MXPA97010075A - Agonistas melatonina para el tratamiento en la hiperplasia prostatica benigna - Google Patents
Agonistas melatonina para el tratamiento en la hiperplasia prostatica benignaInfo
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Abstract
La presente invención proporciona un método para eltratamiento de hiperplasia prostática benigna usando varios agonistas de melatonina.
Description
AGONISTAS DE ME ATONINA PARA EL TRATAMIENTO EN LA HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
La melatonina, N- [2- (5-metoxi-3-indolil) etil] -acetamida, es una hormona glandular pineal la cual tiene actividad inhibitoria en la ovulación, Chu et al .. Endocrinology. 75, 238 (1964) , así como alguna actividad contraria en células cancerosas de mama humana MCF-7, Blask et al . J. Neural . Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) y para el tratamiento de carcinoma mamario en mamíferos, Blask et al . f Neuroendocrinol . Lett .. 9(2) . 63 (1987). Además, la melatonina se ha conocido para ayudar a la recuperación del
"síndrome diarréico" , Arendt et al . f Ergonomicsf 30, 1379
(1987), para causar sueño, Waldhauser e_£ al . ,
Psychopharmacology. ÍM, 222 (1990) y para minimizar los disturbios en el ritmo circadiano de la acción corporal y función, Patentes U.S. Nos. 4,600,723 y 5,242,941. Además, ciertas formulaciones que contienen melatonina han sido indicadas para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna (EP 565296 Al 931013) . Varios agonistas de melatonina de la fórmula
REF: 26279
en donde R1 es hidrógeno, alquilo C!-C4 o alcoxi Ci-C*; R2 es hidrógeno o alquilo C^-C, ; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno, haloacetilo, alcanoilo Ci-C3, benzoilo o benzoilo substituido con halo o metilo,• R5 y R6 son individualmente hidrógeno o halo, y R7 es hidrógeno o alquilo Ci-C,; también han sido preparados y muestran poseer actividad inhibitoria en la ovulación (ver Patentes U.S. Nos. 4,997,845 y 4,614,807). Tales análogos también se establecen que son activos en el tratamiento de carcinomas de mama con dependencia hormonal en la Patente U.S. No. 5,196,435. Sin embargo, ninguno de estos agonistas se mostraron previamente para poseer actividad en el tratamiento de hiperplasia prostética benigna. Finalmente la Solicitud de la Patente Europea 513,702 expone que la melatonina y componentes de la fórmula
en donde R1 y R5 son iguales o diferentes y son hidrógeno o halógeno puede ser usado en tratamiento de alteración del sueño y en medicación pre-anestésica. De nuevo, tal exposición no indica o sugiere el uso de agonista de melatonina para el tratamiento de hiperplasia prostética benigna . Es un objetivo de esta invención proveer un nuevo método para la prevención y tratamiento de hiperplasia prostética benigna (BPH) empleando ciertos agonistas conocidos de melatonina. Las siguientes clases de agonistas de melatonina han sido reportadas y son útiles en el método de la presente invención: 1) N- [2- (opcionalmente substituido-3-indolil) etil] amidas (Flaugh, et al .. J. Med. Chem.. 22, 63-69, (1979); Vakkuri et al.. Anal. Biochem.. 142, 284-9,
(1984); Stankov, et al .. Life Sci.. 51, 479-485 (1992)); 2)
N- [2- (heteroaril) etilo] aminas substituidas (EP 527,687 A2
130892); 3) N- [2 - (opcionalmente substituido-1-naftil) etil] amidas (Yous, et al .. J: med. Chem.. 35, 1484-6
(1992); 4) N- [opcionalmente substituido-1, 2, 3 , 4-tetrahidronaft-2-il] amidas (Copinga, et al .. J . Med. Chem. r
36, 2891-98 (1993); y 5) N- [ (opcionalmente substituido- 1,2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-4-il) metillamidas (Garratt =£. si . , Bioorg. Med. Chem. Lett.. 4, 1559-1564 (1994). El método instantáneo se cree que proporciona un significado más eficaz (en términos de actividad, perfil y duración del efecto colateral) para el tratamiento BPH mostrado previamente. Además, los agonistas de melatonina usados en el método instantáneo se cree que son completamente carentes de toxicidad en las dosificaciones requeridas para tratamiento y, como tales, un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método seguro, y eficaz de tratamiento de BPH. Dado que la presente invención proporciona un nuevo método para tratar BPH en mamíferos, se requerirán formulaciones farmacéuticas adecuadas para el nuevo método Por lo tanto, un objetivo adicional de esta invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas para usar en el método reivindicado inminentemente.
Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán obvias a partir de la descripción subsecuente y el apéndice de reivindicaciones. Como se observó anteriormente, la presente invención proporciona un método de prevención o tratamiento de BPH en un mamífero macho que sufre de o susceptible a tal desorden que comprende la administración a dicho mamífero macho una cantidad efectiva de un agonista de melatonina. Tal agonista de melatonina es un compuesto de fórmula (I)
en donde R1 es hidrógeno, alquilo Ci- o alcoxi Cj.-C4; RJ es hidrógeno o alquilo Ci- ; R3 es hidrógeno, alquilo ^ - t , fenilo o fenilo substituido; R4 es hidrógeno, haloacetilo, alcanoilo Ci-C3, benzoilo o benzoilo substituido con halo o metilo;
R5 y R6 son individualmente cada uno hidrógeno o halo y R7 es hidrógeno o alquilo CL-C4. Las siguientes definiciones se refieren a varios términos usados antes y durante toda la exposición. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo Ci-C ' se refiere a radicales alifáticos lineales y ramificados de 1-4 átomos de carbono incluyendo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. El término "alcoxi C^CÍ" incluye los radicales de éteres alifáticos lineales y ramificados de 1-4 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi. El término "haloacetilo" se refiere a cloroacetilo, bromoacetilo, fluoroacetilo y yodoacetilo. El término "alcanoilo CÍ-CJ" incluye por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, a-metilpropionilo, valerilo, Q!-metil-butirilo, ß-metilbutirilo y pivaloilo. El término "benzoilo substituido con halo" define grupos mono- y di-halo benzoilo. Grupos específicos mono-halo benzoilo son clorobenzoilo, bromobenzoilo, fluorobenzoilo y yodobenzoilo. Los grupos di-halo benzoilo incluyen a aquellos en los que ambos sustituyentes halo son iguales. Los grupos di-halo benzoilo típicos incluyen 2, -diclorobenzoilo, 3,4-dibromobenzoilo, 2, 5-difluorobenzoilo y 2, 6-diyodobenzoilo. El término "benzoilo substituido con metilo" contempla metilbenzoilo, dimetilbenzoilo y trimetilbenzoilo. El término "fenilo substituido" se refiere a un anillo de fenilo el cual es substituido con uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo C!-C4 o alcoxi C!-C4. Ejemplos de tales términos, por lo tanto, incluyen 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-yodofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-n-propilfenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-n-butilfenilo, 3-t-butilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-n-propilfenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-t-butoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares. Mientras que todos los compuestos de Fórmula I son confiables para ser utilizados para el método de prevención y tratamientoN de BPH presentados aquí, ciertos de estos componentes se prefieren para tal uso. Los compuestos preferidos de Fórmula I para usar en el método reivindicado inminentemente incluyen los compuestos en donde R1 es alquilo CL-C4 (especialmente metilo) , R3 es hidrógeno o alquilo Cx-C4 (especialmente metilo) y R4 es hidrógeno. De tales compuestos preferidos, los compuestos particularmente preferidos incluyen aquellos en donde R2 y R7 son cada uno independientemente alquilo C^C, (preferiblemente metilo) . Los compuestos más preferidos para usar en el método de la presente invención incluyen N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-fluoroindol-3-il) etil] acetamida, N- [2-etil-2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida, N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il] acetamida y N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida. El último compuesto es especialmente preferido para los propósitos de la presente invención. Los compuestos empleados en el método de la presente invención en donde R2 es alquilo C^C* tienen un centro asimétrico en el átomo de carbono en el cual se une el substituyente R2 (p. ej . , el átomo de carbono ß-) . Como tal, los compuestos substituidos R2 pueden existir como una mezcla racémica o como estereoisómeros individuales. Todos estos tipos de compuestos se contemplan para usar en el método de la presente invención. La siguiente lista ilustra los compuestos representativos apropiados para usar en la presente invención. N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil] -acetamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-fluoroindol-3-il) etil] -acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil] -acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] -acetamida N- [2 -isopropil -2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] -acetamida N- [2-isopropil-2- (5-metoxi-6-f luoroindol-3-il) etil] -acetamida N- [2-metil-2- (5 -metoxi- 6-bromoindol-3-il) etil] -formamida
N- [2-butil-2- (5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil] -formamida N- [2-etil-2- (5-propoxi-6-cloroindol-3-il)etil] -formamida N- [2-propil-2- (5-isopropoxi-6-yodoindol-3-il) etil] -formamida N-[2-metil-2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il ) etil] -propionamida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6-f luoroindol - 3 - il ) etil] -propionamida N- [2-metil-2- (5-etoxi- 6 -bromo i ndol -3-il)etil] -propionamida N- [2-metil-2- (5 -etoxi- 6-f luoroindol -3-il)etil] -abu i ramida N- [2-pro il-2- (5-butoxi-6-cloroindol-3-il) etil] -butiramida N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]-but i ramida N- [2-metil-2- (5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil] -acetamida N- [2 -metil -2- ( 5 -me t oxi- 7- f luoro indol -3- il) etil] -acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil] -acetamida N- [2-propil-2- (5-metoxi-7-bromoindol-3-il) etil] -acetamida N- [2-etil-2- (5-t-butoxi-7-cloroindol-3-il)etil] -formamida N- [2-etil-2- (5-etoxi-7-yodoindol-3-il)etil] -formamida
N- [2-metil-2- (5-isopropoxi-7-cloroindol-3-il) etil] -formamida N- [2-metil-2- (5 -metoxi- 7 -bromoindol -3 -il)etil] -propionamida N-[2-etil-2- (5-propoxi-7-cloroindol-3-il) etil] -propionamida N- [2-metil-2- (5-s-butoxi-7-fluoroindol- 3 -i1 ) etil] -propionamida N- [2-metil -2- (5 -metoxi- 7 -cloroindol -3 -il ) etil] -butiramida N- [2-butil-2- (5-etoxi-7-cloroindol-3-il)etil] -butiramida
N- [2-etil-2- (5 -metoxi -7 -fluoro indol -3 -il ) etil] -butiramida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2 -isopropil -2- (5-metoxi-6, 7 -dicloroindol -3 -il ) etil ] acetamida N- [2-metil-2- (5-isopropoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7-dif luoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-propil-2- (5-metoxi-6, 7-dif luoroindol-3 -il)etil] acetamida N* [2-etil-2- (5-butoxi-6, 7-dif luoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-cloro-7-bromoindol-3-il)etil] acetamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil] acetamida N- [2-metil-2- (5-etoxi-6-bromo-7-yodoindol-3-il)etil] acetamida N- [2-etil-2- (5-etoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-iDetil] acetamida N- [2-isopropil-2- (5- t-butoxi-6-cloro-7-f luoroindol- 3-il) etil] acetamida N- [2-etil-2- ( 5 -butoxi - 6 -bromo- 7 -cloroindol - 3 -iDetil] acetamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] formamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7-dibromoindol-3-il) etil] formamida N- [2 -t-butil-2 - (5-metoxi-6-cloro-7-f luoroindol -3 -il) etil] formamida N- [2-etil-2- (5-etoxi-6-fluoro-7 -bromo i ndol -3 -il) etil] formamida N- [2-etil-2- (5-s-butoxi-6-f luoro-7 - cloroindol - 3 -il)etil] formamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7 -dicloroindol- 3-il) etil] propionamida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] propionamida N- [2-propil-2- (5-isopropoxi-6-cloro-7-f luoroindol-3-il ) et il ] propionamida N- [2-metil-2- ( 5 -me t oxi - 6 -bromo - 7 -yodoindol - 3 -il) etil] propionamida N- [2-metil-2- ( 5 -etoxi- 6 -bromo- 7 -cloroindol -3 -il) etil] propionamida N- [2-metil-2- (5-metoxi-6, 7-dif luoroindol-3-il) etil] butiramida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il) etil] butiramida N- [2-isopropil-2- ( 5-me oxi- 6 , 7 - dibromo i dol -3 -il ) etil] butiramida N- [2-isopropil-2- (5-butoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il) etil] butiramida N- [2-etil-2- (5-metoxi-6, 7-dicloro-3-il) etil] butiramida N- [2-metil-2- (l-acetil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-butil-2- (l-acetil-5-metoxi-6-fluoroindol-3 -il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (l-acetil-5-isopropoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil] acetamida N- [2-metil-2- (l-propionil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- (1-propionil-5-etoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (l-propionil-5-butoxi-7-cloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- (l-pivaloil-5 -etoxi-6-bromoindol-3 -il) etil] formamida N- [2-propil-2- (l-cloroacetil-5-metoxi-6-bromo-7-fluoroindol-3-il)etil] propionamida N- [2-metil-2- (l-bromoacetil-5-etoxi-7-cloroindol -3 -il) etil] butiramida N- [2-etil-2- (l-valeril-5-isopropoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- ( l-butiril-5 -metoxi-6-cloroindol-3 -il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (l-benzoil-5-t-butoxi-7-bromoindol-3-il) etil] formamida N- [ [2 - isopropil-2- [1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-7-f luoroindol -3 -il] etil] ] formamida N- [[2-metil-2- [l- (4 -bromobenzoil ) -5-etoxi-6, 7 -dicloroindol-3-il] etil] ] propionamida N- [ [2-etil-2- [1- (2, 4-diclorobenzoil) -5-metoxi-7-bromoindol - 3 - il] et il ] ] propionamida N- [ [2 -metil -2- [1- (2 , 4 -dif luorobenzoil) -5 -propoxi- 6-cloroindol-3-il] etil] ] formamida N- [ [2-metil-2- [1- (4-iodobenzoil) -5-etoxi-6-f luoro-7-cloroindol-3-il] etil] ] acetamida N- [ [2-etil-2- [1- (2-metilbenzoil) -5-metoxiindol-3-il] etil] ] ropionamida N- [ [2-metil-2- [1- (4-f luorobenzoil) -5-etoxiindol-3-il] etil] ] formamida N- [ [2-metil-2- [1- (2, 6-dimetilbenzoil) -5-metoxi-7-fluoroindol-3-il]etil] ] formamida N- [ [2-etil-2- [1- (2, 6-dimetilbenzoil) -5-etoxiindol-3-il] etil] ] acetamida N- [[2-etil-2-[l-(2,4, 6-trimetoxibenzoil) - 5 -metoxi- 6-cloroindol -3-il]etil] ] propionamida N- [ [2-metil-2- [1- (2,4, 6-trimetoxibenzoil) - 5 -met oxi indol -3-il] etil] ] formamida N- [2-etil-2- (l-pivaloil-5-isopropoxiindol-3-il) etil] acetamida N- [2-metil-2- (l-cloroacetil-5 -metoxi indol - 3 -il) etil] butiramida N- [2-metil-2- (2, 5-metoxiindol-3-il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxiindol-3-il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxiindol-3-il) etil] propionamida N- [2-metil-2- (5-propoxiindol-3-il) etil] formamida N- [2-metil-2- (5-s-butoxiindol-3-il) etil] butiramida N- [2-etil-2- (5-etoxiindol-3-il) etil] propionamida N- [2-metil-2- (5-etoxiindol-3-il) etil] formamida N- [2-isopropil-2- (5 -me t oxi indol -3 -il) etil] acetamida N- [2-etil-2- (5-metoxiindol-3-il)etil] formamida N- [2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (5-metoxi-6-fluoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (5 -metoxi -6-bromoindol-3-il) etil] formamida N- [2- (5-metoxi-6-yodoindol-3-il) etil] -propionamida N- [2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil] -n-butiramida N- [2- (2-metil-5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil] -acetamida N- [2- (2-etil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil] -acetamida
N- [2- (2 -n-propil-5 -metoxi- 6 -cloroindol- 3 -il) etil] -formamida N- [2- (2-n-butil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] -formamida N- [2- (2-etil-5-metoxi-6-yodoindol-3-il)etil] -propionamida N- [2- (2-isopropoxi-5-metoxi-6-f luoroindol -3 -il) etil] -a-metilpropionamida N- [2- (2-fenil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] -formamida N- [2- (2-fenil-5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil] -acetamida N-[2-(2-fenil-5-metoxi-6-yodoindol-3-il)etil] -propionamida N- [2- ( (2- (4 -clorof enil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il) ) etil] formamida N- [2- ( (2- (3-f luorof enil) -5 -metoxi-6-bromoindol-3-il) ) etil] acetamida N- [2- ( (2- (2-f luorof enil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il) ) etil] propionamida N- [2- ( (2- (4-metilf enil) -5-metoxi-6-bromoindol-3 -il) ) etil] formamida N- [2- ( (2- (3-etilf enil) -5 -metoxi-6-f luoroindol -3 -il) )etil] utiramida N- [2- ( (2- (4-n-propilf enil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il) )etil] formamida N- [2- ( (2- (3-isopropilfenil) -5-metoxi-6-f luoroindol-3-il) ) etil] acetamida N- [2- ( (2- (4-metoxif enil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il) ) etil] propionamida N- [2- ( (2- (3-etoxifenil-5 -metoxi -6 -bromo indol -3 -il) ) etil] acetamida N- [2- ( (2- (3-n-propoxifenil) -5-metoxi-6-f luoroindol-3-il) ) etil] acetamida N- [2- ( (2- (4-t-butoxifenil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il) ) etil] formamida N- [2- ( (2- (3-n-butoxifenil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il) ) etil] acetamida N- [2- (l-acetil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (l-propionil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (l-pivaloil-5-metoxi-6-bromoindol-3-il) etil] formamida N- [2- (l-cloroacetil-5-metoxi-6-yodoindol-3-il) etil] propionamida N- [2- (l-bromoacetil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil] -n-butiramida N- [2- (l-valeril-2 -metil -5 -metoxi - 6 -bromoindol -3 -il) etil] acetamida N- [2- (l-butiril-2-etil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il ) et il ] acetamida N- [2- (l-benzoil-2-n-propil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] formamida N- [ [2- [1- (4-clorobenzoil) -2-n-butil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] formamida N- [ [2- [1- (4-bromobenzoil) -2-etil-5-metoxi-6-yodoindol-3-il] etil] ] propionamida N- [ [2- [l- (2, 4-diclorobenzoil) -2-isopropil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il] etil] ] -a-metilpropionamida N- [ [2- [1- (2, 4 -difluorobenzoil) -2-feni1-5 -metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] formamida N- [ [2- [1- (4-yodobenzoil) -2-fenil-5-metoxi-6-bromoindol-3-il] etil] ] acetamida N- [ [2- [1- (2-metilbenzoil) -2-fenil-5-metoxi-6-yodoindol-3-il] etil] ] propionamida N- [ [2- [1- (2, 6-dimetilbenzoil) -2- (4 -cloro- fenil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] formamida N- [ [2- [1- (2,4, 6-trimetilbenzoil) -2- (3-fluorofenil) -5-metoxi-6-bromoindol-3-il] etil] ] acetamida N- [2- (l-pivaloil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (l-cloroacetil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] -acetamida N- [ [2- [1- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] acetamida N- [ [2- [1- (2, 4-diclorobenzoil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] acetamida N- [ [2- [1- (2-metilbenzoil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] acetamida N- [ [2- [1- (2 , 6-dimetilbenzoil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] acetamida N- [ [2- [1- (2,4, 6-trimetilbenzoil) -5-metoxi-6-cloroindol-3-il] etil] ] acetamida N- [2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (2-metil-5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il) etil] acetamida N- [2- (2 -metil-5 -metoxi- 6-fluoro- 7 -cloroindol -3 -il) etil] acetamida N- [2- (5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] propionamida N- [2- (5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil] -isobutiramida N- [2- (5-metil-5-metoxi-6, 7-dicloroindol-3-il) etil] -n-butiramida; y similares. Los compuestos empleados en el método de esta invención son conocidos se conocen en el arte o pueden hacerse por métodos descritos en el arte. Las publicaciones representativas que indican la preparación de compuestos de Fórmula I incluyen las Patentes U.S. Nos. 4,087,444; 4,614,807; y 4,997,845. Lo que indican todas estas patentes se incorpora aquí por referencia. Los agonistas de la melatonina, como se usan en esta invención, son útiles en el tratamiento de hipertrofia prostética benigna (BPH) en mamíferos machos. Las enfermedades de la próstata son algunas de las más comunes en el macho humano. El BPH se presenta en un promedio de 80% de la población masculina antes de los 80 años y el 25% requerirá cirugía en algún tiempo para aliviar el síntoma más común, obstrucción urinaria. La causa de BPH no está bien definida, pero se cree que es mediada por el efecto de andrógenos y sus metabolitos, particularmente la dihidrotestosterona. Mientras que el papel de la melatonina en el BPH se desconoce, se ha presentado recientemente evidencia de receptores de melatonina en la próstata humana (EP 565291 Al 931013) . Como se discutió anteriormente, los agonistas de melatonina son útiles en el tratamiento de BPH en mamíferos. Tal método comprende la administración a un mamífero (preferiblemente un humano) que necesita de dicho tratamiento una cantidad suficiente de uno o más agonistas de melatonina para lograr la intervención terapéutica deseada. Los compuestos pueden ser administrados por medio de una variedad de rutas que incluyen las rutas oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Se prefieren las rutas oral y transdérmica. No obstante que la ruta de administración se elige, tal administración es realizada por medio de composiciones farmacéuticas las cuales se preparan por técnicas bien conocidas en las ciencias farmacéuticas. Para hacer estas composiciones, se mezclarán usualmente uno o más ingredientes activos con un vehículo, o diluirán por un vehículo, o incluirán en un vehículo el cual puede estar en la forma de una cápsula, pastilla, papel u otras presentaciones.
Cuando el vehículo sirve como un diluyente éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De este modo las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o un medio líquido) , ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas o duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de vehículos adecuados, excipientes, y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral; las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes preservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en el arte. Las composiciones se formulan, preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, tal que cada dosis contenga alrededor de 0.1 a 100 mg, más usualmente alrededor de 10 a 50 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado produce el efecto terapéutico o profiláctico, deseado en asociación con uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados. Los compuestos empleados en el método de la presente invención son efectivos sobre un rango de dosificación de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día para prevenir o tratar el BPH. De este modo, como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" se refiere a un rango de dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por día. En el tratamiento de humanos adultos, se prefiere el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por día, en dosis única o dividida. En algunos pacientes, la cantidad de agonistas de melatonina requeridos para tratar el BPH podría ser más grande de 100 mg/día. En estos pacientes, que son comúnmente viejos en naturaleza, la glándula pineal no es capaz de secretar por más tiempo está hormona principal, melatonina. Los siguientes ejemplos de formulaciones podrían emplear como ingrediente activo cualquier agonista de melatonina. Los ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplo i
Se prepararon cápsulas de gelatina dura adecuadas para tratar o prevenir el BPH usando los siguientes ingredientes :
Cantidad (mg/cápsulfr)
(±) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) -6- cloroindol-3-il) etil] acetamida 100 Almidón seco 200 Estearato de magnesio 10
Los ingredientes anteriores se mezclan y llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 310 mg.
BjempJ.Q 2_
Se preparo una tableta adecuada para tratamiento o prevención del BPH usando los siguientes ingredientes: ntidad (mg/tableta)
(-) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) -6- cloroindol-3-il) etil] acetamida 5 Celulosa, microcristalino 400 Dióxido de silicón 100 Acido esteárico 5
Los compuestos se mezclan y comprimen para formar tabletas cada una pesando 420 mg.
Ejemplo 3
Se preparó una solución en aerosol adecuada para tratar o prevenir el BPH usando los siguientes compuestos:
Peso
(±) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) -6- fluoroindol-3-il)etil] cetamida 0.25 Etanol 29.75 Propulsante 22 (Clorodifluorometano) 70.00
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se adiciona a una porción del propulsante 22, se enfría a -30°C y se transfiere a un dispositivo de relleno. La cantidad requerida se alimenta después a un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el residuo del propulsante. Las válvulas unitarias se ajustan después al contenedor.
Ejemplo 4
Se hicieron las tabletas adecuadas para tratar o prevenir el BPH, conteniendo cada una 1 mg de ingrediente activo:
(+) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) - 6-cloroindol-3-il) etil] acetamida 1 mg Almidón 44 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 mg Almidón carboximetil de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 90 mg
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de una criba U.S. malla No. 45 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes los cuales se pasan después a través de una criba U.S. No.de malla 14. Los granulos así producidos se secan a 50-60°C y se pasan a través de una criba U.S. de malla No. 18. El almidón carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco, se pasan previamente a través de una criba U.S. de malla 60, después se agregan a los granulos los cuales, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas pesando cada una 90 mg.
Ejemplo 5
Se hacen cápsulas adecuadas para tratar o prevenir el BPH, conteniendo cada una 10 mg de medicamento, como sigue:
(-) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) -6,7- dicloroindol-3-il) etil] acetamida 50 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 170 mg
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de una criba U.S. de malla No. 45, y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 170 mg .
gjeropio d
Los supositorios adecuados para tratar o prevenir el BPH, conteniendo cada una 20 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue:
(±) -N- [2-etil-2- (5-metoxi) -6-cloroindol- 3-il) etil] acetamida 20 mg Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2, 000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de una criba U.S. de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados fundidos previamente usando el mínimo de calor necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Bjemplo 7
Se hacen suspensiones adecuadas para tratar o prevenir el BPH, conteniendo cada una 5 mg de medicamento por 5 ml de dosis, como sigue: (±) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) -6- cloroindol-3-il) etil] acetamida 5 mg Carboximetil celulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 ml Solución de ácido benzoico 0.10 ml Saborizante q.v. Color q.v. Agua purificada hasta 5 ml
El medicamento se pasa a través de una criba U.S. de malla No. 45 y se mezcla con carboximetil celulosa de sodio y jarabe para formar una pasta limpiadora. La solución de ácido benzoico, saborizante y color se diluyen con algo de agua y se adicionan con agitación. Se agrega después suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo S
Se hacen cápsulas adecuadas para usar en el tratamiento o prevención del BPH, conteniendo cada una 15 mg de medicamento, como sigue:
(±) -N- [2-metil-2- (5-metoxi) -6,7- dicloroindol-3-il) etil] acetamida 15 mg Almidón 164 mg Celulosa microcristalina 164 ml Estearato de magnesio 22 ml Total 365 ml
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de una criba U.S. de malla 45 y se vacían en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 365 mg.
Claims (10)
1.- Un método para el tratamiento de hiperplasia prostética benigna en mamíferos, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero que necesita para tal tratamiento una dosis efectiva de agonista de melatonina.
2.- El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero es un humano.
3. - El método de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el agonista de melatonina se selecciona de N- [2- (substituido 3-indolil) etil] amidas; substituido N- [2- (heteroacetil) etil] aminas ; N- [2 -( substituido 1-naftil) etil] amidas; N- [ (substituido 1, 2,3,4-tetrahidronaft-2-il]amidas; o N- [ (substituido 1, 2, 3,4-tetrahidro-9H-carbazol-4-il) metil] amidas.
4. - El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista de melatonina es un N- [2- (substituido 3-indolil) etil] amida de Fórmula: en donde R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Ci o alcoxi C!-C4; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-C»; R3 es hidrógeno, alquilo C!-C4, fenilo o fenilo substituido; R4 es hidrógeno, haloacetilo, alcanoilo Ci-C3, benzoilo o benzoilo substituido con halo o metilo; R5 y Rs son cada uno individualmente hidrógeno o halo y; R7 es hidrógeno o alquilo Cj.-C4.
5. - El método de la reivindicación 4, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo Ci- .
6.- El método de la reivindicación 5, caracterizado porque R1 y R2 son metilo.
1 . - El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el agonista de melatonina es N- [2-metil-2- (5-metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida .
8. - Una formulación farmacéutica para usar en el tratamiento de hiperplasia prostética benigna, caracterizada porque contiene una dosis efectiva de agonista de melatonina junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9.- Una formulación de la reivindicación 8, caracterizada porque el agonista de melatonina es una N- [2- (substituido 3-indolil) etil] amida de Fórmula: en donde R1 es hidrógeno, alquilo - o alcoxi Ci-C,,- R2 es hidrógeno o alquilo Ci-C4; R3 es hidrógeno, alquilo CÍ-CÍ, fenilo o fenilo substituido; R4 es hidrógeno, haloacetilo, alcanoilo Cj.-C5, benzoilo o benzoilo substituido con halo o metilo; R5 y R6 son cada uno individualmente hidrógeno o halo; y R7 es hidrógeno o alquilo CL-C4.
10.- La formulación de la reivindicación 9, caracterizada porque el agonista de melatonina es N- [2-metil-2- (metoxi-6-cloroindol-3-il) etil] acetamida .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61013595A | 1995-06-14 | 1995-06-14 | |
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