MXPA98002028A - Derivados de quinolein-2(1h)-ona como antagonistas de serotonina - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I), en donde A es un grupo 4-(tieno[3,2-c)piridin-4-il)piperazin-1-il o 4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-il, R1 y R2 son cada uno independientemente un hidrógeno o unátomo de halógeno o un grupo amino, hidroxi, nitro, ciano, (C1-C6)alquilo (C1-C6)alcoxi, trifluorometil, triflurometoxi, -COOH, -COOR4, -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -SR4, -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4, o -N(R4)2, donde R4 y R5 son cada uno un grupo (C1-C4)alquilo, R3 es unátomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo, -(CH2)pOH, -(CH2)pNH2, -(CH2nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHOH, -(CH2)pSH, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nSO3NH2, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)nS02NR4R5, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nCONR4R5, -(CH2)pNHSO2R4, -(CH2)nNHCOR4, o -(CH2)pOCOR4, donde R4 y R5 son cada uno un grupo (C1-C4)alquilo, n es 1,2,3ó4, p es 2,3ó4 y m es 2,3ó4. Los compuestos sonútiles en aplicaciones terapéuticas.

Description

DERIVADOS DE QUINOLEIN-2(1 H)-ONA COMO ANTAGONISTAS DE SEROTONINA La presente invención se refiere a derivados de 2(1 H)-quinolona, a su preparación y a su uso en terapia. Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula (I) en la cual A representa ya sea un grupo 4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil o un grupo 4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidil , Ri y R2 representan cada uno, independientemente del otro, ya sea un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno, o un grupo amino o un grupo hidroxilo, o un grupo nitro, o un grupo ciano, o un grupo (C?-C6)alquilo, o un grupo (d-C6)alcoxi , o un grupo trifluorometilo, o un grupo trifluorometoxi, o un grupo -COOH, o un grupo -COOR4, o un grupo -CONH2, o un grupo -CONHR l o un grupo -CONHR4R5, o un grupo -SR4, o un grupo -SO2R4, o un grupo -NHCOR , o un grupo -NHSO2R4, o un grupo -N (R )2, donde R4 y Rs son cada uno un grupo (C?-C4)alquilo, o un grupo -(CH2)pOH, o un grupo -(CH2)PN H2, o un grupo -(CH2)nCOOH, o un grupo -(CH2)pCOOR4, o un grupo -(CH2)„CONH2, o un grupo -(CH2)pCONHOH, o un grupo -(CH2)PSH, o un grupo -(CH2)nSO3H, o un grupo -(CH2)NSO2NH2, o un grupo -(CH2)nSO2NHR4, o un grupo -(CH2)nSO2NR4R5, o un grupo -(CH2)nCONHR4, o un grupo -(CH2)nCONR4Rs, o un grupo -(CH2)nNHSO2R , o un grupo -(CH2)pNHCOR4, o un grupo -(CH2)pOCOR , donde R4 y R5 son cada uno un grupo (C?-C4)alquilo, n es igual a 1 , 2, 3 o 4, p es igual a 2, 3 o 4 y m es igual a 2, 3 o 4 así como también sus sales de adición con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden ser sintetizados de acuerdo al Esquema 1 . Se hace reaccionar 4-(acetiloxi)-2H, 3H-piran,2,6-diona con un compuesto de fórmula (I I) (en el cual R y R2 son como se definió antes y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C4)alquilo) a temperatura ambiente en un solvente polar tal como ácido acético. Después del secado, el compuesto de fórmula (lll) así obtenido se cicliza en la presencia de un ácido inorgánico u orgánico, de preferencia anhidro, tal como un ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico o ácido trifluorometanosulfónico, a una temperatura de entre 10 y 150°C, y un ácido 2-oxo-1 , 2-dihidro-4-quinol¡neacético substituido o no substituido de fórmula (IV) es obtenido, el cual es esterificado con un alcohol de fórmula RßOH (donde R6 es un grupo (C?-C4)alquilo) mediante cualquier método de esterificación, Esquema 1 (II) (V) (IV) (VID (VI) de preferencia mediante la acción de cloruro de tionilo. El éster de fórmula (V) así obtenido se reduce entonces con un hidruro en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, hidruro de litio aluminio en dioxano o borohidruro de sodio en exceso en tetrahidrofurano bajo reflujo, o borohidruro de litio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, para obtener un alcohol de fórmula (VI) (en el cual m es igual a 2); los compuestos de fórmula (VI) en la cual m es igual a 3 o 4 son obtenidos a partir de aquéllos en los cuales m es igual a 2 mediante técnicas de homologación conocidas por una persona experta en la técnica. Los compuestos de fórmula (VI) (en los cuales m es igual a 2, 3 o 4) son activados entonces a los compuestos de fórmula (Vil) (en los cuales X representa un grupo que sale tal como un átomo de cloro o bromo), por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo en cloroformo bajo reflujo, o dibromotrifenilfosforano a temperatura ambiente en diclorometano, o a compuestos de fórmula (Vi l) (en los cuales X representa un grupo que sale tal como grupos metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o para-toluenosulfoniloxi), por ejemplo mediante reacción con un anhídrido sulfónico o un cloruro de ácido sulfónico en la presencia de una base tal como piridina o trietilamina. Finalmente, los compuestos de fórmula (Vi l) se hacen reaccionar con 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-c]piridina o con 4-(4-fluorobenzoil)piperidina con o sin un solvente aprótico o prótico, en la presencia de una base inorgánica, entre 20 y 150°C, de preferencia en acetonitrilo o dimetilformamida en contacto con bicarbonato de sodio, y un compuesto de fórmula (I) es obtenido.

Para preparar un compuesto de fórmula (Ib) (en la cual R3 es diferente de un átomo de hidrógeno), la alquilación del compuesto correspondiente de fórmula (la) (en la cual R3 representa un átomo de hidrógeno) puede realizarse usando un agente electrofílico del tipo R3Br o R3I, tal como, por ejemplo, ferí-butil bromoacetato, bromometanosulfonamida, ?/-metilbromometanosulfonamida, bromoacetamida, ?/-metilbromoacetamida, /,?/-dimetilbromoacetamida o 2-bromoetil acetato, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, en la presencia o de otra manera de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio. Entonces, si se desea preparar los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R3 representa un grupo -(CH2)nCOOH, se realiza una de-esterificación de los compuestos correspondientes de la fórmula (Ib) en la cual R3 representa un grupo -(CH2)nCOOR4. Si se desea preparar los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R3 representa un grupo -(CH2)pOH, se realiza una de-acetilación de los compuestos correspondientes de fórmula (Ib) en la cual R3 representa un grupo -(CH2)pOCOR4. Para obtener un compuesto de fórmula (I) en la cual R1 y/o R2 representa(n) un grupo ciano, -CONH2, o -COOH o un grupo -COOR4, -SR4 o -SO2R4 donde R4 es un grupo (C?-C )alquilo, siendo desfavorecida la ciclización del compuesto de fórmula (l l l ) a la quinolona de fórmula (IV) la síntesis de los compuestos correspondientes de las fórmulas (V) y (VI) se conducen en su lugar de acuerdo a las Esquemas 2 y 3.

De acuerdo al Esquema 2, un compuesto de fórmula (Va), correspondiente a un compuesto de fórmula (V) (en la cual Ri representa una átomo de yodo, R2 y R6 son como se definió antes y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C4)alquilo) se hace reaccionar con una sal de cianuro en la presencia de una sal de cobre en un solvente polar tal como dimetilformamida o ?/-metilpirrolidona, o con trimetilsilil cianuro en la presencia de un catalizador de paladio, de preferencia tetrakis(trifenilfosfina)paladio[0] en trietilamina bajo reflujo, para obtener un compuesto de fórmula (Vb), el cual puede ser convertido ya sea un compuesto de fórmula (Vid) y entonces a un compuesto de fórmula (VIe) (en la cual R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C )alquilo, o convertido a un derivado de carboxamida de fórmula (Vc) mediante métodos estándares conocidos por una persona experta en la técnica.

Esquema 2 - ( Va ) (Vb) (VC) De acuerdo al Esquema 3, un compuesto de fórmula (Via), que corresponde a un compuesto de fórmula (VI) (en la cual Ri representa un átomo de yodo, R2 es como se definió antes, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C )alquílo y m es igual a 2), se hace reaccionar con un tiolato tal como tíometóxido de sodio, en la presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio[0] en un alcohol tal como etanol, propanol o n-butanol, para preparar un compuesto de fórmula (Vlb) (en la cual R4 es un grupo (C?-C )alquilo, el cual puede ser convertido mediante oxidación a un compuesto de fórmula (Vlc).

Esquema 3 Para obtener los compuestos de fórmula (I) en la cual Ry y/o R2 representa(n) un grupo nitro o amino o un grupo -N HCOR4, -N HSO2R4 o -N(R4)2 siendo R un grupo (C?-C4)alquilo, la s íntesis de los compuestos correspondientes de fórmula (Vil) es conducida de acuerdo al Esquema 4.

La nitración se realiza de un compuesto de fórmula (Vl la) , correspondiente a un compuesto de fórmula (Vil) (en la cual Ry es un átomo de hidrógeno, X un átomo de halógeno y R3 un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C )alquilo), para obtener un compuesto de fórmula (Vllb), el cual es convertido a un compuesto de fórmula (Vllc) mediante reducción con hidrógeno, dicho compuesto es convertido ya sea a un compuesto de fórmula (Vlld) mediante reacción con un cloruro de ácido carboxílico de fórmula R4COCI, o a un compuesto de fórmula (Vl le) mediante reacción con cloruro de ácido sulfónico de fórmula R SO2CI, o a un compuesto de fórmula (Vllf) mediante una reacción de ?/-dialquilación. Estos compuestos se hacen reaccionar entonces con 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-c]piridina o con 4-(4-fluorobenzoil)piperidina de acuerdo al Esquema 1 .

Esquema 4 (Vlld) Para preparar los compuestos de fórmula (I) en la cual Rt y/o R2 representa(n) un grupo hidroxilo, una de-alquilación del compuestos alcoxilado correspondiente de fórmula (I) (en la cual Ri y/o R2 representa(n) un grupo alcoxi) puede ser realizada bajo condiciones estándares conocidas por una persona experta en la técnica, tal como, por ejemplo, un tratamiento con ácido bromhídrico al 48% Los compuestos de inicio están comercialmente disponibles o son descritos en la literatura, o pueden ser preparados de acuerdo a métodos los cuales son descritos en la misma, o los cuales son conocidos por una persona experta en la técnica De esta manera, la 4-(acetiloxi)-2H,3/-/-p?ran-2,6-d?ona es preparada a partir de ácido 3-oxoglutár?co de acuerdo a E G FRANDSEN y N JACOBSEN, J. Chem Soc Perkin I, pp 933-6 (1978) El proceso de cichzación es adaptado de aquéllos descritos en las Solicitudes de Patentes Europeas EP 0364327 y EP0577325 La introducción de un nitplo en los compuestos de fórmula (V) se realiza de acuerdo a la metodología describa por N CHANTAN I Y T HANAFUSA, J Org Chem. 5J_, pp 4714-4716 (1986) La substitución nucleofílica aromática de aplos yodinados con tiolatos se basa en el método de T MIG ITAL et al , Bull Chem. Soc Japan, 53, pp 1385 (1980) La 4-(1 -p?peraz?n?l)tieno[3,2-c]p?r?d?na se sintetiza de acuerdo a J S N EW et al , J. Med. Chem .32, No. 6, PP 1 147-56 (1989) Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin limitarla. El microanálisis y el espectro de masa, NMR e IR confirman la estructura de los compuestos obtenidos. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren a aquéllos en la tabla dada posteriormente, la cual ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de unos cuantos compuestos de acuerdo a la invención. Las proporciones (x:y) corresponden a la proporción (ácido/base).

Ejemplo 1 (Compuesto No. 27) Hidrocloruro de 6-metoxi-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]- 2(1 H)-quinolona (2: 1 ) 1 . 1 . Acido 3-(acetiloxi)-5-[(4-metoxipenfil)metilamino]-5-oxo-2-pentenoico. 27 g (158 mmol) de 4-(acetiloxi)-2H,3H-piran-2,6-diona son adicionados con agitación vigorosa a temperatura ambiente a una solución de 20.0 g (146 mmol) de N-metil-4-metoxianilina en 100 ml de ácido acético. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, 700 ml de agua fría son adicionados y la mezcla se deja en agitación durante 30 minutos. Se obtiene un sólido beige, el cual es drenado, lavado con agua, molido en dietil éter y secado sobre pentóxido de fósforo a 40°C durante 24 horas. 28. 1 g de producto son obtenidos en la forma de un sólido. Punto de fusión = 85-88°C. Rendimiento = 76% 1 .2. Acido 6-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolineacético 41 g (133 mol) de ácido 3-(acetoxi)-5-[(4-metoxifenil)metilamino]-5-oxo-2-pentenoico son adicionados en pequeñas porciones a 70 ml de ácido sulfúrico (96-97%) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó entonces a 80°C con agitación durante 1 hora 30 minutos. Después de enfriarse, el medio de reacción se vacía en 100 g de hielo y 100 ml de agua, la mezcla se agita durante 15 minutos y el sólido es drenado y lavado copiosamente con agua antes de secarse durante 48 horas a 50°C. 14.9 g de una mezcla de ácido 6-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolineacético y ácido 6-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolineacético son colectados. Rendimiento 45% 1 .3. Metil 6-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato 16 ml (219 mmol) de cloruro de tionilo son adicionados en forma de gotas a una suspensión agitada de 16.8 g (68 mmol) de una mezcla de ácido 6-metoxi- 1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolineacético y ácido 6-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 -quinolineacético en 250 ml de metanol a temperatura ambiente, y la agitación se mantiene entonces durante 16 horas. El solvente se evapora bajo vació y el residuo se toma en 400 ml de diclorometano. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio saturado y entonces con agua, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y la concentración, 12.6 g de una mezcla de los dos esteres (71 %) es obtenida. Los dos esteres se separaron mediante cromatografía rápida en gel de sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (3:97). 4.0 g de metil 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato, Punto de fusión = 129-130°C y 7.8 g de metil 6-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato, Punto de fusión = 223-224°C fueron obtenidos. 1 .4. 4-(2-hidroxietil)-6-metoxí-2-(1 H)-quinolona 1 .4 g de borohidruro de sodio (37 mmol) son adicionados a una suspensión de 3.1 g (12.5 mmol) de metil 6-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolinacetato en 100 ml de tetrahidrofurano seco y 1 ml de metanol a temperatura ambiente, y el medio de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse a 5°C, 1 ml de metanol es adicionado en forma de gotas, entonces, después de 30 minutos, 0.5 g de borohidruro de sodio se adiciona y el medio de reacción se calienta durante 8 horas adicionales. Después del enfriamiento y tratamiento con 5 ml de metanol, los solventes son evaporados y el residuo se toma con 200 ml de diclorometano y 100 ml de ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y la concentración bajo vacío, 1 .95 g del alcohol esperado son obtenidos. Rendimiento = 72% 1 .5. 4-(2-cloroetil)-6-metoxi-2(1 fLy)-quinolona 3.4 ml (46.6 mmol) de cloruro de tionilo son adicionados al tiempo que se agita a temperatura ambiente a una suspensión de 3.1 1 g (14.2 mmol) de 4-(2-hidroxietil)-6-metoxi-2(1 H)-quinolona en 50 ml de cloroformo y 3 gotas de dimetilformamida. La suspensión se calienta a reflujo durante 14 horas (solubilización total). Después de enfriar a temperatura ambiente, 50 ml de agua son adicionados en forma de gotas al medio de reacción y la mezcla se deja agitando durante 30 minutos. La fase orgánica es recuperada, se separa después de que el establecimiento ha tenido lugar, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío. 3.2 g de un sólido amarillo pálido son obtenidos. Punto de fusión = 231-232X Rendimiento = 94% 1.6. Hidrocloruro de 6-metoxi-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-2(1 H)-quinolona (2: 1 ) 1 .2 g (5 mmol) de 4-(2-cloroetil)-6-metoxi-2(1 H)-quinolona son adicionados a una suspensión de 1 .2 g (5.5 mmol) de 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-c]piridína y 0.44 g (5.25 mmol) de bicarbonato de sodio en 15 ml de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante 10 horas. Después de la evaporación del solvente bajo vacío, el residuo es tomado en 100 ml de diclorometano y se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces con agua. Después del secado sobre sulfato de sodio, filtración y condensación del filtrado, el producto crudo es purificado mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (5:95) conteniendo trazas de amoniaco acuoso. 0.50 g del producto es obtenido en forma de base. Rendimiento = 24% El dihidrocloruro es preparado en una mezcla de metanol/ácido clorhídrico/éter. Punto de fusión = 254°C (descomposición) Ejemplo 2 (Compuesto No. 28) Hidrocloruro de 4-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidil]etil]-6-metoxi-2(1 H)-quinolona (1 : 1 ) Una mezcla de 1 . 1 g (4.6 mmol) de 4-(2-cloroetil)-6-metoxi-2(1 H)-quinolona, 1 .0 g (5.5 mmol) de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina y 0.38 g (4.6 mmol) de bicarbonato de sodio en 20 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo durante 8.5 horas. El medio de reacción se evapora entonces a la sequedad y el producto crudo es purificado mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (5: 95) conteniendo trazas de amoniaco acuoso. 0.53 g del producto esperado es obtenido en forma de base. Rendimiento = 30% El hidrocloruro es preparado en una mezcla de metanol/ácido clorhídrico. Punto de fusión = 237°C (descomposición) Ejemplo 3 (Compuesto No. 4) Hidrocloruro de 6-cloro-4-[2-[4-(4-f luorobenzoil)- 1 -piperidil]etil]-1-metil- 2(1 H)-quinolona (1 ; 1 ) 3.1 . Acido 3-(acetiloxi)5-[(4-clorofeníl)metilamíno]5-oxo-2-pentenoico 19.8 g (1 16 mmol) de 4-(acetiloxi)-2H,3H-?iran-2,6-diona son adicionados en pequeñas porciones a una solución agitada de 15.0 g (106 mmol) de 4-cloro-?/-metilbencenamina en 40 ml de ácido acético puro. El medio de reacción se agitó durante 3 horas a 35°C. Se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó en 10 ml de agua helada. El sólido es drenado, lavado copiosamente con agua y secado a 40°C durante 48 horas. 25 g del compuesto esperado son obtenidos en la forma de un sólido amorfo, el cual es usado en el siguiente paso sin tratamiento adicional. Rendimiento = 77% 3.2 Acido 6-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacético 25.5 g (81 .8 mmol) de ácido 3-(acetiloxi)-5-[(4-clorofeníl)metilamino]-5-oxo-2-pentenoico es introducido en pequeñas porciones en 40 ml de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente con agitación vigorosa, y el medio de reacción se calienta entonces a 85°C durante 60 minutos. Después de enfriarse, esta solución es vaciada en una mezcla de 500 g de hielo y 500 ml de agua. El sólido gris obtenido de esta manera es drenado, lavado con agua y después molido en éter y secado durante 24 horas a 40°C. Se obtuvieron 9.47 g del producto esperado, dicho producto es usado en el siguiente paso sin tratamiento adicional .

Rendimiento = 46% 3.3. Metil 6-cloro-1 -metil-1 ,2-dihidro-4-quinolinac?tato 1 1 ml (147 mmol) de cloruro de tionilo son adicionados en forma de gotas durante aproximadamente 30 minutos a una suspensión agitada de 12.5 g (49 r?mol) de ácido 6-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolineacético en 150 ml de metanol. La mezcla se agita durante 17 horas a temperatura ambiente y el solvente se lleva bajo vació. El residuo se disuelve en 400 ml de diclorometano, y entonces se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se filtra y el filtrado se condensa. 11.16 g de producto esperado son obtenidos. Rendimiento = 85% Punto de fusión = 99-101 °C 3.4. 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-1 -metil-2( 1 H)-quinolona 3.0 g (79 mmol) de borohidruro de sodio son adicionados a una suspensión de 5.9 g (23.4 mmol) de metil 6-cloro-1 -metil-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato en 10 ml de metano! y 100 ml de tetrahidrofurano seco, y la mezcla se calienta entonces se calienta a reflujo durante 9 horas. Después del enfriamiento, los solventes son evaporados bajo vacío y el residuo se toma en 400 ml de diclorometano y 100 ml de ácido clorhídrico 3 N . La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el filtrado es condensado. El producto crudo es purificado mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (5:95). 5.9 g del alcohol esperado son obtenidos. Rendimiento = 92% Punto de fusión = 169-170°C 3.5. 6-cloro-4-(2-clproetil)-1-metil-2(1 H)-quinolona 5.5 ml (75 mmol) de cloruro de tionilo son adicionados en forma de gotas a una suspensión de 5.9 g (24.8 mmol) de 6-cloro-4-(2-hidroxietil)-1 -metíl-2(1 H)-quinolona en 120 ml de cloroformo, dos gotas de piridina y dos gotas de dimetilformamida. El medio de reacción es calentado a un reflujo suave durante 2.5 horas y entonces tratado como se describió en el Ejemplo 1 .5. 5.4 g del producto esperado fueron obtenidos. Rendimiento = 86% Punto de fusión = 120-122°C 3.6. Hidrocloruro de 6-cloro-4-[2-[4-(4-fluorobenzoil)- 1 -piperidil]etil]1 -metil-2(1 H)-quínolona (1 : 1 ) Una mezcla de 0.90 g (3.5 mmol) de 6-cloro-4-(2-cloroetil)-1 -metil- 2( 1 /-/)quinolona, 0.71 g (4.0 mmol) de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina y 0.60 g (7.0 mmol) de bicarbonato de sodio en 1 5 ml de acetonitrilo es calentada a reflujo durante 1 1 horas. El medio de reacción se evapora entonces a sequedad y el producto crudo es purificado mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (4:96) conteniendo trazas de amoniaco acuoso. 0.86 g del producto esperado son obtenidos en forma de base. Rendimiento = 62% El hidrocloruro es preparado en una mezcla de metanol/ácido clorhídrico/éter. Punto de fusión = 244ßC (descomposición) Ejemplo 4 (Compuesto No. 5) Hidrocloruro de 6-fluoro-1 -metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-2(1 /L/)-quinolona (2: 1 ) 4.1 . Acido 3-(acetoxi)-5-[(4-fluorofenil)metilamino]-5-oxo-2-pentenoico 9.93 g (58.4 mmol) de 4-(acetiloxi)-2H,3/-/-piran-2,6-diona son adicionados en pequeñas porciones a una solución agitada de 6.64 g (53.1 mmol) de ?/-metil-4-fluoroanilina en 25 ml de ácido acético puro. El medio de reacción es agitado durante 2 horas a 35°C, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó en 500 ml de agua helada. El sólido obtenido es recuperado y drenado, lavado copiosamente con agua y secado en un horno (40°C) durante 48 horas. 12.05 g del compuesto esperado son obtenidos en la forma de un sólido amorfo, el cual se funde por debajo de 50°C . Rendimiento = 76% 4.2. Acido 6-fluoro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacético 31.8 g (107 mmol) de ácido 3-(acetiloxi9-5-[(4-fluorofenil)metilamino]-5-oxo-2-pentenoico son introducidos en pequeñas porciones en 130 ml de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente con agitación vigorosa, y el medio de reacción se calienta entonces a 90°C durante 90 minutos. Después de enfriarse, esta solución se vacía en una mezcla de 500 g de hielo y 500 ml de agua. El sólido gris así obtenido es drenado. Se lava con agua, entonces se muele en éter y se seca durante 24 horas a 40°C. 1 1 .37 g de producto son obtenidos. Punto de fusión = 230°C Rendimiento = 45% 4.3. Metil 6-fluoro — metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato 16 ml (219 mmol) de cloruro de tionilo son adicionados en forma de gotas sobre aproximadamente 30 minutos a una suspensión agitada de 1 1 .37 g (49.38 mmol) de una mezcla de ácido 6-fluoro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihídro-4-quinilinacético en 120 ml de metanol. La mezcla se agita durante la noche (13 horas) a temperatura ambiente y el solvente es eliminado bajo vacío. El residuo se disuelve en 400 ml de diclorometano, y entonces se lava con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces con agua. Después del secado sobre sulfato de sodio, filtración y concentración del filtrado, 9.6 g de producto esperado son obtenidos. Rendimiento = 78% Punto de fusión = 134-135°C 4.4. 6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-1 -metil-2(1 H)quinolona 3.78 g (100 mmol) de borohidruro de sodio son adicionados a una suspensión de 8.0 g (32 mmol) de metil 6-fluoro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato en 100 ml de tetrahidrofurano seco, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Después del enfriamiento a 5°C, 2 ml de metanol son adicionados en forma de gotas, unos 3 g adicionales de borohidruro de sodio son adicionados y la mezcla se calienta a reflujo durante 12 horas. Los solventes son evaporados bajo vacío y el residuo es tomado en 400 ml de diclorometano y 150 ml de ácido clorhídrico 2 N, la fase orgánica se lava con agua, después se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el filtrado es concentrado. 4.7 g del alcohol esperado son obtenidos. Rendimiento = 66% Punto de fusión = 153- 154°C 4.5. 4-(2-cloroetil)-6-fluoro-1 -metil-2(1 H)-quinolona 3 ml (41 mmol) de cloruro de tionilo son adicionados en forma de gotas a una suspensión de 2.2 g (9.95 mmol) de 6-fluoro-4-(2-hidroxietil)-1 -metil-2(1 /-/)-quinolona en 100 ml de cloroformo, dos gotas de piridina y dos gotas de dimetilformamida. El medio de reacción se calienta a una reflujo suave durante 4.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, 50 ml de agua se adicionan en forma de gotas al medio de reacción y la mezcla se deja agitando durante 30 minutos. La fase orgánica es recuperada, separada después de que el establecimiento ha tenido lugar, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra a vacío. 2.36 g del cloruro esperado son obtenidos. Rendimiento = 98% Punto de fusión = 141 -142 4.6. Hidrocloruro de 6-fluoro-1 -metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinial]etil]-2(1 H-quinolona (2: 1 ) 1 .4 g (5.8 mmol) de 4-(2-cloroetil)-6-fluoro-1 -metil-2(1 H)-quinolona son adicionados a una mezcla de 1 .3 g (5.9 mmol) de 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-c]piridina y 0.50 g (5.95 mmol) de bicarbonato de sodio en 20 ml de acetonitrilo, y el medio de reacción es calentado a 55-60°C durante 18 horas. El solvente es evaporado y el residuo es tomado en 100 ml de diclorometano. Se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el filtrado se condensó. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (5:95) conteniendo trazas de amoniaco acuoso. 0.70 g de producto esperado es obtenido en forma de base. Rendimiento = 27% La base es disuelta en 10 ml de metanol y salificada con un exceso de una solución 2 N de ácido clorhídrico en éter. El precipitado obtenido es drenado, recristalizado en metanol y secado bajo vacío. 0.38 g del dihidrocloruro es obtenido. Punto de fusión = 280°C (descomposición) Ejemplo 5 (Compuesto No. 10) Hidrocloruro de ácido 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinl]etil]-1 ,2-dihidro-1 -quinolinacético (2: 1 ) 2.9 ml de una solución 0.5 M de ferí-butil bromoacetato en tetrahidrofurano son adicionados en forma de gotas a una mezcla de 0.50 g (1 .23 mmol) de 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-¡l)-1 -piperazinil]etil]-2(1 H)quinolona (preparada a partir de 3-fluoroanílina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 4), 0.10 g (1 .79 mmol) de hidróxido de potasio recién molido y 0.12 g (mmol) de bromuro de tetrabutilamonio en 20 ml de tetrahidrofurano a 0-5°C. Después de 30 minutos a 0-5°C, se permite que la temperatura suba a temperatura ambiente y se continua la agitación durante 6 horas. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se toma en 100 ml de diclorometano, y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (5:95) conteniendo trazas de amoniaco acuoso, y 0.48 g de ferí-butil ?/-acetato es obtenido en la forma de un aceite incoloro, espeso. Rendimiento = 75% 50 ml de una solución 3 N de ácido clorhídrico en etil acetato son adicionados a este aceite, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora a sequedad y el sólido blanco obtenido se molido con éter y secado bajo vacío. 0.47 g del ácido esperado son obtenidos en la forma del dihidrocloruro. Rendimiento = 87% Punto de fusión = 218-220°C (descomposición) Ejemplo 6 (Compuesto No. 12) Hidrocloruro de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-¡l)-1 -piperazinil]etil]-1 ,2,-dihidro-1 -quinolinacetamida (2: 1 ) 3.9 ml de una solución 0.5 M de bromoacetamida en tetrahidrofurano se adicionan en forma de gotas a una mezcla agitada de 0.53 g (1 .3 mmol) de 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)etil]-2( 1 H)-quinolona, 0.1 g (1 .79 mmol) de hidróxido de potasio molido y 0.13 g (0.4 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio en 25 ml de tetrahidrofurano a 0-5°C. Después de 30 minutos, se permitió que la temperatura se elevara a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 horas. El medio de reacción se evaporó a sequedad bajo vacío y el residuo se tomó en 100 ml de diclorometano. Esta solución se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se molió en una mezcla éter/diclorometano (1 :3), y entonces se drenó y purificó mediante cromatografía en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/etil acetato (10: 90) y entonces con una mezcla de metanol/diclorometano (10:90) conteniendo trazas de amoniaco acuoso. 0.30 g de un sólido blanco es obtenido, dicho sólido es convertido a dihidrocloruro en una mezcla de ácido clorhídrico 2 M/éter/metanol. 0.32 g de dihídrocloruro es obtenido.

Punto de fusión = 280°C (descomposición) Ejemplo 7 (Compuesto No. 20) Hidrocloruro de 1 -metil-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-1 ,2-dihidro-6-quinolincarbonitrilo (2: 1 ) 7.1 . Metil 6-ciano-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato 1.1 ml de trimetilsílil cianuro (8.4 mmol) seguido por 0.15 g (0. 13 mmol) de tetrakistrifenilfosfinapaladio son adicionados a una solución de 0.50 g (1.4 mmol) de metil 6-yodo-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacetato (preparado a partir de /V-metil-4-yodonailina de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1 ) en 6 ml de trietilamina anhidra. El medio de reacción se calienta entonces a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el medio es vaciado en 60 ml de tolueno y 60 ml de agua. La fase orgánica se lava con agua y la fase acuosa inicial se vuelve a extraer con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (5:95) . 0.313 g del nitrilo esperado es obtenido. Rendimiento = 87% Punto de fusión = 202-203°C 7.2 6-ciano-4-(2-hidroxietíl)- 1 -metil-2 (I W)-quinolona 7.2.1 . Acido 6-ciano-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-4-quinolinacético 10.4 ml de una solución 0.5 N de hidróxido de litio (5.2 mmol) son adicionados en forma de gotas a 1 .221 g (4.7 mmol) de metil 6-ciano-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-4-quinolinacetato en 10 ml de metanol a 0-5°C. Se permitió que la temperatura se elevara a temperatura ambiente y el medio de reacción se agitó durante 2 horas. Se vació en 250 ml de agua helada y se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico 4 N. El precipitado blanco formado es drenado, lavado con agua y entonces secado a vacío a 40°C. 0.85 g del producto esperado es obtenido. Rendimiento = 75% Punto de fusión = 238°C 7.2.2. 6-ciano-4-(2-hidroxietil)-1 -metil-2( 1 H)-quinolona 0.22 ml (1 .58 mmol) de trietilamina es adicionado a una suspensión de 0.365 g (1 .51 mmol) de ácido 6-ciano-1 -metil-2-oxo- 1 ,2-dihidro-4-quinolinacético en 10 ml de tetrahidrofurano a -10°C, y 0. 16 ml (1 .6 mmol) de etil cloroformato es adicionado entonces en forma de gotas. Después de la agitación a -10°C durante 45 minutos, el medio de reacción es filtrado y los sólidos se enjuagan con 3 x 8 ml de tetrahidrofurano. 0.25 g (6.61 mmol) de borohidruro de sodio y entonces 0.94 ml de metanol se adicionan al filtrado a 5-10°C. Después de la agitación a 5-10°C durante 2 horas, 13 ml de solución de ácido clorhídrico 1 N se adicionan. La mezcla es extraía con diclorometano y entonces con etil acetato. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y entonces se concentran a vacío. 0.315 g de producto es obtenido.

Rendimiento = 92% Punto de fusión = 231 -233°C. 7.3. 4-(2-bromoetil)-6-ciano-1 -metil-2(1 H)-quinolona 0.24 g (1.05 mmol) de 6-ciano-4-(2-hidroxietil)-1 -metil-2(1 H)-quinolona es adicionado en pequeñas cantidades a 0.48 g (1 .14 mmol) de dibromotrifenilfosforano en 14 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Después de 75 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vacía en 200 ml de diclorometano y la mezcla se lava con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, filtrada y condensada bajo vacío. El residuo blanco es molido en dietiléter. El sólido obtenido se toma en un mínimo de diclorometano, la mezcla se filtra rápidamente a través de una capa de sílice, extrayendo con éter, y el filtrado se evapora . 0.20 g de producto es obtenido, dicho producto es usado sin tratamiento adicional . Rendimiento = 65% 7.4. Hidrocloruro de 1 -metil-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-2(1 H)-quinolona (2: 1 ) Una mezcla de 0. 19 g (0.65 mmol) de 4-(2-bromoetil)-6-ciano- 1 -metil-2-(1 H)-quinolona, 0. 15 g (0.65 mmol) de 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-cjpiridina y 0.09 g (0.1 1 mmol) de bicarbonato de sodio en 10 ml de acetonitrilo es calentado a 55°C durante 36 horas. El medio de reacción es evaporado a sequedad, el residuo se toma en 100 ml de cloroformo y la fase orgánica se lava con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra, y el producto crudo es purificado mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo con una mezcla de metanol/diclorometano (1 :9) conteniendo trazas de amoniaco acuoso. 0.21 1 g de base es obtenido en la forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 48% El dihidrocloruro es preparado en una mezcla de metanol/éter/ácido clorhídrico 2 N . 0.182 g de producto es obtenido en la forma del díhidrocloruro. Punto de fusión = 200°C (descomposición) Ejemplo 8 (Compuesto No. 17) Hidrocloruro de 6-hidroxi-1 -metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)- 1 -piperazinil]etil-2(1 H)-quinolona (2: 1 ) 0.47 g (1 .08 mmol) de 6-metoxi- 1 -metil-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-2(1 H)-quinolona (obtenida de metil 6-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-4-quinolinacetato de acuerdo al Ejemplo 1 ), es adicionado a 25 ml de ácido bromhídrico al 48%, y la mezcla se lleva a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, el precipitado gris es filtrado, lavado con agua fría y secado bajo vacío a 40°C. 0.444 g del producto es obtenido en la forma del dihidrobromuro. Rendimiento = 71 % 0.14 g (0.24 mmol) de este producto es tomado en 20 ml de ácido clorhídrico 3.7 N en metanol anhidro, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado es drenado, enjuagado con dietiléter y secado en un horno. 0.1 12 g del producto esperado es obtenido. Rendimiento = 95% Punto de fusión = 227°C (descomposición) Ejemplo 9 (Compuesto No. 18) Hidrocloruro de 6-nitro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]- 2(1 H)-quinolona (2: 1 ) 9.1 . 4-(2-cloroetíl)-6-nitro-2(1 H)-quinolona 20.0 g (96.4 mmol) de 4-(2-cloroetil)-2(1 H)quinolona son adicionados en pequeñas cantidades a una mezcla de 120 ml de ácido nítrico al 65% y 80 ml de ácido sulfúrico concentrado enfriado a 5°C, y la mezcla se calienta a 45°C durante 2 horas. El medio de reacción se vacía en 600 ml de agua helada, y el precipitado amarillo pálido es drenado, enjuagado con agua y secado a vacío. 22.5 g del producto esperado son obtenidos. Rendimiento = 92% Punto de fusión = 239-237°C 9.2. Hidrocloruro de 6-nitro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)- 1 -píperazinil]etil]-2(1 H)-quinolona (2: 1 ) Una mezcla de 1 g (3.96 mmol) de 4-(2-cloroetil)-6-nitro-2(1 H)-quinolona, 0.87 g (4 mmol) de 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-c]piridina y 0.5 g (5.95 mmol) de bicarbonato de sodio en 10 ml de dimetilformamida es calentada a 50°C durante 20 horas. El residuo es filtrado entonces y lavado con agua, 200 ml de agua se adicionan al filtrado y el precipitado formado es drenado y secado bajo vacío. 1 .28 g del producto esperado son obtenidos en forma de base. Rendimiento = 74% El hidrocloruro es preparado en una mezcla de metanol/éter/ácido clorhídrico. Punto de fusión = 242°C (descomposición) Ejemplo 10 (Compuesto No. 16) Hidrocloruro de 6-amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-2(1 H)quinolona (3: 1 ) 10.1 . Hidrocloruro de 6-amino-4-(2-cloroetil)-2(1 H)-quinolona (1 : 1 ) 0.70 g de paladio en carbón 5 % Pd) es adicionado a una suspensión de 3.5 g (13.8 mmol) de 4-(2-cloroetil)-6-nitro-2(1 H)-quinolona en 300 ml de metanol a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 0.06 MPa durante 3 horas. El catalizador se filtra y el filtrado es condensado. 2.97 g del producto son obtenidos en forma de base. El hidrocloruro es preparado en una mezcla de metanol/éter/ácido clorhídrico. Punto de fusión > 290°C .2. Hidrocloruro de 6-amino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)- 1 -piperazinil]etil]-2(1 H)-quinolona (3: 1 ) Una mezcla de 0.35 g (1 .35 mmol) de hidrocloruro de 6-amino-4-(2-cloroetil)-2(1 H)-qujnolona, 0.33 g (1 .5 mmol) de 4-(1 -piperzinil)tieno[3,2-cjpiridina y 0.17 g (2 mmol) de bicarbonato de sodio en 10 ml de dimetilformamida es calentada a 60°C durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye en 50 ml de agua y el producto crudo es extraído con cloroformo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo primero con una mezcla de metanol/etil acetato (6.5:93.5) conteniendo trazas de trietilamina y entonces con una mezcla de metanol/diclorometano (6.5:93.5) comprendiendo trazas de amoniaco acuoso. 0. 14 g de producto es obtenido en forma de base. Rendimiento = 26% El trihidrocloruro es preparado entonces bajo condiciones estándares . Punto de fusión = 233°C (descomposición) Ejemplo 1 1 (Compuesto No. 33) Hidrocloruro de 6-acetilamino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]pirídin-4-il]1 -piperazinil]etil]-2(1 H)quinolona (2: 1 ) 1 1.1 . Hidrocloruro de 6-acetilamino-4-(2-cloroetil)-2(1 H)-quinolona (1 : 1 ) 0.75 ml (5.39 mmol) de trietilamina y entonces 0.35 ml (4.9 mmol) de cloruro de acetilo se adicionan a una suspensión de 1 .0 g (4.49 mmol) de 6-amino-4-(2-cloroetil)-2(1 H)quinolona en 50 ml de cloroformo a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 16 horas y entonces se diluye en 200 ml de cloroformo. La suspensión se lava con solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N y el precipitado es drenado. 0.72 g del producto esperado es obtenido. Rendimiento = 60% 1 1 .2. Hidrocloruro de 6-acetilamino-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil]etil]-2(1 H)-quinolona (2: 1 ) Una mezcla de 0.35 g (1 .32 mmol) de hidrocloruro de 6-acetilamino- 4-(2-cloroetil)-2(1 H)-quinolona, 0.38 g ( 1 .75 mmol) de 4-( 1 -piperazinil)tieno[3,2-c]piridina y 0.17 g (2 mmol) de bicarbonato de sodio en 10 ml de dimetilformamida es calentada a 60°C durante 24 horas.

Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el medio de reacción es diluido en 100 ml de agua y se deja permanecer durante la noche a 5°C.

El sólido formado es drenado y secado bajo vacío. El producto crudo es purificado mediante cromatografía rápida en sílice, extrayendo primero con una mezcla de metanol/etil acetato (5:95) y entonces con una mezcla de metanol/diclorometano (10:90) comprendiendo trazas de amoniaco acuoso. 0.20 g de producto es obtenido en forma de base. Rendimiento = 34% El dihidrocloruro es preparado entonces bajo condiciones estándares. Punto de fusión = 225°C (descomposición) Leyenda para la tabla: -en la columna "Sal": HCl representa un hidrocloruro, las proporciones (x:y) corresponden a la proporción (ácido/base), donde no hay entrada presente, esto significa que el compuesto está en forma de base. -en la columna "Punto de fusión": "(d)" corresponde a fusión con descomposición.

O c o -o o o o (X) VO CS. CM CM (O ? ? •• U " X CM x •-« X CM GM X X U X u 2 2 X n O O O 2 CC O u O o <s? ( a X X u X X i I o o I i a. X i . a. i I I 0 (NI £5 Los compuestos de la invención fueron sometidos a estudios farmacológicos, los cuales demostraron sus propiedades de antagonistas a serontonina y su valor como substancias que tienen actividad terapéutica. De esta manera, los compuestos de la invención fueron sometidos a una prueba de inhibición del efecto vasopresor de la serotonina. Ratas macho (Sprague-Dawley, Charles River France) pesando 250 a 300 g son usadas, las cuales se anestesiaron con pentobarbitona de sodio (60 mg/kg/i.p.) y se mantuvieron bajo respiración artificial (respirador HarvardMR - velocidad respiratoria 70 ml por minuto, volumen de aire 1 ml por 100 g de peso corporal). A los animales se lees corta la médula usando una barra metálica, introducida vía la órbita del ojo derecho, insertada a lo largo de la columna vertebral . Los nervios vagos derecho e izquierdo son seccionados (bivagotomía) y la arteria carótida derecha se liga, siendo cateterizada la arteria carótida izquierda con el fin de medir la presión arterial usando una celda de presión (StathamMR tipo P23Db) . Una vena femoral es cateterizada con el fin de la administración de varios compuestos. Los aumentos en la presión arterial principal inducida por serotonina, administrada intravenosamente a una dosis de 30 µg/kg, son medidos. Los compuestos de la invención o el vehículo son administrados 5 minutos (para los estudios vía la ruta i.v. ) o 75 minutos (para los estudios vía la ruta oral) antes de la administración de serotonina. Los compuestos de la invención son administrados en dosis que varía desde 0.001 a 10 mg/kg. El porcentaje de inhibición de la respuesta de control de serotonina es usado con el fin de valorar el potencial antagonista de serotonina de los compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención también fueron probados en un modelo de vasoconstricción "sumatriptan" de vena safena de perro aislada (actividad antagonista en el receptor similar al 5-HTY de acuerdo a HUMPHREY et al. en Br. J. Pharmacol. 1988, 94. 1 123). Las venas safenas de beagle o perros Anglo-Poitevín son removidas bajo anestesia de pentobarbitona administrada mediante inyección intravenosa. El vaso es cortado en espirales de 0.4 cm de ancho y entonces dividido en segmentos de 0.5 cm de longitud . Cada fragmento, montado entre dos grapas de cable, es colocado en una celda de órgano aislado conteniendo 20 ml de una solución fisiológica de Krebs de la siguiente composición (mM): NaCI 1 18; KCl 4.7; MgCI2 1 .2; CaCI2 2.6; NaHCO3 25; glucosa 1 1.1 ; ácido ascórbico 0.1 1 . El órgano, mantenido a 37°C bajo una corriente de carbógeno (95% O2/5% CO2) a pH 7.4, es enlazado a un calibrador isométrico Hugo Sachs tipo 351 bajo una tensión de línea de base de 2 g, y conectado a un polígrafo Gould 2400S permitiendo que los cambios de tensión sean registrados. La adquisición de datos es automatizada vía un sistema de microcomputadora. Después de un periodo de 90 minutos en reposo intercalados con enjuagues frecuentes, durante los cuales la tensión de línea de base se reajusta, el órgano es estimulado con 3 µM noradrenalina con el fin de checar su viabilidad. Entonces se construye una curva de concentración versus respuesta contráctil para sumatriptan en manera acumulada entre 10 nM y 1 0 µM. Cuando la máxima contracción es obtenida (meseta del efecto en dos concentraciones consecutivas de sumatriptan), la preparación es enjuagada copiosamente, intercalando periodos de descanso para permitir que el órgano regrese a la tensión inicial. El compuesto bajo estudio es adicionado entonces al baño de órgano 15 minutos antes de que se construya una segunda curva de concentración-respuesta para sumatriptan. Las respuestas contráctiles obtenidas en la presencia del compuesto son expresadas como un porcentaje de la contracción máxima observada en la primera curva de sumatríptan. Las curvas son analizadas mediante regresión no lineal, de manera que se determina la Emax (respuesta máxima) y la ECS0 (concentración que produce el 50% de la respuesta máxima). El potencial de antagonista de los compuestos es estimado al calcular la constante de disociación KB de acuerdo a la ecuación KB = [concentración del compuesto en M]/(CR - 1 ) donde CR representa la proporción de los valores EC50 de sumatriptan en la presencia y ausencia del compuesto. El resultado es expresado como pA2 = -log KB. Los valores pA2 de los compuestos de la invención son mayores que 6. Los compuestos de la invención fueron también sometidos a una prueba de inhibición de la ligadura de [3H]espiroperidol a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 de la corteza cerebral de la rata. Para esta prueba, se removieron cerebros de rata y la corteza se disecó y se homogeneizó a 0°C en 20 volúmenes de una mezcla que contiene, por litro, 50 mmol de amortiguador Tris-HCl a pH 7.4, 120 mmol de NaCI y 5 mmol de KCl. La mezcla homogénea se centrifuga a 4000 x g durante 10 minutos y entonces, dos veces, la pella es recuperada, lavada al suspenderla en la misma mezcla de amortiguador, homogeneizada nuevamente y centrifugada. Por último, la pella final es diluida en la misma mezcla de amortiguador en la proporción de 500 mg de tejido húmedo por 10 ml de amortiguador. El tejido es sometido entonces a una incubación previa durante 10 minutos a 37°C en la presencia de 10 µmol/l de pargilina, y posteriormente a una incubación durante 20 minutos a 37°C en la presencia de [3H]espiroperidol (actividad específica: 19 Ci por mmol) a una concentración de 0.3 nM y de compuesto bajo estudio a concentraciones qµe varían de 0.001 a 100 µM. Alícuotas de 1 ml son tomadas y filtradas bajo vacío, los filtros fueron lavados dos veces con 5 ml de amortiguador frío y secados, y la radioactividad se midió. Para evaluar la actividad de los compuestos, se gráfica una curva para el porcentaje de inhibición de ligadura específica de [3H]espiroperidol como una función de la concentración de medicamento de desplazamiento.

La ICso, la concentración la cual inhibe 50% de la ligadura específica, es determinada gráficamente. La ligadura específica es definida como la ligadura desplazada por 100 µM 5-HT. Los valores IC50 de los compuestos de la invención son menores que 1 µM . Los resultados de estas pruebas mostraron que los compuestos de la invención muestran propiedades de antagonista a la serotonina. Sobre esta base, éstos pueden ser usados en el tratamiento y prevención de varias formas de patologías que involucran a la serotonina, tales como hipertensión arterial, venosa, pulmonar, portal, renal u ocular, isquemia cardiaca, renal, ocular o cerebral o isquemia de los miembros inferiores, insuficiencia cardiaca, infarto miocardial, angina, vasoespasmo coronario o periférico, trombosis (los compuestos en sí o como auxiliares en trombólisis), artritis, claudicación intermitente, restenosis después de angioplastia y varios estados patológicos asociados con arteroesclerosis, con desórdenes de la microcirculación o con disfunción pulmonar.

También pueden ser usados, solos o en combinación con otras substancias, en operaciones de injertos vasculares. Los compuestos de la invención pueden ser usados en combinación con otras substancias que tienen actividad cardiovascular o cardiopulmonar, tal como antitrombóticos, trombolíticos, ß-bloqueadores, antagonistas de calcio, antagonistas de tromboxano e inhibidores de tromboxano sintetasa. Con este fin, estos compuestos pueden ser presentados en todas las formas adecuadas para administración oral o parenteral, tal como tabletas, "dragées", cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura y formulaciones oculares tópicas, en combinación con excipientes adecuados. Las dosis presentes en estas formas son tales que permitan una administración de 0.1 mg a 1 g, una a varias veces al día . También pueden ser presentadas en todas las formas adecuadas para la administración transdérmica.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1 . Compuestos de fórmula (I) en la cual A representa ya sea un grupo 4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-1 -piperazinil o un grupo 4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidil, Ri y R2 representan cada uno, independientemente del otro, ya sea un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno, o un grupo amino o un grupo hidroxilo, o un grupo nitro, o un grupo ciano, o un grupo (d-C6)alqu¡lo, o un grupo (C?-C6)alcoxi, o un grupo trifluorometilo, o un grupo trifluorometoxi, o un grupo -COOH , o un grupo -COOR4, o un grupo -CON H2, o un grupo -CONHR4, o un grupo -C0NH R4R5, o un grupo -SR , o un grupo -SO2R , o un grupo -NHCOR4, o un grupo -NHSO2R4, o un grupo -N(R4)2, donde R4 y Rs son cada uno un grupo (C?-C4)alquilo, o un grupo -(CH2)pOH , o un grupo -(CH2)PN H2, o un grupo -(CH2)nCOOH , o un grupo -(CH2)nCOOR4, o un grupo -(CH2)nCON H2, o un grupo -(CH2)nCON HOH , o un grupo -(CH2)PSH , o un grupo -(CH2)nSO3H , o un grupo -(CH2)NSO2NH2, o un grupo -(CH2)nSO2N HR4, o un grupo -(CH2)nSO2N R4R5, o un grupo -(CH2)nCONH R4, o un grupo -(CH2)nCONR4R5, O un grupo -(CH2)nNHSO2R4, o un grupo -(CH2)pNHCOR , o un grupo -(CH2)POCOR4, donde R4 y R5 son cada uno un grupo (C?-C4)alquilo, n es igual a 1 , 2, 3 o 4, p es igual a 2, 3 o 4 y m es igual a 2, 3 o 4 así como también sus sales de adición con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizados porque m es igual a

2.

3. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque Ri , en la posición 6 o 7 en la quinolona representa ya sea un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo amino, hidroxilo, nitro, ciano, (C?-C6)alquilo, metoxi, trifluorometoxi, acetilamino, metilsulfonilamino o dimetilamino, y R2 representa un átomo de hidrógeno.

4. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 representa ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo (C?-C6)alquilo, o un grupo -(CH2)p0H , o un grupo -(CH2)nCOOH, o un grupo -(CH2)nCOOR4, o un grupo -(CH2)nCON H2, o un grupo -(CH2)nCONH R4, o un grupo -(CH2)pCONR4Rs, o un grupo -(CH2)pOCOR4, donde R4 y Rs son cada uno un grupo (C1-C4)alquilo, n es igual a 1 , 2, 3 o 4, y p es igual a 2, 3 o 4.

5. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque n es igual a 1 y p es igual a 2.

6. Proceso para preparar los compuestos de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar 4-(1 -piperazinil)tieno[3,2-cjpiridina o 4-(4-fluorobenzoil)piperidina con un compuesto de fórmula (Vi l) en la cual R, , R2, R3 y m son como se definió en la reivindicación 1 y X representa un grupo que sale.

7. Proceso para preparar los compuestos de fórmula (Ib) en la cual A, R, , R2 y m son como se define en la reivindicación 1 y R3 es diferente de un átomo de hidrógeno, caracterizado porque un compuesto de fórmula (la) se hace reaccionar con un agente electrofílico.

8. Producto medicinal, caracterizado porque contiene un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable.