bromof enil ) -l-etil-7-metilpirido [2 , 3 -d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 5 l-etil-7- me til-4- (3- metilfenil) -pirido[2, 3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 6 1, 7-dietil-4- (3-metilf enil) pirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (1H) -ona Ejemplo 7 4-ciclohexil-l-etil-7-metilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2(lH)-ona Ejemplo 8 4-ciclohexil-l-etilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 9 Isocianato de clorosulfonilo (80.5 mililitros, 5.6 mmol) se añadió a una solución de 2-etilamino-3- (2- tiofenocarbonil) piridina (1.01 gramos, 4.34 mmol) en tetrahidrofurano (50 mililitros) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. La solución de la reacción se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó eobre eulfato de sodio anhidro. Después de remover el sulfato de sodio por filtración, el filtrado resultantes se concentró bajo una presión reducida y el residuo resultantes se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) y se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar l-etil-4- (2-tienil)pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona (613 miligramos, 2.38 mmol, 55 por ciento). Los siguientes compuestos de los Ejemplos 10 a 16 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo 9. Ejemplo 10 l-etil-4- (3 -tienil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 11 l-etil-4- (2-tiazolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 12 l-etil-4- (2-piridil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 13 l-etil-4- (3-piridil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 14 l-etil-4- (4-piridil) pirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 15 4- (3 -clorofenil) -l-etil-7-trifluorometilpirido [2,3- d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 16 4- (3 -bromofenil) -l-etil-7-trifluorometilpirido [2,3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 17 El siguiente compuesto se obtiene de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. 4- (3-clorofenil) -l-etil-2-oxo-l, 2-dihidropirido [2,3-d] pirimidin-7-carbaldehído Ejemplo 18 El borohidruro de sodio (35 miligramos, 0.9 mmol) se añadió a una mezcla de 1.16 gramos (3.7 mmol) de 4- (3-clorofenil) -l-etilpirido[2,3-d] pirimidin- 2 (ÍH) -ona- 7 -carbaldehído y 20 mililitroe de etanol bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. La solución de la reacción se mezcló con acetona y se concentró bajo una presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y el filtrado resultantes se concentró bajo una presión reducida. Después de lo cual, el residuo resultante ee purificó mediante cromatografía en columna de gel de eílice (hexano-acetato de etilo-cloroformo) y luego ee recrietalizó a partir de acetonitrilo-etanol para dar 271 miligramos de 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-hidroximetilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (1H) -ona. El rendimiento fue del 23 por ciento. Ejemplo 19 Bromuro de metilmagnesio 1M (14 mililitros, 14 mmol) se añadió a una solución de 4.4 gramos (14 mmol) de 4- (3-clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d] pirimidin -2 (ÍH) -ona- 7-carbaldehído en 50 mililitros de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Luego, 7 mililitros (7 mmol) de bromuro de metilmagnesio 1M se añadieron y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Luego, se añadió la solución acuosa de cloruro de amonio saturada, seguida por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. Después de lo cual, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo-cloroformo) para dar 1.4 gramos de 4- (3 -clorofenil) -l-etil-7- (1-hdroxietil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. El rendimiento fue del 30 por ciento. Ejemplo 20 Se añadió dióxido de manganeso (1.00 gramo) a una solución de 366 miligramos (1.1 mmol) de 4- (3 -clorofenil) -1- etil-7- (l-hidroxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona disuelta en 20 mililitros de cloroformo, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La solución de la reacción se mezcló con 1.00 gramo de dióxido de manganeso y se calentó bajo reflujo durante 1 hora y luego de nuevo se mezcló con 500 miligramos de dióxido de manganeso y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de remover materia insoluble mediante filtración, el filtrado se concentró bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo-cloroformo) para dar 303 miligramos de 7-acetil-4- (3 -clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. El rendimiento fue del 84 por ciento. Los siguientes compuestoe de loe Ejemplos 21 y 22 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el ejemplo 1. Ejemplo 21 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-f enilpirido [2, 3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 22 4- (3 -clorofenil) -7-ciclopropil-l-etilpirido [2,3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 23 N-bromosuccinimida (8.94 gramos, 50.2 mmol) y 200 miligramos de 2, 2 ' -azobis (ieobutironitrilo) se añadieron a una eolución de 15.0 ' gramos (47.8 mmol) de 4- (3 -clorofenil) -1, 7- dietilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona en 150 mililitros de tetracloruro de carbono, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 3 horas . La solución de la reacción se mezcló de nuevo con 1.28 gramos (7.17 mmol) de N-bromosuccinimida y 100 miligramoe de 2, 2 ' -azobis (isobutironitrilo) , eeguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración, y el filtrado resultante se mezcló con agua y se extrajo con tetracloruro de carbono. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el sulfato de magnesio mediante filtración, el filtrado se concentró bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 11.5 gramos de 7- (1-bromoetil) -4- (3-clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d] pirimidin-2(lH)-ona en forma de cristales. El rendimiento fue del 61 por ciento. Ejemplo 24 N-bromosuccinimida (590 miligramoe 3.3 mmol) y 10 miligramoe de 2 , 2 ' -azobie (ieobutironitrilo) ee añadieron a una solución de 940 miligramos (3 mmol) de 4- (3-clorofenil) -1, 7-dietilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona en 20 mililitros de tetracloruro de carbono, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. La solución de la reacción se mezcló otra vez con 210 miligramos (1.2 mmol) de N-bromosuccinimida y se calentó durante la noche bajo reflujo. Se removió materia insoluble mediante filtración, y el filtrado resultante ee mezcló con agua y se extrajo con tetracloruro de carbono. La capa orgánica se lavó con salmuera y ee eecó sobre sulfato de magneeio anhidro, el eulfato de magnesio se removió mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. El residuo aeí obtenido se mezcló con 10 mililitros de metanol y 300 miligramos de acetato de sodio y se calentó durante la noche bajo reflujo. La solución de la reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración, y luego el filtrado resultante se concentró bajo una preeión reducida. Deepuée de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 520 miligramos de 7- (1-acetoxietil) -4- (3-clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona en forma de cristales. El rendimiento fue de 47 por ciento. Ejemplo 25 Metanol (30 mililitros) y 30 mililitros de solución de hidróxido de sodio ÍN se añadieron a 6.78 gramos (18.2 mmol) de 7- (1-acetoxietil) -4- (3 -clorofenil) -1-etilpirido [2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona, seguidos por agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. La solución de la reacción se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar 4.50 gramos de 4- (3-clorofenil) -l-etil-7- (1-hidroxietil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona en la forma de cristales. El rendimiento fue del 75 por ciento. Los siguientes compuestos de los Ejemplos 26 y 27 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. Ejemplo 26 1- etil -7 -metil-4- (3 -metilciclohexil) -pirido [2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 27 1, 7-dietil-4- (3 -metilciclohexil ) -pirido [2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 28 Pentasulfuro de difóeforo (3.00 gramoe, 13.5 mmol) se añadió a una solución de 2.00 gramos (6.69 mmol) de 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-metilpirido [2, 3-d] pirimidina en 100 mililitros de 1, 2 -dicloroetano, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 6 horas. La solución de la reacción ee enfrió a temperatura ambiente, ee mezcló con bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el sulfato de magnesio se removió mediante filtración y el filtrado resultante se concentró bajo una presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-cloroformo) y luego se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter di-isopropílico para dar 1.14 gramos de 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-metilpirido [2, 3-d] pirimidin- 2 (ÍH) -tiona. El rendimiento fue del 54 por ciento. Los siguientes compuestos de los Ejemplos 29 a 34 se obtuvieron de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. Ejemplo 29 4- (3 -bromo fenil) -6 , 7 -dimetil -1-etilpirido [2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 30 4- (3-clorofenil) -7 -metil- 1-propilpirido [2, 3 -d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 31 4- (3 -clorofenil) -l-ciclopropilmetil-7-metilpirido[2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 32 7 -metil -4 - ( 3 -metilfenil ) - 1 -propilpi ido [2,3-d] pirimidin- 2 (ÍH) -ona Ejemplo 33 l - c i c l op r op i lme t i l - 7 - me t i l - 4 - ( 3 -metilfenil) irido [2, 3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 34 4- (ciclohexil) -1, 7-dietilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 35 El siguiente compuesto se obtuvo como producto secundario del Ejemplo 5. 6-cloro-l-etil-7-metil-4- (3-metilfenil) pirido [2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 36 4- (3-clorofenil) -l-etil-2-oxo-l, 2-dihidropirido [2,3-d] pirimidina-7-carbaldehído (900 miligramos 2.9 mmol) se disolvió en 10 mililitros de metanol, 420 miligramos (6.0 mmol) de clorhidrato de amina hidroxílica y 550 miligramos (6.7 mmol) de acetato de sodio se añadieron al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La materia insoluble se lavó con agua y cloroformo y ee recrietalizó a partir de formamida dimetílica-acetonitrilo para dar 171 miligramoe (18 por ciento) de 4- (3-clorofenil) -l-etil-7-hidroxi-iminometilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. Ejemplo 37 El eiguiente compueeto ee obtuvo de la miema manera como se describe en el Ejemplo 1. l-etil-7- me til-4- (3 -nitrofenil) -pirido [2,3-d] pirimidin-2 (1H) -ona Ejemplo 38 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describe en el Ejemplo 23. 7 -bromometil -4- (3 -clorofenil ) -l-etilpirido[2,3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 39 El siguiente compuesto se obtuvo como producto secundario del Ejemplo 1. 6-cloro -4- (3 -clorofenil) -1, 7-dietilpirido [2, 3 -d]pirimidin-2 (ÍH) -ona Ejemplo 40 Tioacetato de potasio (0.54 gramos, 48 mmol) se añadió a 7- (1-bromoetil) -4- (3 -clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (1H) -ona (1.57 gramos, 40 mmol) disuelta en formamida dimetílica (16 mililitros) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de la reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio se removió mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida.' El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar 7- (1-tioacetiletil) -4- (3-clorofenil) -1-etilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona (1.13 gramos, 73 por ciento) . Ejemplo 41 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describe en el Ejemplo 28. 4- (3-clorofenil) -1, 7-dietilpirido [2 , 3-d] pirimidin- 2 (ÍH) -tiona. Ejemplo 42 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. 1-etil-7-metil-4- (l-naftil) pirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. Ejemplo 43 7-acetil-4- (3-clorofenil) -1-etilpirido [2, 3 -d] pirimidin-2 (ÍH) -ona (1.62 gramos, 495 mmol) y 30 mililitros de ortoformato de metilo se disolvieron en 30 mililitros de metanol, una cantidad catalíticamente efectiva de Dowex-50W-X4 se añadió al mismo, seguido por calentamiento durante la noche bajo reflujo. Despuée de enfriarlo a temperatura ambiente, se removió la materia insoluble mediante filtración y el solvente se evaporó bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno-acetato de etilo) y se recristalizó a partir de éter de di-isopropilo para dar 1.27 gramoe (69 por ciento) de 4- (3-clorofenil) -l-etil-7- (1, 1-dimetoxietil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. Lae propiedadee fíeicae de los compuestoe obtenidoe en los ejemplos de Referencia y los Ejemplos se muestran en las Tablae 3 y 4. En las tablas, Ej R No. significa Número de referencia; Ej . No. significa Número de ejemplo; RMN significa espectro de resonancia magnética nuclear medida a 400 MHz y a temperatura ambiente usando TMS como el estándar interno y usando DMSO-dg (Ejemplos de Referencia 45 a 47) o CDC13 (todos los Ejemplos y los ejemplos de Referencia distintos de los Ejemplos de referencia 45 a 47) como un solvente para la resonancia magnética nuclear; pf . significa punto de fusión,- y anal, significa datos de análisis elemental; caled, significa el valor calculado, encon. eignifica el valor encontrado experimentalmente; Et significa un grupo etilo; Ac significa un grupo acetilo; iPr significa un grupo isopropilo; y dec. significa descomposición.

Tabla 3 Tabla 4 - En las siguientes tablas 5, 6, y 7, se muestran las estructuras químicas de los compuestos obtenidos en los ejemplos usando tablas y con clasificación dependiendo de los tipos de los compuestos . En las tablae, Ej . No., Et, iPr, y Ac son como se describieron anteriormente, y Me significa un grupo metilo, nPr significa un grupo propilo normal, cPr significa un grupo ciclopropilo, cHex significa un grupo ciciohexilo, Ph significa un grupo fenilo, Naf significa un grupo naftilo, y Pi significa un grupo piridilo.

Tabla 5 Tabla 7 Además de loe compueetos descritos anteriormente de los ejemplos, otros compuestos de la presente invención se mostrarán en la siguiente Tabla 8 y 9. Estos compuestos se pueden sintetizar, sin experimentos particulares, de acuerdo con cualquiera de las trayectorias de preparación descritas anteriormente y procesos descritoe en los Métodos de Producción y ejemplos y procesoe modificados de los mismos conocidos para los técnicos con experiencia ordinaria en el campo . Algunos compueetos mostradoe en la Tabla 8 como varioe tipos de isómeros. Todos estos isómeros como mezclas o formas aisladas se incluyen en la presente invención. En las Tablas, Me, Et, nPr, iPr, cPr, cHex, Ac, Ph, Naf, y Pi son como se describió anteriormente y Comp. No. significa Número de compuesto, cBu significa un grupo ciclobutilo, cPe significa un grupo ciclopentilo, y cHep significa un grupo cicloheptilo, respectivamente .

Tabla 8 Tabla 9

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un derivado pirido [2 , 3-d] pirimidina representado por la eiguiente fórmula general (I) o una eal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Cada símbolo en la fórmula representa el siguiente significado; X: un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R : un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo- alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R : un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercapto-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior un grupo alcoxi inferior-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, R3: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, R : un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R5: un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R ,- un grupo naftilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R ; un grupo de heteroanillo monocíclico de seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionadoe de átomoe de nitrógeno, átomoe de oxígeno y átomos de azufre, que se pueden sustituir con el mismo grupo de R6 y el cual se puede condensar con anillo de benceno; o un grupo representado por la fórmula y R6: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo nitro, con la condición de que R2 sea un grupo distitno de átomo de hidrógeno y cuando R5 es un grupo representado por la fórmula

R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, R1 es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R y R son ambos un átomo de hidrógeno y X es un átomo de oxígeno.] 2. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un derivado de pirido [2 , 3-d] pirimidina representado por la siguiente fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Cada símbolo en la fórmula representa el siguiente significado: R7 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, R representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y R9 representa un átomo de cloro o bromo un grupo metilo . ] 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde R8 es un grupo metilo o un grupo etilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 , en donde R 7 es un grupo etilo o un grupo propilo y R R es el grupo descrito en la reivindicación 3. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 el cual es 4- (3-clorofenil) -1, 7-dietilpirido [2 , 3-d] irimidin- 2 (ÍH) -ona, 4- (3 -bromofenil) -1, 7-dietilpirido [2, 3-d] pirimidin- 2 (1H) -ona, 4- (3 -clorofenil) -l-etil-7-metilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -bromofenil) -l-etil-7-metilpirido_ [2, 3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona, l-etil-7-metil-4- (3-metilfenil) _ pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -onaol, 7, dietil-4- (3-metilfenil) _ pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i, el cual es un derivado de pirido [2, 3-d] pirimidina representado por la siguiente fórmula general (III) o una eal farmacéuticamente aceptable de la misma:

(III)

[En la fórmula anterior, X, R1, R3, R4 y R5 son como se definen en lo anterior, y R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercapto-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior- alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior - alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-imino - alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, con la condición de que R10 sea un grupo distinto de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo inferior cuando R5 es un grupo representado por la fórmula

R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, R1 es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R3 o R son ambos un átomo de hidrógeno y X es un átomo de oxígeno . ] 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo mercapts-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior- alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior -alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo alcoxi inferior- alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior - alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 , en donde R10 es el grupo de la reivindicación 8; R4 es un átomo de hidrógeno; R es (1) un grupo cicloalquilo que puede ser sustituido con un grupo alquilo inferior, (2) un grupo naftilo, (3) un grupo heteroanillo monocíclico de cinco o seie miembroe que tiene de 1 a 4 heteroátomoe eeleccionadoe del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o (4) un grupo representado por la fórmula y R6 ee un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo nitro.

10. El compueeto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo-alquilo inferior, R ° es un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo alcanoilo inferior, R3 y R4 son ambos un átomo de hidrógeno, R5 es un grupo cicloalquilo que puede ser sustituido con un grupo alquilo inferior, o un grupo representado por la fórmula y R es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo nitro.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, el cual ee 4-ciclohexil-l-etil-7-metilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -clorof enil ) -l-etil-7- (1-hidroxietil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -clorofenil) - 7-ciclopropil-l-etilpirido[2,3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona, l-etil-7-metil-4- (3 -metilciclohexil) pirido [2,3-d]piridimidin-2 (ÍH) -ona, 1, 7-dietil-4- (3-metilciclohexil) irido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -clorofenil) - l-etil-7 -met ilpirido [2, 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -tiona, l-ciclopropilmetil-7-metil-4- (3-metilfenil)_ pirido [2 , 3 -d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4 - ciclohexil - 1 , 7 -dietilpirido [2, 3-d]pirimidin-2 (ÍH) -ona, 4- (3 -clorofenil) -1-etil- 7 -hidroxi -iminopirido [2 , 3-d] pirimidin-2 (ÍH) -ona, 7- (1-tioacetiletil) -4- (3 -clorofenil) -1-etilpirido [2, 3-d]pirimidin-2(lH)-ona, o 1, 7-dietil-4- (3-clorof enil)pirido [2, 3-d]_ pirimidin-2 (ÍH) -tiona.

12. Una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de pirido [2, 3-d] pirimidina reclamado en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, la cual ee un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 , la cual es un agente para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias relacionadas con la fosfodiesterasa tipo IV.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, la cual es un agente para la prevención o tratamiento del asma bronquial .

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde comprende el derivado pirido [2,3-d] pirimidina reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, la cual es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, la cual es un agente para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratoriae relacionadae con la fosfodiesterasa tipo IV.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, la cual es un agente para la prevención o tratamiento del asma bronquial .

20. Un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV, el cual comprende el derivado pirido [2, 3-d] pirimidina reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El fármaco de acuerdo con la reivindicación 20, el cual es un agente para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias relacionadas con la fosfodieeteraea.

22. El fármaco de acuerdo con la reivindicación 21, el cual ee un agente para la prevención o tratamiento del asma bronquial .

23. El uso de un derivado de pirido [2, 3-d] piridina reclamado en cualquiera de las reivindicacionee de la 1 a la 11 o una eal farmacéuticamente aceptable del miemo para la producción de un inhibidor de foefodiesterasa tipo IV para la prevención o tratamiento de una enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodiesterasa del tipo IV está comprometida.

24. El uso, de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodiesteraea tipo IV está comprometida es una enfermedad respiratoria.

25. El uso, de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodiesterasa tipo IV está comprometida es el asma bronquial .

26. Un método para prevenir o tratar una enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodieeterasa tipo IV está comprometida, el cual comprende administrar un derivado de pirido [2, 3-d] pirimidina reclamado en cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 11, o una eal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para evitar o tratar dicha enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodiesterasa del tipo IV está comprometida, a un paciente que sufre de o que tiene una posibilidad de tener dicha enfermedad.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodiesteraea del tipo IV está comprometida es una enfermedad respiratoria.

28. El método, de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la enfermedad en la cual la aceleración de la actividad de la fosfodiesterasa del tipo IV está comprometida es asma bronquial . RESUMEN Esta invención se refiere a los compuestos (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tiene una función para inhibir la fosfodiesterasa (PDE) tipo IV y que son útiles como medicamentos, especialmente como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV, o como agentes preventivos o terapéuticos de enfermedades en las cuales la aceleración de la actividad de la fosfodiesterasa tipo IV está comprometida, particularmente enfermedades respiratorias como asma bronquial así como las composiciones farmacéuticas de los mismos . [X: un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R1 : un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilalquilo inferior o un grupo cicloalquilo, R2: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo mercapto-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalquilo inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, un grupo tioalcanoilo inferior alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-imino-alquilo inferior un grupo alcoxi inferior-imino-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alcanoilo inferior, R3: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, R4: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R5: un grupo' cicloalquilo que puede estar sustituido con el mismo grupo de R ,- un grupo naftilo que puede estar suetituido con el miemo grupo de R ; un grupo de heteroanillo monocíclico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, que se puede sustituir con el miemo grupo de R6 y el cual ee puede condensar con anillo de benceno; o un grupo representado por la fórmula y R : un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano o un grupo nitro. •k ie -k k -k