MXPA98001149A - Metansulfonato de (1s,2s)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanoltrihidratado y uso del mismo - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a la sal de mesilato de(15, 25)-1-(hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin -1-il)-1-propanol trihidratado, a composiciones farmacéuticas que la contengan y a su uso para preparar composiciones para el tratamiento de enfermedades del SNC.

Description

METANSULFONATQ DE (lS.2S)-l-C4-HIDR0XIFENIL)-2-(4-HIDR0XI-4- FENILPIPERIDIN-l-IL)-l-PROPANOL TRIHIDRATADO Y USO DEL MISMO Esta invención se refiere al nuevo y clínicamente ventajoso trihidrato de la sal metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol (denominado en lo sucesivo como "sal de mesilato trihidrato". Esta sal de sal mesilato trihidrato, así como la correspondiente mesilato anhidra y la base libre del (ÍS, 2S)-l-(4-hid roxif enil) -2-(4-hidroxi-4-f eni lpiperidin-1-il )-l-propanol (denominado en lo sucesivo como el "mesilato anhidro" y la "base libre") exhibe actividad como antagonistas de los receptores de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) y son útiles en el tratamiento de la epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis a iotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicótricas, incontinencia urinaria y enfermedades degenerativas del SNC (sistema nervioso central), tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. La base libre, el mesilato anhidro y los métodos para prepararlos están referidos, genéricamente, en la Patente estadounidense 5.185.343, la cual fue concedida el 9 de febrero de 1993. Estos y su utilización en el tratamiento de determinadas enfermedades de las mencionadas anteriormente, están referidos específicamente en la Patente estadounidense 5.272.160, la cual fue concedida el 21 de diciembre de 1993. Su utilización en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas está referida en la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB95/00380, que designa los Estados Unidos y que fue presentada el 18 de mayo de 1995. Su utilización en combinación con un compuesto capaz de aumentar y, con ello, restaurar el balance de retroali entación excitatoria desde el núcleo lateral ventral del tálamo hacia el córtex para tratar la enfermedad de Parkinson, está referida en la Solicitud de Patente Internacional PCT/IB95/00398, la cual designa los Estados Unidos y que fue presentada el 26 de mayo de 1995. Las anteriores patentes estadounidenses y solicitudes de patentes se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. El NMDA es un aminoácido excitatorio. Los aminoácidos excitatorios son un importante grupo de neu re ransmisores que median la neurotrans isión excitatoria en el sistema nervioso central. El ácido glutámico y el ácido aspártico son dos ligandos endógenos que activan los receptores de los aminoácidos excitatorios (EAA). Hay dos tipos de receptores de EAA, ionotrópicos y metabotrópicos, que difieren en su modo de transducción de la señal. Existen al menos tres receptores de EAA ionotrópicos distintos, caracterizados por el agonista selectivo que activa cada tipo: el NMDA, el AMPA (el ácido 2-amino-3-(5-metil-3-hidroxiesoxazol-4-il)propanoico) y los receptores del ácido caínico. Los receptores ionotrópicos de EAA están ligados a canales iónicos que son permeables al sodio y, en el caso de los receptores de NMDA, al calcio. Los receptores metabot rópicos, relacionados con la hidrólisis fosfoinositídica por medio de una proteína G asociada a la membrana, se activan mediante el ácido quiscuálico, el ácido iboténico, y el ácido (ÍS, 3R)-l-aminociclopentano-l,3-dicarboxílico. El receptor de NMDA es un complejo macromolecular que consiste en diversos sitios de unión distintos que a la entrada de canales iónicos permeables a los iones sodio y calcio.

Hansen y Krogsgaar-Larson, Med. Res. Rev. , 10, 55-94 (1990).

Existen sitios de unión para el ácido glutámico, para la glicina y para los poliaminas y un sitio dentro del canal iónico, donde los compuestos, tales como la fenciclidina (PCP), ejercen sus efectos antagonistas. Los antagonistas del NMDA competitivos son compuestos que bloquean el receptor de NMDA por interacción con el sitio de unión del glutamato. La capacidad de un compuesto particular para unirse competitivamente al receptor de glutamato del NMDA se puede determinar utilizando un ensayo de unión de radioligando, tal y como se ha descrito por Murphy, y otros, British J. Pharmacol., 95, 932-938 (1988). Los antagonistas se pueden distinguir de los agonistas utilizando un ensayo en rata en una porción cortical, tal y como se ha descrito por Harrison y Simmonds, British J. Pharmacol, 84, 381-391 (1984). Ejemplos de antagonistas del NMDA competitivos incluyen el ácido D-2 amino 5-fosfonopentanoico (D-AP5) y el ácido D-2-amino-7-fosfonoheptanoico, Schoepp y otros, J. Neur, Transem. , 85, 131- 143 (1991). Esta invención, también se refiere a un método para el tratamiento de mamíferos que sufren de la enfermedad de Parkinson, que comprende la administración a dichos mamíferos del metansulfonato de (ÍS, 2S)-trans-2-metil-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-hidroxi-l-(4-hidroxi fenil)etanol trihidrato y de un compuesto capaz de incrementar la retroalimentación excitatoria desde el núcleo lateral ventral del tálamo hacia el córtex, de forma que el equilibrio de la retroalimentación excitatoria desde el núcleo lateral ventral del tálamo hacia el córtex en dicho mamífero que padece de Parkinson, queda restaurado. La Solicitud de Patente Internacional PCT/IB95/00398, referida anteriormente e incorporada en su totalidad como referencia en la presente, se refiere a la utilización de la base libre y del mesilato anhidro en combinación con tal agente que incrementa la retroalimentación excitatoria, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El mesilato trihidrato es substancialmente superior como agente terapéutico si se compara con el mesilato anhidro. Es una forma cristalina más estable que la correspondiente sal anhidra, tiene una caducidad substancialmente más larga y es menos propensa a la ruptura de la estructura cristalina por la inclusión de agua en el cristal.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; lesión de la médula espinal, epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticas e incontinencia urinaria en un mamífero, incluido el ser humano, que incluye una cantidad antagonizante del NMDA de metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis a iotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticas e incontinencia urinaria en un mamífero, incluido el ser humano, que incluye una cantidad de metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato, que es eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticas e incontinencia urinaria en un mamífero, incluido el ser humano, que incluye la administración a dicho mamífero de una cantidad de metansulfonato de (ÍS, 2S) -l-(4-hidroxifenil )-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato que es efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad.

Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento - de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticas e incontinencia urinaria en un mamífero, incluido el ser humano, que incluye la administración a dicho mamífero de una cantidad antagonizante del NMDA de metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato. Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluido el ser humano, que incluye la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de una combinación sinérgica de metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato y un agente capaz de restaurar el equilibrio de la retroalimentación excitatoria desde el núcleo lateral ventral del tálamo hacia el córtex. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluido el ser humano, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de una combinación sinérgica de metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidrato y un agente que incremente la retroalimentación excitatoria, seleccionado a partir del grupo que consiste en agonistas de la dopamina, agonistas de la dopamina DI, agonistas de la dopamina D2, agonistas de los receptores ß-adrenérgicos/dopamina, agonistas de la dopa ina/inhibidor de la absorción de la 5ht/5-HT-lA, agonistas dopamina/opiáceos, agonistas de los adreno recepto res, antagonistas 2-adrenérgicos/agonistas de la dopamina, agonistas 2-adrenérgicos/dopamina D2, inhibidores de la absorción de dopamina, inhibidores de la monoamina oxidasa, inhibidores de la monoamina oxidasa B, inhibidores de las catecolametil transfe rasas (COMT) y levodopa.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa el espectro de difracción de polvos de rayos X del meeilato trihidrato (obtenido en un difractómetro Siemens D5000 tras equilibrar el mesilato anhidro a 81% de humedad relativa ("RH"), expresado como intensidad (CPS) frente al ángulo de difracción (dos theta grados). La Figura 2 representa el espectro de difracción de polvos de rayos X del mesilato anhidro (obtenido en un difractómetro Siemens D5000 y expresado como intensidad (CPS) frente al ángulo de difracción (dos theta grados). Los cuadros 1 y 2 siguientes identifican los picos seleccionados del espectro de las Figuras 1 y 2, respectivamente, mediante el ángulo de difracción (dos theta), la distancia d (d), la intensidad relativa (int. reí.) y la intensidad máxima (int. áx.).

CUADRO 1 DATOS DE DIFRACCIÓN DE POLVOS DE RAYOS X PARA EL MESILATO TRIHIDRATO CUADRO 2 Datos de difracción de polvos de rayos x para el mesilato anhidro 23,056 3,8544 230,50 14,32 23,672 3,7554 250,50 15,56 24,725 3,5978 243,00 15,09 26,024 3,4211 246,00 15,28 27, 098 3,2880 127,00 7,89 28,276 3,1535 126,50 7,86 28,820 3,0953 121,00 7,52 30,083 2,9681 103, 00 6,40 32,611 2,7435 97,00 6,02 33,272 2,6905 100,50 6,24 34,292 2,6128 83,50 5,19 38,188 2,3548 87,50 5,43 staaaaazreasa DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La sal de mesilato trihidrato es un sólido blanco cristalino que muestra pequeños picos de difracción de rayos X bien definidos (Figura 1), en comparación con el mesilato anhidro que muestra una resolución pobre del patrón de difracción, un fonda resaltado y una falta de picos de difracción a 28>26» (Figura 2). Sólo se ha observado una forma cristalina para el mesilato trihidrato. Esta forma cristalina tiene una buena solubilidad en agua (25 y 15 mg/mL en soluciones acuosas tamponadas a pH 3 y 7, respectivamente).

La sal de mesilato trihidrato se puede preparar mediante el siguiente método. La base se disuelve en agua a 30° C. A esta disolución se añade el menos 1 equivalente de ácido metanosulfónico y la mezcla resultante se calienta a 60-65°C. La disolución caliente se puede filtrar para obtenerla libre de partículas. La disolución se concentra hasta aproximadamente el 40% del volumen inicial, se enfría por debajo de 10°C, se aisla por filtración y se seca hasta un contenido en agua (medido por titulación de Karl Fischer) de aproximadamente 11.3%. La sal de mesilato trihidrato cristalina resultante se puede purificar posteriormente por recristalización. El mesilato anhidro, cuando se equilibra a un 81% de HR ambiental se convierte en la sal de mesilato trihidrato. La base libre y el mesilato anhidro se pueden preparar tal como se describe en la Patente estadounidense .272.160, a la cual se ha hecho referencia anteriormente y se ha incorporado en su totalidad en la presente como referencia. La redisolución del l-(4-hidroxifenil )-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol racémico para formar la base libre y el correspondiente enantiómero (IR, 2R) se muestra en el Ejemplo 1. Un método alternativo para preparar la base libre se describe en el Ejemplo 2, el cual muestra también la síntesis de la sal de mesilato trihidrato. La higroscopicidad de la sal de mesilato trihidrato se estudió a humedades relativas (HRs) controladas de 0%, 52% y 98% y en condiciones de laboratorio (24-27° C, 31-64% HRs). No se observó cambio en el peso a HRs del 52% y 98% o en condiciones ambientales. Se observó a una HR del 0% pérdida de las aguas de hidratación. La pérdida de peso observada a una HR del 0% fue reversible; la forma anhidra se equilibró rápidamente a la forma hidratada cuando se expuso a humedades más altas. La pérdida de peso se observó también en la estabilidad de la masa de las muestras almacenadas en bolsas de polietileno a 40°C / 30% de HR (>10% del peso se perdió en 9 meses) . Por el contrario, se observó un aumento sustancial de peso para el eeilato anhidro en condiciones ambientales, tal y como se muestra más adelante en la Tabla 3.

CUADRO 3 Higroscopicidad en condiciones ambientales de la sal de Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de protón y carbono de la sal de mesilato trihidrato El espectro de RMN de protón y de carbono de la sal de mesilato trihidrato se describen más adelante. Las asignaciones de desplazamientos químicos en CD3OD (relativas al trimetilsilano (TMS) se hicieron sobre la base de experimentos de RMN bidimensionales, iH-1H Espec roscopia Correlacional (COSY), 1H-13C Distorsionless Enhancement by Polarization Transfer (DEPT) y iH-i3C Correlación de Desplazamiento Químico Heteronuclear (HETCOR). Las asignaciones experimentales de picos para el protón y para el carbono se dan a continuación y se corresponden con la estructura de la sal de mesilato trihidrato. (1) Las posiciones 6" y 2" no son químicamente equivalentes; las asignaciones pueden ser intercambiables. (2) Las posiciones 5" y 3" no son químicamente equivalentes; las asignaciones pueden ser intercambiables. El patrón de escisión del protón a 1,96-2,06 ppm aparece como dos dobletes cuando se obtiene con un instrumento de campo alto (500 MHz), pero solamente como un triplete cuando se obtiene con un instrumento de campo bajo (300 MHz). Esto se cree que se debe al efecto de la sal que surge del mesilato. La sal de mesilato trihidrato, de forma similar al mesilato anhidro y a la base libre, posee una actividad neuroprotectora selectiva, basada en su actividad antiisquémica y capacidad para bloquear los receptores de los aminoácidos excitatorios. El procedimiento preferido para la evaluación de la actividad neuroprotectora de este compuesto es el descrito por Ismail A. Shalaby, y otros, en J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992). Este artículo se incorpora en su totalidad en la presente como referencia y se describe a continuación. Cultivo celular. Se cultivaron células de hipocampo de ratas de una edad fetal de diecisiete días (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) en placas de cultivo PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) durante 2 ó 3 semanas en un medio de cultivo que contenía suero (medio esencial mínimo con aminoácidos no esenciales, con glutamina 2 mM, glucosa 21 M, penicilina/estreptomicina (5000 U de cada), suero bovino fetal al 10% (días 1-7) y suero de caballo al 10% (días 1-21). Las células se disponen en placas microvaloradas de 96 pocilios con una densidad de 80.000 células por pocilio o en placas de cultivo de 24 pocilios con una densidad de 250.000 células por pocilio. Los cultivos se hacen crecer a 37°C en un incubador de cultivos celulares humidificado con CO2 , que contiene CO2 5%-aire 95%. La proliferación de las células no neuronales se controla por adición de 20 µM de uridina y 20 µM de 5-fluoro-2-desoxiuridina (Sigma Chemical Co. , St. Louis, M0) a partir de los días 6 a 8 del cultivo. El medio de cultivo se cambia cada 2 ó 3 días con medio fresco. Toxicidad del glutamato. Los cultivos se ensayan para la toxicidad del glutamato a las 2 ó 3 semanas del placado inicial. Se eliminan los medios de cultivo y los cultivos se lavan dos veces con CSS (en milimolar): NaCl, 12-; KCl, 5,4; MgCl , 0,8; CaCl2 , 1,8; glucosa, 15 y ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico, 25 mM (pH 7,4). A continuación los cultivos se exponen durante 15 minutos (37°C) a diversas concentraciones de glutamato. Tras esta incubación, los cultivos se lavan 3 veces con CSS sin glutamato y dos veces con medio de cultivo fresco sin suero. El compuesto que va a ser ensayado se añade 2 minutos antes y durante los 15 minutos de exposición al glutamato. En algunos experimentos, el compuesto se añade en diferentes momentos tras la exposición a glutamato y durante las siguientee 20 a 24 horas. La viabilidad celular se valora de forma rutinaria entre las 20 y 24 horas después de la exposición a excitotoxina mediante la medición de la actividad de la enzima citosólica LDH. La actividad de la LDH se determina a partir del medio de cultivo de cada uno de los 96 pocilios de las placas microvalo radas. Se añade una muestra de 50 µl del medio a un tampón de sodio/fosfato con igual volumen (0.1 M, pH 7.4) que contiene piruvato sódico 1.32 mM y 2.9 mM de NADH. La absorbancia a 340 nm de la mezcla de reacción total para cada uno de los 96 pocilios se lee cada 5 segundos durante 2 minutos por medio de un lector espec rofoto é rico de placas microvaloradas automatizado (Molecular Devices; Menlo Park, CA). La tasa de absorbancia se calcula automáticamente utilizando un programa SOFTmax de IBM (versión 1.01; Molecular Devices) y se utiliza como índice de la actividad de la LDH. La valoración morfológica de la viabilidad neuronal se determina utilizando un microscopio de contraste de fase. Las placas de 96 pocilios no proporcionan una buena imagen de contraste de fase, de forma que para ello se utilizan las placas de 24 pocilios. Cuantitativamente, los placados de ambos cultivos son igualmente sensibles a la toxicidad del glutamato y muestran un incremento de 2 a 3 veces la actividad de LDH a las 24 horas tras la exposición a glutamato 0,1 a 1,0 mM. Reactivos. El DTG se puede adquirir en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi) y el haloperidol en Research Biochemical Inc. (Natick, MA). La espermina se puede adquirir en Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). El suero de caballo y el suero bovino fetal se pueden adquirir en Hyclone (Logan, UT). El medio de cultivo, la glutamina y la penicilina/estreptomicina se pueden adquirir en Gibco Co. (Grand Island, NY) . Análisis de los datos. La nuerotoxicidad se puede cuantificar mediante la medida de la actividad de la LDH presente en el medio de cultivo entre las 20 y las 24 horas después de la exposición a glutamato. La actividad incrementada de LDH en el medio de cultivo se corresponde con la destrucción y degeneración de las neuronas (Koh and Choi, 1987). Debido a que los niveles reales de LDH varían en los diferentes cultivos, los datos se expresan generalmente en relación a los pocilios gemelos tratados con tampón de la misma placa de cultivo. Para obtener un índice de la actividad de LDH a partir de los cultivos tratados con glutamato y con un fármaco, los valores de LDH de los cultivos control se restan de los grupos de tratamiento. Loe datos para los tratamientos con fármaco se expresan como un porcentaje del incremento en LDH inducido por glutamato 1 mM (o NMDA) para cada experimento. Las concentraciones de los antagonistas de NMDA requeridas para invertir el 50% del incremento de LDH inducido por excitotoxinas (IC50) se calculan utilizando un análisis log-probit a partir de los resultados conjuntos obtenidos de los tres experimentos independientes. Las actividades selectivas antiisquémicas neuroprotectoras y de bloqueo de aminoácidos excitatorios de la sal de mesilato trihidrato de esta invención resultan útiles en el tratamiento de enfermedades seleccionadas a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia mul iinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticas e incontinencia urinaria. En el tratamiento sistemático de tales enfermedades, la dosificación es típicamente de aproximadamente 0,02 a 250 mg/kg/día (0,001-12,5 g/día para un peso típico en un ser humano de 50 kg), en dosis únicas o divididas, sin tener en cuenta la vía de administración. Un intervalo de dosificación más preferido va desde aproximadamente 0,15 mg/kg/día hasta aproximadamente 250 mg/kg/día. Por supuesto, dependiendo de la naturaleza exacta de la enfermedad y del estado del paciente, las dosis fuera de este intervalo se pueden prescribir por el médico que le asiste. Se prefiere generalmente la vía oral de administración. Sin embargo, si el paciente no puede tragar, o la abeorción oral eetá impedida de otra manera, la ruta preferida de administración será la parenteral (i.m., i.v.) o la tópica. La sal de mesilato trihidrato se puede administrar en forma de composiciones farmacéuticas junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se formulan generalmente de forma convencional utilizando vehículos sólidos o líquidos o diluyentes apropiados al modo de administración deeeada: para la administración oral, en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, suspensiones, granulos, polvos y similares; para la administración parenteral, en forma de soluciones inyectables o suspensiones, y similares; y para administración tópica, en forma de soluciones, lociones, ungüentos, pomadas y similares.

EJEMPLO 1 Enantióme ros (ÍS . 2S) y (IR . 2R)-l-(4-hidroxifenil ) -2-(4- hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-p ropa nol Se disolvió ácido (-f-)-tartárico (300 mg, 2 mmoles) en ml de metanol caliente. Se añadió de una sola vez ÍS*, 2S*-1-(4-hid roxifenil) -2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il )-l-propanol racémico (655 mg, 2 mmoles). Agitando y calentando suavemente, se obtuvo una disolución homogénea incolora. Al reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, se obtuvieron 319 mg (66%) de un precipitado blando de color blanco. Este producto recristalizó a partir de metanol para dar 263 mg de la sal (+)-tartrato del producto levorotatorio del título como un sólido blanco; p.f. 206, 5-207, 5°C; [alfa.o = -36,2°C. Esta sal (115 mg) se añadió a 50 ml de NaHC03 saturado. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato calcico y se concentraron. El residuo de color marrón se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar 32 mg (39%) del producto levorotatorio del título de color blanco; p.f. 203-204°C; [alfa.o - -56,9°C. Anal. cale. para C20H2SNO3: C, 73,37;H, 7,70; N, 4,28; Obtenido: C, 72,61; H, 7,45; N, 4,21. El filtrado de la preparación de la sal (-t-)-tartrato anterior se trató con 100 ml de NaHC?3 acuoso saturado y se extrajo bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato calcico y se concentraron para dar 380 mg del material de partida recuperado (parcialmente redisuelto). Este material se trató con ácido (-)-tartárico (174 mg) en 30 ml de metanol, de la misma forma que anteriormente. Tras reposar 24 horas, la filtración dio 320 mg (66%) del producto, el cual se recristalizó posteriormente a partir de metanol para dar 239 mg de la sal (-)-tartrato del producto dextro rotatorio del título p.f. 206, 5-207, 5°C [alfa.D = +33,9°C. Este último se convirtió al producto dextrorotatorio del título de la misma forma que anteriormente, con un rendimiento del 49%.; p.f. 204-205°C; [alíalo = +58,4ßC. Anal. Obtenido: C, 72,94; H, 7,64; N, 4,24.

EJEMPLO 2 Me anolsul fonato del (lS .2S)-l-(4-hidroxifenil )-2-(4-hidroxi-4- fenil-piperidin-il ) -l-propanol trihidrato Un reactor revestido de cristal de 189,25 litros se cargó con 64,72 litros de acetona, 8,65 kilogramos (kg) (57,7 mmoles) de 4' -hidroxipropiofenona, 9,95 kg (72,0 moles) de carbonato potásico y 6,8 litros (L) (57,7 moles) de bromuro de bencilo. La mezcla ee calentó a reflujo (56°C) durante 20 horas. El análisie con cromatografía de capa fina (TLC) reveló que la reacción esencialmente se sabía completado. La suspensión se concentró atmosféricamente hasta un volumen de 37,85 litros y se cargaron 64,72 litros de agua. La suspensión se granuló a 25°C durante 1 hora. El producto se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 17,41 litros de agua seguido de una mezcla de 26,11 litros de hexano y 8,70 litros de isopropanol. Tras secar a vacío a 45°C, se obtuvieron 13,35 kg (96,4%) del producto representado más arriba. Se volvió a repetir el proceso una segunda vez con 9,8 kg (65,25 moles) de 4' -hidroxipropiofenona utilizando el procedimiento descrito anteriormente. Tras secar, se obtuvieron 15,1 kg (96, 3%) del producto representado más arriba.

En una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de cristal de 378,5 litros con 283,87 litros de cloruro de metileno y 28,2 kg (117,5 moles) del producto del paso 1. La disolución se agitó cinco minutos y, a continuación, ee cargaron 18,8 kg de bromo. La reacción ee agitó durante 0,5 horae a 22°C. El análieie de TLC reveló que la reacción eeencialmente ee había completado. A la dieolución se cargaron 140,04 litros de agua y la mezcla ee agitó durante 15 minutoe. El cloruro de metileno ee eeparó y se lavó con 70,02 litros de bicarbonato sódico eaturado. El cloruro de metileno ee eeparó, se concentró atmosféricamente hasta un volumen de 151,4 litros y se cargaron 227,1 litros de isopropanol. La concentración continuó hasta una temperatura de reacción de 80°C y se obtuvo un volumen final de 151,4 litros. La suspensión se enfrió a 20°C y se granuló durante 18 horas. El producto se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 37,85 litros de isopropanol. Tras secar a vacío a 45°C, ee obtuvieron 29,1 kg (77,6%) del producto representado más arriba.

En una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de cristal de 75,7 litros con 4,90 kg (15,3 moles) del producto del paso 2, 26,49 litros de acetato de etilo, 2,70 kg (15,3 moles) de -hidroxi-4-fenilpiperidina y 1,54 kg de trietilamina (15,3 moles). La disolución ee calentó a reflujo (77°C) durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió a 20°C. El análisis de TLC reveló que la reacción esencialmente se había completado. El subproducto (sal bromhidrato de la trietilamina) se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 15,14 litros de acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío hasta un volumen de 17 litros. El concentrado se cargó hasta 48 litros de hexano y la suspensión resultante se granuló durante 2 horas a 20°C. El producto se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 15,14 litros de hexano. Tras secar a vacío a 50°C, se obtuvieron 4,9 kg (77%) del producto representado más arriba. Se volvió a repetir el proceso una segunda vez con 3,6 kg (11,3 moles) del producto del paso 2 utilizando el procedimiento descrito anteriormente. Tras secar, se obtuvieron 4,1 kg (87%) del producto representado más arriba.

En una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de cristal de 378,5 litros con 329,29 litros de etanol 2B y 1,7 kg (45,2 moles) de borohidruro sódico. La disolución resultante se agitó a 25°C y se cargaron 9,4 kg (22,6 moles) del producto del paso 3. La suspensión se agitó durante 18 horas a 25-30°C. El análieie de TLC reveló que la reacción esencialmente se había completado hasta dar el diastereoisómero treo deseado. A la suspensión se cargaron 7,8 litros de agua. La suspensión se concentró a vacío hasta un volumen de 151,4 litros. Tras la granulación durante 1 hora, el producto se filtró en un Lapp 3" y se lavó con 7,57 litros de etanol 2B. Se cargó el producto húmedo, 35,57 litros de etanol 2B y 32,92 litros de agua a un reactor revestido de cristal de 378,5 litros. La suspensión se agitó a reflujo (78°C) durante 16 horas. La suepensión se enfrió a 25*C, ee filtró de un Lapp 30" y ee lavó con 26,49 litros de agua, seguido de 15,14 litros de etanol 2B. Tras secar el aire a 50ßC, se obtuvieron 8,2 kg (86,5%) del producto representado más arriba. Este material se recritalizó de la siguiente manera. Un reactor revestido de cristal de 378,5 litros se cargó con 7,9 kg (18,9 molee) del producto pasado 3, 75,7 litros de etanol 2B y 15,14 litros de acetona. La suepeneión ee calentó a 70°C obteniéndose una disolución. La disolución se concentró atmosféricamente hasta un volumen de 56,77 litros. La suepeneión ee enfrió a 25°C y ee granuló durante 1 hora. El producto se filtró en un Lapp 30". Se cargó el producto húmedo y 44,28 litros de etanol 2B en un reactor revestido de cristal de 378,5 litros. La suspensión se calentó a reflujo (78°C) durante 18 horas. La suspensión se enfrió a 25°C, se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 7,57 de etanol 2B. Tras secar al aire a 50°C, se obtuvieron 5,6 kg (70,6%) del producto representado más arriba.

PASO 5 En una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de cristal de 189,25 litros con 825 g de paladio 10% sobre carbono (50% de humedad), 5,5 kg (13,2 moles) del producto del paso 4 y 58,66 litros de tetrahidrofurano (THF). La mezcla se hidrogenó entre 40 y 50°C durante 2 horas. En este momento, el análisis de TLC reveló que la reacción esencialmente se había completado. La reacción se filtró a travée de un sparkler 14" revestido con Celite y se lavó con 30,28 litros de THF. El filtrado se transfirió a un reactor limpio reveetido de crietal de 378,5 litroe, ee concentró a vacío haeta un volumen de 26,49 litroe y se cargaron 79,48 litros de acetato de etilo. La suspensión se concentró atmosféricamente hasta un volumen de 37,85 litros y una temperatura de reacción de 72°C. La euspensión se enfrió a 10ßC, se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 7,57 litros de acetato de etilo. Tras secar al aire a 55°C, se obtuvo 3,9 kg (90%) del producto representado más arriba (ee decir, la base libre) .

PASO 6 . Acido tartárico Un reactor 378,5 litros revestido de cristal, se cargó con 75,7 de metanol y 3,7 kg (11,4 moles) del producto del paso 45 (es decir.. la base libre). La suspensión se calentó a 60°C y se cargaron 1,7 kg (11,4 moles) de ácido D-(-)-tartárico. La disolución resultante se calentó a reflujo (65°C) durante 3 horas, tiempo tras el cual se formó una suspeneión. La suspensión se enfrió a 35°C, se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 3,785 litroe de metanol. Loe sólidos húmedos se cargaron en un reactor revestido de cristal de 378,5 litros con 37,85 litros de metanol. La euspensión se agitó durante 18 horas a 25°C. La suspensión se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 7,57 litros de metanol. Tras secar el aire a 50°C, se obtivieron 2,7 kg (101%) del producto repreeentado más arriba (es deci r. , la eal del ácido tartárico de la base libre (Enantiómero R-(+)). Este material se purificó de la siguiente manera: Un reactor revestido de cristal de 378,5 litros se cargó con 40,12 litros de metanol y 2,67 kg (5,6 moles) de la sal del ácido tartárico anterior. La suspensión se calentó a reflujo (80ßC) durante 18 horas. La suspensión se enfrió a 30°C, se filtró en un Lapp 30" y se lavó con 15,14 litroe de metanol. Tras secar al aire a 50°C, se obtuvieron 2,05 kg (76,7%) del producto representado más arriba (es deci r. , la sal del ácido tartárico de la base libre).

PASO 7 Acido tartárico Una cubeta de nalgene de 55 litros se cargó con 30 litros de agua y 1056 g (12,6 moles) de bicarbonato sódico a 20°C. A la disolución reeultante ee cargaron 2,0 kg (4,2 molee) del producto del paso 6 (es decir. , la sal del ácido tartárico de la base libre). La euepensión se agitó durante 4 horas, tiempo tras el que produjo una gran descarga espumante. Una vez que cesó la formación de espuma, la suepeneión ee filtró en un embudo de 32 cm y se lavó con 3,785 litros de agua. Tras secar al aire a 50°C, se obtuvieron 1,28 kg (93,5%) del producto representado más arriba (ee deci r.. la base libre).

PASO 8 Un matraz de 22 litros se cargó con 1277 g (3,9 moles) del producto del paso 7 y 14 litros de agua. La suspensión se calentó a 30°C y se cargaron 375 g (3,9 moles) de ácido metanosulfónico. La disolución resultante se calentó a 60°C, se clarificó por medio de filtración a través de Celite y se lavó con 2 litros de agua. El filtrado sin partículas se concentró a vacío hasta un volumen de 6 litros. La suspensión se enfrió a 0-5°C y se granuló durante 1 hora. El producto se filtró en un embudo de filtro 18" y se lavó con 635 ml de agua libre de partículas. Tras secar al aire a 25°C durante 18 horas, se obtuvieron 1646 g (88%) del producto representado más arriba (es deci r. , la sal de mesilato t rihidratado) .

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Metansulfonato de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol trihidratado.

2.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmoe mueculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adición a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones peicóticas e incontinencia urinaria en un mamífero, que incluye una cantidad antagonizante del NMDA eficaz de la sal de mesilato trihidratado de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas de SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos musculares, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adicción a las drogas y al alcohol, síntomas de abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticas e incontinencia urinaria en un mamífero, que incluye una cantidad de la sal de mesilato trihidratado de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de cada enfermedad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4.- El uso de la sal de mesilato trihidratado de conformidad con la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para el tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir de enfermedades degenerativas del SNC, tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; epilepsia, ansiedad, isquemia cerebral, espasmos uscularee, demencia multiinfártica, lesión cerebral traumática, dolor, demencia relacionada con el SIDA, hipoglucemia, migraña, esclerosis amiotrófica lateral, adición a las drogae y al alcohol, síntomas abstinencia del alcohol y de las drogas, condiciones psicóticae e incontinencia urinaria en un mamífero.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la composición obtenida y adminietrada a dicho mamífero contiene una cantidad antagonizante del NMDA de la eal de meeilato trihidratado de acuerdo con la reivindicación 1.

6.- El uso de la sal de mesilato trihidratado de acuerdo con la reivindicación 1 de (ÍS, 2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol en la prepara-ción de una combinación sinergística con un agente capaz de reetaurar el balance de la retroalimentación excitatoria desde el núcleo lateral ventral del tálamo hacia el córtex para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero.

7.- El uso de la sal de mesilato trihidratado de conformidad con la reivindicación 1 en la preparación de una combinación sinergística con un agente que incremente la retroalimentación excitatoria, seleccionado a partir del grupo que coneiste en agonistas de la dopamina, agonistas de la dopamina DI, agonistae de la dopamina D2, agonistas de los receptores &-adrenérgicos/dopamina, agonietas de la dopamina/inhibidor de la absorción de la 5HT/5-HT-1A, agonistas dopamina/opiáceos, agonistas de los adrenoreceptores, antagonistae a2-adrenérgicoe/agonistas de la dopamina, agonistas oc2-adrenérgicoe/dopamina D2, inhibidores de la absorción de dopamina, inhibidores de la monoamina oxidasa, inhibidores de la monoamina oxidaea b, inhibidoree de las catecolametil transferaeas (COMT) y levodopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende el tratamiento de dicho mamífero.

8.- El uso de la reivindicación 7, en el que el agente que incremente la retroalimentación excitatoria es la levodopa.