MXPA98002799A - Sistema de entrega de medicamento para dos o massubstancias activas - Google Patents

Abstract

La presente invención trata de un sistema de entrega de medicamento, de preferencia en una forma de anillo adecuado para administración vaginal, para la liberación simultánea de un compuesto esteroide progestogénico y un compuesto esteroide estrogénico en una proporción fisiológica fija sobre un periodo de tiempo prolongado. El sistema de entrega de medicamento comprende por lo menos un compartimiento que comprende un núcleo de polímero termoplástico que contiene la mezcla de los compuestos progestogénico y estrogénico y una piel de polímero termoplástico, siendo inicialmente disuelto el compuesto progestogénico en el material del núcleo de polímero en un grado relativamente bajo de sobresaturación.

Description

Sistema de entrega de medicamento para dos c más substancias activas La presente invención se refiere a un sistema de entrega de medicamento para la liberación simultánea de dos o más substancias activas y más particularmente a un sistema de entrega de medicamento vaginal con forma de anillo, dicho sistema libera las substancias activas en una proporción substancialmente constante sobre un periodo prolongado de tiempo. Tal sistema de liberación es por ejemplo conocido de las patentes estadounidenses Nos. 3,995,633 y 3,995,634, donde depósitos, de preferencia esféricos o cilindricos, por separado, que contienen diferentes substancias activas son ensamblados en soportes especialmente construidos. Tal sistema de liberación también es descrito en la patente estadounidense No. 4,237,885, donde un tubo o bobina de material polimérico es dividido en porciones por medio de una pluralidad de "separadores" provistos en el tubo, después de cada una de las porciones de tubo separado es rellenado con una diferente substancia activa en un fluido de silicón y los dos extremos del tubo están subsecuentemente conectados el uno al otro. Sin embargo, en este sistema de liberación, el transporte (difusión) del material activo de un depósito al otro tiene lugar a través de la pared del tubo, especialmente sobre el almacenamiento prolongado, de manera que la proporción de liberación fijada predispuesta entre las substancias activas en cuestión cambiarán sobre un periodo de tiempo. Un anillo vaginal de dos capas ha sido descrito en la publicación de patente europea 0,050,867, cuyo anillo comprende un anillo de soporte farmacológicamente aceptable cubierto por dos capasr de preferencia de elastómeros de silicón, por medio de los cuales la capa interior es un elastómero de silicón cargado con una substancia activa. Un sistema de entrega vaginal con forma de anillo similar ha sido descrito en la patente estadounidense 4,292t965. El uso de elastómeros de silicón es hoy en día considerado como menos seguro y claramente no es ya el material de elección. En la patente estadounidense 4,596,576 un anillo vaginal de dos compartimientos ha sido descrito, en donde cada compartimiento contiene una substancia activa diferente. Para lograr un anillo adecuado con una proporción de liberación constante entre las diversas substancias activas, era necesario, sin embargo, unir las porciones finales de los compartimientos por tapones inertes, de preferencia tapones de vidrio. La publicación de patente WO 97/02015 describe un dispositivo de dos compartimientos, consistiendo un primer compartimiento de un núcleo, una capa intermedia medicada y una capa exterior no medicada, y un segundo compartimiento que consiste de un núcleo medicado y una capa exterior no medicada. Los sistemas de liberación, los cuales sobre un periodo largo liberan dos o más substancias activas en una proporción substancialmente constante entre uno y otro son extremadamente útiles para ciertas aplicaciones. Por ejemplo, en el campo de la anticoncepción y en el campo de terapia de reemplazo de hormonas, el uso extensivo está hecho de la administración simultánea de un agente que tiene una actividad progestogénica y un agente que tiene una actividad estrogénica, de preferencia en una proporción substancialmente constante. La introducción simultánea de estos dos medicamentos en un depósito puede, sin embargo, conducir solo puramente de manera accidental a la proporción de liberación deseada. De hecho, la liberación por unidad de tiempo es determinada mediante la solubilidad de la substancia activa en la capa exterior del material polimérico (el cual forma la pared del depósito) y mediante el coeficiente de difusión de la substancia activa en la capa exterior. En este tipo de sistema de liberación, de hecho, la elección del material de la capa exterior del depósito determina la proporción de liberación de las substancias activas contenidas en el depósito en gran medida. Aunque teóricamente es posible elegir de entre una variedad muy grande de materiales poliméricos, se encuentra en la práctica que solo un número relativamente pequeño de polímeros parecen ser capaces de funcionar satisfactoriamente como una capa exterior determinante de liberación del depósito. No solo el uso médico impone ciertos requerimientos en el polímero sino que además un gran número de polímeros son inadecuados en que, por ejemplo, poseen rigidez insuficiente, son insuficientemente inertes, proporcionan solubilidad insuficiente de la(s) substancia(s) activa(s), etc.

Más aún, la composición del depósito que contiene las substancias activas es de igual manera importante, porque el material del depósito es responsable de un suministro adecuado de las substancias activas para el lado interior de la capa exterior. El material del depósito puede no encogerse sobre la liberación de las substancias activas, debe ser capaz de tomar una gran cantidad de las substancias activas, etc. En la mayoría de los casos-, uno es forzada en consecuencia a escoger un sistema de liberación con una pluralidad de depósitos separados como un sistema de liberación, el cual es capaz de liberar dos o más substancias activas en una proporción particular como es claramente demostrado en las referencias antes mencionadas- Aparte de una liberación no siempre satisfactoria, la proporción de liberación y el plazo de liberación en algunos casos, todos los anillos vaginales descritos sufren por ser relativamente complicados, haciéndolos más caros de fabricar. De manera sorprendente, el solicitante ha encontrado que una proporción de liberación confiable sobre un periodo prolongado de tiempo puede alcanzarse usando un sistema de entrega de medicamento, de preferencia con forma de anillo, de un compartimiento, para por lo menos dos compuestos esteroides (tal como progestógeno y estrógeno) y más preferiblemente para etonogestrel y etinilestradiol al seleccionar y tratar cuidadosamente los materiales del depósito y capa exterior. El sistema de entrega de medicamento de preferencia con forma de anillo de acuerdo a la presente invención (de aquí en adelante llamado anillo vaginal) comprende por lo menos un compartimiento que comprende un núcleo de polímero termoplástico que contiene por lo menos un compuesto esteroidal progestogénico y el compuesto esteroidal estrogénico en una proporción en peso que permite una liberación directa de dicho polímero tanto del compuesto progestogénico como del compuesto estrogénico en cantidades fisiológicamente requeridas, dicho compuesto progestogénico siendo inicialmente disuelto en el polímero del núcleo en un grado relativamente bajo de sobresaturación, siendo de preferencia 1 a aproximadamente 6 veces la cantidad en peso necesaria para obtener la concentración de saturación de dicho esteroide progestogénico en dicho polímero de núcleo a 25°C, dicho compuesto estrogénico siendo ¡nicialmente disuelto en el polímero del núcleo en una concentración que es menor que aquéllas de dicho compuesto progestogénico, y una piel termoplástica (capa exterior) que es permeable para dichos compuestos progestogénico y estrogénico. Más particularmente, un anillo vaginal de acuerdo a la invención de preferencia a ser usado para anticoncepción comprende por lo menos un compartimiento que comprende un núcleo de polímero termoplástico de copolímero de etileno-acetato de vinilo (poli-EVA) que contiene por lo menos etonogestrel (3-ceto desogestrel) como el compuesto progestogénico y etinilestradiol como el compuesto estrogénico en una proporción en peso de aproximadamente 10 partes de etonogestrel y aproximadamente 1.5-5 partes de etinilestradiol, por medio del cual el compuesto de etonogestrel es disuelto en el núcleo de poli-EVA en una cantidad en peso de por lo menos 1 pero no más de aproximadamente 6 veces, y más preferiblemente entre 2 y 5 veces la cantidad necesaria para obtener su concentración de saturación a 25CC, y una piel termoplástica de poli-EVA que es permeable tanto para etonogestrel como para etinilestradiol. Como se puede derivar ya de la descripción anterior, la presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que un esteroide puede ser retenido en un estado sobresaturado durante el almacenamiento prolongado (tal como 6 meses o mayor) a temperaturas entre 4°C y 25°C, siempre que la concentración de esteroide no exceda la solubilidad a 25°C excesivamente. Por supuesto, el exceso permitible es determinado por la temperatura de almacenamiento más baja, el compuesto esteroide y el polímero termoplástico incluyendo cualquier compuesto adicional presente (efecto co-solvente). Sin embargo, si dicho exceso excede los límites permitibles, el esteroide se cristaliza en la superficie exterior del anillo vaginal. Este hallazgo permite un anillo vaginal, ei cual puede ser fácilmente fabricado, y el cual proporciona la liberación confiable y predecible de los compuestos esteroides. En contraste con los anillo vaginales que comprende un núcleo de fluido que contiene esteroides, el núcleo termoplástico sólido del presente anillo vaginal no trae el riesgo de fuga del fluido que comprende esteroides, por ejemplo debido a un sello que falla. Además, los presentes anillos vaginales pueden ser manufacturados con técnicas fáciles de extrusión y de manera económica. La fabricación de un dispositivo complicado, es decir, que comprende compartimientos que difieren tanto en el número de capas y en la composición de esteroide, es evitada.

El polímero termoplástico que puede ser usado para practicar la invención, puede en principio, ser cualquier material elastómero o polímero termoplástico adecuado para uso farmacéutico, tal como polietileno de baja densidad, copolímeros de etileno-acetato de vinilo y copolímeros de estireno-butadieno-estireno. El copolímero de etileno-acetato de vinilo (poli-EVA) es altamente preferido debido a sus excelentes propiedades mecánicas y físicas (por ejemplo solubilidad de los esteroides en el material). El material poli-EVA puede ser usado de preferencia tanto para el núcleo como también para la piel y puede ser cualquier copolímero de etileno-acetato de vinilo comercialmente disponible, tal como los productos disponibles bajo los nombres comerciales: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene y Vestypar. El anillo vaginal de acuerdo a la invención puede ser fabricado en cualquier tamaño según se requiera. Sin embargo, en la práctica, el anillo tiene un diámetro exterior de entre 50 y 60 mm y más preferiblemente entre 52 y 56 mm; el diámetro de la sección transversal es de preferencia entre aproximadamente 2.5 y 5 mm. La superficie del cuerpo del núcleo es de preferencia más de 800 mm2, más preferiblemente por lo menos 1000 mm2 y normalmente estará en el orden de 1700-2000 mm2, aunque superficies significativamente mayores son posibles, siempre que el diseño (dimensiones físicas) del anillo vaginal evite inconveniencia para el sujeto. Aunque no es preferido, algunas veces puede ser requerido adicionar un segundo compartimiento, el cual es un compartimiento de placebo o un compartimiento cargado con uno o más medicamentos distintos. Tal compartimiento extra puede ser necesario, por ejemplo, para practicar la terapia de reemplazo hormonal, donde la proporción entre progestogeno y estrógeno es diferente de la proporción adecuada para la anticoncepción. Un anillo vaginal que comprende solo un compartimiento, sin embargo, es la modalidad preferida de esta invención; es fácil de fabricar y muestra un patrón de liberación excelente y ajustable. El anillo vaginal de acuerdo a la invención es diseñado principalmente para el uso anticonceptivo, pero - como se dijo antes -también puede ser usado bajo ciertas condiciones en HRT (terapia de reemplazo hormonal). El compuesto esteroidal progestogénico puede ser cualquier progestógeno adecuado, tal como desogestrel, etonogestrel, levonorgestrel, norgestimato, gestodena o cualquier otro compuesto esteroidal con actividad progestogénica. El compuesto esteroidal estrogénico puede ser cualquier estrógeno adecuado, tal como estradiol, estriol, mestranol y etinilestradiol. El progestógeno preferido es etonogestrel. El estrógeno preferido para uso anticonceptivo es etinilestradiol, mientras que el estradiol es el estrógeno preferido para HRT. Para anticoncepción en humanos, el anillo vaginal de acuerdo a la presente invención de preferencia está caracterizado porque el cuerpo del núcleo de poli-EVA comprende etonogestrel y etinilestradiol en aproximadamente 0.2-0.4, más preferiblemente en 1 a 0.2-0.3, proporción en peso, por medio de la cual el etonogestrel es disuelto en el material poli-EVA hasta un grado relativamente bajo de sobresaturación, de preferencia de 1 a 6 veces su concentración de saturación a 25°C, con el fin de permitir un periodo de 21 días, una velocidad de liberación promedio de 95 a 145 µg, de preferencia 120 µg de etonogestrel y 10-20 µg, de preferencia 15 µg de eti iLestradiol por 24 horas Ln situ. En una modalidad ventajosa de un anillo vaginal, la piel es una piel de copolímero de etileno-acetato de vinilo que tiene un espesor que varía desde 40 hasta 300 µm y un contenido de acetato de vinilo que varía desde 5 hasta 15%, y más particularmente la piel del compartimiento tiene un espesor de 1 10 µm y está comprendida de copolímero de etileno-acetato de vinilo eon un contenido de acetato de vinilo de 9% a 10%. Tal piel tiene una excelente solubilidad y propiedades de difusión de esteroides, permitiendo la liberación combinada de etonogestrel y etinilestradiol en la proporción adecuada a concentraciones moderadas de los esteroides en el anillo vaginal durante un periodo prolongado de tiempo. Además, el cuerpo del núcleo está comprendido ventajosamente de un copolímero de etileno-acetato de vinilo con un 25 a 35%, de preferencia de 26 a 30% de contenido de acetato de vinilo. El porcentaje de acetato de vinilo puede ser establecido usando titulación potenciométrica, como se describe en varios libros de texto sobre esta materia. Como se dijo antes, un elemento esencial de la presente invención es tener el esteroide progestogénico disuelto en el material del núcleo en un grado relativamente bajo de sobresaturación. Este "grado relativamente bajo de sobresaturación" puede ser definido de manera general como la cantidad de esteroide progestogénico que es una a aproximadamente seis veces la cantidad necesaria para obtener la concentración de saturación del esteroide en el polímero a 25°C y más preferiblemente de 2 a 5 veces. La concentración de saturación del esteroide puede ser determinada mediante varios métodos conocidos per se en la técnica. Por ejemplo, el polímero termoplástico es introducido en una solución saturada del esteroide (provista con cristales de esteroide adicionales) a 25°C y mantenido en esta solución saturada hasta que la concentración del esteroide en el polímero permanece constante. Otro método adecuado para la determinación de la concentración de saturación es el así llamado método de retraso de tiempo. En una modalidad más preferida de la invención, en donde el compuesto esteroidal progestogénico es etonogestrel, el compuesto estrogénico es etinilestradiol y el material del núcleo es poli-EVA, un "grado bajo de sobresaturación" es obtenido al usar una cantidad de etonogestrel en dicho material de núcleo de poli-EVA desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 1 % en peso, la cantidad de etinilestradiol siendo entonces desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.3% en peso. Con tal grado bajo inicial de sobresaturación, el etonogestrel que contiene el anillo vaginal es sorprendentemente estable. El núcleo de poli-EVA puede comprender ventajosamente 0.5 a 1 %, de preferencia 0.55 a 0.8% en peso de etonogestrel y 0.10 a 0.23%, de preferencia 0.12.0.18% en peso de etinilestradiol. En estas concentraciones de esteroides preferidas en el material del núcleo, la piel especificada antes permite la liberación combinada de etonogestrel y etinilestradiol a la velocidad fisiológica apropiada durante un periodo prolongado de tiempo, por medio de la cual el dispositivo de entrega de medicamento — el anillo vaginal — muestra excelente estabilidad (ninguna cristalización en la superficie exterior del anillo) sobre el almacenamiento durante un periodo de tiempo considerable. El anillo vaginal de acuerdo a la invención puede ser manufacturado en cualquier manera adecuada. Un método preferido de manufactura comprende co-extrusión del núcleo cargado de medicamento y la capa exterior no medicada. Las fibras así obtenidas se cortan en piezas de la longitud requerida y cada pieza es ensamblada al dispositivo en forma de anillo en cualquier manera adecuada. Los anillos son empacados entonces, por ejemplo en un saquülo adecuado, opcionalmente después de haber sido esterilizados o desinfectados. La invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, describiendo la fabricación de un anillo vaginal de acuerdo a la invención.

La Fig. 1 muestra una vista transversal plana de una primera modalidad de un anillo vaginal de acuerdo a la presente invención; La Fig. 2 muestra una vista transversal plana de una segunda modalidad de un anillo vaginal de acuerdo a la presente invención; La Fig. 3 muestra una vista transversal plana de una tercer modalidad no circular de un anillo vaginal de acuerdo a la presente invención; y La Fig. 4 muestra una vista transversal plana parcial de una cuarta modalidad de un anillo vaginal de acuerdo a la presente invención provisto con ondulaciones.

La Fig. 1 muestra un anillo vaginal con un cuerpo de núcelo (1 ) y una piel (2) la cual cubre el cuerpo del núcleo (1) y controla la velocidad de liberación. Como se muestra en la Fig- 3, el anillo no es necesariamente un objeto perfectamente circular, mientras que la sección de un anillo vaginal de acuerdo a la invención mostrada en la Fig. 4 demuestra que el anillo puede involucrar un diseño que alarga la superficie. La Fig, 2 ¡lustra que otro cuerpo (3) puede ser incorporado como parte del anillo.

Eiemplo 1 57 partes de etonogestrel, 12 partes de etilinestradiol (EE), 5 partes de estearato de magnesio y 9926 partes de Evatane® 28-25 se mezclan. Esta mezcla es coestruída con Evatane® 1020 VN3 para formar una fibra ca-axial con un diámetro exterior de 4.0 mm y un espesor de piel de 80 µm. La fibra se corta en piezas de 157 mm. Subsecuentemente, los extremos de las piezas de la fibra se unen al usar un adhesivo (Fig. 1 ). El anillo obtenido es almacenado a 25°C y a humedad relativa del ambiente (RH) durante 6 meses, después de los cuales la cantidad de esteroides en la superficie exterior es determinada al enjuagar con metanol y el subsecuente análisis de HPLC. La cantidad de esteroide en la superficie del anillo es menor que 10 µg de etonogestrel y menor que 2 µg de etinilestradiol, la que es considerado muy pequeña y comparable a la situación al tiempo cero. Este ejemplo muestra que aún con etonogestrel a un grado relativamente bajo de sobresaturación, una forma de dosificación estable puede ser obtenida.

Ejemplo 2 75 partes de etonogestrel, 16 partes de etinilestradiol, 5 partes de estearato de magnesio y 9904 partes de Evatane® 28-25 se mezclan. Esta mezcla es coextruída con Evatane® 1020 VN3 para formar una fibra coaxial con un diámetro exterior de 3.5 mm y un espesor de piel de 90 µm. La fibra se corta en piezas de 147 mm. Subsecuentemente, los dos extremos de cada pieza de fibra se unen al usar un adhesivo. El anillo obtenido es almacenado a 25°C/RH ambiente durante 6 meses después de los cuales la cantidad de esteroides en la superficie exterior es determinada al enjuagar con metanol y el subsecuente análisis de HPLC. La cantidad de esteroide en la superficie del anillo es menor que 10 µg de etonogestrel y menor que 2 µg de etinilestradiol, la cual es considerada muy pequeña y comparable a la situación al tiempo cero.

Ejemplo 3 De acuerdo al procedimiento del ejemplo 1 , se prepararon los dispositivos con forma de anillo con las características listadas en la Tabla 1. Se debe notar que la concentración de saturación de etonogestrel fue determinada a 25°C, usando una prueba de disolución, y es 0.35% En la prueba de disolución, la solubilidad de las substancias activas etonogestril y etinilestradiol en el polímero del núcleo (Evatane® 28-25) es determinada al saturar películas planas (espesor de 200 µm) con soluciones acuosas saturadas de dichas substancias activas, usando una incubadora (agitación). Después de 4 a 6 semanas, las películas fueron analizadas para el contenido de esteroides. Los dos periodos de tiempo fueron elegidos con el fin de asegurar que la saturación máxima es alcanzada (la cual puede ser concluida a partir del hecho de que ninguna diferencia importante entre las semanas 4 y 6 es encontrada). Los valores a 25°C son aproximadamente 0.35% para etonogestrel y aproximadamente 1.30 para etinilestradiol.

Tabla 1 : Características de anillos vaginales Eiemplo 4 57 partes de etonogestrel, 12 partes de etinilestradiol, 5 partes de estearato de magnesio y 9926 partes de Evatane® 28-25 se mezclan. Esta mezcla es coextruida con Evatane® 1020 VN3 para formar una fibra coaxial con un diámetro exterior de 4.0 mm y un espesor de piel de 90 µm. La fibra se corta en piezas de 147 mm. La pieza de fibra se coloca en un molde a una temperatura de 40°C, los extremos de una pieza de fibra son unidos al inyectar polietileno de alta densidad fundido (HPE) entre los extremos de la fibra y subsecuentemente se enfrían. La Fig. 2 muestra el cuerpo de HDPE (3) que une los extremos del cuerpo de núcleo (1 ) cubierto con la piel (2).

Eiemplo 5 69 partes de etonogestrel, 16 partes de etinilestradiol, 5 partes de estearato de magnesio y 9910 partes de Evatane® 28-25 se mezclan. Esta mezcla es coextruida con Evatane® 1020 VN3 para formar una fibra coaxial con un diámetro exterior de 4.0 mm y un espesor de piel de 1 10 µm. La fibra se corta en piezas de 157 mm. Subsecuentemente, los extremos de las piezas de la fibra se unen mediante soldadura.

Eiemplo de referencia 500 partes de etonogestrel, 500 partes de etinilestradiol y 9000 partes de Evatane® 28-25 se mezclan. Esta mezcla es coextruída con Evatane® 1080 VN5 para formar fibras co-axiales con un diámetro exterior de 2.75 mm y diferentes espesores de piel. Las fibras se almacenan a temperatura ambiente después de lo cual la cantidad de esteroides de la superficie exterior es determinada al enjuagar con metanol y el subsecuente análisis de HPLC. Las cantidades de esteroides en la superficie de la fibra están dadas en la Tabla 2. Este ejemplo muestra claramente que una forma de dosificación no estable, de alto grado de sobresaturación, puede ser obtenida.

Tabla 2: Cantidad de esteroides en la superficie de las fibras a ser usadas en la fabricación de anillos vaginales

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de entrega de medicamento que comprende por lo menos un compartimiento, el cual comprende un núcleo de polímero termoplástico y una piel de polímero termoplástico que cubre el núcleo, dicho núcleo comprendiendo una mezcla de compuesto esteroidal progestogénico y un compuesto esteroidal estrogénico en una proporción en peso que permite una liberación directa de dicho polímero tanto de dicho compuesto progestogénico y de dicho compuesto estrogénico en cantidades fisiológicamente requeridas, siendo inicialmente disuelto dicho compuesto progestogénico en dicho material del núcleo de polímero en un grado relativamente bajo de sobresaturación, dicho compuesto estrogénico siendo disuelto en dicho material del núcleo de polímero en una concentración menor que aquélla de dicho compuesto progestogénico, y dicha piel termoplástica siendo permeable para dichos compuestos progestogénico y estrogénico.

2. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque el sistema de entrega tiene una forma substancialmente de anillo y se pretende para administración vaginal de la mezcla de los compuestos progestogénicos y estrogénicos.

3. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque por lo menos la piel, pero de preferencia también el material del núcleo, comprende copolímero de etileno-acetato de vinilo como el polímero termoplástico.

4. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el compuesto es disuelto en el material del núcleo termoplástico en una cantidad en peso de por lo menos aproximadamente una pero no más de 6 veces la cantidad necesaria para ohtener su concentración de saturación (a 25°C).

5. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque la cantidad disuelta es 2 a 5 veces la cantidad necesaria.

6. Un sistema de entrega de medicamento en una forma substancialmente de anillo y adecuado para administración vaginal que comprende por lo menos un compartimiento, el cual comprende un núcleo de polímero termoplástico y una piel de polímero termoplástico cubriendo dicho núcleo, comprendiendo dicho núcleo una mezcla de un compuesto esteroidal progestogénico y un compuesto esteroidal estrogéníco en una porporción en peso de 10 partes del compuesto progestogénico a 1.5-5 partes del compuesto estrogénico, dicho compuesto progestogénico siendo inicialmente disuelto en dicho núcleo de polímero en un grado relativamente bajo de sobresaturación, y dicha piel de polímero siendo permeable tanto para el compuesto progestogénico como para el compuesto estrogénico.

7. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque el polímero termoplástico usado para el material del núcleo es un copolímero de etileno-acetato de vinilo, el polímero termoplástico usado para el material de la piel es un copolímero de etileno-acetato de vinilo, dicho núcleo comprendiendo una mezcla del compuesto progestogénico etonogestrel y el compuesto estrogénico etinilestradiol en una proporción de 10 partes a 2-4 partes, comprendiendo dicho núcleo desde 0.3 hasta 1 % en peso de etonogestrel y desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.3% en peso de etinilestradiol.

8. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizado porque la proporción de etonogestrel a etinilestradiol es 10 partes a 2-3 partes, estando el porcentaje en peso de etonogestrel entre 0.5% y 1.0%.

9. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque ia piel es una piel de copolímero de etileno-acetato de vinilo que tiene un espesor que varía de 40 a 300 µm y un contenido de acetato de vinilo que varia de 5 a 15%.

10. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a la reivindicación 9, caracterizado porque el espesor de la piel es 80 a 150 µm y el contenido de acetato de vinilo es 9-10%. 1 1. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque el material del núcleo está compuesto de un copolímero de etiieno-acetato de vinilo con un contenido de 25 a 35% de acetato de vinilo. 12. Un sistema de entrega de medicamento de acuerdó a cualquiera de las reivindicaciones 6-1 1 , caracterizado porque el material del núcleo comprende 0.55 a 0.8% en peso de etonogestrel y 0.12 a 0.18% en peso de etinilestradiol.