MXPA98000824A - Derivados de 1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona 8-sustituidos - Google Patents

Abstract

El presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno;R3 es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, alcoxilo inferior o halógeno;y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-fenilo, alquilo inferior-C(O)-fenilo, alquileno inferior -C(O)O-alquilo inferior, alcantriilo inferior-di-C(O)O-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH)CF3, fenilo o bencilo, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, fenilo, alquilo inferior o di-alquilo inferior o pueden formar juntos un anillo de fenilo, y R5 y uno de R1 o R2 pueden formar juntos un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, A es un anillo saturado de 4 - 7 miembros que pueden contener un heteroátomo tal como O o S, y a sus sales de adición deácido farmacéuticamente aceptables que son antagonistas y/o antagonistas del receptor de OFQ.

Description

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a compuestos de la fórmula en donde I R! y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alguilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno; R3 es fenilo, opcionalmente sustituido por alguilo inferior, CF3, alcoxilo inferior o halógeno; y R4 es hidrógeno, alguilo inferior, alquenilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -fenilo, alcquilo infe- rior-C (0) -fenilo, al<quileno inferior-C (O) O-alguilo inferior, alcantriilo inferior-di-C (O) 0-alquilo inferior, hidroxi-al«guilo inferior, al«quilo inferior- -0-al«quilo inferior, alquilo inferior-CH(OH) CF3, fenilo o bencilo, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, fenilo, alquilo inferior o di-alquilo inferior o pueden formar juntos un anillo de fenilo, y R^ y uno de Rl O R2 pueden formar juntos un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, A es un anillo saturado de 4 - 7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como 0 o S, y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I y sus sales se distinguen por propiedades terapéuticas valiosas. Se ha encontrado, REF: 26654 sorprendentemente, que los compuestos del presente invento son agonistas y/o antagonistas del receptor OFQ. Por consiguiente serán útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, neuroiógicos y fisiológicos, especialmente, pero sin limitación, en la mejora de síntomas de ansiedad y trastornos de stress, depresión, trauma, pérdida de memoria debido a enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, estados de dolor agudo y/o crónico, sintomas de retirada de drogas de adicción, control de equilibrio hídrico, excreción de Na+, trastornos de presión sanguínea arterial y trastornos nutricionales tal como obesidad. La orfanina FQ (OFQ) , un péptido con longitud de diecisite aminoácidos (F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q) , se ha aislado del cerebro de la rata y es un ligante natural para un receptor acoplado a la proteina G (OFQ-R) , encontrado a altos niveles en el tejido del cerebro. OFQ exhibe actividad agonística en el OFQ-R tanto in vitro como in vivo. Julius (Nature 377, 476, [1995] discute el descu- brimiento de OFQ destacando que este péptido comparte la mayor similaridad de secuencia con la dinorfina A, un ligando endógeno establecido para receptores opioideos. OFQ inhibe adenilato ciclasa en células CHO(LC 132+) en cultivo e induce hiperalgesia cuando se administra intra-cerebroventricularmente a ratones . El patrón de resultados indica que este heptadecapéptido es un agonista endógeno del receptor de LC 132 y resulta tener propiedades pro-noceceptivas . Se descfibió que cuando se inyecta intra-cerebroventricularmente a ratones, OFQ retarda la actividad locromotriz y la hiperalgesia inducida. Se concluyó que OFQ puede actuar como un neurotransmisor cerebral para modular el comportamiento nociceptivo y locomotriz. Objetos del presente invento son los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y sus enantiómeros correspondientes, la preparación de los compuestos antes citados, medicamentos que los contienen y su preparación, así como el empleo de los compuestos antes citados en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo antes referido, o en la preparación de medicamentos correspondientes . Las definiciones que siguen de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican indepen-dientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como aquí se utiliza el término "alquilo inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t- butilo. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde el radical alquilo es como se ha definido antes, y que está unido vía un átomo de oxígeno. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos preferidos son compuestos en donde RÍ y/o R2 son hidrógeno o cloro, por ejemplo los compuestos siguientes: (-) -8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2-) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona, 8- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil-l, 3, 8-triazaes-piro [4.5] decan-4-ona, 1-fenil-8- (1, 2,3, 4-tetrahidro-naftil-1) -1,3, 8-triazaespiro [4.5]-decan-4-ona, 8-indan-2-il-l-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona. Ejemplos preferidos son también compuestos en donde R^ y uno de R^- o R2 forman juntos un anillo de 6 miembros saturado, por ejemplo los compuestos siguientes: (RS) -8- (acenaften-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4- ona, (RS) -8- (acenaften-l-il) -3-metil-l-fenil-l, 3, 8-triazaespi- ro[4.5]de- can-4-ona, (RS) -8- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro- [4.5]decan-4-ona, (R) -8- (acenaften-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4- -ona, 8- (2, 3, 3a, 4, 5, 6-hexahidro-lH-fenalen-l-il) -1-fenil-l, 3, 8- -triazaespiro [4.5]decan-4-ona y (RS) -8- (5-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -1-fenil- -1,3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona.

Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, con procedimientos descritos a continuación, que comprenden a) hidrogenar el doble enlace en un compuesto de fórmula en donde RÍ - R^ tienen el significado antes indicado y Af es un anillo insaturado parcial de 5 - 7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como O o S a un compuesto de fórmula I, o b) alquilar, bencilar o acilar un compuesto de fórmula I, donde R4 es hidrógeno, a un compuesto de fórmula I, donde R4 alquilo inferior, alquenilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) -fenilo, alquilo inferior-C (O) -fenilo, alquileno inferior-C (O) 0-alquilo inferior, alcantriilo inferior-di-C (O) O-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH) CF3, fenilo o bencilo, o c) aminar reductivamente un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula IV a un compuesto de la fórmula en donde A y R! - R^ tienen el significado antes indicado, o bien d) convertir una mezcla racémica en sus componentes enantiornéricos para la preparación de compuestos ópticamente puros, y e) si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable . De conformidad con la variante a) del procedimiento un compuesto de fórmula II puede hidrogenarse de forma convencional, por ejemplo con hidruros metálicos, tal como borohidruro, cianoborohidruro sódico o con trietilsilano en disolventes próticos, por ejemplo metanol o etanol, y/o en presencia de reactivos próticos como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. Esta reacción se lleva a cabo usualmente a temperatura ambiente.

Otro método es la hidrogenación en presencia de por lo menos un catalizador de hidrogenación, tal como paladio sobre carbón, platino o rutenio, en un disolvente inerte, por ejemplo metanol, etanol o acetato de etilo o sus mezclas. Esta reacción se lleva a cabo a una presión de 1 a 1000 y a temperaturas entre 25 y 250°C. De conformidad con la variante b) del procedimiento un compuesto de fórmula I, en donde R4 es hidrógeno, puede alquilarse, bencilarse o acilarse en forma convencional, por ejemplo en presencia de un alquil-, bencil- o acil-halogenuro correspondiente, tal como etilyoduro, alilbromuro, bencil-bromuro, etilbro uro, acetilcloruro, metilbromacetato y similares. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un hidruro metálico, tal como hidruro sódico a una temperatura de alrededor de 60-100°C. La aminación reductiva de un compuesto ceto de fórmula III con una amina de fórmula IV de conformidad con la variante c) se lleva a cabo en forma convencional en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) , metanol o etanol, o en una mezcla de THF con un alcohol apropiado, y en presencia de un agente reductor, tal como Na-cianoborohidruro . Otro método se describe en J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990. De conformidad con esta variante la reacción se lleva a cabo mediante reacción de una amina con una cetona en presencia de TI- (IV) -isopropóxido y Na-cianoborohidruro. La formación de sal de conformidad con la variante e) se efectúa a temperatura ambiente en conformidad con métodos «que son conocidos per se y que son familiares a cualquier experto en el arte. Entran en consideración no solo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Ejemplos de estas sales son clorhidrato, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansul-fonatos, p-toluensulfonatos y similares. Los compuestos «que se utilizan como materiales de partida pueden prepararse, por ejemplo, de conformidad con los esquemas de reacción 1 y 2 y con los ejemplos aa - av. Además, los materiales de partida del compuesto descrito en el ejemplo 44 pueden prepararse de conformidad con J. Org. Chem., 1995, 60, 4324-4330 y con J. Med. Chem., 1996, 39, 3169. Esquema 1 en donde los sustituyentes tienen el si?jnif icado antes indicado .

Esquema 2 en donde los sustituyentes tienen el significado antes indicado. Un compuesto de fórmula II se obtiene tratando una cetona apropiada de fórmula III con una amina secundaria a una enamina con perdida de agua. Esta reacción es reversible, por lo que el agua ha de separarse azeotrópicamente o con un agente secante. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como benceno o tolueno y en presencia de un catalizador acídico como ácido p-toluensulfónico o ácido sulfúrico o, alternativamente, con un agente secante, por ejemplo con tamices moleculares a temperaturas de alrededor de 80-120°C. Los compuestos antes citados de fórmula II pueden prepararse también agitando componentes en un disolvente inerte, tal como hexano, benceno o 1, 2-dicloroetano a temperatura ambiente o temperaturas elevadas hasta 80°C en presencia de, por ejemplo tetracloruro de titanio como ácido Lewis y agente secante. Los compuestos de fórmula I pueden luego obtenerse de conformidad con la variante a) del procedimiento. De conformidad con el esquema 2 se obtienen compuestos de fórmula lia. Un compuesto de fórmula V se disuelve en un disolvente inerte, tal como metanol, etanol, agua o sus mezclas y se somete a reflujo con NH2OH y NaOAc. La oxima obtenida se disuelve en un disolvente ienrte tal como éter dietílico. Después de una reacción con NaN02 en agua en presencia de H2SO4 se obtiene un compuesto de fórmula VI. Este compuesto se disuelve en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo y se agita conjuntamente con el compuesto correspondiente de fórmula IV y tamices moleculares para dar un compuesto de fórmula lia. Un compuesto de fórmula la puede obtenerse luego mediante hidrogenación de conformidad con la variante a) del procedimiento. Las cetonas o aldehidos de fórmulas III y V y los compuestos de fórmula IV son compuestos conocidos o pueden prepararse de conformidad con métodos de por sí conocidos. Como se ha indicado antes los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacodinámicas . Se ha encontrado que los compuestos del presente invento son agonistas y/o antagonistas del receptor de OFQ y tienen efectos en modelos animales de trastornos psiquiátricos, neuroiógicos y fisiológicos, tal como ansiedad, trastornos de stress, depresión, trauma, pérdida de memoria debido a enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, estados de dolor agudo y/o crónico, sintomas de retirada de drogas de adicción, control de equilibrio hídrico, excreción de Na+, trastornos de presión sanguínea arterial y trastornos nutrcionales tal como obesidad. Los compuestos se investigaron de conformidad con las pruebas que se dan a continuación: Métodos de ensayo de ligazón OFQ-R Cultivo celular Se cultivaron células de HEK-293 adaptadas a desarrollo en suspensión (293s) en medio HL mas FBS al 2%. Se transfectaron las células con receptor OFQ de rata cDNA (LC132) , FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, clonado en el vector de expresión pCEP4 (Invitrogen, SanDiego, CA, USA) utilizando lipofectina (Life Technologies, Bethesda, MD, USA) . Se seleccionaron las células transfectadas en presencia de higromicina (1000 U/ml) (Calbiochem, SanDiego, CA, USA) . Se probó un grupo de células resistentes respecto a expresión de OFQ-R mediante ligazón de [3H]-0FQ (Amersham PLC, Buckinghamshire, England). Estas células (293s-OFQ-R) se expandieron para cultivo a gran escala y preparación de membranas . Preparación de membranas Se cosecharon células 293s-OFQ-R mediante centrifu- gación, se lavaron 3 veces con solución salina tamponada de fosfato (PBS) antes de resuspensión en tampón A 50 mM de Tris- HCl, pH 7,8, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA) y disrrupción con un homogenizador de tejido (30 segundos, fijación 4, Pt 20, Kinematica, Griens-Lucern, Suiza) . Se obtuvo una fracción de membrana total mediante centrifugación a 49.000 x g a 4°C. Este procedimiento se repitió dos veces y la pella se resuspendió en tampón. Se guardaron partes alícuotas a -70°C y se determinaron concentraciones de proteina utilizando BCA™ Protein Assay Reagent (Pierce, Rockford, IL) siguiendo las recomendaciones del fabricante. Ensayos de ligazón Se llevaron a cabo estudios de competición de [3H]-OFQ con 77 µg de proteina de membrana en un volumen de ensayo final de 0,5 ml de tampón A mas 0,1% de BSA y 0,01% de bacitracina (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany) durante una hora a temperatura ambiente. Se utilizó 50 nM de OFQ sin señalar para definir la ligazón nq específica. Los ensayos se terminaron mediante filtración a través de filtros Whatman GF/C (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Suiza) pretratado con 0,3% de poleitileni ina (Sigma, St. Louis, MO, USA) y 0,1% de BSA (Sigma) durante 1 hora. Los filtros se lavaron 6 veces con 1 ml de Tris-HCl pH 7,5 50 mM refrescado por hielo. Se contó la radioactividad retenida sobre un contador de escintillación de microplaca Packard Top-Count después de la adición de 40 µl de Microscint 40 (Canberra Packard) . Los efectos de los compuestos se determinaron utilizando por lo menos 6 concentraciones en triplicado y se determinaron dos veces. Se determinaron los valores CI50 mediante acoplamiento de curva y estos valores se convirtieron en valores K-¡_ con el método de Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973. La afinidad al receptor de OFQ, dado como pK-¡_, se encuentra dentro de 6,6 a 9,6. Por ejemplo, los valores pKj_ de los ejemplos 8 y 15 son 7,9 y 8,0, respectivamente. 8 3-bencil-8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1- -fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4, 5] decan-4-ona 15 3-acetíl-8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahdiro-naftil-2) -1- -fenil_-l, 3, 8-triaza-espiro [4, 5] decan-4-ona Los compuestos de fórmula I, así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo la administración puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. En calidad de estos excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi- sólidos y líquidos, etc. Excipientes apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión, glucosa, etc.

Excipientes apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o Ilíquidos, etc. Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o antioxidantes . Pueden contener también todavía otras sustancias valiosas terapéuticamente. La dosis puede variar dentro de amplios límites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral deberá ser apropiada una dosis diaria de alrededor de 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, si bien el límite superior anterior puede excederse también cuando resulte indicado . Los ejemplos que siguen ilustran el presente invento, pero en modo alguno han de entenderse limitativos. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. EJEMPLO 1 Clorhidrato de 8- (6-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil- 1,3, 8-triazaspiro [4.5]decan-4-ona Se disolvió 6-cloro-2-tetralona 22,7 mmol) en tolueno (210 ml) . Se adicionó 1-fenil-l, 3, 8-triaspiro [4.5. ] decan-4-ona (22,7 mmol) y tamices moleculares (10 g) y se sometió a reflujo la mezcla durante 6 horas. Después de enfriamiento se separaron los tamices moleculares mediante filtración y se lavó con cloruro de metileno. La evaporación del filtrado dio un residuo que se disolvió en THF (90 ml) y metanol (10 ml) . Se adicionó a la solución cianoborohidruro sódico (22,7 mmol) y se ajustó el pH a 4. Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se adicionó etilacetato y se lavó la fase orgánica con hidróxido sódico 2N y salmuera. Se concentró la fase orgánica y se cromatografió sobre gel de silice (acetato de etilo) . Adición de HCl en etanol a una solución del producto en acetato de etilo/etanol dio clorhidrato de 8- (6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (4,0 g, 41%) en forma de sólido incoloro, punto de fusión 288- 290°C. E«JEMPLO 2_ Clorhidrato de 8- (8-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil-1,3, 8-triazasp'iro [4,5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 286 - 29O°C, de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-tetralona y 1-fenil-l, 3, 8-triazas-piro [4.5]decan-4-ona. E«JEMPLO 3_ Clorhidrato de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1- fenil-1, 3, 8-triazaspiro[4, 5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión s. 290-293°C, de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 5, 8-dicloro-2-tetralona y 1-fenil-l, 3, 8-triazas- piro [4.5] decan-4-ona.

EJEMPLO 4 Clorhidrato de 8- (6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -3-metil- 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4, 5]decan-4-ona Una suspensión de clorhidrato de 8- (6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (0,47 mmol) e hidruro sódico (60 mg, 60%) en DMF se agitó durante 30 minutos a 80°C. Se adicionó yoduro de metilo (40 ml, 0,47 mmol) y se prosiguió la agitación durante otros 30 minutos. Se enfrió la mezcla, se adicionó acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución de bicarbonato sódico y salmuera (50 ml cada vez) . Se extrajeron las fases acuosas con acetato de etilo, se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se evaporó. La adición de HCl en etanol a una solución del residuo en acetato de etilo dio clorhidrato de 8- (6-cloro-l, 2, 3, 4- tetrahidro-naftil-2) -3-metil-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] -decan-4-ona (0,17 g, 82%) en forma de sólido incoloro, punto de fusión >250°C EM: m/e = 410,2 (M+H)+). EJEMPLO 5 Clorhidrato de 8- (8-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -3-metil- 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4, 5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 410,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (8-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro- 2-naftil-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona y metilyo- duro . E.JEMPLO 6 Clorhidrato de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -3- metil-l-fenil-1, 3, 8-triazaspiro [4,5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 444,7, 446,6 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil-l-fenil-1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona y metilyoduro. E«JEMPLO 1_ Clorhidrato de 3-alil-8- (5, 8-dicloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4, 5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 470,4, 472,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l,2, 3,.4-tetrahidro-2-naftil-1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona y alilbromuro. EiJTEMPLQ _8 Clorhidrato de 3-bencil-8- (5, 8-dicloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-náf- til-2) -1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4,5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 520,3, 522,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4- tetrahidro-2-naftil-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona y bencilbromuro. E«JEMPLQ 9 Clorhidrato de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -3- etil-l-fenil-1, 3, 8-triazaspiro [4, 5]decan-4-ona -Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 458,3, 460,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil-l-fenil-l,3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona y etilbromuro. E«JTEMPLO 10 . Clorhidrato de l-fenil-8- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1, 3, 8— triazaspiro [4, 5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 362,3, (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de 2-tetralona y l-fenil-1,3, 8-triazaspiro [4.5]decan-4-ona. E.JEMPLO 11 Clorhidrato de l-fenil-8- (1,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-1) -1, 3, 8-triazaspiro [4, 5]decan-4-ona Se disolvió 3, 4-dihidro-2H-naftil-l-oxima (2,98 mmol) en éter (6 ml) y se adicionó una solución de nitrito sódico (5 mmol) en 2,5 ml de acjua. Se agitó la solución durante 1 hora bajo atmósfera inerte (Ar) . Luego se adicionó H2SO4 ÍN (5 ml) y se agitó la solución durante 3 horas. Se separó la fase orgánica y se lavó dos veces con 5 ml de NaHC?3- Se lavó la fase acuosa con 5 ml de éter. La evaporación de las fases orgánicas agrupadas dio un residuo que se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y a esta solución se adicionó a 0°C una suspensión de 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] -decan-4-ona (11,9 mmol) en acetonitrilo (30 ml) . Se agitó la mezcla y tamices moleculares (10 g) durante unas 40 horas a temperatura ambiente en atmósfera inerte (Ar) . Se concentró la fase orgánica y lavó dos veces con acetonitrilo (20ml) . Después de evaporación del filtrado se disolvió el residuo en THF (90 ml) y etanol (10 ml) .

Se adicionó a la solución cianoborohidruro sódico (190 mg) y se ajustó el pH a 4 (HCl/EtOH) . Se agitó la mezcla durante 105 minutos a temperatura ambiente. La evaporación y purificación (descrito en el ejemplo 1) dio clorhidrato de l-fenil-8- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftil) -1, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 361 (M+) . EiJEMPLO 12 Clorhidrato de 8- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil- 1,3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 396,2, 398,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de 7-cloro-2-tetralona y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona. EiJEMPLQ 13 Clorhidrato de 8- (5-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil- 1,3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 396,2, 398,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-tetralona y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. E«JEMPLO 14 Clorhidrato de 8- (5,7-dimetil-l,2,3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1- fenil-1, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 389 (M+) de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de 5, 7-dimetil-2-tetralona y 1-fenil- 1, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona.

EJEMPLO 15 Clorhidrato de 3-acetil-8- (5, 8-dicloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión > 250°C y EM: m/e = 472,3, 474,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona y acetilcloruro. EJEMPL0_ 16 Clorhidrato de éster metílico del ácido [8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) -4-oxo-l-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] dec-3-il] acético Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 185-187_°C de conformidad con el método general del ejemplo 4 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil- 1, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona y bromoacetato de metilo.

E«JEMPLO 17 Clorhidrato de (-) -8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) - 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona - Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión > 250°C y EM: m e = 430,5, 432,5 (M+H+) y [alfa]20D = -54,9 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil- 1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona mediante cocristalización con ácido (+) -2, 2 '- (1, 1 ' -binaftil) -fosfórico. EJEMPLO" '18 Clorhidrato de (+) -8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-2) - 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión > 250°C y EM: m/e = 430,5, 432,5 (M+H+) y [alfa]20D = -53,2 a partir de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona mediante cocristalización con ácido (-) -2, 2 '- (1, l'-binaftil) -fosfórico. EJEMPLO 19 Clorhidrato de (RS) -3-benzoil-8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 220°C, de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8- (5, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5]decan-4-ona y benzoil-cloruro . EJEMPLO 20 Clorhidrato de éster dimetílico del ácido (RS) -2- [8- (5, 8-dicloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -4-oxo-l-fenil-1, 3, 8- triaza-espiro [4.5] dec-3-il] -malónico (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 191-192°C desc., de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8- (5, 8-dicloro-l,2, 3, 4- tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5. ]decan-4-ona y bromomalonato de dimetilo. EJJEMPLO 21 Clorhidrato de (RS) -8- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2- il) -3- (2-oxo-2-fenil-etil) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro[4.5]de- can-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 514,3 (M + H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8-(8-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naf il) -1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5] de-can-4-ona y fenacilbromuro. ErJEMPLO 22 Clorhidrato de (RS) -8- (5, 8-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 390,5 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 3, 4-dihidro-5, 8-dimetil-1 (2H) -naftalenona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro[4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 23 Clorhidrato de (RS) -8- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -3- (2-hidroxi-etil) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5. ] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 244°C, desc. y EM: m/e = 439 (M"1") , de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8-(8-cloro- 1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5]de- can-4-ona y 2-cloroetoxi-trimetilsilano (desprotección in situ) . ErJEMPLO 24 Clorhidrato de (RS) -8- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2- il) -3-metoximetil-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5. ]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >227-229°C, desc. y EM: m/e = 440,6 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triaza- espiro [4.5] de-can-4-ona y clorometil-metiléter.

EJEMPLO 25 Mezcla de clorhidrato de l-fenil-8-[ (R) - y -[ (S)-l, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il] -3- [ (S) -4, 4, 4-trifluoro-5-hidroxi-butil]-!, 3, 8-triaza-espiro [4, 5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >245°C, desc. y EM: m/e = 488,5 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8- (1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] -decan-4-ona y (S) -1- (4-metilbencensulfonato) -4,4, 4-trifluoro- - 1, 3-butandiol. E.JEMPLO 26 Clorhidrato de (RS) -8-indan-l-il-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]- decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 348,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 2, 3-dihidro-lH-inden-1-ona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5]decan-4-ona. E.JÍEMPLO 27 Mezcla de clorhidrato de l-fenil-8-[ (R) - y -[ (S)-l,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-il] -3- [ (R) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi- butil] -1, 3, 8-triaza-espiro [4, 5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >246°C, desc. y EM: m/e = 488,5 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de 8- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] - decan-4-ona y (R) -1- (4-metilbencensulfonato) -4, 4, 4-trifluoro- 1, 3-butandiol .

EJEMPLO 28 Clorhidrato de (RS) - (2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] -decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >235°C desc. y EM: m/e = 350,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 3 (2H) -benzofuranona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona. E«JEMPLO 29 Clorhidrato de (RS) -8-bromo-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C desc. y EM: m/e = 440,4, 442,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 8-bromo-3,4-dihidro-2 (1H) -naftalenona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan- 4-ona. EJEMPLO 30 Mezcla de clorhidrato de (1RS,3RS)- y (1RS, 3RS) -l-fenil-8- (3- fenil-indan-1-il) -1, 3, 8-triaza-espiro [4, 5]decan-4-ona (1: 1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 424,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 2, 3-dihidro-3-fenil-lH-inden- 1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 31 Mezcla de clorhidrato de (1RS,3RS)- y (1RS, 3RS) —8- (3-menil- indan-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4, 5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >244-246°C y EM: m/e = 361 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 2, 3-dihidro-3-menil-lH-inden-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan-4-ona. EiJEMPLO 32_ - Clorhidrato de 8-indan-2-il-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] -decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 348,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 1, 3-dihidro-2H-inden-2-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan-4-ona. E.JEMPLO 33 Metansulfonato de (RS) -l-fenil-8- (3, 3, 6-trimetil-indan-l-il) - 1,3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 250°C y EM: m/e = 390,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejmeplo 1, a partir de 2, 3-dihidro-3, 3, 6-trimetil- lH-inden-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 34 Clorhidrato de (RS) -l-fenil-8- (6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepten-5-il) -1,3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1: 1) Se disolvió 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ona (3,1 mmol) en THF (10 ml) . Se adicionó 1-fenil-l, 3, 8-tria- zaespiro[4.5]decan-4-ona (3,1 mmol) y tetraisopropil-ortoti- tanato (3,1 mmol) y se agitó la mezcla durante 22 horas a temperatura ambiente. La evaporación dio un residuo que se disolvió en etanol (5 ml) . Se adicionó a la solución s- cianoborohidruro sódico (2,1 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 d a temperatura «ambiente. Se adicionó agua, se separó el precipitado por filtración a través de CeliteR y se lavó con etanol. Se secó el filtrado con N 2S?4 y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 50:50) dio el producto deseado que se cristalizó como su sal HCl a partir de cloruro de metileno/etanol. 0,1 g (8%) de clorhidrato de (RS) -l-fenil-8- (6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzoci-clohepten-5-il)-l,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1:1) en forma de un sólido incoloro, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 376,4 (M+H+) . EJEMPLO 35 Clorhidrato de (RS) -8- (5-cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 396,2 (M+H+) , de confo ridad con el método general del ejemplo 11, a partir de 5-cloro-3, 4-dihidro-l (2H) -naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 36 Clorhidrato de (RS) -8- (7-fluoro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l- il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 380,3 (M+H+) , de confromidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 7-fluoro-3, 4-dihidro-l (2H) - naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro[4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 37 Clorhidrato de (RS) -8- (5-cloro-indan-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza- espiro[4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 382,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 5-cloro-2, 3-dihidro-lH-ín en-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 38 Clorhidrato de (RS) -8- (7-cloro-5-fluoro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro{4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 414,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 7-cloro-5-fluoro-3, 4-dihidro-1 (2H) -naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro- [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 39 Clorhidrato de (RS) -8- (4-metil-indan-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro (4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 362,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 2, 3-dihidro-4-metil-lH- inden-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 40 Clorhidrato de 8-indan-2-il-3-metil-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espi- ro{4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 362,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de 8-indan-2-il-l-fenil-l, 3, 8- triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) y yoduro de metilo. EJEMPLO 41 Clorhidrato de (RS) -8- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l- 11) -1-feni1-1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 396,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 7-cloro-3, 4-dihidro-l (2H) -naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 42 Clorhidrato de (RS) -3-metil-l-fenil-8-l, 2,3, 4-tetrahidro-nafta-len-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro{4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 232-234°C de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de l-fenil-8- (1,2, 3, 4-tetrahidro-naftil-1) -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) y yoduro de metilo. EJEMPLO 43 Clorhidrato de (RS) -8-indan-l-il-3-metil-l-fénil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 200-203°C y EM: m/e = 362,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de (RS) -8-indan- 1-il-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) y yoduro de metilo. EJEMPLO 44 Clorhidrato de (R) -8-indan-l-il-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro- [4.5]decan-4-ona (1:1) Se agitó, durante 2 horas a 200°C, amida de ácido (R)-l- indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4-carboxílico (2,9 mmol) sus- pendida en formamida (15 ml) . Se enfrió la mezcla, virtió en agua fría (150 ml) y se extrajo con cloruro de etiieno. Se agruparon las fases orgánicas, se secaron con sulfato sódico y se concentró, lo que dio una mezcla de (R) -8-indan-l-il-l-fenil-1, 3, -criaza-espiro[4.5]decan-4-ona y (R) -8-indan-l-il-l-fenil-1, 3, 8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona. Se disolvió esta mezcla en metanol (60 ml) y se adicionó borohidruro sódico (4,2 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 hora a 60°C, se enfrió y concentró. Se adicionó al residuo solución saturada de cloruro amónico y cloruro de metileno. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Se agruparon las fases orgánicas, se secaron con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol, 98:2) dio el producto deseado. Este se cristalizó como su sal HCl en acetato de etilo/etanol. 0,27 g (24%) de clorhidrato de (R) -8-indan-l-il-1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1), punto de fusión >250°C y EM: m/e = 348,4 (M+H+) . E«JTEMPLO 45 (RS) -8- (6-cloro-tiocroman-4-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 164-166°C, desc. y EM: m/e = 414,2 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 6-cloro-2, 3-dihidro- 4H-l-benzotiopiran-4-ona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro- [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 46 Clorhidrato de (RS) -8- (6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l- il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 235-236°C y EM: m/e = 392,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11 a partir de 3, 4-dihidro-6-metoxi-l (2H) - naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona.

EJEMPLO _47 Clorhidrato de (RS) -8- (5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-naftalen-l-íl) -1-fen?l-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1: 1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 392,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11 a partir de 3,4-dihidro-5-metoxi-l (2H) -naftalenona oxima y l-fenil-1,3, 8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 48 Clorhidrato de (S) -8-indan-l-il-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro- [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C, desc., y EM: m/e = 348,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 44, a partir de amida del ácido (S)- 1-indan-1-i1-4-fenilamino-piperidin-4-carboxílico. EJEMPLO 49 Clorhidrato de (RS) -8- (6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l- il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 396,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11 a partir de 6-cloro-3, 4-díhidro-l (2H) - naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona.

EJEMPLO 50 Clorhidrato de l-fenil-8- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclo- hepten-7-il) -1,3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 376,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1 a partir de 5, 6, 8, 9-tetrahidro-7H-benzociclohepten-7-ona y 1-fenil-l, 3, 8-tríaza-espiro [4.5] decna-4-ona. EJEMPLO 51 Clorhidrato de (RS) -8- (6-fluoro-croman-4-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1: 1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 382,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 6-fluoro-2, 3-dihidro-4H-l-benzopiran-4-ona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 52 Clorhidrato de (RS) -8- (6-cloro-croman-4-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 398,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 6-cloro-2, 3-dihidro-4H-l-benzopiran-4-ona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan- 4-ona. EJEMPLO 53 Clorhidrato de (R) -l-fenil-8- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) - 1,3, 8- riaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 362,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 44, a partir de amida del ácido (R) -4- fenilamino-1- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -piperidin-4- carboxílico.

EJEMPLO 54 Clorhidrato de (S) -l-fenil-8- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) - 1,3, 8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 362,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 44, a partir de amida del ácido (S) -4-fenilamino-1- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -piperidin-4-carboxílico. E.JEMPLO 55 Clorhidrato de (RS) -8- (4-cloro-indan-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión >230°C y EM: m/e = 382,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34 a partir de 4-cloro-indan- 1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decna-4-ona. E«JEMPLO 56 Clorhidrato de (RS) -8- (croman-4-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espi- ro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 240°C (desc.) y EM: m/e = 363 (M+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 4- cro anona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 57 Clorhidrato _ de (RS) -8- (5-metoxi-indan-l-il) -1-fenil-l, 3, 8- triaza-espiro [4.5] ecan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 378,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 5-metoxi-indan-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona. ?rJEMPLO 58_ Clorhidrato de (RS) -8- (4-metoxi-indan-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-tri-aza-espiro14.5] decan-4-ona (1: 1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido amarillo claro, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 378,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 4-metoxi-indan-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 59 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaften-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido amarillo claro, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 384,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 2H-acenaftilen-l-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 60 Clorhidrato de (RS) -8- (5-metoxi-indan-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-tri- aza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó' el compuesto del epígrafe, sólido amarillo claro, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 378,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 5- metoxi-indan-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 61 Clorhidrato de (RS) -8- (5-iso-propil-indan-l-il) -I-fenil-1, 3, 8- triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco desteñido, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 390,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 5-iso-propil-mdan-1-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 62 Clorhidrato de 8- (3-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il-l-fenil-1, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona (1:1) (mezcla de racematos diast . ) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 203°C y EM: m/e = 438,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 3-fenil-3,4-dih?dro-1 (2H) -naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespi-ro [4.5] decan-4-ona . EJEMPLO 63 Clorhidrato de (RS) -8- (7-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahdiro-naftalen-l- íl) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 392,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 7-metoxi-3, 4- dihidro-1 (2H) -naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro- [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 64 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaften-1-il) -3-metil-l-fenil-l, 3, 8- triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido pardo claro, punto de fusión >185°C (desc.) y EM: m/e = 398,3 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 4, a partir de clorhidrato de (RS) -8- (acenaften-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) y yoduro de metilo. EJEMPLO 65 Clorhdirato de 8- (6, 7-dihidro-5H-dibenzo [a, c] ciclohepten-6-il) -1-fenil-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión >220°C y EM: m/e = 424,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 1, a partir de 5,7-dihidro-dibenzo [a, c] ciclo-hepten-6-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triazaespi-ro [4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 66 Clorhidrato de 8- (1, 2, 2a, 3, 4, 5-hexahidro-acenaftilen-l-il) -1- fenil-1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) (mezcla de racematos diast . ) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido pardo claro, punto de fusión 293°C (desc.) y EM: m/e = 388,2 (M+H+) , de conformidad con el método general del ejemplo 34, a partir de 2a, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-acenaftilen-l-ona y 1-fenil-l, 3, 8-triaza- espiro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 67 Clorhidrato de (RS) -8- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il) -1-fenil- 1, 3, 8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (1: 1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido pardo claro, punto de fusión 251°C y EM: m/e = 398,3 (M+H+) , de conforaridad con los métodos generales del ejemplo aa y 44 a partir de 4-fenilamino-l- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il) -piperi- din-4-carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia.

EJEMPLO 68 " Clorhidrato de (S) -8- (acenaften-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido pardo claro, punto de fusión 253°C y EM: m/e = 384,3 (M+H+) de conformidad con los métodos generales del ejemplo aa y 44 a partir de (S) -4-fenilamino-l- (acenaften-l-il) -piperidin-4-carbo-nitrilo sin aislamiento de la amida intermedia. EJEMPLO 69 Clorhidrato de (R) -8- (acenaften-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 270°C y EM: m/e = 384,3 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de (R) -4-fenilamino-l- (acenaften-1-il) -piperidin-4-carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia. EJGEMPLO 70 Clorhidrato de 8- (2, 3, 3a, 4, 5, 6-hexahidro-lH-fenalen-l-il) -1- fenil-1, 3, 8-triaza-espiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 246°C y EM: m/e = 402,4 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 2, 3, 3a, 4, 5, 6- hexahidro-fenalen-1-ona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspi- ro [4.5] decan-4-ona. EJEMPLO 71 Clorhidrato de 8- ( fluoren-9-il) 1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5]- decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 285°C y EM: m/e = 396,1 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de 4-fenilamino-1- (flñuoren-9-il) -piperidin-4-carbonitrilo sin ais-lamiento de la amida intermedia. ETEMPLO 72 Clorhidrato de (RS) -8- (5-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -lfenil-1, 3, 8-triazaespiro [4.5]decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión >250°C y EM: m/e = 376,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo 11, a partir de 5-metil-3, 4-dihidro-l (2H) -naftalenona oxima y 1-fenil-l, 3, 8-triazaspiro[4.5]decan-4-ona. EJEMPLO 73 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaften-1-il) -1- (3-cloro-fenil) -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 272°C y EM: m/e = 418,2 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de (RS) 1- (acenaften-l-il) -4- (3-cloro-fenilamino) -piperidin-4- carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia. EJEMPLO 74 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaftenl-il) -1- (ra-tolil) -1, 3, 8-triaza- espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 268°C y EM: m/e = 398,3 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de 'RS) 1- (acenaften-l-il) -4- (m-tolilamino) -piperidin-4-carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia.

EJEMPLO 75 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaften-1-il) -1- (p-tolil) -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1: 1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 266°C y EM: m/e = 398,3 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de (RS) 1- (acenaften-l-il) -A- (p-tolilamino) -piperidin-4-carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia. EJJEMPLO 76 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaftenl-il) 1- (3-metoxi-fenil) -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 274°C y EM: m/e = 414,2 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de (RS) 1- (acenaften-1-il) -A- (3-metoxi-fenilamino) -piperidin-4- carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia. EJEMPLO 77 Clorhidrato de (RS) -8- (acenaftenl-il) 1- (4-metoxi-fenil) -1, 3, 8- triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (1:1) Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 262°C y EM: m/e = 414,2 (M+H+) de conformidad con los métodos generales de los ejemplos aa y 44, a partir de (RS) 1- (acenaften-1-il) - (4-metoxi-fenilamino) -piperidin-4- carbonitrilo sin aislamiento de la amida intermedia. SÍNTESIS DE INTERMEDIOS E«3EMPLO aa Amida de ácido (S) -l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4-car- boxílico Se adicionó a gotas, a temperatura ambiente, (S)-l-?r,dan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4-carbonitrilo (27 mmol) a una ' mezcla de anhídrido acético y ácido fórmico (40 ml cada uno) . Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se adicionó solución de hidróxido sódico (pH = 7) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio la amina formilada que se disolvió en t-butanol (60 ml) . Se adicionó amoniaco (28%, 10 ml) , agua (10 ml) y solución de peróxido de hidrógeno (33% en agua, 5 ml) . Se agitó la mezcla durante 2 horas y media a temperatura ambiente, se enfrió con agua fría (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol, 98:2) dio el producto deseado como un sólido. 1,0 g (11%) de amida de ácido (S) -l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4- carboxílico, punto de fusión 194-195°C y EM: m/e = 336,2 (M+H+) . E-JEMPLO ab (S) -l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4-carbonitrilo Se disolvió (S) -l-indan-l-il-piperidin-4-ona (31 mmol) en ácido acético (28 ml) . Se adicionó anilina (33 mmol) y tri etilsililcianuro (31 mmol) y se agitó la mezcla durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se virtió la mezcla reaccional en solución de amoniaco fria (agua/28% amoniaco, 50 ml/30 ml) . Se ajustó la solución hasta pH 10 y se extrajo con cloruro de metileno. Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cristalización en éter dietílico dio el producto deseado en forma de un sólido. 8,1 g (80%) de (S)-l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4-carbonitrilo, punto de fusión 157-160°C y EM: m/e = 318,3 (M+H+) . EJEMPLO ac (S) -l-indan-l-il-piperidin-4-ona Se disolvió (S) -1-aminoindano (37 mmol) en etanol (65 ml) . Se adicionó carbonato potásico (3,7 mmol) y yoduro de 1-etil-l-metil-4-oxo-piperidinio (56 mmol) disuelto en agua (30 ml) y se sometió a reflujo la mezcla durante 30 minutos. Se adicionó agua, se separó etanol en vacio y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el producto deseado en forma de un aceite. 7,1 g (90%) de (S) -l-indan-l-il-piperidin-4-ona, EM: m/e = 216,4 (M+H+) . E«JEMPLO ad Amida de ácido (R) -l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4- carboxílico Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 193-195°C y EM: m/e = 336,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo aa a partir de (R) -l-indan-l-il-4- fenilamino-piperidin-4-carbonitrilo. EJEMPLO af (R) -l-indan-l-il-4-fenilamino-piperidin-4-carbonitrilo Se preparó el comuesto del epígrafe, punto de fusión 158-159°C y EM: m/e = 318,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de (R) -l-indan-l-il-piperidin-4- ona, anilina y trimetilsilicianuro.

EJEMPLO ag (P) -l-indan-l-il-piperidin-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, EM: m/e = 216,4 v'M+H"") de conformidad con el método general del ejemplo ac a partir de (R) -1-aminoindano y yoduro de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidinio. EJEMPLO ah Amida de ácido (R) -4-fenilamino-l- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il-piperidin-4-carboxílico Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 182-184°C y EM: m/e = 350,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo aa a partir de (R) -4-fenilamino-l- (1, 2, 3, 4- tetrahdiro-naftalen-1-il) -piperidin-4-carbonitrilo . EJEMPLO ai (R) -4-fenilamino-l- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -piperidin- 4-carbonitrilo Se disolvió (R) -1, 2, 3, 4-tetrahdiro-l-naftilamina (16 mmol) en etanol (30 ml) . Se adicionó carbonato potásico (9,3 mmol) y yoduro de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidinio (23 mmol) disuelto en agua (30 ml) y se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se adicionó agua, se separó etanol en vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio (R) -1- (1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -piperidin-4-ona que se disolvió en ácido acético (11 ml) . Se adicionó anilina (14 mmol) y trimetilsililcianuro (13 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora y media a temperatura ambiente. Se virtió la mezcla reaccíonal en solución de amoniíaco fria (agua/28% amoniaco, 70 ml/30 ml) . Se ajustó la solución hasta pH 10 y se extrajo con cloruro de metileno. Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato sódico y se concentró. La cristalización en éter dietílico dio el producto deseado en forma de un sólido. 8,1 g (80%) de (R) -4-fenilamino-l- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -piperidin-4-carbonitrilo, punto de fusióin 152-153°C y EM: m/e = 332,3 (M+H+) . E«JEMPLO aj Amida de ácido (S) -4-fenilamino-l- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -piperidin-4-carboxílico Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 186-187°C y EM: m/e = 350,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo aa a partir de (S) -4-fenilamino-l- (1, 2, 3, 4- tetrahidro-naftalen-1-il) -piperidin-4-carbonitrilo. EJTEMPLO ak (S) -4-fenilamino-l- (1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) - piperidin-4-carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 152-153°C y EM: m/e = 332,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ai a partir de (S) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- naftalilamina. EJEMPLO al (RS) -2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il-amina A una mezcla agitada de clorhidrato de 2,3-dihidro- fenalen-1-ona (1,32 g, 7,24 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,85 g, 12,2 mmol) y agua (6 ml) se adicionó a gotas a 75°C MeOH (7,5 ml) y luego una solución de acetato sódico (2,58 g, 19,0 mmol) en agua (4 ml) . - Se prosiguió la agitación durante un periodo de 1 hora y media, se adicionó agua (20 ml) y después de enfriamiento (baño de hielo) se recogió el sólido por filtración. Después de secado en vacio se disolvió el producto bruto en Nrl^/MeOH 3,5 N (100 ml) y se hidrogenó sobre Níquel Raney (0,5 g, se lavó con MeOH) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se separó por filtración el catalizador, se evaporó la solución en vacío y se purificó el residuo mediante cromartografía de columna sobre gel de sílice (dicloro-metano/MeOH 9:1), lo «que dio (RS) -2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il-amina (0,95 g ) en forma de un aceite pardo. E.JEMPLO am (RS) -1- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il) -piperidin-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, aceite pardo, de conformidad con el método general del ejemplo ac a partir de yoduro de (RS) -2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il-amina y yoduro de 1- etil-l-metil-4-oxo-piperidinio . EJTEMPLO an (RS) -4-fenilamino-l- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il) -piperidin-4- carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, aceite pardo pálido, de conformidad con el método general del ejemplo ab, a partir de (RS) -1- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-l-il) -piperidin-4-ona. EJEMPLO ao (R) -acenaften-1-il-amina A una solución enfriada (0°C) y agitada de (S)- acenaftenol (1,74 g, 102 mmol) y difenil-fosforiiazida en tolueno (17,5 ml) se adicionó DBU (1,86 ml, 12,3 mmol) y se prosiguió la agitación at emperatura ambiente durante un periodo de 20 horas. Se extrajo la mezcla reaccional con tolueno (2 x 50 ml) , se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se seco (MgS?4) Y se evaporó en vacio. El producto bruto se disolvió en EtOH ("120 ml) y se hidrogenó a temperatura ambiente sobre Pt?2 (0,24 g) . Se separó por filtración el catalizador, se evaporó la solución en vacio y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH 9:1), lo «que dio (R) -acenaften-1-il-amina (1,56 g) en forma de un aceite rosa. EM: m/e = 169 (M") . EJEMPLO a£ (S) -acenaften-1-il-amina Se preparó el compuesto del epígrafe, aceite amarillo pálido, EM: m/e = 169 (M+) de conformidad con el método general del ejemplo ao a partir de (R) -acenaftenol. EJEMPLO aq (R) -1- (acenaften-1-il) -piperidin-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, aceite pardo rojo, EM: m/e = 252,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ac a partir de (R) -acenaften-1-il-amina y yoduro de 1- etil-l-metil-4-oxo-piperidinio . EJEMPLO ar (S) -1- (acenaften-l-il) -piperidin-4-ona Se preparó el comuesto del epígrafe, aceite pardo rojo, EM: m/e = 252,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ac a partir de (S) -acenaften-1-il-amina y yoduro de 1- etil-l-metil-4-oxo-piperidinio .

EJEMPLO as (R) -4-fenilamino-l- (acenaften-l-il) -piperidin-4-carbonitr?lo Se preparó el compuesto del epígrafe, espuma amarillo claro, EM: m/e = 354,3 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de (R) -1- (acenaften-1-il) -piperidin-4-ona. EJEMPLO at (S) -4-fenilamino-l- (acenaften-l-il) -piperidin-4-carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, aceite amarillo pálido, EM: m/e = 354,3 (M+H) + de cnformidad con el método general di ejemplo ab, a partir de (S) -1- (acenaften-1-il) -piperidin-4-ona. EJEMPLO au 1- (fluoren-9-il) -piperidin-4-ona Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido pardo rojizo, punto de fusión 135°C, EM: m/e = 263 (M+) de conformidad con el método general del ejemplo ac a partir de fluoren-9-il- amina y yoduro de l-etil-l-metil-4-oxo-piperidinio. EJEMPLO av 4-fenilamino-1- (fluoren-9-il) -piperidin-4-carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, sólido blanco, punto de fusión 165°C, EM: m/e = 366,1 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de 1- (fluoren-9-il) - piperidin-4-ona. EJEMPLO aw (RS) -1- (acenaften-l-il) -4- (3-cloro-fenilamino) -piperidin-4- -carbonitplo Se preparó el compuesto del epígrafe, espuma pardo pálido, EM: m/e = 388,1 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de 3-cloro-anilina y (RS) -1-(acenaften-l-il) -piperidin-4-ona. EJEMPLO ax (RS) -1- (acenaften-l-il) -A- (m-tolilaminopiperidin-4— -carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, espuma pardo pálido, EM: m/e = 368,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de m-toluidina y (RS)-l- (acenaften-l-il) -piperidin-4-ona. EJTEMPLO ay (RS) -1- (acenaften-l-il) -4- (3-metoxi-fenilamino) -piperidin-4--carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, espuma pardo pálido, EM: m/e = 384,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de 3-metoxi-anilina y (RS) -1- (acenaften-1-il) -piperidin-4-ona. E«JEMPL0 az (RS) -1- (acenaften-l-il) -A- (4-metoxi-fenilamino) -piperidin-4- -carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, espuma pardo pálido, EM: m/e = 384,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de 3-metoxi-anilina y (RS)-l- (acenaften-l-il) -piperidin-4-ona. EJEMPLO ba (RS) -1- (acenaften-1-il) -A- (p-tolilamino) -piperidin-4- -carbonitrilo Se preparó el compuesto del epígrafe, espuma pardo pálido, EM: m/e = 368,2 (M+H+) de conformidad con el método general del ejemplo ab a partir de p-toluidina y (RS)-l-( cenaften-l-il) -piperidin-4-ona. EJEMPLO A En la forma usual se preparan comprimidos de la composición siguiente: pig/comprimido Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso del comprimido 100- EJEMPLO B - Se preparan cápsulas de la composición siguiente: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maiz 30 Talco 5 Peso de cápsula llena 200 Se mezcla primero en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se adiciona el talco y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa con máquina en cápsulas de gelatina dura.

E«JEMPLO C Se preparan supositorios de la composición siguiente: mg/supos. Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y enfría hasta 45°C. Luego se le adiciona la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio de tamaño apropiado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o lámina metálica.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . - Compue s tos de la fórmula general caracterizados porque R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno; R3 es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, alcoxilo inferior o halógeno; y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -fenilo, alquilo infe- rior-C (O) -fenilo, alquileno inferior-C (O) O-alquilo inferior, alcantriilo inferior-di-C (O) O-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior- -O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH) CF3, fenilo o bencilo, R5 y R5 son, independientemente entre sí, hidrógeno, fenilo, alquilo inferior o di-alquilo inferior o pueden formar juntos un anillo de fenilo, y R5 y uno de RÍ o R2 pueden formar juntos un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, A es un anillo saturado de 4 - 7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como O o S, y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . 2 • ~ Un compuesto , de conformidad con la reivindicación 1 , caracte-ri.?aflr> mmp R1 y R2 son halógeno. . - Un compuesto de conformidad con la reivin?ücación 2 , caracteri-zacb prqué R-*- y R2 son cloro. 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 (-) -8- (5, 8-dicloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naf til-2) -1- fenil-l, 3, 8- triaza-espiro [4.5]decan-4-ona. 5.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, carac- terizacb porque uno de RÍ y R2 es hidrógeno y el otro es halógeno. 6. -un compuesto, de conformidad con la reivindicación 5, caracte rizado pxque R-- o R2 es cloro . 7.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 6 8- (8-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naf til-2) -1-fenil-l, 3, 8-triaza- espiro [4.5] decan- 4 -ona. 8.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, carae- son hidrógeno 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 l-fenil-8- (1,2,3, 4- tetrahidro-naf til-1) -1, 3, 8-triaza- espiro [4.5]decan-4-ona y 8-indan-l-il-l-fenil-l, 3", 8 -triaza-espiro [4.5] decan- 4 -ona. 10.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, carac- tmza±> parque R^ y uno de RÍ o R^ forman juntos un anillo de 6 miembros saturado. 11.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 10, elegido entre el grupo siguiente (RS) -3- (acenaften-1-?l) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona (RS) -8- (acenaften-1-il) -3-metil-l-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro-[4.5] -decan-4-ona (RS) -8- (2, 3-dihidro-lH-fenalen-1-il) -2-fenil-l, 3, 8-triaza-es-piro [4.5] decan-4-ona (R) -8- (acenaften-l-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan--4-ona 8- (2, 3, 3a, 4, 5, 6-hexahidro-lH-fenalen-l-il) -1-fenil-l, 3, 8--triaza-espiro [4.5] decan-4-ona y (RS) -8- (5-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -1-fenil-l, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona. 12 . - Lh rredicarento, caracfaEr±zado pa-que acptaaE UP o pás orppcRtEB de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva para el tratamiento de enfermedades . 13.- Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 12, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de orfanina FQ (OFQ) , que incluye trastornos psiquiátricos, neuroiógicos y fisiológicos, tal como ansiedad y trastornos de stress, depresión, trauma, pérdida de memoria debido a enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, estados de dolor agudo y/o crónico, y sintomas de retirada de drogas de adicción, control de equilibrio hídrico, excreción de Na+, trastornos de presión sanguínea arterial y trastornos nutricionales tal como obesidad. 14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) hidrogenar el doble enlace en un compuesto de fórmula en donde R^ - R^ tienen el significado antes indicado y A' es un anillo insaturado parcial de 5 - 7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como 0 o S a un compuesto de fórmula I, o b) alquilar, bencilar o acilar un compuesto de fórmula I, donde R4 es hidrógeno, a un compuesto de fórmula I, donde R4 alguilo inferior, alquenilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C(0) -fenilo, alquilo inferior-C (0) -fenilo, alquíleno inferior-Cío) O-alquilo inferior, alcantriilo inferior-di-C (0) 0-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH(OH) CF3, fenilo o bencilo, o c) aminar reductivamente un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula TV a un compuesto de la fórmula en donde A y R1 - R^ tienen el significado indicado en la reivindicación 1, o bien d) convertir una mezcla racémica en sus componentes enantioméricos para la preparación de compuestos ópticamente puros, y e) si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. 15.- Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, siempre que se preparen con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, o mediante un método equivalente. 16.- El empleo de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento de enfermedades a base de indicaciones terapéuticas para el receptor de orfanina FQ (OFQ) , que incluye trastornos psiquiátricos, neuroiógicos y fisiológicos, tal como ansiedad y trastornos de stress, depresión, trauma, pérdida de memoria debido a enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, estados de dolor agudo y/o crónico, y sintomas de retirada de drogas de adicción, control de equilibrio hídrico, excreción de Na+, trastornos de presión sanguínea arterial y trastornos nutricionales tal como obesidad. RESUMEN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a compuestos de la fórmula en donde R^ y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno; R3 es fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, CF3, alcoxilo inferior o halógeno; y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) -fenilo, alquilo infe- rior-C (O) -fenilo, alquileno inferior-C (0) O-alquilo inferior, alcantriilo inferior-di-C (0) O-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, al«quilo inferior- -O-alquilo inferior, alquilo inferior-CH (OH) CF3, fenilo o bencilo, R5 y Rd son, independientemente entre sí, hidrógeno, fenilo, alquilo inferior o di-alquilo inferior o pueden formar juntos un anillo de fenilo, y R~ y uno de R^ o R2 pueden formar juntos un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, A es un anillo saturado de 4 - 7 miembros que puede contener un heteroátomo tal como 0 o S, y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que son agonistas y/o antagonistas del receptor de OFQ.