MXPA98002372A

MXPA98002372A - N-heterociclos condensados, sustituidos con benciloxi, procedimiento para su preparacion y su empleo como antagonistas de receptores de bradiquinina

Info

Publication number: MXPA98002372A
Application number: MXPA/A/1998/002372A
Authority: MX
Inventors: Wagner Adalbert; Wirth Klaus; Heitsch Holger; Scholkens Bernward
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-26
Publication date: 1998-11-16

Abstract

Son objeto de la invención compuestos de la fórmula (I), en la que B, d, R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones, un procesamiento para su reparación y su empleo como agente curativo y terapéutico para el tratamiento y la prevención de la cirrosis hepática o de la enfermedad de Alzheimer.

Description

N-heterociclos condensados, sustituidos con benciloxi, procedimiento para su preparación y su empleo como antagonistas de receptores de bradiquinina A partir de los documentos EP-A 622 361, WO 96-13485 y WO 96-40639, así como de las solicitudes de patente P 19610784.9 y P 19609827.0 de prioridad más antigua, todavía no publicadas, son conocidos N-heterociclos condensados, sus-tituidos con benciloxi y su empleo como antagonistas de bradiquinina . La presente invención se refiere a nuevos N-heterociclos condensados, sustituidos con benciloxi con elevada afinidad por el receptor B2 de bradiquinina y una farmacocinétíca mejorada. Los compuestos se describen por la fórmula (I) B en donde los símbolos tienen los siguientes significados representa un radical de la fórmula (II) o (III) : X1 significa N o C-R6 X2 significa N o C-R7 X3 significa N o C-Rß B significa un radical de la fórmula (VIII) R1, R2, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. alquilo (C^C,),; R3, R4, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. ciano, 4. alquilo (C.-C3) , 5. O-alquilo , 6. S-alquilo (C--C3) , en donde en los radicales recogidos en los apartados 4., 5. y 6., 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por halógeno, 7. OH, 8. tetrazolilo, 9. CONHR9, 10. COOR9, R5 significa 1. nitro, 2. amino, 3. un radical de la fórmula (IV) A Y E R (IV). 4 . un radical de la fórmula (V) R6, R8, R"' significan 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. alquilo (C.-C , 4. alcoxi { C^C , 5. amino , 6. alquil (C^C -amino, 7. hidroxi, 8. arilo (C3-Cl2) , 9. aril (C6-Cl2) -alquilo (C.-CJ , 10. C02R9; R7, R' , R" significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^C ; R9 significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (Cj-C , 3. alquenilo {C2-C3) , 4. aril (C6-C12) -alquilo (C^Cj) ; A representa un radical bivalente de un ácido aminocarboxílico, tal co/no por ejemplo metionina, alanina, fenil - alanina, tirosina, o-metiltirosina, ß- (2-tienil) -alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina, fenilglicina, serina, cisteína, ácido aminopropiónico o ácido aminobutírico; Y significa E significa 1. alqueno (C2-C5) -diilo, 2. alcano (C--C7) -diilo, 3. cicloalcano (C3-C?a) -diilo, 4. -(CH2)m-T_-(CH2)n-, en donde los radicales recogidos en los apartados 1.-4. pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como O-R12, N02, CN, C02R9, NR13RA S03R12, S02NR13R14 O CONR13R14; T significa 1. O, 2. S, 3. NR15; m, n, iguales o diferentes, significan un número entero de 0- 6; o significa un número entero 0 ó 1; p significa un número entero de 1 a 3 ; R10 significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (Cj.-C3) , 3. arilo (C3-C10) , 4. alquil (C1-C3) -arilo (C6-Cl0) , 5. heteroarilo (C--C9) , en donde 3., 4. y 5. pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como por ejemplo halógeno, CN, N02, alquiltio , NR13R14, NR13CO-R16, C02R9, S03R12, S02NR13R14, OR12, alquilo , arilo (C6-C10) , alquenilo (C2-C3) , alcoxi (C^C , pudiendo estar los 4 últimos radi- cales eventualmente sustituidos, en parte o por completo, con halógeno, R11 significa 1. alquilo (C^C,;) , en donde hidrógeno está reem- plazado, en parte o por completo, por flúor o cloro, 2. alcoxi (C--C , en donde hidrógeno está reemplazado, en parte o por completo, por flúor o cloro, R12, R13, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (Cx-C3) , 3. alquenilo (C2-C5) , 4. arilo (C6-CI2) , 5. aril (C6-C12) -alquilo (C^Cj) , 6. cicloalquilo (C3-C10) , 7. cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C^Cj) , 8. CÍO) -O-alquilo ( -Cj) , 9. C(0) NH-alquilo (C^Cs) ; R14 significa 1. hidrógeno, 2. C(O) -O-alquilo (C^C,) , 3. C(O) -O-alquil (Cj.-C3) -arilo (C6-C10) ; R1S significa 1. hidrógeno, 2. C (O) -alquilo (C^C , 3. alquilo (C^C- ; R16 significa 1. alquilo (C--C3) , 2. arilo (C6-C12) ,' 3. heteroarilo (Cj.-C9) , en donde estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, tales como por ejemplo halógeno, CN, N02, NR13R14, C02R9; así como sus sales fisiológicamente compatibles; con la condición de que, en el caso de compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) , R3 y R4 no signifiquen simultáneamente halógeno, alquilo (C1-C3) y/u O-alquilo (Ci- ,) o hidrógeno en combinación con halógeno, alquilo (C--C3) u O-alquilo ( -C,) , exceptuados de ellos son o;. compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y Rs representa un radical de la fórmula (IV), en donde R10 es igual a heteroarilo (C^C,) o un radical de la fórmula (VI) , para los que, por su parte, es válida la condición de que cuando R10 presenta la fórmula (VI) , R3 y R4 no son, iguales o diferentes, hidrógeno y halógeno; y ß . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y R5 representa un radical de la fórmula (V) , para los que, por su parte, es válida la condición de que R3 y R4 no son iguales a halógeno. Alquilo y alquenilo pueden ser de cadena lineal o rami-ficados. Lo correspondiente es válido para radicales derivados de los mismos, tales como por ejemplo alcoxi. Alquenilo representa radicales insaturados una vez o. varias veces, tales como por ejemplo 1, 4-butanodienilo y bu-tenilo. Cicloalquilo representa radicales monicíclicos o bicí- clicos, tales como por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclononilo. Lo correspondiente es válido para cicloalquenilo . Arilo (C6-C12) es, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifeni- lilo, preferiblemente fenilo. Lo correspondiente es válido también para radicales derivados del mismo, tal como por ejemplo arilalquilo. Halógeno (Hai) representa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente representa cloro o flúor. Por heteroarílo {C1-C9) se entienden radicales que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los que al menos dos grupos CH contiguos (con formación de un anillo aromático de cinco miembros) están reemplazados por S, NH u 0. Además de ello, uno o los dos átomos del lugar de condensación de radicales bicíclicos (tal como en el indolizinilo) pueden ser también átomos de N. Como heteroarilo son válidos en particular furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxali-nilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzopiranonilo, cumarinilo, piranonilo, furandionilo. Lo antes mencionado es válido también para los corres-pondientes radicales bivalentes. Por sales fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula (I) se entienden tanto sus sales inorgánicas como también orgánicas, tal como se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennard compilador, Mack Publishing Co., Easton PA, 17a edición, página 1418 (1985)). En virtud de la estabilidad fisológica y química y de la solubilidad, se prefieren grupos, de carácter ácido, entre otros, sales de sodio, potasio, calcio y amonio,- para grupos de carácter básico se prefieren, entre otras, sales del ácido clorhídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico. Se prefieren compuestos de la fórmula (I) , en donde los símbolos tienen los siguientes significados: X1 significa C-Rs; X2 significa C-R7; X3 significa C-R8; R1, R2, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo,- R' , R*" , R6, R7, R8, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^C ,-R" significa hidrógeno; A representa el radical bivalente del aminoácido glicina o alanina; Y significa Q I E significa 1. alqueno (C2-C5) -diilo, 2. alcano (C^C-) -diilo, 3. -(CH2)m-T.-(CH2)n-, en donde los radicales recogidos en los apartados 1.-3. están eventualmente sustituidos con un grupo de la serie OR12, N02, CN, CO,R9, NR13R14, S03R12, S02NR13R14 o C0NR13R14; T significa 1. 0, 2. NH; / m, n, iguales o diferentes, significan un número entero de 0-3; p significa un número entero 1 ó 2; R" significa 1. CF3, 2. OCF3 ,-R12, R13, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. arilo (Ci-C3) , 3. arilo (C6-C12) , 4. alquil (C.-C3) -arilo (C6-C12) ; R15 significa 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo,-y los restantes radicales, variables y condiciones están definidos como antes. Se prefieren especialmente compuestos de la fórmula (I) , en donde los símbolos tienen los siguientes significados: D significa un radical de la fórmula (II) o (III) , B significa un radical de la fórmula (IX) , (IX) X1 significa C-CH3, X2 significa C-H, X3 significa C-H, R' significa metilo, R" significa hidrógeno, R" significa metilo, R\ R2 significan hidrógeno, R3 , R4, iguales o diferentes, significan 1. cloro,/ 2. ciano, 3. metilo, 4. O-metilo, 5. S-metilo, 6. OH, 7. tetrazolilo, 8. CONH2 , R5 significa 1 . nitro , 2. amino, 3. un radical de la fórmula (X) 4 . un radical de la fórmula (V) Rs significa 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo, n- e i-propilo y -butilo, 3. bencilo; E significa 1. alqueno (C2-C5) -diilo, 2. alcano (C^C,) -diilo, 3. -(CH2)m-T0-(CH2)n-, en donde los radicales recogidos en los apartados 1.-3. están eventualmente sustituidos con un grupo de la serie OR12, p?2R9, NR13R14 o C0NR13R14 ; T significa 1. O, 2. NH; m, n, iguales o diferentes, " significan un número entero de 0 a 3 ; o significa un número 0 ó 1; R10 significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C--C5) , 3. fenilo, 4. bencilo, 5. heteroarilo (C4-C7) , preferiblemente furilo y piridilo, en donde 3. , 4. y 5. pueden estar eventualmente sustituidos con uno o 2 grupos de la serie alquilo (Cx-C5) , alcoxi (Ci-C3) , CF3, 0CF3 , NR13RA NR"C0-RA C02R9; R11 significa 1. CF3, 2. OCF3; R12, R13, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo, 3. fenilo, 4. bencilo,- R14 significa 1. hidrógeno, 3. C(0) -0-CH2-fenilo; R16 significa 1. metilo, etilo, 2. fenilo, 3. heteroarilo (C4-C7) , en donde estos radicales pueden estar eventualmen- te sustituidos con uno o dos grupos de la serie NR13R14 o C02R9; así como sus sales fisiológicamente compatibles; con la condición de que, en el caso de compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) , R3 y R4 no signifiquen simultáneamente cloro, metilo y/u 0-metilo, exceptuados de ellos son a . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y R5 representa un radical de la fórmula (X) , en donde R10 es igual a heteroarilo (C4-C7) o un radical de la fórmula (VII) , para los que, por su parte, es válida la condición de que en el caso de compuestos de la fórmula (I), en los que el radical R10 presenta la fórmula (VII) , R3 y R4 no son cloro,- y ß . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y R5 representa un radical de la fórmula (V) ; para los que, por su parte, es válida la condición de que R3 y R4 no son iguales a cloro. Son muy especialmente preferidos compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa la fórmula (II) y los restantes radicales, variables y condiciones están definidos como antes . La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , que está caracterizado porque a . a) un compuesto de la fórmula (XI! en donde R1, R2 y D están definidos como antes, se hace reaccionar, en presencia de hidruros de metales, tales como hidruro de litio, potasio o sodio, o carbonatos de metales alcalinos, tales como Na2C03, K2C03 o Cs2C03 en un disolvente inerte, tal como DMF y DMSO, a temperaturas de 0°C a 60 °C, preferiblemente a la temperatura ambien- te, con un compuesto de la fórmula (XII) en donde R3 y R4 están definidos como antes en la fórmula (I), para dar un compuesto de la fórmula (XIII) en donde R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes,-el compuesto de la fórmula (XIII) se reduce, con ayuda de halogenuros de metales de transición, preferiblemente SnCl2 y FeCl3, en un compuesto de la fórmula (XIV) en donde R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes,-c) un compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con derivados de ácidos aminocarboxílicos de A (= A-Prot) , activados y adecuadamente protegidos, preferiblemente los cloruros de ácido de los derivados de ácidos aminocarboxílicos de A protegidos con ftaloílo, en disolventes inertes tales como CH2C12 o N-metilpirrolidona, eventualmente mediante la adición de DMAP, en presencia de una base tal como por ejemplo piridina y, así, se obtiene un compuesto de la fórmula (XV) en donde A, R1, R2, R3, R* y D están definidos como antes, y Prot representa un grupo protector de amino, tal como se describe en T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synt^ esis", editorial John Wiley, 2a edición, 1991 (por ejemplo ftaloílo, bencilo o parametoxibenci- lo) ; d) un compuesto de la formula (XV) se hace reaccionar, después de efectuada la acción de hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos o alcoholatos en disolventes inertes, preferiblemente DMF o N-metilpirrolidona, seguido de un tratamiento con R9X, estando R9 definido como antes y significando X un grupo lábil, por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, obteniéndose un compuesto de la fórmula (XVIi en donde R1, R , RJ, R4, R9, D y A están definidos como antes, y Prot está definido como en la fórmula (XV),-un compuesto de la fórmula (XVI) se transforma, mediante hidrazinolisis, en etanol, en el caso del grupo ftaloílo como grupo protector Prot, a una temperatura de 20 °C hasta el punto de ebullición en un compuesto de la fórmula (XVII) en donde R1, R2, R3, R4, R9 y D están definidos como antes y A' representa un radical de un ácido aminocarboxílico; fl) un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con derivados del ácido carboxílico y del ácido sulfónico activados R10-E-Y-OH, en donde R10, E e Y están definidos como antes, en disolventes orgánicos convencionales tales como CH2C12, dioxano, THF o DMF en presencia de una base inorgánica u orgánica a una temperatura de 0°C hasta reflujo, para dar un compuesto de la fórmula (I) , en donde Rx, R2, R\ R\ R9, R10, A, D, E tienen los significados antes mencionados, B es un radical de la fórmula (VIII) y R5 es un radical de la fórmula IV, o f2) un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con una amina o un alcohol R10E-NH2 o R?s-E-OH, preferiblemente a una temperatura de 0°C hasta la temperatura ambiente, en disolventes inertes, tales como diclorometano o dimetoxietano, para dar un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R\ R9, R10, A, D, E tienen los significados antes mencionados, B es un radical de la fórmula (VIII) y Rs es un radical de la fórmula IV, pero en donde primeramente se permite que los compuestos de la fórmula (XVII) o la amina o el alcohol reaccionen con un compuesto de carbonilo doblemente activado para la formación del grupo urea o uretano, por ejemplo con carbodiimidas,, fosgeno o esteres de ácido clorocarbóni- co, preferiblemente fosgeno y carbonildiimidazol , o f3) un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con un correspondiente isocianato o isotiocianato, preferiblemente a una temperatura de 0°C hasta la temperatura ambiente en disolventes inertes, preferiblemente diclorometano o dimetoxietano, para dar un compuesto de la fórmula (I), en donde R\ R2, R\ R\ R9, R10, A, D, E tienen los significados antes mencionados, B es un radical de la fórmula (VIII) y R5 es un radical de la fórmula IV, y g) los compuestos de la fórmula (I) obtenidos se transforman, eventualmente según métodos conocidos, en sus sales fisiológicamente compatibles,- o ß . a) un compuesto de la fórmula (XI) en donde R1, R2 y D están definidos como antes, se hace reaccionar, en presencia de hidruros de metales, tales como hidruro de litio, potasio o sodio, o carbonatos de metales alcalinos, tales como Na2C03, K2C03 o Cs2C03 en un disolvente inerte, tal como DMF o DMSO, a temperaturas de 0aC a 60°C, preferiblemente a 20 hasta 30°C, con un compuesto de la fórmula (XVIII) (XVIII), en donde R3 y R4 están definidos como antes en la fórmula (I); el compuesto de la fórmula (XIX) (XIX). resultante de este compuesto, en donde R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes en la fórmula (I) se hace reaccionar, a una temperatura de 0°C a 40CC, en presencia de hidruros de metales, tales como hidruro de sodio, en disolventes inertes, tales como DMF, THF o DMSO con halogenuros de alquilo o arilo R9-Hal, en donde R9 representa alquilo y arilo está definido como antes y Hai es preferiblemente yoduro,-el compuesto resultante de la fórmula (XX) en donde R1, R2, R3 R4, R9 y D están definidos como antes en la fórmula (I) se trata primeramente con un exceso de ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, en presencia de un captador de cationes, tal como anisol, durante 4 a 24 h a una temperatura de 20°C a 60°C en un disolvente inerte tal como CH2C12, y el compuesto obtenido se hace reaccionar a continuación en presencia de una base inorgánica u orgánica, tal como por ejemplo Cs2C03 o NaH, con halogenuros de la fórmula Hal-R10, en donde R10 tiene el significado antes indicado, exceptuado hidrógeno, para dar compuestos de la fórmula (I), R\ R2, D, R3, R4, R9 y R10 tienen el significado antes mencionado, B es un radical de la fórmula (VIII) y R5 es un radical de la fórmula (V) , y d) los compuestos de la fórmula (I), así obtenidos, se transforman eventualmente en sus sales fisiológicamente compatibles . Procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI) , en la cual D representa un radical de la fórmula (VI) son conocidos, entre otros, de H, Fiedler, J. Prakt . Chemie, tomo 13, 1961, pág. 86 y siguientes. Procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (XI) , en la cual D representa un radical de la fórmula (VII) son conocidos, entre otros, de G. Gribble et al., Synthesis 10, (1975), págs. 650-652 y J.M. Schaus et al., Synth. Commun. 20 (1990), 3553-3562. La conversión en el compuesto de bromometilo de la fórmula (XII) o (XVIII) se efectúa por reacción del corres-pondiente derivado de metilo con N-bromosuccinimida ó 1,3--dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína en disolventes inertes, preferiblemente clorobenceno o ciclohexano, a temperaturas de 60 °C hasta el punto de ebullición. Como derivados de ácido activados se utilizan, en la etapa c_.fl) , cloruros de ácido, anhídridos de ácido y esteres activos, por ejemplo cloruros y bromuros de ácido carboxílico y ácido sulfónico, anhídridos mixtos, anhídridos simétricos, éster p-nitrofenílico y éster de hidroxisuccinimida . La elección de uno de estos derivados activados depende del grupo acilo o sulfonilo a introducir. En el caso de los ácidos carboxílicos libres, la reacción se efectúa en presencia de reactivos de condensación empleados en la Química de los Péptidos, véase por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der Or-ganischen Chemie, tomo 15/2, editorial Georg Thieme, Stutt-gart, 1974, en particular carbodiimidas tales como N,N'-di- ciclohexilcarbodiimida, N;N' -diisopropilcarbodiimida y N- -etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida o sales de cromio, tales como tetrafluoroborato de O- [ciano (etoxicar- boniDmetilenamino] -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TOTU) y hexa- fluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluro- nio (MBTU) .

El derivado de metilo de la fórmula (XVII) resulta de la reacción del correspondiente derivado de sulfocloruro con t--butilamina con CH2C12 a la temperatura ambiente. El intercambio de cloro por alcoxi o el correspondiente S-alquileno se efectúa por reacción con los correspondientes alcoholatos o tiolatos, preferiblemente sus sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos en disolventes inertes entre 0°C y 60 °C, preferiblemente entre 0°C y la temperatura ambiente . La preparación de los derivados de ciano se efectúa por reemplazo de cloro por ciano mediante la acción de cianuros, preferiblemente cianuro de cobre, en disolventes inertes de elevado punto de ebullición, tales como DMF o N-metilpirrolidona a su punto de ebullición. Los compuestos de amida resultan de los correspondientes compuestos de nitrilo por tratamiento con solución alcalina de H202 en solución alcohólica a temperaturas de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición. Los compuestos fenólicos resultan del tratamiento de los correspondientes derivados alcoxi con ácidos de Lewis, tal como tribromuro de boro, en disolventes inertes a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención tienen, individualmente o en combinación, un efecto antagonista de bradiquinina, que puede someterse a ensayo en diferentes modelos (véase Handbook of Exp. Pharmacol. vol. 25, editorial Springer, 1970, págs. 53 - 55), así, por ejemplo, en el útero aislado de rata, en el íleon de cobaya, en la arteria pulmonar aislada de cobaya o en la vena yugular de conejo. Los efectos de los compuestos de la fórmula (I) sobre la broncoconstricción inducida por bradiquinina y sobre el edema de la pezuña inducido por carregenano pueden determinarse análogamente al modo de proceder descrito en Br. J. Pharma- col. 102, 74 - 777 (1991) . El efecto natriurético y diurético de los compuestos de la fórmula (I), incluidos los compuestos exceptuados de ellos en el apartado ß . , en enfermedades hepáticas crónicas fibro-genéticas y enfermedades hepáticas agudas puede determinarse en el modelo de la fibrosis hepática inducida por CC14 en la rata (Bickel et al., J. Hepatol . (1991), 13 (supl. 3), pág. 26 - pág. 33) . El efecto de los compuestos de la fórmula (I) , incluidos los compuestos exceptuados de ellos en el apartado ß . sobre la producción de GMPc estimulada por la proteína de Alzheimer amiloída (./A4) en células endoteliales aisladas puede someterse a ensayo de la siguiente forma: Sistemas de ensayo: Cultivos de células endoteliales de aortas bovinas y cultivos de células endoteliales coronarias microvasculares .

Método : Determinación de la influencia de antagonistas de receptores de bradiquinina de la fórmula (I) sobre la produc-ción de GMPc en cultivos de células endoteliales estimulada por la adición de 1 µmol/l de la proteína de Alzheimer ß/A4 . GMPc : guanosina monofosfato cíclico Se ha demostrado suficientemente que las células endoteliales representan un sistema de ensayo adecuado para la detección de un efecto y la liberación de bradiquinina (G. Wiemer et al., Hypertension 1991; 18: 558-563). En las células endoteliales, la bradiquinina conduce al aumento de la producción de GMPc, que se determina mediante un radioin-munoensayo. El aumento de la formación de GMPc por parte de bradiquinina es un indicador de una liberación de NO (monóxido de nitrógeno) a partir de células endoteliales.

Resultado: La incubación simultánea de los cultivos de células antes mencionados con los compuestos de la fórmula (I), incluidos los compuestos exceptuados de ellos en el apartado ß . , en concentraciones de 10 nM/1 a 10 µM/1, impide la estimulación de la producción de GMPc desencadenada por la proteína /3/A4.

Evaluación: El ensayo llevado a cabo indica que la acción de la proteína de Alzheimer /3/A4 sobre la producción de GMPc es inducida a través de una unión de bradiquinina a sus receptores celulares. En este caso, los cultivos de células endoteliales sirven como indicador de un efecto de 3/A4, que es inducido a través de bradiquinina. Sin embargo, en este caso las células endoteliales no sólo son el sistema indicador para un efecto a través de receptores de bradiquinina, sino también el órgano efector en la enfermedad de Alzheimer. Las células endoteliales son componentes de las vasos sanguíneos y configuran a éstos. Los propios vasos sanguíneos están fuertemente afectados por deposiciones de la proteína de Alzheimer amiloída (/5/A4) en la enfermedad de Alzheimer junto a tejido neuronal. Las células endoteliales son las responsables de un aumento, desencadenado por bradiquinina, de la permeabilidad de la barrera cerebral de la sangre. La determinación de la afinidad de los compuestos de la fórmula (I) por el receptor B2 de bradiquinina se efectuó en preparaciones de membrana del íleon de cobaya (R.B. Innis et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA; 17 (1981) 2630) según el siguiente procedimiento: 1. Ligando: 3H-BRADIQUININA (de NEN Du Pont) 2. Tandas de tampón: a) Tampón TES: TES 25 mM (SIGMA; n° de pedido: T-4152) 1, 10-fenantrolina 1 mM (SIGMA; n° de pedido: P-9375) 3. Tampón de incubación : TES 25 mM (SIGMA; n° de pedido: T-4152) 1, 10-fenantrolina l mM (SIGMA; n° de pedido: P-9375) albúmina al 0,1%, bovina (SIGMA; n° de pedido: A-7906) 140 µg/ml de bacitracina (SIGMA; n° de pedido: B-0125) ditiotreitol 1 mM (SIGMA; n° de pedido: D-0632) captopril 1 µM - 1- [ (2S) -3-mercapto-2-metilpropionil] -L- -prolina Los dos tampones se ajustan a pH 6 , 8 con NaOH 5 molar. 3. Preparación de la membrana: íléones de cobaya se liberan, mediante raspado cuidadoso, toscamente del contenido del intestino y se limpian en solución de NaCl al 0,9%. Los trozos de íléones de aproximadamente 2 cm de longitud se transfieren a tampón TES enfriado con hielo (aproximadamente 1 g/10 ml) y se homogeneizan con el Ultraturrax aproximadamente durante 30 s en un baño de hielo. El homogeneizado se filtra a continuación a través de 3 capas de gasa y el filtrado se centrifuga a 50.000 g/10 minutos. El sobrenadante se desecha, el sedimento se rehomogenei-za en el mismo volumen de tampón TES y se centrifuga de nuevo a 50.000 g/10 minutos. El sedimento se rehomogeneiza en tampón de incubación (aproximadamente 1 g/5 ml) y se congela, a -70 °C, en criotubitos, en porciones de 2 ml . La concentración de proteínas de la suspensión de membrana final se determina según LOWRY y debería ser de aproximadamente 15 µg/100 µl . 4. Ensayo de fijación: Todas las incubaciones se llevan a cabo a la temperatura ambiente durante 60 minutos en placas de microtitulación (96 x 300 µl) en un volumen de 200 µl . Todas las tandas están en un tampón de incubación. Para ello, se pipetean en los po-cilios de la placa de microtitulación sucesivamente 50 µl del radioligando, 50 µl del preparado a ensayar y 100 µl de la suspensión de membrana. a) Experimentos de saturación (saturación en caliente) : Preparación de la solución de 3H-bradiquinina : para los experimentos de saturación se emplean las concentraciones 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 y 3,0 nmol/1, lo que corresponde a 0,05 a 3,0 pmol/ml. Después de la preparación de las correspondientes diluciones se disponen previamente en cada caso 50 µl por muestra.

Fijación no específica: para cada concentración del ligando radiactivo se ha de determinar la fijación no específica. Esto se puede conseguir mediante la adición de una elevada concentración (1-100 µmol) del ligando no marcado a otros antagonistas o agonistas del receptor de bradiquinina. En este ensayo se utiliza HOE 140 (10 µmol/1) . Para ello, 1,862 mg se disuelven en 1 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) , se diluyen en la relación 1:25 con tampón de incubación, y de esta solución se añaden 50 µl a las muestras en la placa de micro-titulación. La reacción se inicia mediante la adición de 100 µl de la suspensión de membrana. b) Experimentos competitivos (CIS0) : Aquí se emplea una cantidad fija del ligando radiactivo (0,25 a 0,3 nmol/1 de 3H-bradiquinina) y diferentes concen-traciones de los agonistas o antagonistas no marcados. En cada caso a 50 µl de la solución de 3H-bradiquinina se añaden 50 µl de J.os preparados a ensayar o patrones en las concentraciones de 10"5 a 10"1C mol/1, y la reacción se inicia mediante la adición de 100 µl de la suspensión de membrana. También en este ensayo se llevan a cabo determinaciones por triplicado y tres muestras para la determinación de la fijación no específica se incuban con 10 µmol/1 de HOE 140. Los preparados a ensayar para la competición se disuelven básicamente en una concentración de 1 mmol/1 en dimetil - sulfóxido (DMSO) , y a continuación se diluyen adicionalmente con DMSO. Esta solución se diluye entonces en la relación 1:25 con tampón de incubación. Después de la incubación, las muestras se separan por filtración en el recolector de células Skatron a través de una tira de papel de filtro Whatmann GF/B humedecida previa-mente con 0,1% de PEÍ (polietilenimina) y, por cada muestra, se continúa lavando con 10 ml de tampón TES enfriado con hielo. Los filtros, todavía húmedos, se separan por troquelado en minitubitos de centelleo y se llenan con 3 ml de líquido de centelleo. Después de un tiempo de reblandecimiento de aproximadamente 12 horas, las muestras se sacuden brevemente y se miden en el contador beta. c) Rastreo: En el rastreo primario se emplean, por lo general, sólo 1-2 concentraciones del preparado de ensayo (10"s y 10"6 mol/1) . Si en el caso de la concentración más elevada se puede detectar un desplazamiento del radioligando de 50% o más, se efectúa un análisis completo (experimento competiti-vo) con al menos 8 concentraciones. 4. Valoración: La valoración se efectúa mediante el paquete de programas LIGAND (Me Pherson, Minson & Rodbard, distribución: Elsevier-BIOSOFT) , que efectúa los cálculos necesarios para la determinación de los valores CI50 y K.. Este programa lleva a cabo, además, representaciones gráficas de las curvas de saturación y desplazamiento, así como la gráfica SCATCHARD, la gráfica HILL o la gráfica HOFSTEE .

. Resultados del ensayo Según el procedimiento antes indicado, para los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 9, 13, 20 y 27 en calidad de compuestos representativos de los N-heterociclos condensados, sustituidos con benciloxi de la fórmula (I) descritos, se determinaron los siguientes valores K. : Ejemplo K. [nM] 1 8,3 6 0,1 9 6,0 13 17,4 20 1, 0 27 5,4 Además, para la determinación del efecto antagonista de bradiquinina de los compuestos de la fórmula (I) , su efecto sobre la contracción del íleon de cobaya, inducida por bradiquinina, se puede realizar según el siguiente protocolo: Cobayas con un peso de aproximadamente 300 g (raza Morioth, 69) se sacrifican mediante un golpe en la nuca y se desangran. El íleon se diseca con una longitud de aproximadamente 20 cm, se aclara a fondo con solución de Tyrode (jeringa Record) y, así, se libera del contenido del intestino. Ahora se divide en segmentos de 1,5 cm de longitud. Estos se fijan en baños de órganos de 10 ml de volumen que están re-llenos con solución de Tyrode y se ligan con tiras de medición de la dilatación (medición isométrica de la contracción) . La carga previa es de 1 g. La solución de Tyrode se calienta en un baño de agua hasta 37°C y se burbujea con aire comprimido . Después de un intervalo de 30 min, se comienza con el ensayo . Después de dibujar la línea cero biológica se añade, por baño de órganos, bradiquinina en una concentración final de 4 x 10"ß mol/1 y se registra la concentración. Después de 3 min se lava con solución de Tyrode y, después de una pausa de reposo de 20 min, se añade ele nuevo bradiquinina. Se alcanza el máximo de contracción (testigo) . Lavar de nuevo, pausa de reposo. Ahora se añade el antagonista de bradiquinina (tiempo de acción 10 min) . Luego se añade de nuevo bradiquinina y la contracción que se produce entonces se compara con el testigo. El registro del ensayo se realiza con una impresora de tinta .

Solución de Tyrode (mM) : NaCl 137 Glucosa 5,05 KCl 2, 68 NaHC03 11,9 NaH2P0 0, 47 MgCl2 x 2H20 0,49 CaCl2 x 2H20 0,68 Amplificador: TF6 V3 Firma Fleck, Maguncia Impresora de tinta: Goerz Metrawatt SE 460, BBC Bradiquinina: Firma Bachem Así, por ejemplo los compuestos de los Ejemplos 6 y 20 poseen los siguientes valores CI5C, calculados según el procedimiento anterior: Ejemplo CI50 6 3, 5 x 10"7 M 20 5, 6 x 10'8 M Para la forma de administración oral o para la aplica-ción sobre las mucosas, los compuestos activos se mezclan con las sustancias aditivas usuales para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante métodos usuales a formas de administración adecuadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas enchufables, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, estearil-fumarato de magnesio o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar tanto en forma de granulado seco como húmedo.

Como sustancias de soporte o disolventes oleosos entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol y aceite de hígado de bacalao. Un preparado para la aplicación tópica puede presentarse en forma de solución acuosa u oleosa, loción, emulsión o gel, pomada o pomada grasa o, en caso posible, en forma de esprai, pudiendo mejorarse la adherencia eventualmente mediante la adición de un polímero. Para la forma de administración intranasal, los compues-tos se mezclan con las sustancias aditivas o agentes diluyen-tes inertes, usuales para ello, y se llevan mediante métodos usuales a formas de administración adecuadas, tales como suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. A los preparados intranasales acuosos se pueden añadir formadores de quelatos, ácido eti-lendiamina-N, N, N' , ' -tetraacético, ácido cítrico, ácido tartárico o sus sales. La aplicación de las soluciones nasales se puede realizar mediante atomizadores dosificadores o como gotas nasales con una porción incrementadora de la viscosidad o geles nasales o cremas nasales. Los compuestos de la fórmula (I) descritos y sus sales farmacológicamente adecuadas son potentes antagonistas de bradíquinina . Por lo tanto, se pueden utilizar para el tratamiento y/o la prevención de todos los estados patológi-eos que son inducidos, desencadenados o apoyados por bradiquinina y péptidos análogos a bradiquinina. Estos estados incluyen, entre otre^s, alergias, inflamaciones, enfermedades autoinmunes, choque, dolor y, más especialmente, asma, tos, bronquitis, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, pneumonitis, choque séptico, choque endotóxico, choque anafiláctico, coagulopatía intravascular diseminante, artritis, reuma, osteoartritis, lumbago, resorción de los huesos inducida por inflamación, conjuntivitis, iritis, dolores de cabeza, migraña, dolores de muelas, dolores de espalda, dolores condicionados por cáncer, dolores postoperatorios, traumas (heridas, quemaduras, etc.), exantema, eritemas, edemas, eczemas, dermatitis, Zoster, Herpes, prurito, psoriasis, sarpullido, enfermedades inflamatorias del intestino, hepatitis, pancreatitis, gastritis, esofagui-tis, alergias a los alimentos, apostemas, intestino irritati-vo, angina, edema cerebral, hipotensión sanguínea, trombosis, trauma cráneo-cerebral y trauma de la columna vertebral, parto prematuro, aterosclerosis, ascitis en el caso de maligno-ma, metástasis de tumores, edema cerebral en el caso de tumores, lesión térmica del cerebro, enfermedades víricas, cirrosis hepática y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula I, exceptuados en el apartado ß . de los compuestos de la fórmula (I), pueden utilizarse asimismo para el tratamiento y/o la prevención de la cirrosis hepática y/s la enfermedad de Alzheimer. Dado que, además, es conocido que la bradiquinina está ligada con la liberación de mediadores tales como prostaglandinas, leucotrienos, taquiquininas, histamina, tromboxa-nos, los compuestos de la fórmula (I) poseen, por consiguiente, también el potencial para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que son provocadas por estos mediadores . Por lo tanto, la invención se refiere también al empleo de compuestos de la fórmula (I) como agentes curativos y terapéuticos y a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos. Los preparados farmacéuticos y los agentes curativos y terapéuticos contienen una cantidad eficaz del principio activo de la fórmula (I) - por separado o en combinación -junto con una sustancia de soporte inorgánica u orgánica, farmacéuticamente utilizabie. La aplicación se puede realizar por vía enteral, parenteral - tal como, por ejemplo, subcutánea, i.m. o i.v. -, sublingual, epicutánea, nasal, rectal, intravaginal, intrabu- cal o por inhalación. La dosificación del principio activo depende de la especie de homeotermo, del peso corporal, de la edad y del tipo de aplicación.

Los preparados farmacéuticos de la presente invención se preparan en procedimientos de disolución, mezcladura, granulación o grageado en sí conocidos. Para la aplicación por inhalación se pueden utilizar nebulizadores o envases de gas a presión con empleo de gases de soporte inertes . Para la aplicación intravenosa, subcutánea, epicutánea o intradérmica, los compuestos activos o sus sales fisiológicamente compatibles se llevan a solución, suspensión o emul-sión en caso deseado con los coadyuvantes farmacéuticamente usuales, por ejemplo para la isotonización o el ajuste del pH, así como inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes . Si los tiempos de semidesintegración de las sustancias medicamentosas descritas en los fluidos corporales fuesen insuficientes, es aconsejable el empleo de preparados de liberación retardada inyectables. Como formas medicamentosas pueden utilizarse, por ejemplo, suspensiones oleosas de cristales, microcápsulas, varillas o implantes, pudiendo estos últimos estar constituidos por polímeros compatibles con los tejidos, en particular polímeros bíodegradables, tales como por ejemplo a base de copolímeros de ácido poliláctico-ácído poliglicólico o albúmina humana . Un intervalo de dosis adecuado para formas de administración tópicas e inhalativas son adecuadas soluciones con 0,01 - 5 mg/l y en e caso de formas de aplicación sistémicas son adecuados 0,01 - 10 mg/kg. En general, se pueden aplicar cantidades de 0,1 mg hasta 1000 mg/kg de peso corporal'.

Lista de las abreviaturas: abs . absoluto BOC t-butiloxicarbonilo CH2C12 diclorometano DCI ionización química por desorción DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida EE acetato de etilo ESI ionización por atomización de electrones FAB bombardeo con átomos rápidos p.f. punto de fusión sat . saturado h horas Hai halógeno MeOH metanol min minuto (s) TA temperatura ambiente TOTU tetrafluoroborato de O- [ciano (etoxi- carbonil) metilenamino] -l,l,3,3-te- trametiluronio desc descomposición La invención se explica mediante los siguientes Ejem-píos Ejemplo 1 8- [6-cloro-2-ciano-3- (N-etilaminocarbonilglicil-N-metil) ami-no-benciloxi] -2-metilquinolina a) 3 -cloro-2 -metil-6-ni ro-benzonitrilo Una solución ?ye 10 g (49 milimoles) de 2 , 6-dicloro-3- -nitro-tolueno y 4,8 g (54,0 milimoles) de CuCN en 100 ml de DMF absoluta se agitó durante 6 h a 150 °C, añadiéndose, después de 4 h, otros 2,4 g (27,0 milimoles) de CuCN. El disolvente se retiró y el residuo obtenido se recogió en acetato de etilo. El precipitado resultante se separó por filtración y se extrajo varias veces con acetato de etilo caliente. Las soluciones en acetato de etilo reunidas se lavaron con H20, solución diluida de amoníaco y solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad. El residuo cristalino amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna en Si02 con EE/n-heptano 1:10 como disolvente. Resultaban 5,8 g del compuesto del enunciado en forma de cristales amarillos . P.f.: 93-96°C R£ (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,39 EM (DCI) : 197 (M+H) b) bromuro de 6-cloro-2-ciano-3-ni ro-bencilo Una suspensión de 5,0 g (25,4 milimoles) del compuesto del Ejemplo l a) y 8,0 g (28,0 milimoles) de 1, 3 -dibromo-5 , 5--dimetilhidantoína en 100 ml de clorobenceno se agitó durante 18 h a 110 °C después de la adición de 300 g de peróxido de benzoílo. La solución de reacción se concentró en alto vacío hasta sequedad y el residuo pardo cristalino se recogió en CH2C12. La solución en CH2C12 se lavó con H20, solución de Na2S03 al 5%, H20, solución de NaHC03 al 10% y, por último, solución de NaCl saturada. El secado, la concentración y la purificación por cromatografía en columna del residuo en Si02 (EE/n-heptano 1:4) proporcionaban 3,5 g del compuesto del enunciado en forma de cristales beige. P.f.: 89°C R£ (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,28 EM (DCI) : 275/277 (M+H) c) 8- (6-cloro-2-ciano-3-nitro-benciloxi) -2-metilquinolina Bajo una atmósfera de argón se agitó durante 30 min a TA una suspensión de 1,4 g (9,0 milimoles) de 8-hidroxiquinaldi-na y 2,93 g (9,0 milimoles) de Cs2C03 en 15 ml de DMF absolu-ta. A ello se añadió gota a gota una solución de 2,5 g (9,0 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 b) en 15 ml de DMF absoluta. La suspensión amarilla resultante se agitó durante 3 h a TA. La solución de reacción se concentró en alto vacío hasta sequedad, el residuo se recogió en CH2C12 y se lavó sucesivamente con H20, solución de NaHC03 al 10%, solución de NaHS04 al 5% y solución de NaCl saturada. El secado sobre MgS04, la concentración y la recristalización en EE proporcionaron 2,4 g del compuesto del enunciado en forma de cristales amarillos. P.f . : 212-215°C Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,11 EM (DCI) : 354 (M+H) d) 8- (3-amino-6-cloro-2-ciano-benciloxi) -2-metilquinolina 2,0 g (5,5 milimoles) ?el compuesto del Ejemplo 1 c) se disolvieron en 60 ml de EE y se mezclaron con 6,2 g (27,5 milimoles) de SnCl2 x 2 H20. La suspensión resultante se agitó durante 40 min a reflujo. Se concentró hasta sequedad, el residuo se recogió en H20 y el valor del pH se ajustó a 9 mediante la adición de NaOH 2N. El precipitado resultante se filtró con succión y se extrajo varias veces con agitación con CH2C12 caliente. La concentración de la solución en CH2C1, proporcionó 1,4 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido pardo claro. P.f. : 248-251°C Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,13 EM (DCI) : 324 (M+H) e) 8- [6-cloro-2-ciano-3- (N-f aloilglicil) amino-benciloxi] -2--metilquinolina Una solución a base de 1,4 g (4,4 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 d) , 540,0 mg (4,4 milimoles) de DMAP, 355 µl (4,4 milimol^s) de piridina y 2,2 g (6,6 milimoles) de cloruro de ftalimidoacetilo en 100 ml de CH2C12 se agitó durante 45 min a reflujo. La solución de reacción se lavó con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante recristalización en cloruro de metileno. Resultaron 1,2 g del compuesto del enunciado. P.f.: 209°C Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) = 0,72 EM (DCI) : 511 (M+H) f) 8- [6-cloro-2-ciano-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) amino- -benciloxi] -2-metilquinolina 1,2 g (2,3 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 e) se añadieron a una suspensión, enfriada hasta 0°C, a base de 113,0 mg (2,3 milimoles) de NaH (suspensión al 50% en aceite) • en 15 ml de DMF absoluta. Se agitó durante 30 min a 0°C. A continuación se añadieron gota a gota 163 µl (2,6 milimoles) de yoduro de metilo, y la solución de reacción se agitó durante 4 h a 50°C. Se enfrió, y la reacción finalizó mediante la adición de 30 ml de H20. Se añadieron 200 ml de CH2C12, se lavó con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. La cromatografía en columna en Si02 del residuo con CH2Cl2/MeOH 20:1 como agente eluyente proporcionó 1,0 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,12 EM (FAB) : 525 (M+H) g) 8- [6-cloro-2-ciano-3- (N-glicil-N-metil)amino-benciloxi] - -2-metilquinolina Una solución a base de 850,0 mg (1, 6. milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 f) y 160 µl (3,2 milimoles) de hidrazina monohidrato en 20 ml de CH2Cl2/metanol (3:1) se agitó durante 2 h a reflujo. A continuación, la solución de reacción se suspendió en agua, el pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH 2N y se extrajo 3 veces con CH2C12. Los extractos en CH2C1-. reunidos se secaron sobre Na2S04, se concentraron y el residuo remanente se purificó mediante cromatografía en columna en Si02 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) . Resultaban 360,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,23 EM (DCI) : 395 (M+H) h) 8- [6-cloro-2-ciano-3- (N-etilaminocarbonilglicil-N- -metil) -amino-benciloxi] -2-metilquinolina Una solución de 130,0 mg (0,3 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 g) y 52 µl (0,6 milimoles) de isocianato de etilo se agitó durante 45 min a reflujo. Se concentró hasta sequedad, el residuo se extrajo con agitación con EE y el compuesto del enunciado se separó por filtración en forma de un material sólido blanco amorfo. El secado en alto vacío proporcionó un rendimiento de 66,0 mg del compuesto del enunciado . Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,32 EM (DCI) : 466 (M+H) Ejemplo 2 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (4- trans- rifluorometilcinamoilgli-cil) -N-metil] amino-benciloxi] -2-metilquinolina a) Cloruro de ácido trans-4- trifluorome ilcinámico 200,0 mg (0,92 milimoles) de ácido trans-4-trifluorome-tilcinámico se mezclaron con 200 µl de cloruro de tionilo. Después de la adición de 2 gotas de DMF, la solución de reacción obtenida se agitó durante 3 h a 75°C. A continuación, se concentró hasta sequedad, el residuo se recogió 2 veces en tolueno y se concentró de nuevo hasta sequedad. El secado en alto vacío proporcionó 237,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un polvo amorfo débilmente amarillo. b) 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (4-trans- rifluorometilcinamoil- glicil) -N-metil] amino-benciloxi] -2-metilquinolina Una solución de 100,0 mg (0,253 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 g) , 119,0 mg (0,506 milimoles) del compuesto del Ejemplo 2 a) y 35 µl (0,253 milimoles) de trietilamina en 4 ml de CH2C12 se agitó durante 1 h a reflujo. La solución de reacción se lavó con agua y solución de NaCl saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo oleoso resultante se purificó mediante cromatografía en columna en Si02 (CH2Cl2/MeOH 40:1). Se aislaron 102 mg del compuesto del enunciado en forma de un polvo amorfo.

Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 20:1) = 0,32 EM (FAB) : 593 (M+H) + Ejemplo 3 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (3-metoxicinamoil-glicil-N-metil] amino-benciloxi] -2-metilquinolina a) Cloruro de ácido trans-3-metoxicinámico La preparación del compuesto del enunciado se efectuó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 a) . A partir de 100,0 mg (0,562 milimoles) de ácido 3 -metoxícinámico resultaban 120,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. b) 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (3 -metoxicinamoil-glicil-N- metil] amino-benciloxi] -2-metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado se efectuó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 1 g) y del compuesto del Ejemplo 3 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 b) . A partir de 100,0 g (0,253 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 g) se obtuvieron 77,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amarillo pálido. Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 20:1) = 0,20 EM (FAB) : 554 (M+H) + Ejemplo 4 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (4-metoxícarbonilbutanoil-glicil-N- -metil] amino-benciloxi] -2-metilquinolina A una solución de 180,0 mg (0,456 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 g) en 8 ml de DMF absoluta se añadieron 57 µl (0,456 milimoles) de monoglutarato de metilo, 65,0 mg (0 , 456 milimoles) de (E) -cianohidroxiiminoacetato de etilo, 155 µl (0,912 milimoles) de N-etildiisopropilamina y 150,0 mg (0,456 milimoles) de TOTU. Se agitó bajo argón durante 6 h a TA. La solución de reacción se diluyó con CH2C12 y a continuación se lavó con una solución de KHS04 al 10% y una solución de NaHC03 saturada. El secado sobre Na:S0 , la concentración y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna en Si02 con CH2Cl2/MeOH 40:1 como agente eluyente proporcionaron 156 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo débilmente coloreado de amarillo . Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 20:1) = 0,28 EM (FAB) : 523 (M+H) + Ejemplo 5 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (4-carboxibutanoil) -glicil-N-metil] -amino-benciloxi] -2-metilquinolina Una solución de 99,0 mg (0,189 milimoles) del compuesto del Ejemplo 4 en 3 ml de metanol se mezcló con 387 µl (0,378 milimoles) de solución de NaOH ÍN y se agitó durante 14 h a TA. La solución de reacción se concentró hasta sequedad, el residuo se recogió en un poco de H20, el pH de la solución se ajustó a 5 mediante la adición de HCl 2N y el precipitado resultante se filtró con succión. La purificación mediante cromatografía en columna en Si02 (CH2Cl2/MeOH 10:1) proporcionó 45 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo amarillo pálido. Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) = 0,11 EM (ESI) : 509 (M+H), 523 (M+Na+H) + Ejemplo 6 Bis - rifluoroacetatp de 8- [6-cloro-2-ciano-3 - [N- (4-aminobu- tilaminocarbonil-glicil) -N-metil] amino-benciloxi] -2-metilqui-nolina a) 8- [6-cloro-2-ciano-3- [N- (4-terc-butiloxicarbonil) -a ino- butilamino-carbonil-glicil-N-metil] amino-benciloxi] -2- - etilquinolina Bajo una atmósfera de argón se disolvieron 77,5 µl (0,405 milimoles) de N-BOC-1, 4-diaminobutano en 2 ml de DMF absoluta, la solución se mezcló con 68,9 µl (0,405 milimoles) de N-etildiisopropilamina y 66,0 mg (0,405 milimoles) de N,N--carbonildiimidazol y se agitó durante 3 h a TA. A continuación, se añadieron 160 mg (0,405 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA. Se diluyó con EE, se lavó con una solución de Na2C03 saturada y una solución de KHS04 al 10%, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El secado en alto vacío proporcionó 86 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo beige . R£ (SiO,, CH2Cl2/MeOH 10:1) = 0,33 EM (FAB) : 609 (M+H) + b) Bis- rifluoroacetato de 8- [6-cloro-2-ciano-3 - [N- (4- -a inobutilaminocarboni1) -glicil-N-metil] amino-bencil- oxi] -2-metilquinolina Una solución de 80,0 mg (0,131 moles) del compuesto del Ejemplo 6 a) en 4 ml de CH2C12 se mezcló con 330 µl de ácido trifluoroacético y se agitó, durante 2 h a TA y, después, se concentró hasta sequedad, el residuo se recogió 2 veces en tolueno y se concentró de nuevo hasta sequedad. El residuo cristalino se mezcló triturando con n-heptano, se filtró con succión y se secó en alto vacío. Resultaban 78 mg del compuesto del enunciado en forma de una espuma beige amorfa. Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,05 EM (ESI) : 509 (M+H) + Ejemplo 7 [3-cloro-6- [ (3-etilureido-acetil) -metilamino] -2- (2-metilqui-nolin-8-iloximetil) ] -benzamida Una solución de 170,0 mg (0,365 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 h) en 2 ml de etanol se mezcló con 770 µl de una solución de Na2C03 3N y 230 µl de una solución de H202 al 30%. La solución de reacción resultante se agitó durante 17 h a TA. Se concentró, el residuo se recogió en H20 y se extrajo con CH2C12. Los extractos reunidos se secaron sobre Na2S04, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en Si02 (CH2Cl2/Me0H 15:1). Se aislaron 87 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido blanco amorfo . R£ (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) - 0,34 EM (ESI) : 484 (M+H) + Ejemplo 8 [3-cloro-2- (2-metilquinolin-8-iloximetil) -6- (N-metil- [ [3-- (trans-4- rifluoro etilfenil) -acriloilamino] -N-acetil] --amino)benzamida El compuesto del enunciado se preparó a partir de 80,0 mg (0,134 milímoles) del compuesto del Ejemplo 2) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 7) . En este caso, se aislaron 44,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido cristalino blanco. P.f.: 124°C (con descomposición) Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) = 0,44 EM (FAB) : 611 (M+H) + Ejemplo 9 N- [2-ciano-4-metoxi-3- (2-metil-quinolin-8-iloximetil) -fenil] --2- (3-etilureido) -N-metil-acetamida a) 3 -metoxi-2 -metil-6-nitro-benzonitrilo 426 g (20,14 moles) de sodio se disolvieron a TA en 15 ml de metanol absoluto. Esta solución se añadió gota a gota, en el espacio de 2 h, a una solución calentada hasta 55 °C de 3,6 g (18,31 milimoles) del compuesto del Ejemplo 1 a) en 45 ml de metanol absoluto. Después de agitar durante 1 h a 55 °C, la solución de reacción se concentró, el residuo se recogió en H20/CH2C12 y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo obtenido mediante cromatografía en columna en Si02 (EE/n-heptano 1:2) proporcionó 2,6 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido cristalino blanco.

P.f . : 128-130°C Rf (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,40 EM (DCI) : 193 (M+H) + b) Bromuro de 2-ciano-6-metoxi-3 -nitro-bencilo El compuesto del enunciado se preparó a partir de 7,6 g del compuesto del Ejemplo 9 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 b) . El rendimiento fué de 6,0 g (31,24 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 a) . P.f. : 137-138°C Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,29 EM (DCI) : 271/273 (M+HK c) 8- (2-ciano-6-metoxi-3-nitro-benciloxi) -2-metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 9 b) y 8-hidroxiquinaldina según el procedimiento recogido en el Ejemplo l e). En este caso resultan, a partir de 6,6 g (24,3 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 b), 7,35 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido cristalino blanco. P.f . : 227-230°C Rf (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,10 EM (DCI) : 350 (M+H) + d) 8- (3-amino-2-ciano-6-metoxi-benciloxi) -2-metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 9 c) se efectuó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 d) . A partir de 6,15 g (17,58 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 c) se obtuvieron 3,6 g del compuesto del enuncia'do . P.f . : 188-191°C Rf (Si02, EE/n-heptano 4:1) = 0,20 EM (DCI) : 320 (M+H) + e) 8- [2-ciano-6-metoxi-3- (N-ftaloilglicil)amino-benciloxi] - -2-metilquinolina El compuesto del enunciado resultó de la reacción del compuesto del Ejemplo 9 d) con cloruro de ftalimidoacetilo según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 e) . A partir de 2,6 g (8,14 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 d) se obtuvieron 3,06 g del compuesto del enunciado. P.f . : 102-105°C Rf (SiO,, CH2C12/EE 4:1) = 0,34 EM (ESI) : 507 (M+H)* f) 8- [2-ciano-6-metoxi-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) -amino- -benciloxi] -2-metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 9 e) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 f) . A partir de 2,4 g (9,60 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 e) resultaban 2,2 g del compuesto deseado en forma de un polvo amorfo. R£ (Si02, CH2C12/EE 4:1) = 0,10 g) 8- [2-ciano-6-metoxi-3- (N-glicil-N-metil) amino-benciloxi] -2-metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 9 f) se efectuó análogamente al procedimiento indicado en el Ejemplo 1 g) . A partir de 630,0 mg (1,21 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 f) se obtuvieron 368,0 mg del compuesto del enunciado. P.f . : 218-220°C , Rf (Si02; EE/n-heptano) = 0,12 EM (DCI) : 391 h) 8- [2-ciano-6-metoxi-3- (N-etilaminocarbonil-glicil-N- -metil) -amino-benciloxi] -2-metilquinolina 80,0 mg (0,20 milimoles) del compuesto del Ejemplo 9 g) se hicieron reaccionar con isocianato de etilo según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 h) . Se aislaron 70,0 mg del compuesto del enunciado.

P.f.: 109-111°C Rf (Si02, CH2Cl2/Me0H 18:2) = 0,15 EM (FAB) : 462 (M+H) + Ejemplo 10 8- [3- (N- (4-trans-trifluorometilcinamoilglicil) -N-metilamino) --2, 6-dimetilbenciloxi] -2-metilquinolina a) Acido 2, 6-dimetil-3 -nitro-benzoico En una solución de 25 ml de ácido sulfúrico concentrado y 25 ml de HN03 al 65%, enfriada hasta 0°C, se incorporaron en porciones 13,5 g (90,0 milimoles) de ácido 2 , 6-dimetilben-zoico. Después de agitar durante 1 h a 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el precipitado resultante se filtró con succión y se secó. Resultaban 15,5 g del compuesto del enunciado. P.f. 109°C EM (DCI) : 196 (M+H)+ b) Alcohol 2, 6-dimetil-3 -nitro-bencílico 4,2 g (20,4 milimoles) de borohidruro de benciltrietil-amonio en 30 ml de CH2C12 se mezclaron a 0°C con 2,6 ml (20,4 milimoles) de trimetilclorosilano . Después de agitar durante 15 min a 0°C, se añadió gota a gota a esta solución de reacción una solución de 2,0 g (10,2 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 a) en 10 ml de CH2C12. Después de agitar durante 2 h, la solució^de reacción se vertió sobre una solución de NaHC03 al 5% y a continuación se extrajo 3 veces con EE . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de NaHC03 al 5%, agua y solución de NaCl saturada, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El secado en alto vacío proporcionó 700,0 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE) = 0,31 EM (DCI) : 182 (M+H) + c) Trifluorometanosulfonato de 2, 6-dimetil-3-nitro-bencilo Bajo una atmósfera de argón, una solución de 340,0 mg (1,80 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 d) se mezcló con 200,0 mg (1,80 milimoles) de trietilamina y 230,0 mg (18 milimoles) de cloruro de ácido metanosulfónico . Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo varias veces con CH,C12. Los extractos en CH2C12 reunidos se secaron sobre MgS04, se concentraron y el residuo se secó en alto vacío. Se aislaron 450,0 mg del compuesto del enunciado. EM (DCI) : 260 (M+H) + d) 8- (2, 6-dimetil-3 -nitro-benciloxi) -2 -metilquinolina Una solución de 270,0 mg (1,70 milimoles) de 8-hidrox?--2-metilquinolina, 450,0 mg (1,70 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 c) y 570,0 mg (1,70 milimoles) de Cs2C03 en 2 ml de DMF absoluta se agitaron durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con metil-terc-butiléter, se lavó 2 veces con NaOH 2N y se secó sobre MgS04. La concentración y el secado en alto vacío proporcionaron 510,0 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,48 EM (DCI) : 323 (M+H) + e) 8- (3 -amino-2, 6 -dimetil -benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 10 d) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 d) . , A partir de 500,0 mg (1,5 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 d) se obtuvieron 450,0 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02; EE/heptano 1:1) ='?,21 EM (DCI) : 293 (M+H) + f) 8- [2,6-dimetil-3- (N-ftaloilglicil) amino-benciloxi] -2- -metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 10 e) se efectuó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 e) . A partir de 440,0 mg (1,4 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 e) resultaban 630 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE) = 0,42 EM (DCI) : 480 (M+H) * g) 8- [2, 6-dimetil-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 10 f) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 f) . A partir de 610,0 mg (1,27 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 f) resultaban 480,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un aceite débilmente coloreado de amarillo . Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,19 EM (DCI) : 494 (M+H) * h) 8- [2, 6-dimetil-3- (N-glicil-N-metil) amino-benciloxi] - -2-metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 10 g) se efectuó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 g) . A partir de 470,0 mg (0,96 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 g) resultaban 180,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un aceite débil -mente coloreado de amarillo. R£ (Si02, EE/n-heptano) = 0,14 EM (DCI) : 364 (M+H) ) i) 8- [3- (N- (4-trans-trifluorometilcinamoilglicil) -N- -metilamino) -2, 6-dimetilbenciloxi] -2-metilquinolina Bajo una atmósfera de argón, una solución a base de 175,0 mg (0,48 milimoles) del compuesto del Ejemplo 10 h) , 107 mg (0,49 milimoles) de ácido 4-trans-trifluorometilciná-mico, 102,0 mg (0,49 milimoles) de DCC y 100,0 mg (0,49 milimoles) de N-hidroxibentriazol en 4 ml de DMF absoluta se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción resultan-te se diluyó con EE, se lavó con una solución de Na2C0, saturada y una solución de NaHS04 al 10% y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Si02 (EE) . Se aislaron 50 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02, EE) = 0,40 EM (FAB) : 562 (M+H) + Ejemplo 11 8- [6-cloro-2-metoxi-3- (N- (4- trans- trifluorometilcinamoil--glicil) -N-metilamino) -benciloxi] -2 -metilquinolina a) 2-cloro-6-metoxi- y 6-cloro-2-metoxi-3 -nitro- tolueno A 0°C se añadieron 5,8 ml (0,145 moles) de metanol a una suspensión de 5,8 g (0,145 moles) de hidruro de sodio (una suspensión al 60% en aceite mineral) en 200 ml de DMF. Después de agitar durante 30 min a esta temperatura, se añadieron en porciones 30 g (0,145 moles) de 2 , 6-dicloro-3-nitro-benceno, ascendiendo la temperatura hasta ~ 20°C. A continuación, se agitó durante 1,5 h sin enfriamiento y, después de la adición de ~ 300 g de hielo, se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 x 800 ml) . Los extractos se secaron sobre MgS04 y se concentraron en vacío. La cromatografía en columna en Si02 con EE/n-heptano como eluyente proporcionó los dos compuestos del enunciado en forma de aceites . a) 2 -metoxi-6-cloro-3 -nitrobenceno Rendimiento: 8,0 g R£ (Si02, EE/n-heptano 1:2)'= 0,4 EM (DCI) : 202 (M+H) ß) 2-cloro-6-metoxi-3 -nitrobenceno Rendimiento : 2 , 6 g Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,25 EM (DCI) : 202 (M+H) b) Bromuro de 2-metoxi-6-cloro-3 -nitrobencilo A una solución de 8,0 g (40,0 milimoles) de 2-metoxi-6--cloro-3-nitrotolueno del Ejemplo 11 aa) en 50 ml de cloro-benceno se añadió en porciones, a 110 °C, una mezcla a base de 5,8 g (20,0 milimoles) de 1, 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína y 0,5 g de azo-bis-isobutironitrilo . Después de 1 h, se añadió de nuevo una mezcla a base de 3 , 0 g (10 milimoles) de 1, 3 -dibromo- 5, 5-dimetilhidantoína y 0, 2 g de azo-bis-isobuti-ronitrilo. Después de otras 1,5 h, se dejó enfriar y a la solución de reacción se añadieron 500 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó en cada caso una vez con solución de Na2S03 saturada, solución de Na2C03 y solución de NaCl, se secó (MgS04) y se concentró. Resultaban 10,2 g del compuesto del enunciado en forma de un polvo amorfo. R£ (Si02, EE/n-heptano 1:4) = 0,45 EM (DCI) : m/z 280 (M+H) c) 8- (2-metoxi-3-nitro-6-clorobenciloxi) -2 -metilquinolina A una solución de 5,0 g (33,9 milimoles) de 8-hidroxi- -2 -metilquinolina en 65 ml de DMF se añadieron a TA 10,8 g (33,9 milimoles) de Cs2C03. Después de agitar durante 30 min, se agregaron a la solución de reacción 9,5 g (34,0 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 b) . Después de agitar durante 18 h a TA, se mezcló con agua, el precipitado resultante se filtró con succión y éste se lavó con 50 ml de EE . El secado en alto vacío proporcionó 10,4 g del compuesto del enunciado en forma de polvo amorfo . Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,40 EM (DCI) : m/z 359 (M+H) d) 8- (2-metoxi-3-a__ino-6-clorobenciloxi) -2 -metilquinolina 4,9 g (13,7 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 c) en 60 ml de EE se mezclaron con 15,0 g (66,6 milimoles) de SnCl2 x 2 H20, y la suspensión obtenida se agitó durante 1 h a 70 °C. Después de enfriar hasta TA, se concentró en vacío y el residuo obtenido se mezcló a continuación con 100 ml de solución de NaOH al 20%. La extracción durante varias veces con CH2C12, el secado de las fases orgánicas reunidas sobre CaCl2 y su concentración proporcionaron 4,2 g del compuesto del enunciado. Rf (EE/n-heptano 1:1) = 0,15 EM (DCI) : m/z 329 (M+H) e) 8- (2-metoxi-3 -ftaloilglicilamino-6-clorobenciloxi) -2- - etilquinolina 3,3 g (10 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 d) y 1,2 g (10 milimoles) de DMAP en 30 ml de N-metilpirrolidona y 10 ml de piridina se mezclaron con 3,4 g (15,0 milimoles) de cloruro de ftaloilglicilo . La mezcla se calentó durante 1,5 h hasta 50°C, luego se enfrió hasta 0°C y a continuación se añadieron 30 ml de H20. El precipitado resultante se filtró con succión y se lavó con 100 ml de EE . Resultaban 4,3 g del compuesto del enunciado en forma de un polvo amorfo. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,10 EM (DCI) : m/z 516 (M+H) f) 8- [2-metoxi-3- (N-metil-N-ftaloilglicil) -amino- 6-cloro- benciloxi] -2 -metilquinolina A una solución de 3,7 g (7,1 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 e) en 40 ml de DMF se añadieron 313,0 mg (8 milimoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60%) a 0°C. Después de 30 min, se añadieron por inyección 0,5 ml (8,0 milimoles) de yoduro de metilo. A continuación, se agitó durante 1 h a TA, luego se enfrió hasta 0°C y se añadieron 75 ml de H20. El precipitado resultante se filtró con succión y se lavó con 30 ml de metanol frío. Se aislaron 3,3 g del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,12 EM (DCI) : m/z 530 (M+H) g) 8- [2-metoxi-3- (N-metil-N-glicil) amino-6-clorobencil- oxi] -2-metilquinolina Una solución a base de 1,4 g (2,8 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 f) y 0,54 ml (11,2 milimoles) de hidrato de hidrazina en 60 ml de etanol se agitaron durante 12 h a TA. Se concentró, se añadieron 40 ml de CH-C1,, se filtró y el residuo sólido se extrajo con 40 ml de CH,C1,. La concentración de la solución en CH2C12 proporcionó 0,9 g del compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla pálida . Rf (Si02, EE/CH30H 1:1) = 0,20 EM (FAB) : m/z = 400 (M+H) h) 8- [6 -cloro-2-metoxi-3 - (N-4- trans- trifluorometilcina- moilglicil) -N-metilamino) -benciloxi] -2-metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado se efectuó mediante conversión del compuesto del Ejemplo 11 g) con el compuesto del Ejemplo 2 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 b) . A partir de 250,0 mg del compuesto del Ejemplo 11 g) resultaban 140,0 mg (0,62 milimoles) del compuesto deseado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02, EE) = 0,40 EM (DCI) : 598 (M+H) + Ejemplo 12 8- [6-cloro-2-metoxi-3- (N- (3- (2-furil) acrilglicil) -N-metil) -amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado resultó a partir de la reacción del compuesto del Ejemplo 11 g) con ácido .-furilacríli- co según el procedimiento indicado en el Ejemplo 4) . A partir de 200 mg (0,5 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 g) se prepararon 39 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE) = 0,20 EM (FAB) : 520 (M+H) + Ejemplo 13 8- [6-cloro-2-hidroxi-3- (N- (trans-4-metilcinamoilglicil-N--metil) amino-bencilsxi] -2-metilquinolina a) 8- [6-cloro-2-metoxi-3- (N- (trans-4-metilcinamoilglicil-N- -metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 11 g) con ácido Z-4-metilcinámico según el procedimiento indicado en el Ejemplo 10 i) . A partir de 330 mg (0,83 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 g) se obtuvieron 200 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE) = 0,22 EM (FAB) : 544 (M+H) + a) 8- [6-cloro-2-hidroxi-3- (N- (trans-4-metilcinamoilglicil- -N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina Bajo argón, una solución de 200 mg (0,37 milimoles) del compuesto del Ejemplo 13 a) y 1,5 ml de una solución de tribromuro de boro 1 M (en CH2C12) en 10 ml de CH2C12 absoluto se agitó durante 72 h a TA. A continuación, la solución de reacción se mezcló con 20 ml de etanol y después se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido se mezcló con H20 y la solución acuosa se extrajo varias veces con EE . Los extractos en EE reunidos se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía en Si02 (EE) proporcionaba 50 mg del compuesto del enunciado en forma de una sustancia amorfa. Rf (Si02, EE) = 0,37 EM (FAB) : 530 (M+H); Ejemplo 14 8- [2-cloro-6-metoxi-3- (N- (4-"trans- rifluorometilcina oilgli-cil-N-metil) amino) -benciloxi] -2 -metilquinolina a) Bromuro de 2-cloro-6-metoxi-3-nitrobencilo El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 11 a/3) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 b) . A partir de 2,2 g (10,9 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 a/3) resultaban 2,8 g del compuesto del enunciado en forma de sustancia amorfa. R£ (Si02, EE/n-heptano 1:4) = 0,26 EM (DCI) : 280 (M+H) * b) 8- (2-cloro-6-metoxi-3-nitro-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 c) . A partir de 2,7 g (9,6 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 a) resultaban 2,1 g del compuesto del enunciado en forma de una sustancia amorfa beige. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,38 EM (DCI) : 359 (M+H) + c) 8- (2 -cloro-6-metoxi-3 -amino-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14 b) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 d) . A partir de 1,6 g (4,5 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 b) resultaban 0,90 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amarillo amorfo. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,13 EM (DCI) : 329 (M+H) + d) 8- [2-cloro-6-metoxi-3- (N-ftaloilglicil) amino-benciloxi] - -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14 c) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 e) . A partir de 0,88 g (2,68 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 c) se obtuvieron 0,81 g del compues-to del enunciado. Rf (Si02, EE/n-heptano) = 0,10 EM (DCI) : 516 (M+H) e) 8- [2-cloro-6-metoxi-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) amino- benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del com-puesto del Ejemplo 14 d) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 f ) . A partir de 0,8 g (1,6 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 d) resultaban 0,46 g del compuesto del enunciado. R£ (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,17 EM (DCI) : 530 (M+H) + f) 8- [2-cloro-6-metoxi-3- (N-glicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14 e) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 g) . A partir de 0,45 g (0,85 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 e) se aislaron 220 mg del compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. Rf (Si02, EE/MeOH 1:1) = 0,05 EM (DCI) : 400 (M+H) * g) 8- [2-cloro-6-metoxi-3- (N- (4- trans- trifluorometilcina- moilglicil-N-metil) amino) -benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 14 f) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 b) . A partir de 200 mg (0,50 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 f) resultaban 60,0 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. R£ (Si02, EE) = 0,31 EM (FAB) : 598 (M+H) + Ejemplo 15 8- [2-cloro-6-metoxi-3- (N- (3- (2-furil) acrilglicil) -N-metil) -amino-benciloxi] -2-metilquínolina El compuesto del enunciado resultaba de la reacción del compuesto del Ejemplo 14 f) con ácido /3-furilacrílico según el procedimiento indicado en el Ejemplo 10 i) . A partir de 150 mg (0,38 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 f) se obtuvieron 35 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02, EE) = 0,19 EM (ESI) : 520 (M+H) + Ejemplo 16 8- [2-metoxi-6-tiometil-3- (N- (4-trans- rifluorometilcinamoil-glicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina a) 8- (2-metoxi-3-nitro-6-metiltio-benciloxi) -2-metilquino- lina Bajo una atmósfera de argón, una solución de 1 , 6 g (4,50 milimoles) del compuesto del Ejemplo 11 c) en 40 ml de DMF absoluta se mezcló con 320 mg (4,5 milimoles) de tiometilato de sodio. La solución de reacción se agitó durante 24 h a TA y luego se mezcló con 20 ml de H20. El precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con 100 ml de H20 y se secó en vacío durante 3 h a 50 °C. Resultan 1,5 g del compuesto del enunciado . Rf (Si02, EE/heptano 1:1) = 0,37 EM (DCI) : 371 (M+H) * b) 8- (3-amino-2-metoxi-6-metiltio-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 16 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 d) . A partir de 1,45 g (4,10 milimoles) del compuesto del Ejemplo 16 a) resultan 1,27 g del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/heptano 1:1) = 0,29 EM (FAB) : 341 (M+H) + c) 8- [2-metoxi-6-metiltio-3- (N-ftaloilglicil) aminobencil- oxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 16 b) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 e) . A partir de 1,20 g (3,53 milimoles) del compuesto del Ejemplo 16 b) resultaban 1,35 g del compuesto deseado. Rf (Si02, EE/heptano 2:1) = 0,65 EM (FAB) : 528 (M+H)* d) 8- [2-metoxi-6-metiltio-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) a ino- -benciloxi] -2 -metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 16 c) se efectuó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 f) . A partir de 1,3 g (2,5 milimoles) del compuesto del Ejemplo 16 c) resultaban 0,80 g del compuesto deseado en forma de un material sólido amorfo, débilmente coloreado de amarillo. Rf (Si02, EE/heptano 2:1) = 0,25 EM (FAB) : 542 (M+H) + e) 8- [2-metoxi-6-metiltio-3- (N-glicil-N-metil) aminobencil- oxi] -2 -metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 16 d) se efectuó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 11 g) . A partir de 760 mg (1,50 milimoles) del compuesto del Ejemplo 16 d) se obtuvieron 390 mg del compuesto del enunciado en forma de una espuma amorfa. Rf (Si02, EE/heptano 2:1) = 0,04 EM (FAB) : 412 (M+H) + f) 8- [2-metoxi-67tiometil-3- (N- (4- rans -trifluorometilci- namoilglicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado resultaba de la reacción del compuesto del Ejemplo 16 e) con el compuesto del Ejemplo 2 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 b) . A partir de 150 mg del compuesto del Ejemplo 16 e) se aislaron 42 mg del compuesto del enunciado en forma de una sustancia amorfa. Rf (Si02, EE) = 0,37 EM (FAB) : 610 (M+H) + Ejemplo 17 8- [2-metoxi-6-metiltio-3- (N-5-metoxicarbonilpentanoil-glicil- -N-metil) aminobenciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 16 e) con éster monometílico del ácido adípico según el procedimiento indicado en el Ejemplo 4). A partir de 200 mg (0,49 milimoles) del compuesto del Ejemplo 16 e) resultaban 69 mg del compuesto del enunciado. R£ (Si02, EE) = 0,14 EM (FAB) : 554 (M+H) * Ejemplo 18 8- [6-metoxi-2-metiltio-3- (3- (6-acetilamino-piridin-3 -il) - -acriloilglicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina a) 8- (6-metoxi-2-metiltio-3-nitro-benciloxi) -2 -metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado se efectuó por reacción del compuesto del Ejemplo 14 b) con tiometilato de sodio, análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 16 a) . A partir de 4,0 g (11,16 milimoles) del compuesto del Ejemplo 14 b) se obtuvieron 3,0 g del compuesto del enunciado en forma de un polvo beige amorfo. Rf (Si02, EE/heptano 1:1) = 0,19 EM (ESI) : 371 (M+H) + b) 8- (3-amino-6-metoxi-2-metiltio-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 18 a') según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 d) . A partir de 2,7 g (7,30 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 a) se obtuvieron 2,3 g del compuesto deseado. Rf (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,18 EM (DCI) : 341 (M+H) + c) 8- (6-metoxi-2-metiltio-3- (N-ftaloilglicil) aminobencil- oxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del- Ejemplo 18 b) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 e) . A partir de 2,20 g (6,47 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 b) se sintetizaron 3,32 g del compuesto del enunciado. R£ (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,27 EM (ESI) : 528 (M+H) + d) 8- [6-metoxi-2-metiltio-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) amino- benciloxi) -2 -metilquinolina La preparación del compuesto del enunciado a partir del compuesto del Ejemplo 18 c) se efectuó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 f ) . A partir de 3,30 g (6,24 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 c) resultaban 1,68 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido beige . R£ (Si02, EE/heptano 2:1) = 0,20 EM (ESI) : 542 (M+H)* e) 8- [6-metoxi-2-metiltio-3- (N-glicil -N-metil) aminobencil- oxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del com-puesto del Ejemplo 18 d) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 g) . A partir de 1,65 g (3,0 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 d) resultaban 810 mg del compuesto del enunciado en forma de una espuma consistente beige. R£ (Si02, EE/n-heptano 3:1) = 0,06 EM (DCI) : 412 (M+H)+ f) 8- [6-metoxi-2-metiltio-3- (3- (6-acetilamino-piridin-3 - -il) -acriloilglicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado resultaba de la reacción del compuesto del Ejemplo 18 e) con el derivado de cloruro de ácido de ácido (E) -3- (6-acetilamino-3-piridil) -acrílico (conocido a partir del documento EP-A-622 361, preparación 50), según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 b) . A partir de 250 mg (0,61 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 e) se obtuvieron 128 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/MeOH 10:1) = 0,31 EM (FAB) : 600 (M+H)* Ejemplo 19 8- [6-metoxi-2-metiltio-3- (N-trans -4 -trifluorometilcinamoil-glicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se sintetizó a partir del compuesto del Ejemplo 18 e) y del compuesto del Ejemplo 2 a) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 b) . A partir de 250 mg (0,61 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 c) resultaban 70 mg del compuesto del enunciado en forma de una sustancia amorfa. Rf (Si02, EE) = 0,25 EM (FAB) : 610 (M+H)* Ejemplo 20 8- [6-metoxi-2-metiltio-3- (N-5-metoxicarbonilpentanoilglicil- -N-metil) aminobenciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 18 c) con éster monometílico del ácido adípico según el procedimiento indicado en el Ejemplo i) . A partir de ,,300 mg (0,73 milimoles) del compuesto del Ejemplo 18 e) resultaban 122 mg del compuesto del enunciado en forma de una sustancia amorfa. Rf (SÍ02, EE/MeOH 1:10) = 28 EM (FAB) : 554 (M+H) + Ejemplo 21 8- [2, 6-dimetoxi-3- (N- (trans-4-trifluorometilcinamoilglicil-N- -metil) aminobenciloxi] -2 -metilquinolina a) 2 , 6-dimetoxi-3-nitro- tolueno 11,62 g (76,45 milimoles) de 2 , 6-dimetoxitolueno se incorporaron en porciones en 40 ml de ácido nítrico concentrado, enfriado hasta 0°C. Después de agitar durante 15 min a 0°C, la solución de reacción se vertió sobre 250 ml de hielo y se extrajo 3 veces con EE . Los extractos en EE reunidos se secaron sobre Na2S04, el disolvente se eliminó en vacío y el residuo oleoso pardo se purificó mediante cromatografía en columna en Si02 (EE/heptano 1:8) . Se aislaron 8,59 g del compuesto del enunciado en forma de un aceite rojo. Rf (Si02, EE/heptano 1:8) = 0,28 EM (DCI) : 198 (M+H)* b) Bromuro de 2, 6-dimetoxi-3-nitro-bencilo El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 21 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 b) . A partir de 8,56 g (43,60 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 a) se sintetizaron 9,19 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amarillo. P.f . : 69-73°C R£ (Si02, EE/n-heptano 1:4) = 0,30 EM (DCI) : 276/278 (M+H)* c) 8- (2, 6-dimetoxi-3-nitro-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 21 b) y 8-hidroxi-2-metilquinolina según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 c) . A partir de 4,0 g (14,49 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 b) se obtuvieron 4,33 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido beige. P.f.: 193-195°C Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,11 EM (DCI) : 355 (M+H)* d) 8- (3-amino-2, 6-dimetoxi-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 21 c) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 d) . A partir de 4,30 g (12,20 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 c) resultaban 2,28 g del compuesto del enunciado en forma de cristales de color naranja. P.f . : 155-159°C Rf (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,19 ?M (ESI) : 325 (M+H)* e) 8- [2, 6-dimetoxi--3- (N-ftaloilglicil) amino-benciloxi] -2- -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 21 d) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 e) . A partir de 2,27 g (7,00 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 d) resultaban 2,46 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amarillo. P.f.: 196-199°C Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1) = 0,72 EM (ESI) : 512 (M+H)* f) 8- [2,6-dimetoxi-3- (N-ftaloilglicil-N-metil) aminobenciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 21 e) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 f) . A partir de 2,45 g (4,81 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 e), resultaban 1,2 g del compuesto del enunciado en fqrtna de un material sólido amorfo de color amarillo. Rf (Si02, EE/heptano 2:1) = 0,21 EM (ESI) : 526 (M+H)* g) 8- [2, 6-dimetoxi-3- (N-glicil-N-metil)amino-benciloxi] -2- -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 21 f) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 g) . A partir de 1,18 g (2,28 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 f) resultaban 549 mg del compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla consistente.

R£ (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,34 EM (FAB) : 396 (M+H)* h) 8- [2, 6 -dimetoxi -3- (N- (trans -4- trifluoro etilcinamoil- glicil-N-metil) aminobeneiloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 21 g) con el compuesto del Ejemplo 2 a) . A partir de 90 mg (0', 23 milimoles) del compuesto del Ejemplo 21 g) resultaban 74 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo de color amarillo. Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,67 EM (FAB) : 594 (M+H)* Ejemplo 22 8- [6-metoxi-2-propiloxi-3- (N- (trans-4- trifluorometilcinamoil-glicil-N-metil) aminobenciloxi] -2 -metilquinolina a) 6-metoxi-2-propiloxi-3-nitrotolueno Bajo una atmósfera de argón se añadieron en porciones 2,0 g (10,93 milimoles) de 3-metoxi-2-metil-6-nitrofenol (preparado según R.A. Raphael, P. Ravenscoft, J. Chem. Soc. Perkin Trans . I, (1988), 1823-1828) a una suspensión de 525 mg (12,02 milimoles) de NaH en 30 ml de DMF absoluta, enfriada hasta 0°C. Después de agitar durante 30 min a 0°C, se añadieron gota a, gota 1,17 ml (12,70 milimoles) de bromuro de n-propilo. La solución de reacción se agitó durante 8 h a 70 °C. A continuación, se añadieron bajo enfriamiento con hielo 70 ml de H20 y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en EE, la solución se lavó 3 veces con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El secado en alto vacío proporcionaba 2,37 g del compuesto del enunciado en forma de un aceite pardo. R£ (Si02, EE/n-heptano 1:3) = 0,45 EM (DCI) : 226 (M+H)* b) Bromuro de 6-metoxi-2 -propiloxi-3 -nitro-bencilo El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 22 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 b) . A partir de 3,27 g (14,53 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 a) resultaban 2,77 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido pardo. P.f.: 53-55°C Rf (Si02, EE/n-heptano 1:3) = 0,40 EM (DCI) : 304/306 (M+H)* c) 8- (6-metoxi-2-propiloxi-3-nitro-benciloxi) -2-metilqui- nolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 22 b) y 8-hidroxi-2-metilquinolina según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 c) . A partir de 2,77 g (9,11 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 b) resultaban 2,73 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido beige. P.f.: 159-161°C Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,19 EM (ESI) : 383 (M+H)* d) 8- (3-amino-6-metoxi-2-propiloxi-benciloxi) -2-metilqui- nolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 22 c) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 d)^ A partir de 2,73 g (7,15 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 c) resultaban 1,47 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido pardo claro. P.f. : 163-165°C R£ (Si02 , EE/n-heptano 2 : 1) = 0 , 30 EM (ESI) : 353 (M+H) * e) 8- [6-metoxi-2 -propiloxi-3 - (N-f taloilglicil) aminobencil- oxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 22 d) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 e) . A partir de 1,42 g (4,03 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 d) resultaban 1,76 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido beige. P.f . : 200-203°C Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 20:1) = 0,30 EM (ESI) : 540 (M+H)* f ) 8- [6-metoxi-2-propiloxi-3 - (N-ftaloilglicil-N-metil) a i- nobenciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 22 e) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 f ) . A partir de 1,76 g (3,26 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 e) resultaban 1,09 g del compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla pálida consistente . P.f. : 63°C (reblandecimiento) Rf (Si02, EE/n-heptano 3:1) = 0,35 EM (ESI) : 554 (M+H)* g) 8- [6-metoxi-2-propiloxi-3- (N-glicil-N-metil) aminobenciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 22 f) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 g) . A partir de 1,08 g (1,97 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 f); resultaban 915 mg del compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla consistente. Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,31 EM (ESI) : 424 (M+H)* f) 8- [6-metoxi-2-propiloxi-3- (trans-4-trifluorometilcina- moilglicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó por reacción del compuesto del Ejemplo 22 e) y del compuesto del Ejemplo 2 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 2 b) . A partir de 150 mg (0,36 milimoles) del compuesto del Ejemplo 22 e) resultaban 109 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido de color amarillo claro. Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,69 EM (ESI) : 622 (M+H)* Ejemplo 23 8- [2, 6-ditiometil-3- (trans-4-metoxicinamoilglicil-N-metil) -amino-benciloxi] -2 -metilquinolina a) 8- (2, 6-ditiometil-3-nitro-benciloxi) -2 -metilquinolina Bajo una atmósfera de argón, una solución de 5,0 g (13,8 milimoles) de 8- (2 , ß-dicloro-3-nitro-benciloxi) -2-metilquino-lina (conocida a partir del documento EP-A-622 361) y 1,93 g (27,6 milimoles) de tiometilato de sodio en 50 ml de DMF absoluta se agitó durante 48 h a TA. La solución de reacción se vertió sobre agua, los cristales precipitados se filtraron con succión, se lavaron con H20 y se secaron. La purificación a través de cromatografía en columna en Si02 (CH2Cl2/EE/tolue-no 20:1:5) proporcionaba 4,4 g del compuesto del enunciado en forma de cristales amarillos. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,31 EM (ESI) : 387 (M+H)* b) 8- (2, 6-ditiometil-3-amino-benciloxi) -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 23 a) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 d>. A partir de 4,0 g (10,4 milimoles) del compuesto del Ejemplo 23 a) resultaban 3,48 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amarillo. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,25 EM (DCI) : 357 (M+H)* c) 8- [2, 6-ditiometil-3- (N-ftaloilglicil) amino-benciloxi] -2- -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 23 b) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 e) . A partir de 3,40 g (9,6 milimoles) del compuesto del Ejemplo 23 b) resultaban 2,30 g del compuesto del enunciado en forma de una espuma beige. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,28 EM (FAB) : 544 (M+H)* d) 8- [2, 6-ditiometil-3- (N- ftaloilgl ici 1 -N-metil ) amino - -benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 23 c) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 f) . A partir de 2,20 g (4,10 milímoles) del compuesto del Ejemplo 23 c) resultaban 1,70 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amarillo. R£ (Si02, EE/heptano 1:1) = 0,16 EM (FAB) : 558 (M+H)* e) 8- [2, 6-ditiometil-3- (N-glicil-N-metil) amino-benciloxi] - -2-metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 23 d) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 g) . A partir de 1,60 g (2,90 milimoles) del compuesto del Ejemplo 23 d) resultaban 1,06 g del compuesto del enunciado en forma de una espuma consistente beige. Rf (Si02, EE/MeOH 1:1) = 0,05 EM (FAB) : 428 (M+H) * f) 8- [2, 6-ditiometil-3- ( trans-4-metoxicinamoilglicil-N- - etil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó por reacción del compuesto del Ejemplo 23 e) y ácido 4-metoxicinámico según el procedimiento indicado en el Ejemplo 10 i) . A partir de 200 mg (0,47 milimoles) del compuesto del Ejemplo 23 e) resultaban 72 mg del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (SÍ02, EE) = 0,31 EM (FAB) : 588 (M+H)* Ejemplo 24 8- [2, 6-ditiometil-3- (3- (6-acetilamino-piridin-3-il) acriloil- -glicil-N-metil) amino-benciloxi] -2 -metilquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 23 e) con el derivado de cloruro de ácido de ácido (E) -3- (6-acetilamino-3-piridil) -acrílico según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 b) . A partir de 150 mg (0,35 milimoles) del compuesto del Ejemplo 23 e) resultaban 68 mg del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/MeOH 10:1) = 0,33 EM (ESI) : 616 (M+H)* Ejemplo 25 Bistrifluoroacetato de 8- [2, 6-dicloro-3- [N- (4-aminobutilami-nocarbonilglicil -N-metil) amino-benciloxi] - 1, 2 -dimetil --1,2,3, 4-tetrahidroquinolina a) 1,2-dimetil-8-hidroxi-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolina 7,50 g (47,0 milimoles) de 8-hidroxi-2-metilquinolina se hidrogenaron en presencia de 0,75 g de Pt02 en 60 ml de metanol a 4 bares de H2 y a una temperatura de 50 °C durante 24 h en el autoclave. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido en 2-metil-8-hidroxi-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina se disolvió en 60 ml de etanol, se añadieron 3,85 ml de solución de formaldehído al 37% y 1,1 g de Pd/C (al 10%), y la mezcla de reacción obtenida se hidrogenó de nuevo durante 24 h en el autoclave a 4 bares de H2 y una temperatura de 50 °C. Se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cro-matografía en Si02 (EE/n-héptano 1:4). Se obtuvieron 1,56 g del compuesto del enunciado. R£ (Si02, EE/n-heptano 1:4) = 0,27 EM (DCI) : 178 (M+H) b) 8- (2, 6-dicloro-3 -nitro-benciloxi) -1, 2-dimetil-l, 2, 3 , 4- - tetrahidroquinolina El compuesto del enunciado se preparó mediante reacción del compuesto del Ejemplo 25 a) y bromuro de 2 , 6-dicloro-3--nitro-bencilo (conocido a partir del documento EP-A-622 361) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 c) . A partir de 1,4 g (7,90 milimoles) del compuesto del Ejemplo 25 a) resultaban 1,20 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:4) = 0,31 EM (ESI) : 381 (M+H)* c) 8- (3 -amino-2, 6-dicloro-benciloxi) -1, 2-dimetil-l, 2,3,4- - tetrahidroquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 25 b) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 d) . A partir de 1,15 g (3,03 milimoles) del compuesto del Ejemplo 25 b) se obtuvieron 0,87 g del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:1) = 0,17 EM (ESI) : 351 (M+H)* d) 8- [2, 6-dicloro-3- (N-ftaloilglicil) amino-benciloxi] -1,2- -dimetil-1, 2,3, 4- tetrahidroquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 25 c) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 e) . A partir de 1,10 g (3,14 milimoles) del compuesto del Ejemplo 25 c) resultaban 1,27 g del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/n-heptano 1:2) = 0,21 EM (ESI) : 538 (M+H)* e) 8- [2, 6-dicloro-3- (N-ftaloilglicil-N-metil)amino-bencil- oxi] -1,2-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 25 d) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 f) . A partir de 1,25 g (2,32 milimoles) del compuesto del Ejemplo 25 d) resultaban 1,21 g del compuesto del enunciado. Rf (Si02, EE/n-heptano 2:1) = 0,16 EM (ESI) : 552 (M+H)* f) 8- [2, 6 -dicloro- 3- (N-glicil -N-metil) amino-benciloxi] - -1, 2-dimetil-l, 2,3, 4- tetrahidroquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 25 e) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 g) . A partir de 1,20 g (2,17 milimoles) del compuesto del Ejemplo 25 e) resultaban 0,67 g del compuesto del enunciado en forma de un material sólido amorfo. Rf (Si02, EE/MeOH 10:1) = 0,10 EM (ESI) : 422 (M+H)* g) Bistrifluoroacetato de 8- [2 , 6-dicloro-3- (N- (4-aminobu- tilaminocarbonil)glicil-N-metil) amino-benciloxi] -1,2- -dimetil-1,2, 3, -tetrahidroquinolina El compuesto del enunciado se preparó a partir del com-puesto del Ejemplo 25 f) según los procedimientos indicados en los Ejemplos 6 a) y 6 b) . A partir de 0,35 g (0,83 milimoles) del compuesto del Ejemplo 25 f) resultaban 122 mg del compuesto del enunciado. R£ (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) = 0,04 EM (FAB) : 536 (M+H)* Ej emplo 26 / 4-cloro-2-tiometil-N- (2-fenil-etil) -N-metil-3 - [ (2 -metilquino-lin- 8 -iD oximetil] bencenosulfonamida a) 4 -cloro-2 - tiometil-N- (1 , 1-dimetiletil ) -N-metil - 3 - [ (2 - -metilquinolin- 8-il) oximetil] bencenosulfonamida El compuesto del enunciado se preparó a partir de 2 , 4- -dicloro-N- (1 , 1-dimetiletil) -N-metil -3 - [ (2 -metilquinolin-8 - -il) -oximetil] -bencenosulfonamida ( conocida a partir del documento WO 96 -40639 ) según el procedimiento indicado en el Ejemplo 16 a) . EM (FAB) : 429 (M+H)* b) 4-cloro-2-tiometil-N-metil-3- [ (2-metilquinolin-8-il) oxi- metil] bencenosulfonamida 3,0 g (7,0 milimoles) del compuesto del Ejemplo 26 a) se agitaron en 70 ml de solución de HCl 5 N durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, y el precipitado resultante se filtró con succión. Después de disolución en solución de NaOH 2N, se extrajo con CH-C1- . La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta sequedad. Resultaban 1,9 g del compuesto del enunciado. EM (FAB) : 373 (M+H)* c) 4-cloro-2- tiometil-N- (2 - fenil-etil) -N-metil-3- [ (2- -metilquinolin- 8-il) oximetil] bencenosulfonamida 500,0 mg (1,34 milimoles) del compuesto del Ejemplo 26 b) se disolvieron en 5 ml de DMF absoluta y se mezclaron con 64 mg (1,34 milimoles) de NaH (al 50%). Después de agitar durante 10 min a TA, se añadieron 0,31 g (1,34 milimoles) de 2-yodoetilbenceno y se agitó durante 8 h a TA. Se añadió agua y se extrajo varias veces con EE. Los extractos en EE se lavaron con H20, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La purificación del residuo a través de cromatografía en columna en Si02 (EE/heptano 1:5) proporcionaba 72 mg del compuesto del enunciado. EM (FAB) : 477 (M+H; *

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula I en donde los símbolos tienen los siguientes significados: representa un radical de la fórmula ( II ) o ( III ) X1 significa N o C-R6 X2 significa N o C-R7 X3 significa N o C-R8 B significa un radical de la fórmula (VIII) R2, iguales o diferentes, significan

1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. alquilo (C^C,) ; R3, R4, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. ciano, 4. alquilo (C^C , 5. O-alquilo , 6. S-alquilo (Cj.-C3) , en donde en los radicales recogidos en los apartados 4., 5. y 6., I a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por halógeno, 7. OH, 8. tetrazolilo, 9. CONHR9, 10. COOR9, R5 significa 1. nitro, 2. amino, 3. un radical de la fórmula (IV) i — A — Y— E — R10 (IV), f 9 4. un radical de la fórmula (V)

^R1° R8 R" significan 1. hidrógeno, 2. halógeno,

3. alquilo (C^C ,

4. al :oxi (C^C ,

5. amino, 6. alquil (Cj.-C4) -amino, 7. hidroxi, 8. arilo (Cs -C12 ) , 9. aril (C6-C12) -alquilo (C--C , 10 . C02R9; R' , R" significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C.-C ; significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^C , 3. alquenilo (C2-C5) , 4. aril (C6-C12) -alquilo (C--C3) ,- representa un radical bivalente de un ácido aminocarboxílico, tal como por ejemplo metionina, alanina, fenil- alanina, tirosina, o-metiltirosina, ß - (2-tienil) -alanina, glicina, ciclohexilalanina, leucina, isoleucina, valina, norleucina, fenilglicina, serina, cisteína, ácido aminopropiónico o ácido aminobutírico; significa O c- s significa 1. alqueno (C2-C3) -diilo, 2. alcano (C^C-) -diilo, 3. cicloalcano (C3-C10) -diilo, 4. -(CH2)_-T0-(CH2)n-, en donde los radicales recogidos en los apartados 1 . -4 . pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como 0 -R12 , N02 , CN, C02R9 , NR13R14 , S03R12 , S02NR13R14 o C0NR1 R14 ; T signif ica 1 . 0 , 2 . S , 3. NR1S ; m, n, iguales o diferentes, significan un número entero de 0-6; o significa un número entero 0 ó 1; p significa un número entero de 1 a 3 ; R10 significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C.-C5) , 3. arilo (C6-C10) , 4. alquil (C--C3) -arilo (C6-C10) , 5. heteroarilo (Cx-C9) , en donde 3. , 4. y 5. pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios grupos tales como por ejemplo halógeno, CN, N02, alquiltio (C^C , NR13R14, NR13CO-R16, C02R9, S03R12, S02NR13R14, OR12, alquilo (C^C , arilo (C6-C?a) , alquenilo (C2-C5) , alcoxi (C1-C5) , pudiendo estar los 4 últimos radicales eventualmente sustituidos, en parte o por completo, con halógeno, R11 significa 1. alquilo (C.-C3) , en donde hidrógeno está reemplazado, en parte o por completo, por flúor o cloro, 2. alcoxi (Ci-Cj) , en donde hidrógeno está reemplazado, en parte o por completo, por flúor o cloro, R12, R13, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^Cs) , 3. alquenilo (C2-C5) , 4. arilo (C6-C-.) , 5. aril (C3-C12) -alquilo , 6. cicloalquilo (C3-C10) , 7. cicloalquil (C3-C10) -alquilo (CÍ-CJ) , 8. C(0) -O-alquilo (C.-C5) , 9. C(0) NH-alquilo ; R14 significa 1. hidrógeno, 2. C(0) -O-alquilo (C--C3) , 3. C(O) -O-alquil (Cx-C3) -arilo (C6-C10) ; R15 significa 1. hidrógeno, 2. C (O) -alquilo , 3. alquilo (C1-C2) ; R16 significa 1. alquilo (C:-C3) , 2. arilo (C6-C12) , 3. heteroarilo (C1-C9) , en donde estos radicales pueden estar eventualmen- te sustituidos con uno o varios grupos, tales como por ejemplo halógeno, CN, N02, NR13R14, C02R9 ,-así como sus sales fisiológicamente compatibles,-con la condición de que, en el caso de compuestos de la fórmula (I), en los que D representa un radical de la fórmula (II) , R3 y R4 no signifiquen simultáneamente halógeno, alquilo (C3.-C3) y/u O-alquilo (C--C3) o hidrógeno en combinación con halógeno, alquilo -C-j) u O-alquilo (Ci-C3) , exceptuados de ellos son a . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y Rs representa un radical de la fórmula (IV) , en donde R10 es igual a heteroarilo (C--C9) o un radical de la fórmula (VI) , para los que, por su parte, es válida la condición de que cuando R10 presenta la fórmula (VI) , R3 y R4 no son, iguales o diferentes, hidrógeno y halógeno; y ß . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y Rs representa un radical de la fórmula (V) , para los que, por su parte, es válida la condición de que R3 y R4 no son iguales a halógeno. 2.- Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que los símbolos tienen los siguientes significados: X1 significa C-R6 X2 significa C-R7; X3 significa C-Rß R1, R2, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo; R' , R1", R6, R7, Rß, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C--C4) ,-R" significa hidrógeno; A representa el radical bivalente del aminoácido glicina o alanina; significa E significa 1. alqueno (C2-C5) -diilo, 2. alcano (C^C-) -diilo, 3. -(CH2)_-T0-{CH2jn-, en donde los radicales recogidos en los apartados 1.-3. están eventualmente sustituidos con un grupo de la serie OR12 , N02 , CN, C02R9 , NR13R14 , S03R S02NR13R14 o C0NRx3R14 ; significa 1 . 0 , 2. NH; m, n, iguales o diferentes, significan un número entero de 0-3; p significa un número entero 1 ó 2 ; R11 significa 1. CF3, 2. OCF3 ; R12, R13, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. arilo { ^ - C^ , 3. arilo (C6-C12) , 4. alquil (C^ ,) -arilo (C6-C12) ; R15 significa 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo; y los restantes radicales, variables y condiciones están definidos como antes . 3.- Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que los símbolos tienen los siguientes signifi -cados : D significa un radical de la fórmula (II) o (III) , B significa un radical de la fórmula (IX) , X1 significa C-CH3; X2 significa C-H, X3 significa C-H, R' significa metilo, R" significa hidrógeno, R"' significa metilo, R1, R2 significan hidrógeno, R3, R4, iguales o diferentes, significan 1. cloro, 2. ciano, 3. metilo, 4. O-metilo, 5. S-metilo,

6. OH, 7. tetrazolilo, 8. CONH2 , Rs significa 1. nitro, 2. amino, 3. un radical de la fórmula (. 4. un radical de la fórmula (V) R9 significa / 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo, n- e i-propilo y -butilo, 3. bencilo; E significa 1. alqueno (C2-C3) -diilo, 2. alcano (C--C-) -diilo, 3. -(CH_)_-T0-(CHa)_-, en donde los radicales recogidos en los apartados 1.-3. están eventualmente sustituidos con un grupo de la serie OR12 , C02R9 , NR13R14 o CONR13R14 ,-T signif ica 1 . 0 , 2. NH; m, n, iguales o diferentes, significan un número entero de 0 a 3; o significa un número 0 ó 1 ; R10 significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C--C5) , 3. fenilo, 4. bencilo, 5. heteroarilo (C4-C7) , preferiblemente furilo y piridilo, en donde 3., 4. y 5. pueden estar eventualmente sustituidos con uno o 2 grupos de la serie alquilo (Ci-C , alcoxi (C--C3) , CF3, 0CF3, NR13R14, NR13CO-R16, C02R9; R11 significa 1. CF3, 2. 0CF3; R12, R13, iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. metilo, etilo, 3. fenilo, 4. bencilo; R14 significa / 1. hidrógeno, 2. C(0)-0-(CH3)3, 3 . C (0) -0-CH2-fenilo ; R1S signif ica 1. metilo, etilo, 2. fenilo, 3. heteroarilo (C4-C7) , en donde estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos con uno o dos grupos de la serie NR13R14 O C02R9; así como sus sales fisiológicamente compatibles; con la condición de que, en el caso de compuestos de la fórmula (I), en los que D representa un radical de la fórmula (II) , R3 y R4 no signifiquen simultáneamente cloro, metilo y/u O-metilo, exceptuados de ellos son a . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y R5 representa un radical de la fórmula (X) , en donde R10 es igual a heteroarilo (C1-C1) o un radical de la fórmula (VII) , para los que, por su parte, es válida la condición de que en el caso de compuestos de la fórmula (I), en los que el radical R10 presenta la fórmula (VII) , R3 y R4 no son cloro; y ß . compuestos de la fórmula (I) , en los que D representa un radical de la fórmula (II) y Rs representa un radical de la fórmula (V) ,- para los que, por su parte, es válida la condición de que R3 y R4 no son iguales a cloro. 4.- Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que D representa la fórmula (II) y los restantes radicales, variables y condiciones están definidos como antes . 5. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque a. a) un compuesto de la fórmula (XI) (XI), en donde R1, R2 y D están definidos como antes, se hace reaccionar, en presencia de hidruros de metales o carbonatos de metales alcalinos, en un disolvente inerte, a temperaturas de 0°C a 60°C, con un compuesto de la fórmula (XII) en donde R3 y R4 están definidos como antes en la fórmula (I), para dar un compuesto de la fórmula (XIII) en donde R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes,-el compuesto de la fórmula (XIII) se reduce, con ayuda de halogenuros de metales de transición, en un compuesto de la fórmula (XIV) en donde R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes,-c) un compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con derivados de ácidos aminocarboxílicos de A (= A-Prot) , activados y adecuadamente protegidos, en disolventes inertes en presencia de una base y, así, se obtiene un compuesto de la fórmula (XV) en donde A, R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes, y Prot representa un grupo protector de amino ,-d) un compuesto de la fórmula (XV) se hace reaccionar, después de efectuada la acción de hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos o alcoholatos en disolventes inertes, seguido de un tratamiento con R9X, estando R9 definido como antes y significando X un grupo lábil, obteniéndose un compuesto de la fórmula (XVI) en donde R1, R2, R3, R4, R9, D y A están definidos como antes, y Prot está definido como en la fórmula (XV) ,-un compuesto de la fórmula (XVI) se transforma, mediante hidrazinolisis, en etanol, en el caso del grupo ftaloílo como grupo protector Prot, a una temperatura de 20 °C hasta el punto de ebullición, en un compuesto de la fórmula (XVII) en donde R1, R2, R3, R4, R9 y D están definidos como antes y A' representa un radical de un ácido aminocarboxílico; fl) un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con derivados del ácido carboxílico y del ácido sulfónico activados R10-E-Y-OH, en donde R10, ? e Y están definidos como antes, en disolventes orgánicos convencionales en presencia de una base inorgánica u orgánica a una temperatura de 0°C hasta reflujo, para dar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E tienen los significados antes mencionados, B es un radical de la fórmula (VIII) y R5 es un radical de la fórmula ( IV) , o f2) un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con una amina o un alcohol R10E-NH2 o R10-E-OH en disolventes inertes, para dar un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E tienen los significados antes mencionados, B es un radical de la fórmula (VIII) y R5 es un radical de la fórmula (IV) , pero en donde primeramente se permite que los compuestos de la fórmula (XVII) o la amina o el alcohol reaccionen con un compuesto de carbonilo doblemente activado, o f3) un compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con un correspondiente isocianato o isotiocianato en disol- ventes inertes, para dar un compuesto de la fórmula (I) , en donde R\ R2, R3, R\ R9, R10, A, D, E tienen los significados antes mencionados, B es un radical de la fórmula (VIII) y Rs es un radical de la fórmula (IV) , y g) los compuestos de la fórmula (I) obtenidos se transfor- man, eventualmente según métodos conocidos, en sus sales fisiológicamente compatibles; o ß . a) un compuesto de la fórmula (XI) (XI). en donde R1, R2 y D están definidos como antes, se hace reaccionar, en presencia de hidruros de metales o carbonatos de metales alcalinos en un disolvente inerte, a temperaturas de 0°C a 60 °C, con un compuesto de la fórmula (XVIII) (xviii), en donde R3 y R4 están definidos como antes en la fórmula (I); b) el compuesto de la fórmula (XIX) resultante de este compuesto, en donde R1, R2, R3, R4 y D están definidos como antes en la fórmula (I) se hace reaccionar en presencia de hidruros de metales, en disolventes inertes, con halogenuros de alquilo o arilo R9-Hal, en donde R9 representa alquilo y arilo está definido como antes, a una temperatura de 0°C a 40°C; O el compuesto resultante de la fórmula (XX) en donde R1, R2, R3, R4, ' y D están definidos como antes en la fórmula (I), se trata primeramente con un exceso de ácido, en presencia de un captador de cationes, durante 4 a 24 h a una temperatura de 20 °C a 60 °C en un disolvente inerte, y el compuesto obtenido se hace reaccionar a continuación en presencia de una base inorgánica u orgánica, con halogenuros de la fórmula Hal-R10, en donde R10 tiene el significado antes indicado, exceptuado hidrógeno, para dar compuestos de la fórmula (I), en donde R1, R2, D, R3, R\ R9 y R10 tienen el significado antes mencionado, B es un radical de la fórmula (VIII) y R5 es un radical de la fórmula (V) , d) los compuestos de la fórmula (I), así obtenidos, se transforman eventualmente en sus sales fisiológicamente compatibles. 6.- Empleo de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4 como agente curativo y terapéutico.

7. - Empleo de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, así como de los compuestos de la fórmula I exceptuados de ellos en el apartado ß , para el tratamiento y/o la prevención de la cirrosis hepática.

8. - Empleo de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, así como de los compuestos de la fórmula I exceptuados de ellos en el apartado ß , para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer. 9.- Agente curativo y terapéutico que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4.