MXPA97010257A - Azepanes novedosos y sus homologos de anillo paraterapia y profilaxis de enfermedades mediadas porproteina cinasa - Google Patents

Abstract

La presente invención describe compuestos de fórmula general (I), en donde R1 es fenilo alfa- o beta-naftilo, los grupos pueden estar substituidos por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo, fenoxi, aciloxi, hidroxifenoxi-sulfonilo, halógeno, nitro, amino, acilamino o N-alquilo inferior-acilamino:R2 es fenilo o fenilo substituido por hidroxi o aciloxi;Y es un enlace carbono-carbono o es vinileno;y n es 1, 2ó3;y las sales de adiciónácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son inhibidores de la proteína cinasa, y pueden ser usados, para el tratamiento de trasntornos mediados por tales enzimas, por ejemplo enfermedades inflamatorias.

Description

- - DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos azeoanos y homólogos de su anillo, de fórmula general H en donde l es fenilo o alfa- o beta-naftilo, los cuales pueden estar substituidos con hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, fenoxilo, aciloxilo, hidroxifenoxi-sulfonilo, halógeno, nitro, amino, acilami- no o N-alquil-acilamino inferior,-R2 es fenilo o fenilo substituido con hidroxilo o aciloxilo; Y es un enlace carbono-carbono o es vinileno; y n es 1, 2 ó 3; y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención se refiere también a la preparación de los compuestos de fórmula I, las composiciones farmacéuticas conteniendo un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la elaboración de composiciones farmacéuticas para la terapia y profilaxis de condiciones que están inducidas por proteína quinasas. El término "inferior" que se emplea aquí, se utiliza para indicar grupos con 1-6, de preferencia 1-4, átomos de C Los grupos alquilo y alcoxilo pueden ser de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butiio, sec. -butilo, tere . -butilo, pentilo y hexilo y, REF: 26467 respectivamente, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec.- y tere. -butoxilo, pentiloxilo y hexiloxilo. Los grupos acilo pueden derivarse de ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos o aromáticos, tales como ácidos carboxílicos alifáticos saturados e insaturados, radicales de hidrocarburos, que pueden ser de cadena lineal o ramificada, en particular ácidos alcanoicos inferiores, o ácido benzoico o ácido benzoico substituido con uno o tres grupos seleccionados entre hidroxilo, alcoxilo inferior, halógeno o nitro. Halógeno significa cloro, bromo o yodo. Los grupos R1 preferidos son fenilo substituido con feniio, di-alcoxifenilo inferior, fenoxilo, amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, nitro, halógeno, benzoilamino substituido con hidroxilos, benzoil-alquilamino inferior substituido con hidroxilos, fenoxisulfonilo substituido con nitrobenzoiloxilos e hidroxilos; y alfa y beta-naftilo; y alfa- y beta-naftilo substituido con hidroxilo y/o alcoxilo inferior. Los grupos R2 preferidos son el hidroxifenilo, hidroxi-benzoiloxi-fenilo, di-alquilo inferior-benzoiloxi-fenilo, y halo-benzoiloxi-fenilo, n es de preferencia 3. Un grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos en los que Y es un enlace carbono-carbono. Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula I en donde Rl es hidroxifenilo, benzoiloxifenilo o p-nitro- benzoiloxifenilo; R2 es fenilo substituido con hidroxilo o benzoiloxilo substituido con hidroxilo o halógeno. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden prepararse de acuerdo con la invención mediante la escisión del grupo protector Z y, si es necesario, grupos de protección hidroxilo y amino presentes en Rli y R21 a partir de un compuesto de fórmula RuY-C(0)0. .NHC(0)-R" (CH2)n a Z en donde Z es un grupo de protección, R11 y R21 son un grupo Rl y R2 respectivamente, en donde los grupos hidroxilo y amino contenidos en R1 y R2 y n, son como se ha definido más arriba, y si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula I obtenido, en una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de grupos protectores Z y de grupos de protección amino presentes en los substituyentes R11 y R21 son grupos ya conocidos para la' rotección de grupos amino, tales como tere. -butoxicarbonilo. Grupos metoximetilo, bencilo y sililéter tales como el tere. -butil-dimetil-silenilo son ejemplos de grupos de protección de hidroxilo. La escisión de estos grupos de protección puede efectuarse de una forma de por sí ya conocida, como p.ej. por tratamiento con ácidos, p. ej . ácidos minerales tales como el HCl, en un disolvente orgánico inerte, p. ej . un éter tal como dimetoxietano o un alcohol tal como el isopropanol o mezclas de dichos disolventes, o por hidrogenolisis en el caso de grupos benciléter. La escisión acida de los grupos de protección se efectúa convenientemente a baja temperatura, de preferencia a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, especialmente alrededor de 0°C La eliminación hidrogenolítica de un grupo benciléter se lleva convenientemente a cabo empleando un catalizador de metal noble tal como Pd/C a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula I forman sales, en las que pueden convertirse en forma ya de por si conocida. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales de adición acida de ácidos minerales o ácidos orgánicos, tales como el ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético . Los compuestos de fórmula II que se emplean para preparar los compuestos de fórmula I son nuevos y forman también parte de la invención. Pueden obtenerse como se describe en los ejemplos que figuran más adelante o por analogía con los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables son inhibidores de la proteína quinasa; inhiben los procesos celulares tales como la proliferación celular y la secreción celular y pueden emplearse para el control o prevención de enfermedades que son inducidas por la proteína quinasa, por ejemplo, enfermedades inflamatorias tales como la artritis, enfermedades inmunológicas, psoriasis, dermatitis por contacto, en conexión con trasplante de órganos así como en oncología. Inhiben infecciones celulares producidas por el HIV (virus de la inmunodeficiencia humana) o virus de Epstein-3arr y son por lo tanto adecuadas para el tratamiento del SIDA y la mononucleosis infecciosa. Además, los compuestos de acuerdo con la invención, inhiben la contracción del músculo liso y puede por lo tanto emplearse en enfermedades cardiovasculares y broncopulmonares . Dichos compuestos tienen valor además, en la terapia del asma. Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben también la agregación de las plaquetas de la sangre y pueden emplearse para el control o prevención de trombosis. Además, inhiben la liberación de mediadores de neutrófilos activados, y por lo tanto pueden emplearse en el control de lesiones isquémicas, p. ej . en el corazón o cerebro. AdemásT inhiben la neurotoxicidad causada por un aumento del nivel de glucosa y son por lo tanto de valor en el tratamiento de complicaciones diabéticas. Finalmente, los compuestos según la invención estimulan el crecimiento del cabello y pueden emplearse por lo tanto para la prevención o supresión de la pérdida del mismo.

Las proteína quinasas juegan un importante papel como transmisores de señales en muchas funciones celulares. Además, de las tirosina quinasas, las serina/treonina quinasas tales como la proteína quinasa C (PKC) y la proteína quinasa cíclica dependiente de AMP (PKA) son enzimas clave en la cadena de transmisiones de señales desde la membrana de la célula al núcleo de la misma. Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben las serina/proteína quinasas tales como la PKC y PKA no solamente como un enzima aislado sino también en el interior de las células . Inhiben por lo tanto importantes funciones celulares como se ha mencionado más 'arriba, especialmente la activación y proliferación de los linfocitos T y la proliferación de queratinocicos .

Los inhibidores de la activación de las células T, pueden emplearse como inmunosupresores para su empleo en enfermedades tales como la artritis reumatoide, psoriasis y otros trastornos inflamatorios de la piel (excema atópico, excema por contacto) , en enfermedades autoinmunológicas, trasplantes y alopecia inducida inmunologicamente. Los inhibidores de la proliferación de los queratinocitos son de valor para ser empleados en enfermedades de la piel con un componente hiperproliferativo en la epidermis, espe-cialmente la psoriasis. Los inhibidores de la proliferación celular pueden utilizarse en oncología. Las actividades mencionadas anteriormente pueden ser observadas empleando los procedimientos de ensayo descritos a continuación: A: Inhibición de la' oroceína suir.asa C (PKC) fenzima aislado) La actividad de la proteína quinasa C (PKC) se determina midiendo la transferencia del fosfato con 12P marcado desde el 32P-g-ATP (10 mM) a la histona Hl (200 mg/ml) como substrato. La PKC parcialmente purificada del cerebro de cerdo se emplea como fuente de enzimas [cromatografía DEAE de acuerdo con el método de s. Kikka a y col. (Methods Enzymol. 21, 288, 1983)] . La activación de la PKC se efectúa mediante la vesícula de fosfolípidos preparados por tratamiento con ultrasonidos de una mezcla de 0,05 ml de fosfatidilserina (10 mg/ml) y 0,005 ml de dioleína (10 mg/ml) en 5 ml de tampón Tris-HCl (20 M, pH 7,4). Las substancias objeto del ensayo se emplean en sulfóxido de dimetilo (DMSO) /tampón en el margen de concentración o.OOl-ioo mM. El ensayo se pone en marcha mediante la adición del enzima; después de la incubación a 32°C durante 2 minutos la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido trifluoroacético 20% (con SDS 1% y pirofosfato de sodio 1%) . La proteína histona precipitada radioactivamente se separa del exceso de ATP mediante filtración a través de membranas de nitrocelulosa y la "radioactividad sobre el filtro se mide en un contador de centelleo. La actividad inhibitoria de la substancia objeto del ensayo se da como concentración micromolar que es necesaria para reducir la actividad de la PKC en un 50% (IC„[tnMj) . 3: Inhibición de la oroteína auinasa dependiente de la cAMP (PKA) : La actividad de la PKA se determina midiendo la transferencia del fosfato marcado "P a partir del 32P-g-ATP (10 M) a histona Hl (333 mg/ml) como substrato. La PKA de cerebro de cerdo parcialmente purificada se utiliza como fuente de en- zimas [cromatografí DEAE de acuerdo con el método de U. Ki awa y col. (Methods Enzymol . 9_9_, 288, 1983)]. La activación de la PKA se efectúa con AMP cíclico (2 mM) en tampón Tris-HCl (20 mM, pH 7,4) . Las substancias objeto del ensayo se emplean en sulfóxido de dimetilo (DMSO) /tampón en el margen de concentración 0,001-100 mM. El análisis empieza con la adición del enzima; después de una incubación a 32°C durante 2 minutos, se interrumpe la reacción por adición de ácido triclorsacético 20 % (con SDS 1% y pirofosfato de sodio 1%) .

La proteína de histona radioactiva precipitada se separa del exceso de ATP por filtración sobre membranas de nitrocelulosa y la radioactividad sobre el filtro se mide en un contador de centelleo. La actividad inhibidora de la substancia problema viene dada por la concentración micromolar necesaria para reducir la actividad PKA en un 50% (ICS0[mM]) .

C: Proliferación celular en folículos cultivados de oelo de ratón Se aislaron folículos de pelo de bigote de ratón y se cultivaron de acuerdo con el método descrito por Buhl y col., J. Invest. Dermatol. £2, 315-320 (1989). Se sacaron los tacos de pelos de bigote de ratones CD-1 de 4 días de edad, y se separaron cuidadosamente las vibrisas del tejido circundante con fórceps y un microscopio de disección. Se incubaron cuatro folículos de pelo a 37°C en pocilios de 2 cm2 en 1 ml de medio M199 conteniendo 20% de suero bovino fetal en presencia o ausencia del compuesto objeto del ensayo en concentraciones varias. Cada grupo de tratamiento constó de cuatro pocilios. Después de l día de cultivo se añadió 3H-timidina a los pocilios hasta una concentración final de 5 µCi/ml y los folículos se incubaron durante tres días más. A continuación se lavaron los folículos con solución salina tamponada con fosfato y la radioactividad incorporada se solubilizó con adición de 0,5 ml de NaOH 1,0 M e incubación durante 13 horas a 37°C. Se tomó un alícuota del álcali extraído para la medición de la radioactividad y los resultados se expresaron como dpm/folículo .

Cálculo de la es imula ión máxi a v aloras rol F? U A continuación, se expresaron los valores de la incorporación de 3H-timidina al folículo de cabello (dpm/folícuio) , como tanto por ciento de los niveles de control, como sigue: V de control de la síntesis del DNA para el compuesto de ensayo = [(tratamiento dpm/folículo) / (control dpm/folículo) ] 'x 100 La relación dosis-respuesta para cada compuesto se utilizó a continuación para determinar: 1) la estimulación máxima de la síntesis del DNA obtenido para aquel compuesto, expresada como tanto por ciento de los niveles de control, y 2) ei valor EDS0 ó la concentración ( M) del compuesto que dio un aumento del 50% de la estimulación máxima de la síntesis del ADN. Los resultados obtenidos con compuestos típicos de fórmula I en estos procedimientos de ensayo están resumidos en las siguientes tablas I y II: tafeía * los datos del ensayo indican el respectivo ICS0 [mM] Tabla II Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden emplearse como medicamentos, p. ej . en forma de preparaciones farma-céuticas. Las preparaciones pueden administrarse por vía entérica, parenteral o tópica. Las preparaciones en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones y supositorios son adecuadas p. ej . para la administración entérica. Las preparaciones en forma de soluciones para infusión o inyección son adecuadas para administración parenceral. Las dosificaciones a las que se administran las preparaciones pueden variar de acuerdo con el modo de empleo y ruta de empleo y según las necesidades del paciente. En caso de administración oral de los compuestos de acuerdo con la invención, entran en consideración para adultos dosificaciones alrededor de 0,1-100 mg/kg, de preferencia 0,5- 50 mg/kg por día. Las preparaciones pueden ser administradas en una o varias dosificaciones. Las cáosulas conteniendo alrededor de 5-500 mg de substancia activa representan un forma de dosificación preferida. Las preparaciones pueden contener aditivos inertes así como aditivos farmacodinamicamente activos. Los comprimidos o granulados p. ej . pueden contener una serie de aglutinantes, cargas, substancias de soporte o diluyentes. Las preparaciones líquidas pueden estar presentes, por ejemplo, en forma de una solución estéril miscible en agua. Las cápsulas pueden contener además de la substancia activa, una carga o un espesante. Además, pueden también estar presentes aditivos para mejorar el sabor así como substancias habitualmente empleadas como conservantes, estabilizantes, retenedores de agua y emulsionantes así como también sales para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos. Las substancias de soporte y diluyentes anteriormente mencionadas pueden ser substancias orgánicas o inorgánicas, p. ej . agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles y similares. Constituye un requisito indispensable que todos los coadyu- vantes empleados en la manufactura de las preparaciones no sean tóxicos. Para el uso tópico, las substancias activas se utilizan preferentemente elaboradas en forma de ungüentos, tinturas, cremas, soluciones, lociones, sprays, suspensiones y si i- lares. Se prefieren los ungüentos y cremas, así como las soluciones. Estas preparaciones destinadas para uso tópico pueden elaborarse mezclando los productos del proceso como substancias activas con cargas no tóxicas, inertes, sólidas o líquidas que son adecuados para el tratamiento tópico y que son convencionales en dichas preparaciones. Para uso tópico son convenientemente adecuadas, las soluciones alrededor de 0,1-5%, de preferencia 0,3-3%, así como los ungüentos y cremas alrededor de 0,1-5%, de preferencia 0,3-2%. Si se desea, se puede mezclar con las preparaciones un antioxidante, p. ej . el tocoferol, la N-metil-g-tocoferamina, así como el t-butil-hidroxianisol o el t-butil-hidroxi-tolueno. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle: Ej?M?M l 1) 56 mg de éster tarc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (4-fluoro-benzoiloxi) -benzoilamipoj -4- (4-hidroxi-benzoiloxi) azepan-1-carboxílico, se disolvieron en 2 ml de dimetoxietano y 2 ml de i-Pr-OH; después de enfriar a 0aC la solución se saturó lentamente con HCl gas y se guardó en un refrigerador durante 24 horas. El disolvente se eliminó completamente al vacío; el producto se trituró con dietiléter; la suspensión resultante se agitó durante varias horas. El disolvente se decantó y se continuó la agitación durante la noche después de la adición de otra porción de disolvente nuevo. El producto se filtró, se lavó con varias porciones de dietiléter y se secó al vacío (0,1 mbares) a 50°C. Se obtuvieron 40 mg (85% de rendimiento) del hidrocloruro (1:1) del éster (3R, R) -3- [4- (4-fluoro-benzoiloxi) -benzoilamino] -aze?an-4-ílico del ácido 4-hidroxi- enzoico, en forma de un polvo amarillo. EM: m/e = 493 (M+H)* IR (K3r) : 3415, 3269, 1741, 1703, 1641, 1605, 1541, 1507 cm"1 Por analogía se obtuvieron: 2) el hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido bifenil-4-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4-(bifenil-4-ilcarboniloxi) -3- ( -hidroxi-benzoilamino) -azepan-i-carboxílico EM: 431 (M+H)* IR: 3331, 3249, 2301, 2539, 1706, 1651, 1607, 1594, 1503 cm"1 3) el hidroclorurs ' (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi -benzoilamino) -azepan-4- ílico del ácido naftalen-2-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (naf talen-2-il-2 -carboniloxi ) - azepan- 1 - carboxí 1 ico EM: 405 (M+H)* IR: 3402, 3265, 3062, 1707, 1854, 1630, 1607, 1535 cm"1 4) el hidrocloruro (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido naftalen-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (naftalen-1- ilcarboniloxi) - [4- (2 -hidroxi-f enoxisulf onil) -benzoiloxi] - azepan- 1 -carboxílico EM: 404,9 (M+H)* IR: 3392, 3241, 2301, 2544, 1713, 1635, 1608, 1540, 1506 cm"1 5) el hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hi-droxi -benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2-fenoxi-ben-zoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3-(4-hidroxi-benzoilamino) -4- (2-fenoxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico EM: 447 (M+H)* IR: 3404, 3254, 2795, 2554, 1720, 1637, 1607, 1540, 1506, 1482 c '1 6) el trifluoracetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4-amino-ben-zoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4- ( 4 - erc-butoxicarbonilamino-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico ?M: 370 (M+H)* IR: 3404, 2626, 1678, 1607, 1508, 1202, 1176, 345, 723 cm"1 7) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3-fenoxi-ben- zoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -4- (3-fenoxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico EM: 447 (M+H)* IR: 3387, 3167, 1722, 1677, 1634, 1607, 1583, 1544, 1509, 1486, 1441 cm"1 8) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4- hidroxi -benzoilamino) -azeoan-4-ílico del ácido bifenil-2-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (bifenil-2-ilcarboniloxi-2 -carboniloxi) -3 - (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico EM: 431 (M+H)* IR: 3375, 3061, 3027, 2602, 1676, 1638, 1608, 1543, 1507, 1449 cm"1 9) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -i- [3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico, y éster 2 "metilo, del ácido 3 -metoxi-ftálico, a partir del éster (3R, 4R) -l- (l-terc-butoxicarbonil-3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ilo, y éster 2 -metílico del ácido 3 -metoxi-ftálico EM: 443 (M+K) * IR: 3405, 3017, 2954, 2848, 1724, 1677, 1633, 1510, 1544 cm'1 10) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico, del ácido 3, 5-dimetoxi-naftalen-2 -carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, R) -4- (3, 5-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoila ino) -azepan-1-carboxílico EM: 465 (M+H)* IR: 3395, 3163, 2837, 1677, 1632, 1605, 1542, 1505, 1469 cm*1 11) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico, del ácido 3, 7-dimetoxi- naf alen-2 -carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- ( , 7-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico ?M: 465 (M+H)* IR: 3394, 3065, 3009, 1730, 1677, 1636, 1607, 1543, 1507 citl'1 12) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2, 5-dicloro-3-nitro-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2, 5-dicloro-3-nitro-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico EM: 468 (M+H)* IR: 3419, 2608, 1738, 1676, 1637, 1607, 1545, 1507, 1440 cm'* 13) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3- (4-hidroxi-fenil) -acrílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (?) - (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- [3- (4-hidroxi-fenil) -acriioiloxi] -azepan-1-carboxílico ?M: 397 (M+H)* IR: 3385, 2311, 1678, 1633, 1605, 1511, 1202, 1169, 980, 832, 722 cm"1 14) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3' 4' -dimetoxi-bifenil-4-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3' , 4' -dimetoxi-3-bifenil-4-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico EM: 675 (M+H)* IR: 3367, 3189, 3006, 2944, 2872, 1784, 1676, 1637, 1607, 1526, 1503 cm'1 15) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3 , 4-dihidroxí-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4- (3 , 4 -dihidroxi -benzoiloxi) -3 - ( -hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico ?M: 337 (M+H) * IR: 3395, 2860, 1678, 1603, 1508, 1294, 1200, 1116, 347, 764, 721 cm"1 16) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2, 3-dihidroxi-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4- (2, 3-dihidroxi-ben?oiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -a?epan-1-carboxílico EM: 337 (M+H)* IR: 3252, 2366, 1675, 1608, 1507, 1202, 1147, 846, 752, 722 cm"1 17) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 7-hidroxi-3-metoxi-naftalen-2 -carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (7-hidroxi-3-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi)-azepan-l- carboxílico EM: 451 (M+H)* IR: 3386, 3059, 2969, 1785, 1677, 1636, 1608, 1543, 1507 cm"1 18) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2, -dihidroxi- benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R.4R)- 4- (2 , -dihidroxi -ben?oiloxi) -3 - (4 -hidroxi -benzoilamino) - azeDan-1-carboxílico 1 ?M: 387 (M+H)* IR: 3338, 2371, 1731, 1670, 1626, 1507, 1267, 1204, 1177, 1143, 374, 848, 774, 699 cm"1 19) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 5-hidroxi-3-metoxi-naf talen-2-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (5-hidroxi-3 -metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico EM: 451 (M+H)* IR: 3392, 3099, 1676, 1632, 1606, 1S43, 1508, 1454 cm"1 ) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi -benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3-hidroxi-5- etoxi-naf alen-2-carboxílico, a partir del éster terc-butíiico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoiiamino) -4- (3- idroxi-5 -metoxi- na ftalen-2 -ilcarbonilsxi) - azepan- 1-carboxílico EM: 451 (M+H)* IR: 3384, 3238, 2598, 1779, 1680, 1635, 1607, 1542, 1511 cra"v 21) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4- ílico del ácido 3-hidroxi-7- etoxi-naf talen-2-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (3-hidroxi- 7 -metoxi-naf talen-2 - ilcarboniloxi) -azepan-1- carboxílico EM: 451 (M+H)* IR: 3411, 2615, 2594, 1679, 1636, 1608, 1542, 1510, 1470 , 1440 crn" 1 22) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- <4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 5-fluoro-2-hidroxi-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4- (5-fluoro -2 -hidroxi -benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico EM: 339 (M+H)* IR: 3382, 2352, 1679, 1633, 1607, 1486, 1201- 1070, 832, 734, 723 rf- 23) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-3, 5-di etoxi-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-benzoiloxi) -azepan-1-carboxílico ?M: 431 (M+H)* IR: 3393, 2963, 1673, 1609, 1510, 1338, 1279, 1207, 1181, 1114, 849, 766, 722 c "1 24) el trifluoroacecato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- (2-hidroxi-benzoilamino) -benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- [4- (2-hidroxi-benzoilamino) -benzoiloxi] -azepan-1-carboxílico EM: 490 (M+H)* IR: 3318, 3191, 3065, 2976, 2868, 2591, 1676, 1596, 1535, 1508 cm"1 25) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- [ (2 -hidroxi- benzoil) -metil-amino] -benzoico, a partir del éster tere-butílico del ácido (3R, 4R) -3- ( -hidroxi-benzoilamino) -4- {4-[ ( 2 -hidroxi -benzoil) -me il-amino] -ben?oiloxi} -azepan- l-carboxílico ?M: 504 (M+H)* IR: 3349, 3267, 2601, 1676, 1633, 1605, 1544, 1508, 1453 cm"1 26) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- [(2, 6-dihidroxi-benzoil) -metil-amino] -benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- {4- [ (2, 6-dihidroxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi}-3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico EM: 520 (M+H)* IR: 3392, 3118, 2874, 1676, 1605, .1544, 1508, 1467, 1439 cm'1 27) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2-hidroxi-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -4- (2-hidroxi-benzoiloxi) -azepan-1-carboxílico EM: 371 (M+H)* IR: 3368, 2967, 1676, 1610, 1507, 1203, 1137, 847, 759, 722 cm"1 28) el hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- (2-hidroxi- fenoxisulfonil) -benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -4- (naftalen-1-carbo- niloxi) - [4- (2-hidroxi-fenoxisulfonil) -benzoil] -azepan-1- carboxílico ?M: 527,3 (M+H)* IR 3406, 2941, 1724, 1630, 1607, 154S, 1507, 1300, 1277, 1191, 1035, 384, 310, 764 cm"1 EJEMPLO II 1) Se hidrogenó en primer lugar en presencia de Pd/C 10%, una mezcla de metanol (5 ml) y tetrahidrofurano y a continuación se añadió el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (2, 6-bis-benciloxi-benzoiloxi) -benzoilamino] -azepan-1-carboxílico. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica hasta que la absorción de hidrógeno cesó. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto en crudo se disolvió en diclorometano (3 ml) , se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de eliminar el disolvente se precipitó el residuo con dietiléter, se filtró y se secó al alto vacío obteniéndose 496 mg de trifluoracetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- [4- (2, 6-dihidroxi-benzoiloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico puro (rendimiento 91,6%) EM: 507 (M+H)* IR: 3478, 3244, 3073, 1679, 1607, 1543, 1498 cm"1 Por analogía se obtuvieron: 2) el trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- [4-hidroxi-benzoilamino] -azepan-4-ílico del ácido 4-(2,6-dihi-droxi -benzoilamino) -benzoico, a partir del éster terc-butil del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2, 6-bis-benciloxi-benzoilamino) -ben- zoiloxi] -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico EM: 505,1 (M+H)* IR: 3310, 3066, 2851, 1677, 1698, 1589, 1544, 1504, 1454 cm_l EJEMPLO III 1) 108,9 g del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3-[4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoilamino] -4- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoiloxi] -azepan-l-carboxílico (mezcla de 4 diast.) se disolvieron en 200 ml de una solución de dimetoxietano 2N e i-Pr-OH (1:1) HCl a 0°C. La solución se guardó a temperatura ambiente durante 24 horas. La azepina desprotegida cristalizada, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de la filtración. Los cristales blancos se lavaron con éter anhidro y a continuación se disolvieron en agua pura. La solución acuosa se extrajo dos veces con éter antes de ser congelada y liofilizada. 'Se obtuvieron 56,4 g (95% de rendimiento) del hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico ?M: 371,4 (M+H)* IR (KBr): 3212, 1702, 1608, 1543, 1508, 1441 cm"1 Por analogía se obtuvieron: 2) el hidrocloruro (1:1) del éster (3R,4R) -3- [4- (4-hidroxi-benzoiloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoiloxi] -3-{4- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoiloxi] -benzoilamino} -azepan-1-carboxílico ?M: 491 (M+H)* IR: 3214, 3239, 3118, 2303, 1706, 1646, 1607, 1562, 1513 cm"1 3) el éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan- 4-ílico del ácido 4- (4-nitro-benzoiloxi) -benzoico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil- di etil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- [4- (4-nitro-benzoiloxi) -'benzoiloxi] -azepan-1-carboxílico EM: 520,7 (M+H)* IR (KBr): 3423, 2955, 2855, 2802, 1745, 1713, 1637, 1606, 1528, 1504 cm*1 Ej?MPtt? IV Los compuestos de partida empleados en los ejemplos I-III se prepararon por desililación (A) y/o desbencilación hidro- genolítica (3.) de los correspondientes precursores, como sigue: A. se disolvieron 754 mg del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (bifenil-4-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil- dimetil-silaniloxi) benzoilamino] -azepan-1-carboxílico, en 10 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 147 mg de fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Se añadieron 2,5 ml de una solución saturada de cloruro de sodio y 2,5 ml de una solución acuosa 1 molar de ácido cítrico. La capa orgánica se concentró al vacío se diluyó con acetato de etilo, a continuación se lavó con 5 ml de solución saturada de cloruro de sodio se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El compuesto crudo se purificó sobre sílica gel (diclo-rometano: acetato de etilo, i : i) obteniéndose 551 mg (39% de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4-(bifenil-4-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico. EM: 531 (M+H)* IR: 3352, 2967, 2933, 1713, 1666, 1609, 1540, 1505, 1417 cm"1 B. Se disolvieron 80 mg del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (4-fluoro-ben-zoiloxi) -benzoilamino] -azepan-1-carboxílico, en tetrahidrofurano. Se añadieron 10 mg de paladio 5% sobre carbón y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de celite, el residuo se lavó con tetrahidrofurano y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (10 g, eluyente AcOEt/hexano 1:1) obteniéndose 56 mg (80% de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (4-fluoro-benzoiloxi) -benzoilamino] -4- (4-hidroxi-benzoiloxi) -azepan-1-carboxílico, en forma de una espuma incolora. EM: 593,6 (M+H)* IR: 3400, 1742, 1707, 1664, 1606, 1548, cm"1 Por analogía se prepararon: 1) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (naftalen-2-ilcarboniloxi) -azepan-1- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4- (terc-butil-di etil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (naf alen-2-ilcarboniloxi) -azepan- 1-carboxílico 2) el éster cerc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (naf alen-i-ilcarboniloxi) -azepan-i-carboxílico, a partir del éster terc-bucílico del ácido (3R, R) -3- (4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (naftalen-1-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico 3) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (2 -fenoxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico" del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (2-fenoxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico 4) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-terc-butoxicarbonilamino-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (4-terc-butoxicarbonilamino-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 5) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (3 -fenoxi-benzoiloxi) -azepan-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (3 -fenoxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico 6) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (bifenil- 2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (bifenil-2-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 7) el éster 2-metílico y éster (3R, 4R) -1- [1-terc- butoxicarbonil-3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico] del ácido 3 -metoxi-f álico, a partir del éster 2-metílico y éster (3R, 4R) -l-{l-terc-butoxicarbonil-3- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico} del ácido (3R, 4R) -3- etoxi-ftálico 3) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3, 5-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (3 , 5-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico 9) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3, 7-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (3, 7-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico 10) el éster terc-butílico del ácido 4- (2, 5-dicloro-3-nitro-benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoila ino] -4- (2, 5-dicloro-3-nitro-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico 11) el éster terc-butílico del ácido (E) - (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- [3- (4-hidroxi-fenil) -acriloiloxi] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3-{4- [dimetil- (1,1, 2-trimetil-propil) -silanil-oxi] -benzoilamino} -4- (3 -{4- [dimetil- (1,1, 2 -trimetil -propil) - silaniloxi] -fenil} -acriloiloxi) -azepan-l-carboxílico 12) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3' , 4' -dimetoxi-bifenil-4-ilcarboniloxi) -3- ( -hidroxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (?) (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoil-amino] -4- (3 ' , 4' -dimetoxi-bif enil-4-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico 13) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3, 4-dihidroxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilaminoI -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4-(3,4-bis-benciloxi-benzoiloxi)-3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 14) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2, 3-dihidroxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico dei ácido ( R,4R) -4- (2,3-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoiiamino) -azepan-l-carboxílico 15) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -4- (7-hidroxi-3 -metoxi-naf talen-2- ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc- butílico del ácido (3R, 4R) -4- (7 -benciloxi -3 -metoxi-naf talen-2- ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 16) el éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (2,4- dihidroxi-benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (2,4-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi- benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 17) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -4- ( 5-hidroxi-3 -metoxi-naf talen-2 - ilcarboniloxi) -a?epan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (5-benciloxi-3-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 18) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (3-hidroxi-5-metoxi-naf talen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3-benciloxi-5-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4 -hidroxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 19) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (3 -hidroxi-7-metoxi-naf talen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3-benciloxi-7-metoxi-naf talen-2-ilcarboniloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico ) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (5-f luoro-2-hidroxi-benzoiloxi) -3- C4-hidroxi-benzoilamir.o) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2-benciloxi-5-fluoro-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 21) el éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-benzoiloxi) -azapan-1-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-3 , 5-dimetoxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 22) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4- hidroxi-benzoilamino) -4- [4- ( 2 -hidroxi-benzoilamino) - benzoiloxi] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc- butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2-benciloxi-benzoilamino) - benzoiloxi] -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 23) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoila ino) -4- {4- [ (2-hidroxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi} -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4-{4- [(2-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi} -3- (4 -hidroxi -benzoilamino) - azepan- 1-carboxílico 24) el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (2-hidroxi-benzoiloxif-azepan-l-carboxílico, a partir del és?er terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2 -benciloxi -benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico 25) el éster terc-butílifo del ácido (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -4- (na calen-l-carbonilsxi) - [4- (2-hidroxi-fenoxisulfonil) -benzoiloxi] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2-benciloxi - f enoxisul f onil ) -benzoiloxi] -3- (4-hidroxi-benzoilamino ) - azepan- 1 - carboxí 1 ico 26) el éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4-{4- [ (2, 6-dihidroxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi} -3 - (4-hídroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4-{4- [ (2, 6-bis-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi} -3- [4- (tere -butil -dimetil -silanilsxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico EJEMPLO V Los compuestos de partida empleados en el ejemplo IV se prepararon mediante: a) desililación del correspondiente precursor (ver d) más adelante) , o bien b) esterificación del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- ( -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico con el ácido 2, 6-bis-benciloxi-benzoico, o bien con el ácido 4-fluoro-benzoico, o bien c) esterificación del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-1-carboxílico, o bien el éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- {4- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) -sila-niloxi] -benzoilamino} -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico con áci-dos activados con cloruro de sulfonilo, carbodiimida, etc., o bien por esterificación de una mezcla del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-hidroxi-3- [4- [ (R) - y [ (S) -tetrahidro-piran-2 -iloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, y el éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-hidroxi-3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, con el ácido (RS) -4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoico, o por esterificación del éster (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (4-hidroxi-benzoiloxi) con ácido p-nitrobenzoico. De esta forma, se prepararon los siguientes compuestos: 1) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3,4-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3, 4 -bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -a?epan-1-carboxílico 2) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2, 3-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4-(2, 3 -bis -benciloxi -benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil- di etil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 3) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (7. bencil oxi -3 -met oxi -naf tal en -2 -naf talenil-carboniloxi-2-carboniloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (7-benciloxi-3-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 4) éster terc-butílico del ácido (3R, 4Rf-4- (2, 4-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-1-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (2, 4 -bis -benciloxi -benzoiloxi) -3- {4- [dimetil- (1,1,2-trime til -propil) -siianiloxi] -benzoiiamino} -azepan-l-carboxílico 5) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (5-bencil- oxi-3 -metoxi-naf talen-2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (5-benciloxi-3 -metoxi-naf talen-2- ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 6) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (3-bencil- oxi-5-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- (4-hidroxi-benzoila- mino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3-benciloxi-5-metoxi-naftalen-2-ilcarbo- niloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] - azepan-l-carboxílico 7) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3-bencil- oxi-7-metoxi-naf talen-2-ilcarboniloxi) -3 - (4-hidroxi-benzoila- mino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3-benciloxi-7-metoxi-naf talen-2-ilcarbo-niloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 8) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (2-bencil-oxi-5-fluoro-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2-benciloxi-5-fluorobenzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 9) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (4-bencil-oxi-3 , 5-dimetoxi-benzoiloxi) -3 - (4-hidroxi-benzoilamino) -aze?an-1-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-3 , 5-dimetoxi-benzoiloxi) -3-{4- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -azepan-l-carboxílico 10) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- [4- (2-benciloxi -benzoilamino) -benzoiloxi] -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- [4- (2-benciloxi-benzoilamino) -benzoiloxi] -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 11) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2, 6-bis-benciloxi-benzoila ino) -benzoiloxi] -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc- butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2, 6-bis-benciloxi-benzoil- amino) -benzoiloxi] -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 12) áster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-{4- [ (2- benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi} -3 - (4-hidroxi- benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-{4- [ (2-benciloxi-benzoil) -metilamino] -benzoiloxi} -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 13) éster terc-butíiico del ácido (3R, 4R) -4- (2-bencil-oxi-benzoiloxi) -3- (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2 -bencil oxi -benzoiloxi) -3 -{4- [dimetil- (1,1,2-trimetil-propil ) -silaniloxi] -benzoilamino} -azepan- i -carboxílico 14) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- [4- (2-benciloxi - f enoxisulf onil ) -benzoiloxi] -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-bucílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2 -benciloxi- f enoxisulf onil) -benzoiloxi] -3-{4- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) - silaniloxi] -benzoilamino} -azepan-l-carboxílico 15) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-l- carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico 16) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (4- benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (2, 6-bis-benciloxi-benzoiloxi) - benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc- butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4- hidroxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico y el ácido 2,6- bis- benciloxi -benzoico 17) áster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-bencil-oxi-benzoiloxi) -3- [4- (4-fluoro-benzoiloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- (4-hidroxi-ben-zoilamino) -azepan-l-carboxílico y el ácido 4-fluoro-benzoico 13) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (bifenil-4-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silanil-oxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido bifenil-4-carboxílico 19) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (na talen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-1-carboxílico y el ácido naf alen-2 -carboxílico 20) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (naftalen-1-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido naftalen-1-carboxílico 21) éster terc-bucílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil -dimetil -silaniloxi) -benzoil aminol -4- (2 -fensxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 2-fenoxi-benzoico 22) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-terc-butoxicarbonilamino-ben?oiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 4-terc-butoxi-carbonilamino-benzoico. 23) áster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -~3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- ( 3 -f enoxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 4 - fenoxi -benzoico _T4) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (bifenil-2-ílcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilaminoj -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido bif enil- 2 -carboxílico 25) éster 2-metílico del éster (3R, 4R) -l-{l-terc-butoxicarbonil-3-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico} del ácido (3R, 4R) -3 -metoxi - f álico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) - 3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi- azepan-l-carboxílico y el éster 2-metílico del ácido 3- metoxi-ftálico 26) éster terc-butílico del ácido. (3R, 4R) -3- [4- (terc- bu il-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (3 , 5 -dimetoxi - na talen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -ben?oilamino] - 4 - hidroxi - azepan- i -carboxílico y el ácido 3, 5-dimetoxi-naftalen-2-carboxílico 27) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (3 , 7-dimetoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 3, 7 -dimetoxi-naftaleno-2 -carboxílico 23) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (2 , 5 -dicloro- 3-nitro-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 2, 5-dicloro-3-nitro-benzoico 29) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- {4- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -4- (3- {4- [dimetil- (1,1, 2 -trimetil -propil) -silaniloxi] -fenil} -acriloiloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3-{4- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -4 -hidroxi -azepan-l- carboxílico y el ácido (E) - (3R,4R) -3- {4- [dimetil- (1, 1, 2-tri-metil-propil) -silaniloxi] -fenil} -acrílico 30) éster terc-butílico del ácido (E) - (3R, 4R) -3- [4- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (3 ' , 4 ' - dimetoxi-bifenil-4-ilcarboniloxi) -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc- butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 3 ' , 4' -dimecoxi-bifenil-4-carboxílico 31) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3 , 4-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 3 , 4-bis-benciloxi-benzoico 32) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R)*4- (2, 3-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silapiloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 2, 3-bis-benciloxi-benzoico 33) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (7-bencil-oxi-3-metoxi-naf aien-2-i.lcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-di.etil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 7-benciloxi-3-metoxi-naftalen-2-car-boxílico 34) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (2,4-bis-benciloxi-benzoiloxi) -3- {4- [dimetil- (1, 1, 2-trimetil-propil) - silaniloxi] -benzoilamino} -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3-{4- [dimetil- (1, 1, 2- tri etil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -4-hidroxi-azepan- 1-carboxílico y el ácido 2, 4-bis-benciloxi-benzoico 35) áster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (5-ben- ciloxi-3-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-?-carboxílico y el ácido 5 -benciloxi-3 -metoxi-naftalen-2 -car-boxílico 36) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (3-bencil-oxi-5-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (tercbutil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 3-benciloxi-5-metoxi-naftalen-2-car-boxílico 37) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- (3-bencil-oxi-7-metoxi-naftalen-2-ilcarboniloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilámino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4 -hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 3 -benciloxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxílico 38) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2-ben- ciloxi-5-fluoro-benzoiloxi) -3- [4- ( terc-butil-dimetil- silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 2-benciloxi-5-fluoro-benzoico 39) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-bencil- oxi-3, 5 -dimetoxi -benzoiloxi) -3- {4- [dimetil- (1,1, 2 -trimetil - propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3-{4-[dimetil- (1, l, 2-trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -4-hidroxi-azepan-1-carboxílico y el ácido 4-benciloxi-3, 5-di-metoxi-benzoico 40) áster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4- [4- (2-benciloxi-benzoilamino) -benzoiloxi] -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4 -hidroxi -azepan-i-carboxílico y ßl ácido 4- (2-benciloxi-benzoilamino) -benzoico 41) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2, 6-bis- enciloxi-benzoilamino) -benzoiloxi] -3 - [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l- carboxílico y el ácido 4- (2, 6-bis-benciloxi-benzoilarru.no) -benzoico 42) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -4-{4- [ (2-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoiloxi} -3- [4- (terc-butil- dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc- butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l- carboxílico y el ácido 4- f (2-benciloxi-benzoil) -metil-amino] - benzoico 43) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-{4- [ (2, 5- bis-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -ben?oiloxi} -3- [4- (terc- butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidro?i-azepan-1-carboxílico y el ácido 4- [ (2, 6-bis-benciloxi-ben-zoil) -metil-aminoJ -benzoico 44) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (2-ben-ciloxi-benzoiloxi) -3- {4- [dimetil- (1, i, 2-trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3-{4- [dimetil- (l, i, 2-trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 2-benciloxi-benzoico 45) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4- (2-benciloxi-fenoxisulfonil) -benzoiloxi] -3 -{4- [dimetil- (1,1,2-trímetil -propil ) -silaniloxi] -benzoilamino } -azepan- 1 -carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3-{4- [dimetil- (1, 1, 2 -trimetil-propil) -silaniloxi] -benzoilamino} -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 4- (2-benciloxi-fenoxisulfonil) -benzoico 46) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-ben-ciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -ben?oilamino] -azepan-l-carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4-hidroxi-azepan-l-carboxílico y el ácido -benciloxi-benzoico 47) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (te-trahidro-piran-2 -.iloxi) -benzoilamino] -4- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoiloxi] -azepan-l-carboxílico (mezcla de 4 diast.), a partir de la mezcla del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-hidroxi-3- [4- [ (R) - y [ (S) -tetrahidro-piran-2- iloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico y el ácido (RS)-4-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoico 43) éster tarc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- [4. ( etrahidro-piran-2 -iloxi) -benzoiloxi] -3- {4- [4- (tetrahidro-piran- 2 - iloxi ) -benzoiloxi] -benzoilamino } -azepan- 1 -carboxílico, a partir del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-hidroxi-3 - (4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-i-carboxílico y el ácido (RS) -4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoico 49) éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3- [4- (tercbutil -dimetil -silaniloxi) -benzoilamino] -4- [4- (4-nitro-benzoiloxi) -benzoiloxi] -azepan-l-carboxílico, a partir del áster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (4-hidroxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico y el ácido 4-nitro-benzoico 50) se preparó el éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3 , -dihidroxi-azepan-l-carboxílico por hidrogenación del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-bencilsxi-3 -hidroxi-a?epan-l-carboxílico. EJSMgfrQ VI Son ejemplos de esteres y su preparación, empleados en el ejemplo V d) ; l) mezcla del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-4- hidroxi-3- [4- [ (R) - y [ (S) -tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico , por hidrogenación de la mezcla del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-benciloxi-3- [4- [(R)- y [ (S) -tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoilamino] -azepan- l-carboxílico, el cual se prepara por esterificación del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3-amino-4-benciloxi-aze?an-1-carboxílico y el ácido (RS) -4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzoico 2) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-hidroxi-3-(4 -hidroxi-benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, por hidrogenación del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4-benciloxi-3- (4 -benciloxi -benzoilamino) -azepan-l-carboxílico, el cual se prepara por esterificación del éster terc-butílico del ácido (3R,4R) -3-amino-4-benciloxi-azepan-l-carboxílico y el ácido 4-benciloxi-benzoico 3) éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -3- [4- (terc-butil -dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -4- (4-hidroxi-benzoiloxi) -azepan-l-carboxílico, por hidrogenación del éster terc-butílico del ácido (3R, 4R) -4- (4-benciloxi-benzoiloxi) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -benzoilamino] -azepan-l-carboxílico EJEMPLO VII Preparación del (3R,4R) -3-amino-4-benciloxi-azepan-l-carboxilato de tere-butilo : Se convirtió el 2, 3-didesoxi-alfa-D-eritrohexopiranosido de etilo con cloruro de p-toluensulfonilo en el 6-0- (p-tolil-sulfonil) -2, 3-didesoxi-alfa-D-eritrohexopiranosido de etilo. A continuación, por reacción con azida de sodio se obtuvo el d-azido-2, 3, 6-tridesoxi-a-D-eritrohexopiranosido de etilo y del mismo con ácido 4-nitrobenzoico en condiciones Mitsunobu se obtuvo el 6-azido-2, 3, 6-tridesoxi-4-0(4-nitrobenzoil) -alfa-D-treohexopiranosido de etilo. La hidrólisis básica del último compuesto proporcionó el 6-azido-2, 3, 6-trídesoxi-a-D-galactopiranosido de etilo el cual por bencilación y subsiguiente hidrólisis acida se convirtió en 6-azido-5-o-bencil-2, 3, 6-tridesoxi-D-galactopiranosa. La hidrogenación catalítica (PtO/temperatura ambiente) y subsiguiente reacción con carbonato de bis-terc-butilo proporcionó el (3S,4R)-4- (benciloxi) -hexahidro-3-hidroxi-lH-azepin-l-carboxilato de tere-butilo. La acilación en condiciones Mitsunobu para dar el (3S, 4R) -4- (benciloxi) -hexahidro-3-0- (4-nitrobenzoil) -1H-azepin-1-carboxilato de terc-butilo, hidrólisis básica y reacción con ácido hidrazoico en condiciones Mitsunobu proporcionaron el (3R, 4R) -3-azido-4- (benciloxi) -hexahidro-1H-azepin-1-carboxilato de terc-butilo a partir del cual se obtuvo el (3R, 4R) -3 -amino-4-bencilaxi-azepan-1-carboxilato de terc-butilo, por hidrogenación (Pd/C) . EJ P Q VIH Otros materiales de partida empleados en los ejemplos precedentes se obtuvieron como sigue: 1) el ácido 7-benciloxi-3 -metoxi-naftalen-2-carboxíli- co, a partir del ácido 3, 7-dihidroxi-naftalen-2-carboxílico vía el éster metílico del ácido 7-benciloxi-3-hidroxi-naf- talen-2 -carboxílico, y el éster metílico del ácido 7-ben- ciloxi-3 -metoxi-naftalen-2-carboxílico; 2) el ácido 5-benciloxi-3 -metoxi-naftalen-2-carboxíli- co, a partir del ácido 3, 5-dihidroxi-nafcalen-2-carboxílico vía el éster metílico del ácido 5-benciloxi-3 -hidroxi- naftalen-2-carboxílico, y el éster metílico del ácido 5- benciloxi-3-mecoxi-naf alen-2 -carboxílico; 3) el ácido 3-benciloxi-5-metoxi-naftalen-2 -carboxílico, a partir del éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metoxi-naftalen-2 -carboxílico vía el éster metílico del ácido 3-benciloxi - 5 -metoxi-naftalen-2 -carboxílico ,- 4) el ácido 3-benciloxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxíli-co, a partir del éster metílico del ácido 3 -hidroxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxílico vía el éster metílico del ácido 3-benciloxi-7 -metoxi-naftalen-2-carboxílico ; 5) el ácido 4- (2, 6 -bis-benciloxi-benzoilamino) -benzoi-co, a partir del ácido 2, 6-bis-benciloxi-benzoico y el éster metílico del ácido 4-amino-benzoico vía el éster metílico del ácido 4- (2, 6 -bis-benciloxi-benzoilamino) -benzoico,- 6) el ácido 4- [ (2-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoico a partir de éster metílico del ácido 4- (2-benciloxi-benzoilamino) -benzoico vía 'éster metílico del ácido 4-[(2-benciloxi -benzoil) -metil-amino] -benzoico; 7) el ácido 4- [ (2, 6-bis-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(2,6-bis-benciloxi-benzoila ino) -benzoico vía éster metílico del ácido 4- [ (2, 6-bis-benciloxi-benzoil) -metil-amino] -benzoico; 3) el ácido (E) -(3R,4R) -3-{4- [dimetil- (1,1, 2-trimetil- propil) -silaniloxi] -fenil} -acrílico, a partir del ácido (E) - 3- (4-hidroxi-fenil) -acrílico; 9) el ácido 4- (2-benciloxi-fenoxisulfonil) -benzoico, a partir del 2 -benciloxi-fenol y el ácido 4-clorosulfonil- benzoico. Los ejemplos A - F ilustran la elaboración de diversas preparaciones farmacéuticas.

EJEMPLO A Pueden elaborarse cápsulas de gelatina dura, como sigue: Ingredientes l . Polvo secado por pulverización conteniendo un 75% del compuesto I 20 2. Dioctilsulfosuccinato de sodio 0 , 2 3. Carboximetilcelulosa sódica 4 , 8 "4. Celulosa microcristalina 8*6 , , 0 5. Talco 8 , , 0 6. Estearato de magnesio 1 , , 0 Total 120,0 El polvo sacado por pulverización, que tiene como base la substancia activa, gelatina y celulosa microcristalina, y que tiene un tamaño medio de partícula de la substancia activa < lµ (medido por espectroscopia de autocorrelación) sa humedece con una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica y dioctilsulfosuccinato de sodio y se amasa. La masa resultante se granula, se seca y se tamiza, y ßl granulado obtenido se mezcla con celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio. La mezcla se envasa en cápsulas del tamaño 0. gjSMPM g Pueden elaborarse comprimidos como sigue: Ingredientes ma/comorimido 1. Compuesto I en forma de polvo finamente molido 20 2. Lactosa en polvo 100 3. Almidón de trigo blanco 60 4. Povidone K30 3 5. Almidón de trigo blanco 112 6. Talco 15 7. Estearato de magnesio 4 Total 320 La substancia finamente molida se mezcla con lactosa y una parte del almidón de trigo. La mezcla se humedece con una solución acuosa de Povidone K30 y se amasa, y la masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El granulado se mezcla con el resto de almidón de trigo, talco y estearato de magnesio y se prensa en comprimidos de tamaño adecuado. EJ PLO ? Se preparan cápsulas de.gelatina blanda como sigue: Ingredientes ms/ca sul 1. Compuesto I 5 2. Triglicérido 450 Total 455 Se disuelven 10 g del compuesto I en 90 g del triglicérido de cadena media, con agitación, en corriente de un gas inerte y protección de la luz. Esta solución se elabora como una masa para cápsulas de gelatina blanda conteniendo 5 mg de substancia activa. EJEMPLO D Se puede preparar una crema con las substancias que figuran en la relación siguiente, en una forma de por sí ya conocida: . en nasn Compuesto de fórmula I 0,1 - 5 Alcohol cetílico *•- 3,25 - 8,85 Arlacel 165 (Estearato de glicerilo/PEG 100) 3,75 - 6 25 Miglyol 813 (ácido caprílico, cáprico, linoleico) 11,25 - 18,75 'Sorbitol solución 3,75 - 6,""25 ?DTA Na, 0,075 - 0,125 Carbopol 934P (carbomer 934P) 0,15 - 0,25 Hidroxianisol butilado 0,0375 - 0,0625 Metilparaben 0,135 - 0,225 Propilparaben 0,0375 - 0,0625 NaOH (solución al 10%) 0,15 - 0,25 Agua c.s. 100,0 Las propiedades físicas de las preparaciones pueden ser alteradas variando las relaciones entre los coadyuvantes. E-J?MPM 5 Puede prepararse un gel a partir de los ingredientes de la relación que sigue, en una forma de por sí ya conocida: % et? pesQ Compuesto de fórmula I 0,1 - 5 Pluronic L 101 (poloxamer 331) 10,00 Aerosil 200 (dióxido de silicio) 3,00 PCL líquido (éster de ácido graso) 15,00 Cetiol V (oleato de decilo) 20,00 Aceite de Neobee (Triglicérido de cadena de longitud media) 15,00 Suhanol G (octildodecanol) , c.s. 100,00 EJEMPLO F Puede prepararse una solución a partir de los siguientes ingredientes : Ingredientes mg Compuesto de fórmula I 10 Propilenglicol 100 Etanol 94% (V/V) 300 Acido fosfórico aprox. 85% 5 NaOH 1 N hasta pH 3 Agua desmineralizada hasta 1 ml ***** Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. compuestos de fórmula general
2. H caracterizado porque R1 es fenilo o alfa o beta-naftilo, los cuales pueden estar substituidos con hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, fenoxilo, aciloxilo, hidroxifenoxi-sulfonilo, halógeno, nitro, amino, acilami- no o N-alquil-acilamino inferior,-R2 es fenilo o fenilo substituido con hidroxilo o aciloxilo; Y es un enlace carbono-carbono o es vinileno; y n es 1, 2 ó 3; y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2 . _tppuest?_ß según la _-?vin__c__-Lcn 1, ca_a_te_____±s perqué n es 3.
3. 3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 , caracterizados porque Y es un enlace carbono-carbono.
4. 4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es fenilo substituido con fenilo, di-alcoxifenilo inferior, fenoxilo, amino, hidroxilo, alcsxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, nitro, halógeno, ben-zoilamino substituido con hidroxilos, benzoil-alquilamino inferior substituido con hidroxilos, fenoxisulfonilo substituido con nitrsbenzoiloxilos ß hidroxilos; o alfa- o beta- aftilo,- o alfa- o beta-naftilo substituido con hidroxilo y/o alcoxilo inferior.
5. 5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones i a 4, caracterizados porque R2 es fenilo substituido con hidroxilo o benzoiloxilo, o benzoiloxilo substituido con hidroxilo alcoxilo inferior o halógeno.
6. 6. Compuestos según la reivindicación 4 ó 5, caracterizados porque Rl es hidroxifenilo o p-nitrobenzoiloxifenilo; y R2 es hidroxifenilo, hidroxibenzoiloxi-fenilo, di-alcoxilo inferior-benzoiloxi-fenilo ó halobenzoiloxi-fenilo.
7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico.
8. 8. Los compuestos de la reivindicación 4, Hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- [4- (4-fluoro-ben-zoiloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico, Hidrocloruro (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido bifenil-4-carboxílico, Hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoil-amino) -azepan-4-ílico del ácido 2-fenoxi-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4-amino-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3 -fenoxi-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido bifenil-2 -carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster 2-metílico del éster (3R, 4R) -i- [3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico] del ácido 3 -metoxi-f álico, Trifluoroacecato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2, 5-dicloro-3-nitro-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3- (4-hidroxi-fenil) -acrílico Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3-"(4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3' , 4' -dimetoxi-bife-nil-4-carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3, 4-dihidroxi-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílicó del ácido 2, -dihidroxi-benzoico, Tri luorcacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2,4-dihidroxi-ben- zoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 5-fluoro-2-hidroxi-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-3, 5-dime- toxi-benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi- benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- (2-hídroxi-benzoil- a ino) -benzoico, Trifluoroacetato (l.i) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- [ (2-hidroxi-benzoil) -metil-amino] -benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- [ (2, 6-dihidroxi-benzoil) -metil-amino] -benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éstßr (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 2-hidroxi-benzoico, Hidrocloruro (1:1) del éster (3R,4R) -3- ( -hidroxi-be -zoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- (2 -hidroxi- enoxisulfo-nil) -benzoico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- [4- (2, 6-dihi-droxi-benzoiloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico, Trifluoroacetato (1:1)' del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- (2, 6-dihidroxi-benzoilamino) -benzoico, Hidrocloruro (l.-l) del éster (3R,4R) -3- [4- (4-hidroxi-benzoiloxi) -benzoilamino] -azepan-4-ílico del ácido 4-hidroxi-benzoico, Ester (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 4- (4-nitro-benzoiloxi) -benzoico.
9. 9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 'o 2, caracteriza_tos porque Rl es alfa- o beta-naftilo, el cual puede estar substituido con hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, fenoxilo, aciloxilo, hidroxifenoxi-sulfonilo, halógeno, nitro, amino, acilamino o N-alquilo inferior-acilamino.
10. 10. Los compuestos de la reivindicación 9, Hidrocloruro (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido naftalen-2-carboxílico, Hidrocloruro (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoil-amino) -azepan-4-ílico del ácido naftalen-2-carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3, 5-dimetoxi-naftalen-2 -carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3, 7-dimetoxi-naftalen-2 -carboxílico, Trifiuoroacetato (1:1) del éster (3R, 4R) -3- (4-hidro?i-benzoiiaminoi -azepan-4- ílico del ácido 7-hid oxi-3-metoxi-naftalen-2 -carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 5-hidroxi-3-metoxi-naftalen-2-carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- (4-hidroxi-benzoilamino) -azepan-4-ílico del ácido 3-hidroxi-5-metoxi-naftalen-2-carboxílico, Trifluoroacetato (1:1) del éster (3R,4R) -3- ( -hidroxi-benzoilamino) -aze?an-4-ílico del ácido 3-hidroxi-7-metoxi-naftalen-2-carboxílico,
11. 11. Compuestos de fórmula z caracterizados porque Z es un grupo de protección, R11 y R21 son un grupo R1 y R2, respectivamente, en donde los grupos hidroxilo y amino contenidos en R1 y R2 pueden estar presentes en forma protegida y R1 y R2 y n son como se ha definido en la reivindicación 1.
12. 12. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 para utilizar como medicamentos.
13. 13. Un proceso para la elaboración de compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado por la escisión del grupo de protección 2, y si es necesario, los grupos de protección hidroxilo y amino presentes en R11 y R21 a partir de un compuesto de fórmula en donde Z es un grupo de protección, R11 y R21 son un grupo R1 y R2, respectivamente, en donde los grupos hidroxilo y amino contenidos en R1 y R2 pueden estar presentes en forma protegida y R1 y R2 y n son como sa ha definido en la reivindicación 1, y si se desea, convirtiendo un compuesto de fórmula I obtenido, en una sal farmacéuticamente aceptable.
14. 14. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 junto con coadyuvantes farmacéuticos habituales.
15. 15. El empleo de los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 para la terapia y profilaxis de condiciones inducidas por las proteína quinasas y para la elaboración de medicamentos para tales condiciones. 1-. Los nuevos compuestos, composiciones y procesos como se ha descrito hasta aquí, especiante con re.erencia a ios ejemplos. *****