MXPA97010002A - Nuevo uso medico - Google Patents

Abstract

Un método para la profilaxis y tratamiento de síntomas despépticos usando ciertos antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 y una preparación farmacéutica que comprende estos compuestos.

Description

NUEVO USO MEDICO Campo fle la invención La presente invención se refiere al uso de antagonistas del receptor angiotensina II tipo 1 para la profilaxis y/o tratamiento de síntomas dispépticos y para la elaboración de preparaciones farmacéuticas con efectos en síntomas dispépticos.

Antecedentes de la invención La presente invención ha encontrado un nuevo uso médico conocido en el arte para los antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1. Sin embargo, no se ha reportado nada o se conoce en general lo referente a las propiedades farmacológicas y/o terapéuticas de estos compuestos con respecto a efectos en síntomas dispépticos. Se emplea en relación con la presente invención un antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1 de la órmula general I : REF: 25343 A es 1:4 L8 Los compuestos listados antes podrían ser usados en forma racémica o en la forma de un enantiómero substancialmente puro; estos podrían ser usados en forma neutra o en la forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable tal como sodio, potasio, amonio, calcio o magnesio. Donde los compuestos aplicables listados anteriormente pueden ser usados en forma de éster hidrolizable . El compuesto de la fórmula I en donde A es el radical 1:1 tiene el nombre genérico losartan y se conoce de la patente Europea no. 253 310. El compuesto de la fórmula I en donde A es el radical 1:5 tiene el nombre genérico candesartan cilexetil, código no. TCV-116 y se conoce de EP-459 136. El compuesto de la fórmula I en donde A es el radical 1:9 se conoce bajo el nombre genérico de irbesartan. El compuesto de la fórmula I en donde A es el 1:13 radical tiene el nombre genérico candesartan y se conoce de EP-459 136. Los desórdenes funcionales del tracto gastrointestinal son comunes y cuentan con un gran número de consultas médicas. En una base anual de aproximadamente 30% de una población occidental experimentó tales síntomas dispépticos variando de una moderada indigestión a dolor severo. La sintomatología podría deberse a una enfermedad orgánica (por ejemplo enfermedad de la úlcera péptica) o, más comúnmente, ser ningún origen conocido (p.ej. ausencia de patología orgánica en el intestino superior como se evidencia por varios procedimientos de diagnóstico) . En rutina clínica el último síntoma-síndrome es comúnmente llamado "dispepsia sin úlcera", "dispepsia funcional", "dispepsia no orgánica" etc. El tratamiento de dispepsia de origen desconocido involucra una variedad de principios farmacológicos (p.ej. neutralización de acidez gástrica, drogas que afectan la movilidad de la pared intestinal etc.) algunos de los cuales tienen eficacia dudosa y algunas veces con severos efectos colaterales. La dispepsia debida a úlceras pépticas pueden ser curadas por admisión de antiácidos e inhibidores de secreción de ácido gástrico. Los síntomas dispépticos parecidos a la úlcera sin patología de la mucosa, también son usualmente sensibles a un tratamiento similar. Esta subpoblación de síntomas dispépticos (dispepsia relacionada con el ácido) se define de este modo por el síntoma-alivio en asociación con la ingestión de agentes neutralizantes o la inhibición de la producción de ácido gástrico por el uso de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor tipo 2 -de histamina. Sin embargo el principal formador es de corta duración y las drogas neutralizantes deben ser de esta manera administradas repetidamente durante el día. Las últimas drogas tienen desventajas de ser caras y ejercer un gran impacto en la fisiología del intestino conforme las condiciones gástricas antiácidas aumentan el riesgo para infecciones intestinales y/o sistémicas. Las drogas procinéticas (tal como cisapride a o) o compuestos anticolinérgicos son otros principios farmacéuticos que se utilizan para síntomas dispépticos, usualmente con efecto variable y alta frecuencia de efectos colaterales. Siguiendo los regímenes de droga que son disponibles para tratar síntomas dispépticos son desacoplados por serias desventajas. Los compuestos que interfieren con el sistema renina-angiotensina (RAS) son bien conocidos en el arte y son usados para tratar enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión arterial y falla cardíaca principalmente, el RAS puede ser interferido por inhibición de las enzimas que sintetizan angiotensina o bloqueando los receptores en los sitios activos. Hoy en día son disponibles los antagonistas de renina, inhibidores de la enzima convertidora angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor de angiotensina II (AII-receptor) . Además para efectos cardiovasculares, algunos de éstos compuestos han sido reivindicados para ejercer efectos en "desórdenes gastrointestinales" no especificados.

Descripción de la invención Los mecanismos exactos anteriores relacionados con el ácido que causan dolor en el tracto gastrointestinal superior se desconocen actualmente. Sin embargo es un prerrequisito que el ácido luminal tenga acceso a la superficie de las células mucosas. Este no es el caso durante las condiciones normales, como un transporte continuo de fluido y bicarbonato que proporciona un compartimiento neutro de la superficie mucosa. Este proceso importante que neutraliza el ácido se rige por una red compleja de diferentes mecanismos reguladores. La invención describe un nuevo método para tratar síntomas dispépticos modulando la capacidad neutralizadora-superficial de la mucosa gastroduodenal, por interferencia farmacológica con RAS .

Sistema angiotensina-reni a (RAS) : Se sabe que el RAS, de acuerdo con el sistema nervioso simpático disminuye la capacidad neutralizante del ácido gastroduodenal . Como será claro la forma anterior, pueden usarse varios métodos diferentes para interferir con RAS. Ahora se ha encontrado sorpresivamente que la obstrucción farmacológica de receptores específicos AII tipo I con antagonistas de la angiotensina II tipo receptor, revierten los efectos inhibitorios de AII para aumentar la capacidad neutralizadora del ácido gastroduodenal. De este modo, las concentraciones elevadas del plasma AII en presencia del receptor angiotensina II tipo I obstruye el fortalecimiento de la capacidad neutralizadora superficial, en vez de eliminar un prerrequisito para la inducción de los síntomas por el ácido luminal . La presente solicitud expone que la administración de obstructores del receptor específico AII tipo l, por un mejoramiento de la capacidad neutralizadora del ácido de la mucosa gastroduodenal, se usan para tratar síntomas dispépticos. Así la presente invención se refiere a un nuevo método de tratamiento de dispepsia por interferencia farmacológica por el sistema de renina-angiotensina usando compuestos conocidos de la fórmula general I anterior. Así, se ha encontrado inesperadamente los compuestos de la fórmula general I donde A es L4 - Lll o una sal fisiológicamente aceptable y/o un isómero estereoquímico de la misma son efectivos en la profilaxis y/o tratamiento de síntomas dispépticos. Dado que los efectos en la capacidad neutralizadora del ácido gastroduodenal se ha establecido en animales por la vía intravenosa, se cree que el efecto es un efecto sistémico el cual no es dependiente de ningún modo de la administración que se use, y por lo tanto el efecto también será visto con otras vías de administración tal como administración rectal u oral . La dosis de un compuesto de acuerdo la fórmula I para ser administrada en profilaxis y/o tratamiento de síntomas dispépticos variara dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad y el estado del paciente. El margen de dosificación en la administración oral, rectal así como intravenosa estará en el intervalo de 1 a 500 mg por día. El modo preferido de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I en donde A es 1:1 (Losartan) o 1:5 (T CV-116) .

Pruebas científicas Para estudiar la capacidad neutralizadora del ácido gastroduodenal, los siguientes experimentos se realizaron en ratas anestesiadas. La administración intravenosa de AII en los animales sin tratar fueron seguidos por una disminución ligera de la capacidad para neutralizar el ácido. En animales pretratados con el obstructor del receptor AII Losartan, se encontró una capacidad neutralizante de ácido mejorada en respuesta a la misma dosis de AII.

Tabla 1 Capacidad neutralizante del ácido de la mucosa duodenal en ratas anestesiadas antes y durante la administración intravenosa de AII Animales no Animales tratados tratados con Losartan (tfEq/h X Ctn) ( i±Eq/h x cm) Vaselina 12±1,5 13±1,2 Durante la infusión-AII 10±3 22±2,3* Los resultados se dan por medio de ±SEM, n=6 + 6. La diferencia significativa inter-grupo (pruebas t de student, muestras no apareadas) se indica por un asterisco. La administración intravenosa de resultados AII en una capacidad neutralizante del ácido no acoplada en animales no tratados. En animales, que son pretratados con el agente obstructor del receptor de angiotensina II losartan, la misma dosis de All aumenta significativamente la capacidad neutralizante del ácido de la mucosa duodenal.

Preparaciones farmacéuticas Pueden usarse las preparaciones farmacéuticas convencionales. Las preparaciones farmacéuticas son preferencialmente en la forma de soluciones inyectables, pero también es posible usar otros tipos de preparación, tal como soluciones orales, o suspensiones, tabletas o cápsulas. Las vías alternativas de administración son tabletas sublinguales o soluciones y soluciones rectales, suspensiones o rectioles. La preparación farmacéutica contiene entre lmg y 500 mg de substancia activa, preferiblemente de 10 a 250 mg.

Claims (10)

Reivindicaciones

1. - El uso de un compuesto de la fórmula general I caracterizado porque A es LIO o una sal fisiológicamente aceptable y/o un isómero estereoquímico de la misma para la elaboración de un medicamento con efecto en síntomas dispépticos.

2. - El uso de acuerdo a la reivindicación i de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque A es 1:1.

3. - El uso de acuerdo a la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque A es 1:5.

4. - Una preparación farmacéutica para usar en la profilaxis y/o tratamiento de síntomas dispépticos, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto como se definió en la reivindicación l .

5. - Una preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicar 4, caracterizada porque en dosificación en forma unitaria.

6.- Una preparación farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 4-5, caracterizada porque comprende los ingredientes activos en asociación con un vehículo fisiológicamente aceptable.

7. - Una preparación farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 4-6, caracterizada porque comprende como ingredientes activos un compuesto de la fórmula I en donde A es 1:1.

8. - Una preparación farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 4-6, caracterizada porque comprende como ingredientes activos un compuesto de la fórmula I en donde A es 1:5.

9.- Un método para la profilaxis y tratamiento de síntomas dispépticos en mamíferos, incluyendo al hombre, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en la reivindicación l se administra a un huésped que necesita de tal profilaxis y tratamiento.

10.- Un método de acuerdo a la reivindicación 9, caracterizado porque la administración de un compuesto de la fórmula I en donde A es 1:1 o 1:5.