MXPA97010220A - Derivados de formilo como medios de contraste noionicos - Google Patents

Abstract

Se proporcionan carboxamidas sustituidas de N-formilo, N-alquilo o hidroxialquilo triyodo anilidas. La composición objeto tiene altos porcentajes de yodo y excelente solubilidad en agua, encontrando uso como modalidades preferidos para medios de contraste no iónicos convencionales.

Description

DERIVADOS DE FORMILO COMO MEDIOS DE CONTRASTE NO IÓNICOS I NTRODUCCIÓN CAMPO TÉCN I CO El campo de esta invención está en los medios de contraste no iónicos.

ANTECEDENTES Los rayos X son la herramienta de diagnóstico más frecuentemente utilizada para el examen de diversas secciones del cuerpo, tales como el tracto gastrointestinal , el sistema vascular y los órganos sólidos individuales. Estos procedimientos son hechos conjuntamente con agentes de contraste yodinados, debido al bajo diferencial de contraste inherente con los tejidos. Los criterios para los medios de contraste son que ellos son inertes biológicamente; que son capaces de delinear los detalles anatómicos con precisión y consistentemente, que proporcionan radiopacidad precisa; que deben tener un alto contenido de yodo; y que deben ser solubles al agua y deben tener osmolalidad razonable en las concentraciones en las cuales son administrados. Las demandas empleadas sobre los medios de contraste varían con la naturaleza de la examinación. Además, los medios deben ser sustancialmente homogéneos, para evitar artefactos imaginarios y no deben ser afectados por pH u otras condiciones psicológicas durante su uso. Con el fin de proporcionar solubilidad en agua, los medios de contraste no iónicos tienen constituyentes hidroxialquilo para incrementar la hidrofilicidad. Sin embargo, la solubilidad en agua está a una gran extensión dependiente de la capacidad de los compuestos para formar mezclas isoméricas en soluciones de agua. En los medios de contraste no iónicos que involucran anuidos hidroxialquilados, las mezclas isoméricas son dependientes sobre el endo y exoisomerismo del grupo anuido. En su mayor parte, el grupo acilo enlazado al grupo amino es acetilo, ácido glicólico o ácido glicérico, ya que tal grupo acilo es estable y de peso molecular relativamente bajo. Esto es de interés sustancial desarrollar nuevos medios de contraste no iónicos mejorados, en donde el contenido de yodo puede ser mejorado, así como la solubilidad en agua y los otros factores indicados en lo anterior.

Literatura Relacionada Los Nos. de las Patentes de los Estados Unidos de interés incluyen las 4,547,357; 4,021,481; 3,701,771; 4,364,921 y 4,341,756.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan medios de contraste no iónicos novedosos, los cuales son triyodoanilidos o bis-compuestos de N-formilado, N-alquilado o -hidroxialquilado, en donde las posiciones restantes sobre cada arco de anillo sustituido con por lo menos un grupo carboxi o un grupo amino. Las composiciones objeto tienen alta solubilidad en agua, buena estabilidad y alto contenido de yodo. Los compuestos objeto encuentran uso como medios de contraste en una amplia variedad de aplicaciones para rayos X y otros diagnósticos no invasivos.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECIFICAS Se proporcionan medios de contraste no iónicos novedosos que tienen excelente solubilidad en agua y alto contenido de yodo. Los medios de contraste están caracterizados porque tienen por lo menos un grupo amino N-formilo, N-alquilo o -hidroxialquilo enlazado a un triyodobenceno sustituido, cualquiera de los dos simétrico o asimétrico, usualmente simétrico, en donde los dos sitios restantes tienen de cero a un grupo amino sustituido y de uno a dos grupos no oxocarbonilo, particularmente amidas, más particularmente no sustituidas o N-alquilo o N-hidroxialquilamidas, mono- y di-sustituidas, es decir de 10 a 2 sustituyentes hidroxialquilo (incluyendo hidroxialquilo. Los compuestos pueden ser dímeros monoméricos o bis-monoméricos, unidos por un enlace, o más usualmente un grupo enlazante de alquileno. En su mayor parte, los compuestos monoméricos de esta invención tendrán menos de 30 átomos de carbono, usualmente menos de 25 átomos de carbono, de preferencia menos de aproximadamente 20 átomos de carbono, usualmente tienen por lo menos aproximadamente 12 átomos de carbono, más usualmente por lo menos aproximadamente 14 átomos de carbono. Los dímeros pueden tener dos veces el número de átomos de carbono, usualmente hasta dos veces el número de átomos de carbono más 5, más usualmente más 3. A excepción del nitrógeno de anilina formilada, los átomos de nitrógeno serán cualquiera de los dos mono- o disustituido, usualmente monosustituido cuando se enlazan al no-oxocarbonilo enlazado a un átomo de carbono anular, mientras que el nitrógeno enlazado a un átomo de carbono anular será disustituido, es decir, formilado y N-alquilado o -hidroalquilado. Cuando dos sustituyentes están presentes en un nitrógeno de amida, usualmente uno será un grupo oxialquilo y el otro un grupo alquilo. (En referencia a la carboxamida y al nitrógeno amida, se intenta que el carbono no-oxo-carbonilo sea enlazado a un átomo de carbono anular, como se distingue a partir del grupo formadinilo, en el que el nitrógeno es enlazado a un átomo de carbono anular.) Uno o ambos de los nitrógenos carboxamida, pueden tener de 1 a 2 grupos hidroxialquilo de desde 2 a 4 átomos de carbono y de 0 a 1 grupo alquilo de desde 1 a 3 átomos de carbono, de preferencia metilo. En su mayor parte, los compuestos de esta invención tendrán la siguiente fórmula: En el que: a es 1 o 2, y b es 0 cuando a es uno y 1 cuando a es 2; R1 es alquilo de desde 1 ó 2 a 4 átomos de carbono usualmente, más usualmente 1 a 3 átomos de carbono, y 0 a 3, usualmente 0 ó 1 a 3, más usualmente 0 ó 1 a 2 grupos hidroxilo que tienen hidroxilo a excepción de que el átomo de a-carbono, generalmente tiene de 1 a n - 1 grupos hidroxilo, donde n es el número de átomos de carbono presentes en el grupo, en el que el alquilo es usualmente de 1 a 3 átomos de carbono, de preferencia metilo; R^ puede ser el mismo o diferente a partir de R1, siendo hidrógeno o caer dentro de la definición de R1; R3, cuando a es 1, es hidrógeno o cae dentro de la definición de R^, en por lo menos uno de R2 y R3 tienen un grupo hidroxilo; cuando a es 2, cualquiera de los dos de R3s, R1S o Ws se toman juntos con Y para formar un puente entre los dos monómeros; Y no está presente cuando a es 1, y cuando a es 2, es un puente que comprende un enlace o un grupo enlazante de desde 1 a 6 átomos de carbono, usualmente de desde 2 a 3 átomos de carbono, normalmente alifáticos, usualmente saturados, particularmente comprende uno o más grupos metileno, que tiene de 0 a grupos n-2 oxi, en donde n es el número de átomos de carbono del grupo enlazante; Z es CONWR1, NR1CHO o CONR2R3, de preferencia CONHR2; y W es hidrógeno cuando a es 1 o, cuando a es 2, se toman juntos con Y para formar un puente. En su mayor parte para los compuestos diméricos, donde Z es CONR2R3t R3 ,je cada uno de los monómeros se toman junto con Y para formar un enlace o un grupo alquileno de desde 1 a 6, usualmente 2 a 3 átomos de carbono, y 0 a grupos n-2 oxi, donde n es el número de átomos de carbono del grupo alquileno. Donde Z es CONWR1, W se toma junto con Y parra formar un puente de un grupo alquileno de desde 1 a 6, usualmente 2 a 3 átomos de carbono, y 0 a grupos n-2 oxi, donde n es el número de átomos de carbono del grupo alquileno. Los grupos hidroxialquilo de interés incluyen: hidroxietilo; 2-hidroxipropilo; 1 ,3-dihidroxipropilo; 2, 3-dihidroxipropilo; 1,3, 4-trihidroxibutilo; y 2, 3, 4-trihidroxibutilo. Los compuestos de particular interés son triyodoisoftalamidas, donde los nitrógenos de los grupos carboxamida están sustituidos con 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropilo o dihidroxietilo o bis-hidroxietilo, o una combinación de metilo y 2,3-dihidroxipropilo o 1,3-dihidroxipropilo. Aunque no pueden ser idénticos, de preferencia, ambos átomos de nitrógeno carboxamida sustituidos son sustituidos idénticamente, y el nitrógeno anuido es sustituido con 2,3-dihidroxipropilo, o 2-hidroxietilo. Los compuestos específicos de interés incluyen: 5-N-(2, 3-di hidroxi prop¡l)f orm Mam ido-2,4,6-triy odo-N,N'-bi s-(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida (RP-257); 5-N-(2-hidroxietil)formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida (BP-258); 5-N-(2,3-dihidroxipropil)formilamido-2,4,6-tpyodo-N-(2,3-dihidroxipropil)-N'-(2-hidroxietil)-isoftalamida (BP-278); 5-N-(2,3-dihidroxipropil)formilamido-2,4,6-triyodo-3-N-(2,3-dihidroxipropil)-carbamoil-benzamida (BP-256); y 5-N-(1-hidroxietil)formilam¡do-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(1 ,3-di hidroxi propil)isoftalamida (BP-293). Los compuestos objeto se pueden preparar de acuerdo con formas convencionales, excepto que la formilación se realiza anterior a la alquilación del nitrógeno anuida y la alquilación se lleva a cabo bajo condiciones que evitan la hidrólisis de la formanilida. Usualmente, los grupos en los nitrógenos de amida estarán presentes anterior a la alquilación final. Para la formilación se puede emplear ácido fórmico activado, donde el ácido fórmico puede estar presente como el anhídrido mezclaco, donde el anhídrido mezclado puede ser preparado in situ. Las temperaturas generalmente se mantendrán por abajo de aproximadamente 30°C, de preferencia por abajo de aproximadamente 25°C, y pueden estar en el rango de aproximadamente 1 a 1 5°C. Usualmente, el ácido fórmico se agregará en exceso, generalmente en por lo menos aproximadamente 5 de exceso molar de enlace, y puede ser de 10 a 20 de exceso molar de enlace. Donde un anhídrido se agrega, por ejemplo, anhídrido acético, a la mezcla para formar el anhídrido mezclado, el ácido fórmico estará presente en por lo menos una cantidad estequiométrica y usualmente aproximadamente 1 .5 a 3 de exceso molar de enlace sobre el anhídrido. Otros anhídridos mezclados pueden incl uir isobutirilbenzoilo, carbonato de bencilo, pivaloilo, etc. La preparación del producto es convencional como se describe en la sección experimental . De particular interés para la hidroxialquilación es el uso de un óxido de alquileno o precursor de óxido de alquileno, por ejemplo, un 1 ,2-halohidroxialcano. Para la alquilación, la halohidrina es de particular interés, donde al reacción se lleva a cabo en solución en un solvente orgánico polar a un pH básico, generalmente en exceso de 10, de preferencia de aproximadamente 1 1 a 13, donde la reacción estará a una temperatura elevada, generalmente por lo menos 30°C, y menos que aproximadamente 60°C, usualmente menos que aproximadamente 50°C, de preferencia en el rango de aproximadamente 35 a 50°C, de preferencia en el rango de aproximadamente 35 a 50°C . Las sales básicas pueden ser agregadas para incrementar la reactividad del grupo halo. Generalmente, la halohidrina estará en por lo menos una cantidad estequiométrica, de preferencia en exceso, usualmente no mayor que aproximadamente 3 de exceso de enlace, más usualmente no mayor que aproximadamente 2.5 de exceso de enlace. La preparación es convencional , las sales se filtran , el filtrado se acidifica, seguido por neutralización y purificación del residuo. Para utilizarse como medios de contraste , las composiciones objeto pueden ser formuladas de acuerdo con formas convencionales, dependiendo de la sol icitud particular. Para uso oral , las soluciones en agua se preparan cualquiera de las dos en proceso o ad hoc a parti r de una mezcla del compuesto objeto con Jactosa, ácido cítrico, metilcelulosa y detergente, particularmente un detergente no iónico; tal como Tween-80. Para uso intestinal (rectal) sólo se utilizan la metilcelulosa (u otro polisacárido) y un detergente. El detergente estará presente de aproximadamente 0.1 a 1 por ciento por peso de la composición (excluyendo agua). Para la tomografía por computadora de rayos X, concentración de solución de yodo generalmente estará en el rango de aproximadamente 5 a 15 mg L/ml, de preferencia aproximadamente 10 mg L/ml; para radiografía plana, aproximadamente 200 a 400 mg L/ml, se empleará de preferencia 300 a 350 mg L/ml. Generalmente, las fracciones de los compuestos objeto en agua serán de aproximadamente 0.5 a 150% por peso/volumen; para radiografía estándar, la fracción será de aproximadamente 20 a 150% pro peso/volumen, La viscosidad de las composiciones para administración estarán en el rango de aproximadamente 5 cps a 5000 cps, con el rango preferido de aproximadamente 10 a 1000 cps. Las composiciones objeto pueden ser administradas por cualquier medio conveniente, dependiendo del sitio particular o sección a ser investigado. Los medios de contraste no iónicos, como es obvio de la literatura de la técnica relevante, se ha encontrado uso extensivo y por consiguiente los compuestos de la técnica anterior pueden ser sustituidos con los compuestos objeto. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración y no a manera de limitación.

EXPERIMENTOS 1. 5-N-formilamido-2,4,6-tr¡yodo-N,N'-bis(2, 3-d i hidroxi pro-pil)isoftalamida. A. A un solución activa de 5-amino-2,4,6-triyodo-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil) isoftalamida (10.0 g, 0.0158 mol) y ácido fórmico (10.68 mL, 0.283 mol) en un baño con hielo se agrega anhídrido acético (13.44 mL, 0.142 mol) y la mezcla se deja agitar durante la noche. La solución homogénea amarilla se concentra en un evaporador rotatorio para producir una espuma pardusca. Esta se disuelve en EtOAc (100 mL) y se extrae con 30% de salmuera (60 mL). La solución se seca sobre MgS?4 y se concentra sobre un evaporador rotatorio a una espuma blanca. El sólido se disuelve en MeOH (50 mL) se basifica con 30% de NaOMe (7 mL) par pH = 12 y se concentra a 1/2 volumen. Después de la reconstitución con metanol, neutralización a pH = 7 con CHI concentrado, la filtración y la eliminación del solvente, se obtiene una espuma blanca (70% de rendimiento).

B. Análisis: 1. CCF: Gel de sílice 60, F254, 50% de CHCl3/50% de metanol, detección UV @ 254 nm. Rf(material de inicio) = 0.53. Rf (producto) = 0.47 2. CLAP: Econosfera NH2 Alltech, 4.6 x 250 mm, 5µ, 85% de acetonitrilo/15% de H2O, 1.5 mL/min, detección 254 nm, 30°C. Tiempo de retención (material de inicio) = 5.42 min. Tiempo de retención (producto) = 8.61 min. 3. 1H RMN, producto DMSOdß; 10.3-10.0 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 8.3 ppm (m, 1H), 5.2-4.4 ppm (m, 4H), 3.7-3.1 (m, 10H). 2. 5-N-(2,3 dihidroxipropil)-formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida. A una suspensión de 5-N-formilamido-2,4,6-tr¡yodo-N,N -b¡s(2,3-dihidroxiprop¡l(isoftalamida (1.0 g, 1.17 mmoles) y 5 Ml de MeOH se agrega Na3P?4.12 H2O (1.30 g, 3.41 mmoles) seguido por 3-cloro-1 ,2-propandiol (0.23 mL, 2.73 mmoles) en una porción individual. La mezcla de reacción se mantiene a pH 12 y 45°C durante 4 horas. La sal de precipitado se extrae por filtrado y se lava con MeOH seco. El filtrado se acidifica a pH = 1.6 con HCl concentrado y se agita durante la noche en un evaporador rotatorio. Se agregan 2 mL de isopropano al residuo. Los sólidos se filtran y secan (75% de rendimiento). Se lleva a recristalización a partir de etanol acuoso, BP-257 > 99% puro.

B. Análisis 1. CCF: Gel de sílice 60, F254, 50% de CHCI3/50% de metanol, detección UV @ 254 nm. Rf(material de inicio) = 0.47. Rf (producto) = 0.39 2. CLAP: Econosfera NH2 Alltech, 4.6 x 250 mm, 5µ, 85% de acetonitrilo/15% de H2O, 1.5 mL/min, detección 254 nm, 30°C. Tiempo de retención (material de inicio) = 8.10 min. Tiempo de retención (producto) = 12.13 min y 14.45 min. 3. 1H RMN, (BP-257); 8.6-8.4 ppm (m, 2H), 8.4-7.9 ppm (d, 1H), 4.9-4.5 ppm (m, 4H), 4.0-3.1 (m, 15H). 3. 5-[N-(2,3-d¡h¡droxip^opil)]formilamido-2,4,6,-triyodo-N,-(2-hidroxietil)-N'(2,3-dihidroxipropil)-isoftalamida [BP-278] Un matraz de 2 litros se carga con cloruro de 5- [N-(2,3-diacetoxipropil)]formilamido-2,4,6-triyodo-3-[N-(2,3-diacetoxipropil)]carbamoil benzoilo (74.29 g, 0.0807 moles), acetonitrilo (296 L) y etanolamina (11.69 ml, 0.1937 moles). La mezcla se agita durante 2 horas a 25°C y entonces se neutraliza a pH 8 con ácido clorhídrico concentrado (2.69 mL, 0.0323 moles). Después se filtran las sales, el filtrado se evapora se seca al vacío a una espuma amarilla. Se divide entre acetato de etilo (469 mL) y cloruro de sodio saturado (200 mL) y la capa acuosa se extrae posteriormente con acetato de etilo (100 mL), se combinan los extractos de acetato de etilo, se secan sobre sulfato de magnesio, y se filtran. Después el solvente se elimina y se seca, se obtienen 73.97 g (97%) del compuesto del título. La reacción se repite y las porciones combinadas se cargan en un matraz de 1 litro (144.8 g, 0.1532 moles con metanol (580 mL). Se agrega 30% de metóxido de sodio metanólico (1.84 mL, 10.21 mmoles) por goteo a 25°C. Después de 30 minutos la solución se concentra a volumen medio y entonces se neutraliza con Dowex 50 H + resina. La resina se extrae por filtrado y el solvente se elimina para dar 117.2 g (95.4%) del compuesto del título [BP-278].

Análisis: 1. CCF: Gel de sílice 60, F254, 40% de metanol/60% de CHCI3, detección UV a 254 nm. Rf(BP-278) = 0.40. 2. CLAP: Absorbosfera Ce Alltech, 4.6 x 250 mm, 5µ, 5% de acetonitrilo/95% de 0.02 M KH2PO4> pH 3, 1.0 ml/min, detección 246 nm, 30°C. Tiempo de retención (material de inicio) = 8.10 min. Tiempos de retención (BP-278) = picos de isómero a 8.95 min, 9.44 min y 11.97 minutos. 3. 1H RMN, (BP-278; DMSOdß); 7.9 y 8.35 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 4.5-4.9 ppm (m, 5H), 3.3-3.9 ppm (m, 4. Acido de 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)]formilam¡do-2,4,6,-triyodo-3-[N-(2-3-diacetoxipropil)]carbamoil benzoico [BP-256] En un matraz de 5 L se agitan ácido 5-amino-3,4,6-triyodo-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)]carbamoil benzoico (947.8 g, 1 .50 moles) y 95-97% de ácido fórmico (1 .8 L) a -1 a 1 0°C mientras se agrega anhídrido acético (1 1 33 m L, 1 2.0 moles por goteo durante 6 horas, seguido por agitación durante 6 horas a 20°C y un solvente parcial se retira. Se agrega acetato de butilo (1 .5 L) al residuo. Un precipitado blanco se extrae por filtrado, y se seca al vacío para dar 970.7 g (91 %) de ácido 5-formilamido-2,3,6-triyodo-3-[N-(2,3-diformiloxipropil)] carbamoil benzoico. Un matraz de 1 0 L se carga con este compuesto (950 g, 1 .33 moles, metanol (2.85 L) y 30% de solución de metóxido de sodio metanólico (478 mL, 2.65 moles), después se agita durante 10 minutos a 25°C, se agrega ácido acético (76 mL, 1 .33 moles). La solución se reduce a la mitad. La adición de etanol anhidro (1 .5 L) da un precipitado blanco, el cual se filtra, se lava con etanol , y seca al vacío, produciendo 982.4 g de sal de sodio de ácido 5-formilamido-2,4,6-triyodo-3-[N-(2 ,3,-dihidropropil)] carbamoil benzoico y algunas sales. Un matraz de 12 L se carga con dodecahidrato de fosfato de trisodio (240 mL, 2.87 moles), 1 ,2-propandiol (1 L), y 3-cloro-1 ,2-propandiol (240 mL, 2.87 moles) : Después de agitar a 40-45°C durante 30 minutos, una solución de sal de ácido 5-f ormilamido-2,4,6-triyodo-3-[N-(2,3-dihidroxi propil)] carbamoil benzoico (980 g, 1.44 moles) en 1 ,2-propandiol (3 L), se agrega durante 5 horas y la suspensión agitada durante 1.5 horas a 40-45°C, y se filtra para eliminar sales. El filtrado se lleva a pH 1.5 con ácido clorhídrico concentrado (250 mL) y se agita durante 16 horas a 25°C para destruir el glicidol residual. El solvente se elimina en el producto precipitado con isopropanol (2 L), se filtra, se lava con isopropanol y se seca al vacío, produciendo 895.7 g (85% corregido para contenido de sal) de ácido 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)]formilamido-2,4,6-triyodo-3-[N-(2,3-di hidroxipropil)] carbamoil benzoico. Un matraz de 5 L se carga con este sólido, acetato de etilo (0.8 L), piridina (19.7 mL, 0.24 moles) y anhídrido acético (1.285 L, 13.6 moles). La mezcla se agita durante 4.5 horas a 50-60°C. El solvente se elimina produciendo un aceite naranja, el cual se disuelve en acetato de butilo (1.5 L) y se tarta con una solución de NaHC?3 (102.5 g, 1.22 moles) en H O (2 L). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de butilo (3 X 0.5 L). A la capa acuosa se agrega cloroformo (1.5 L) seguido por ácido clorhídrico concentrado (22 mL, 0.26 moles). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloroformo (1 L). Los extractos de cloroformo combinado se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el solvente se elimina, produciendo 845.7 g (77%) de ácido 5-[N-(2,3-diacetox¡ propil )]formilamido-2, 4, 6-triyodo-3-[N-(2,3-diacetoxipropil)] carbamoil benzoico. A un matraz de 1 L cargado con ácido 5-[N-(2, 3-di ac etoxi propil )]formi lami do-2,4,6-tr ¡y odo-3-[N-( 2, 3-diacetoxipropil)] carbamoil benzoico (102 g, 0.1 1 moles) y acetato de etilo (300 mL) se agrega cloruro de tionilo (42.2 mL, 0.57 moles) por goteo durante 1 .5 horas a 70°C . La solución se agita durante 2.5 horas y el solvente se elimi na produciendo 106.6 g de cloruro 5-[N-(2 ,3-diacetoxipropil)]formilamido-2,4,6-triyodo-3-[N-(2 , 3-díace-toxipropil)] carbamoil benzoilo. Este compuesto se disuelve en acetonitrilo (250 mL), y se agrega amoniaco líquido por goteo utilizando un condensador de hielo seco. Después de 3 horas a 40°C la suspensión se purga con nitrógeno y se filtra, se disuelve en diclorometano (250 mL) y la solución se lava con 0.1 de ácido clorhídrico N (250 m L) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se elimina, produciendo 89.4 g (86%) de 5-[N-(2,3-diacetoxipropil)]formilamido-2,4,6-triyodo-3-[N-(2 ,3-diace-toxipropil)] carbamoil benzamida. A un matraz de 1 L cargado con este compuesto y metanol (500 m L) se agrega una solución de metóxido de sodio metanól ico al 30% (5.5 mL) a pH 13-14. Cuando la desacetilación se juzga completa por CCF, la mezcla se neutraliza con Dowex 50 H + a pH 5-6.

El solvente se elimina y el residuo se disuelve en H2O, se trata con resina, carbón vegetal, y se cristaliza a partir de alcohol en ebullición. El BP-256 resultante (80% de rendimiento de cristalización) es > 99% puro por CLAP.

Análisis 1. CCF: Gel de sílice 60, F254, 60% de cloroformo/30% de metanol/10% de ácido acético, detección UV @ 254 nm. Rf(BP-256) = 0.40 2. CLAP: Absorbosfera C18 Alltech, 4.6 x 250 mm, 5µ, 98% 0.02 M KH PO4 pH 3, 2% de acetonitrilo, 1.0 mL/min, detección 246 nm, 30°C. Tiempos de retención (BP-256) = picos de isómero en 5.69, 6.11, 7.26, 7.71, 9.54 y 10.00 minutos. 3. 1H RMN, (BP-256; DMSO-d6); 7.90 y 8.35 ppm (d, 1H); 8.50 (m, 1H); 7.99 y 7.72 ppm (m, 2H); 4.49-4.89 ppm (m, 4H); 3.20-3.96 ppm (m, 10H). . 5-[N-(2-hidroxietil)]formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida [BP-258] Se agrega a una suspensión de dodecahidrato de fosfato de trisodio (196.3 g, 0.52 moles) en 1 ,2-propandiol (800 mL) 2-cloroetanol (28.9 mL, 0.43 moles) en un porción individual. Después de agitar durante 30 minutos a 40°C, se agrega el sólido 5-N-formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(2,3- dihidrixipropil)isoftalamida (152 g, 0.21 moles) durante 2 horas. El pH se mantiene a 11-12 y la mezcla se calienta a 40-45°C durante 4 horas. Las sales precipitadas se extraen por filtrado y se lavan con metanol seco. El filtrado se acidifica a pH 1.6 con ácido clorhídrico concentrado y se agitan durante 3 horas para destruir el exceso de agente alquilante. La mezcla de reacción se neutraliza con 30% de metóxido de sodio metanólico y se concentra. Se agreta alcohol propílico (650 mL), precipitando un sólido el cual se filtra, se lava con propanol, se disuelve en agua, y se desioniza con resinas. Después de la ebullición con 5% de carbón vegetal, el producto se seca y se cristaliza a partir de isobutanol para producir 116.5 g (72.1%) de 5-[N-(2-hidroxietil)]formilamido-2,4,6-triyodo-N,N,-bis-(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida [BP-258].

Análisis 1. CCF: Gel de sílice 60, F254, 60% de n-butanol, 40% de HOAc 5N, Rf (isómero BP-258) = 0.39 y 0.27. 2. CLAP: Alltech (Absorbosfera C-18), 4.6 x 250 mm, 5µ, 2% de acetonitrilo, 98%, 0.2 M KH2PO4, pH = 3, 1.0 mL/min, detección 246 nm, 30°C. Tiempos de retención (BP-258) = picos de isómero en 14.33 y 17.10 minutos. 3. 1H RMN, (BP-258; DMSO-d6): 7.86 y 8.4 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 4.5-4.9 ppm (m, 5H), 3.0-3.9 (m, 14H). 6. 5-[N-(2-hidroxietil)]formilamido-2,4,6-tr¡yodo-N,N,-bis- (1,3-dihidroxi-prop-2-il)isoftalamida [BP-293] Un matraz de 2L se carga con 5-amino-2,3,6-triyodo-N,N,-bis-(1,3-dihidroxi-prop-2-il)isoftalamida (250.0 g, 0.355 moles y ácido fórmico (341 mL), se agita a 0-10°C mientras se agrega anhídrido acético (233.6 g, 2.29 moles) por goteo durante 1.6 horas. Después de agitar en RT durante seis horas, la solución se reduce y un sólido precipitado con acetato de butilo (800 mL), se filtra y lava con acetato de butilo. El sólido se seca al vacío, produciendo 299.1 g (99.8%) de 5-N-formilamido-3,4,6-triyodo-N,N'bis-(1 ,3-diformiloxi-prop-2-il)-isoftal amida. Este compuesto se carga en un matraz de 2 L con metanol (1200 mL), y 30% de metóxido de sodio metanólico (89.3 mL). Después de agitar durante 20 minutos a 0-10°C, la solución se reduce a volumen medio y se agrega ácido acético (29.8 g, 0.496 moles). Se precipita un sólido blanco con isopropanol (500 mL), se filtra, se lava con isopropanol y se seca al vacío. El producto se resuspende en metanol (1000 mL), se calienta a 60°C durante 30 minutos, se enfría a 20°C, se filtra, se lava con metanol, se seca al vacío para producir 216.4 g (83.4%) de 5-formilamido-3,4,6-triyodo-N,N'bis-(1 ,3-dihidroxi-prop-2-il)-isoftalamida. Un matraz de 2 L se carga con dodecahidrato de fosfato de trisodio (194.8 g, 0.513 moles), propilenglicol (850 mL) y (33.0 g, 0.409 moles) 2-cloro etanol (33.0 g, 0.409 moles. Después de agitar a 40-45°C durante 1 hora, se agrega el sólido 5-N-formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(1 ,3-dihidro-2-prop-2-il)-isoftalamida (150 g) durante 30 minutos. La suspensión se agita durante 4 horas a 40-45°C, se deja enfriar, se filtra y las sales se lavan con propilenglicol. El filtrado se acidifica a pH 1.5-2.0 con 12 M de ácido clorhídrico para destruir el óxido de etileno residual. Después de la neutralización a pH 7 con 30% de metóxido de sodio metanólico, la solución se concentra, y el sólido precipitado con alcohol propílico, se filtra, se lava con resinas y se pone en ebullición con 5% de carbón vegetal, el producto se cristaliza a partir de n-butanol para producir 115.3 g (72.49%) de 5-[N-(2-hidroxietil)]formilam¡do-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(1 ,3-dihidroxi-prop-2-il)isoftalamida [BP- 293].

Análisis: 1. CCF: Gel de sílice 60, F254, 60% de n-butanol, 40% de HOAc 5N, Rf (isómero BP-293) = 0.60 y 0.33. 2. CLAP: Alltech Absorbosfera C<|8> 4.6 x 250 mm, 5µ, 5% de metanol/95% 0.2 M KH2PO4, pH = 3, 1.0 mL/min, detección 246 nm, 30°C. Tiempos de retención (BP-293) = picos de isómero en 9.54 y 10.75 minutos. 3. 1H RMN, (BP-293; DMSOdß): 7.85 y 8.4 ppm (m, 4), 8.25 ppm (m, 2H), 4.4-5.0 ppm (m, 5H), 3.3-4.0 (m, 14H). a = 289.6 mg l/mL f = 346.1 mg l/mL k = 349.3 mg l/mL b = 357.4 mg l/mL g = 394.6 mg l/mL l = 300.1 mg l/mL c = 288.5 mg l/mL h = 353.5 mg l/mL m 373.1 mg l/mL d = 351.1 mgl/mL i = valor publicado e = 300.0 mg l/mL j = 308.9 mg l/mL 8. Toxicidad de Medios de Contraste en Ratones Balb/C 9. Efectos Renales y Hepáticos de BP-257 y BP-258 Medios de Control Yodados en Conejos Los efectos del riñon y el hígado de una inyección de bolo sencilla de BP-257 o BP-258 en 5g de Yodo/kg se evaluaron en conejos y se compararon a aquellos de lohexol en la misma dosis. Los conejos hembra jóvenes se inyectaron en la vena posterior utilizando 350 mg de soluciones narcóticas de yodo/ml. Se recogieron muestras de sangre dentro de los 15 minutos anteriores a las inyecciones de narcótico, dos horas, 24 horas y seis días después del tratamiento. Se estimaron los niveles de suero de creatinina, BUN, SGPT/ALT y SGOT/AST en esos periodos de tiempo. El estudio mostró que los tratamientos de BP-257 e lohexol resultaron en un suero de creatinina normal y niveles BUN, que indican que ninguno de esos tratamientos narcóticos tienen efectos renales tóxicos en cualquiera de los periodos de tiempo examinados. Además, muestran que mientras el BP-258 no tiene efectos de deterioro renal hasta 24 horas del post-tratamiento, seis días después de las inyecciones, todos los animales tratados con BP-258 tienen niveles elevados de suero de creatinina y BU N . Las pruebas de funcionamiento del hígado de los animales no muestran alteraciones en el suero SGPT y las enzimas SGOT, indicando que ninguno de los tratamientos narcóticos provoca daño al hígado. De acuerdo con la invención objeto, se proporcionan composiciones novedosas las cuales encuentran uso como medios de contraste no iónico. Las composiciones objeto tienen un alto contenido de yodo mientras que tienen excelente solubilidad en agua y baja osmolalidad para proporcionar excelentes propiedades para uso general como medios de contraste no iónicos. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación o solicitud de patente individuales fueran especial mente e individualmente indicadas para ser incorporadas para referencia. Aunque la invención precedente ha sido descrita en algunos detalles a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad y entendimiento, será fácilmente aparente para aquellos con habilidad ordinaria en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención , que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un medio de contraste no iónico N-formilo, N-alquilo o anuida hidroxialquilo simétricamente triyodo sustituida de desde aproximadamente 12 a 30 átomos de carbono, en el que los dos sitios restantes se sustituyen con hasta 2 carboxamidas y hasta 1 formamidilo, en el que cada nitrógeno de carboxamida tiene de 1 a 2 sustituyentes N-alquilo o N-hidroxialquilo, y cada nitrógeno de formamidilo tiene 0 a 1 N-alquilo y los grupos hidroxialquilo son de 2 a 4 átomos de carbono y 1 a 3 grupos hidroxilo, o el dímero de los mismos, en el que un nitrógeno de cada formamida o carboxamida es unido por un enlace o grupo enlazante.

2. Una anuida, de conformidad con al reivindicación 1, caracterizada porque los dos sitios restantes están sustituidos con carboxamidas sustituidas de carbono anular N-hidroxialquilo, y los grupos hidroxialquilo son de desde 2 a 3 átomos de carbono.

3. Un compuesto de la fórmula: En el que: a es 1 o 2, y b es 0 cuando a es uno y 1 cuando a es 2; R1 es alquilo de desde 1 ó 2 a 4 átomos de carbono y 0 a 3 grupos hidroxilo que tienen hidroxilo a excepción del átomo de a-carbono; R2 puede ser el mismo o diferente a partir de R1, siendo hidrógeno o caer dentro de la definición de R^; R3, cuando a es 1, es hidrógeno o cae dentro de la definición de R^, en por lo menos uno de R2 y R3 tienen un grupo hidroxilo; cuando a es 2, cualquiera de los dos de R3s, R1S o Ws se toman junto con Y para formar un puente entre los dos monómeros; Y no está presente cuando a es 1, y cuando a es 2, es un puente que comprende un enlace o un grupo enlazante de desde 1 a 6 átomos de carbono que tiene de 0 a grupos n- 2 oxi, en donde n es el número de átomos de carbono del grupo enlazante; Z es CONWR1, NR1CHO o CONR R3; y W es hidrógeno cuando a es 1 o, cuando a es 2, se toman juntos con Y para formar un puente.

4. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque a es 1 y R2 es hidrógeno o 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo, R^ es 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo o 2-hidroxipropilo, y R3 es hidrógeno.

5. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque a es 1 y R2 es hidrógeno o 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo, R" es 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo o 2-hidroxipropilo, y R3 es metilo.

6. Un compuesto de la fórmula: en el que: R1 es de desde 2 a 4 átomos de carbono y 1 a 3 grupos hidroxilo; R2 es hidrógeno o alquilo de desde 1 a 3 átomos de carbono y 0 a 2 grupos hidroxilo; R3 o W se toman juntos con Y; Y es un enlace o grupo alquileno de desde 1 a 6 átomos de carbono y grupos n-2 oxi, en el que n es el número de átomos de carbono del grupo alquileno; y Z es CONWR1 o CONHR2; cuando no se toman junto con Y, R3 es hidrógeno o metilo o W es hidrógeno.

7. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Z es CONHR2, en el que R2 es 1,3- o 2,3-dihidroxipropil, R1 es 1,3- o 2,3-dihidroxipropil o 2-hidroxietil.

8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 5-N-(2,3-dihidroxipropil)formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida, 5-N-(2-hidroxietil)formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(2,3-dihidroxi-propil)isoftalamida, 5-N-(2,3-dihidroxipropil)formilamido- 2,4,6-triyodo-N-(2,3-dihidroxipropil)-N'-(2-hidroxietil)-isoftalamida, 5- N -(2, 3-d i hidroxi propil)formi I amido-2,4,6-triyodo-3-N-(2,3-dihidroxipropil)-carbamoil-benzamida, y 5-N-(2-hidroxietil)formilamido-2,4,6-triyodo-N,N'-bis-(1,3-dihidroxipropil)isoftalamida.

9. Una formulación de medios de contraste no iónicos caracterizada porque comprende un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 , en una cantidad para proporcionar contraste para rayos X cuando se administra a un huésped mamífero y un portador fisiológicamente aceptable.

10. Una formulación de medios de contraste no iónicos caracterizada porque comprende un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en una cantidad para proporcionar contraste para rayos X cuando se administra a un huésped mamífero y un portador fisiológicamente aceptable.

11 . Una formulación de medios de contraste no iónicos caracterizada porque comprende un compuesto, de conformidad con la reivindicación 6, en una cantidad para proporcionar contraste para rayos X cuando se administra a un huésped mamífero y un portador fisiológicamente aceptable.

12. En un método para obtener un rayo X de un órgano que emplea un medio de contraste para proporcionar contraste, la mejora está caracterizada porque comprende: utilizar un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 como el medio de contraste.