MXPA97009908A - Compuestos cetoheterociclicos, uso de los mismos y composiciones que los contienen - Google Patents

Abstract

Se describen compiestos novedosos, sus sales y composiciones relacionadas con los mismos que tienen actividad contra el factor Xade mamífero;los compuestos sonútiles in vitro o in vivo para prevenir o tratar trastornos de coagulación.

Description

INHIBIDORES CETOHETEROCICLICOS DEL FACTOR Xa CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos novedosos que contienen cetoheterocí clicos, que son inhibidores potentes y sumamente selectivos del factor Xa aislado o, cuando se encuentra ensamblado en el complejo de protrom inasa-. En otro aspecto, la presente invención se refiere a péptitíoe novedosos y a análogos miméticos de péptido, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a sus composicionee farmacéuticamente aceptablee que son útilee como inhibidores potentes y eepecíficos de la coagulación de la sangre en mamíferos. En otro aspecto más, la invención se refiere a métodos para utilizar esos inhibidores como agentes terapéuticoe para estados de enfermedad en mamíferos, caracterizados por alteraciones en la coagulación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hemostasia, el control del sangrado, ocurre por medios quirúrgicos o por las propiedades fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. Esta invención está particularmente relacionada con la coagulación de la sangre y la maneras en la que ayuda a mantener la integridad de la circulación en los mamíferos después de daños, inflamación, enfermedad, defectos congénitos, disfunción u otras alteraciones. Bajo circunstancias hemostáticae normalee, el cuerpo mantiene un equilibrio agudo de la formación de coágulos y la eliminación de coágulos ( fibrinólisis) . La cascada de coagulación de la sangre implica la conversión de una variedad de enzimas inactivas (zimógenos) a enzimas activae que finalmente convierten el fibrinógeno de la proteína del plasma soluble a una matriz ineoluble de fibrina fuertemente entrelazada. Davie, E.J. y coautoree, "The Coagulation Cascade: Initiation, Maintenance and Regulation", Biochemistry, 30: 10363-10370 (1991). Estoe zimógenos de glicoproteína del plasma incluyen el factor XII, el factor XI, el factor IX, el factor X, el factor VII y la protrombina. La coagulación de la sangre sigue la trayectoria intrínseca, en donde todos loe componentee proteínicoe están presentes en la sangre, o bien la trayectoria extrínseca, en donde el factor tisular de la proteína de membrana juega un papel crítico. La formación de coágulos ocurre cuando se divide el fibrinógeno por la trombina para formar fibrina. Loe coágulos de la sangre están compuestos de plaquetas activadas y fibrina. Lae plaquetas de la sangre que se adhieren a los vasos sanguíneos dañados son activadas e incorporadas en el coágulo y, de tal manera, juegan un papel importante en la formación inicial y la estabilización de los "tapones" hemostáticos. En ciertas enfermedades del sistema cardiovascular, las desviaciones de la hemostasis normal alteran el equilibrio de la formación del coágulo y la disolución del coágulo hacia la formación de un trombo que amenaza la vida, cuando los trombos ocluyen el flujo sanguíneo en loe vasos coronarios (infartos al miocardio) o en las venas de las piernas y pulmonares (trombosis venosa). Aunque las plaquetas y la coagulación de la sangre están implicadas ambas en la formación del trombo, ciertos componentes de la cascada de coagulación son los responsables primarios de la amplificación o aceleración de los procesos que implican la acumulación de plaquetas y la deposición de fibrina. La trombina es una enzima clave en la cascada de la coagulación, así como en la hemostasia. La trombina juega un papel central en la tromboeie por medio de su capacidad para catalizar la conversión del fibrinógeno a fibrina y por su potente actividad de activación de plaquetas. Bajo circunstanciae normalee, la trombina también juega un papel anticoagulante en la he ostaeia graciae a eu capacidad para convertir la proteína C a proteína C activada (aPC) en una forma que depende de la trombo odulina. Sin embargo, en las arterias ateroescleróticas, esas actividades de trombina pueden iniciar la formación de un trombo, que es un factor principal en la patogénesis de lae condiciones vaso-oclusoras, tales como el infarto al miocardio, la angina inestable, el ataque no he orrágico y la reoclusión de arterias coronarias después de angioplastía o de terapia trombolítica. La trombina también es un inductor potente en la proliferación de célula del músculo liso y, por lo tanto, puede estar implicada en una variedad de respueetae proliferativae, tales como la reetenoeie después de la angioplastía y la ate róesele roeis inducida por injerto. Adicionalmente, la trombina es quimiotáctica para los leucocitos y, por lo tanto, puede jugar un papel en la inflamación (Hoover, R.J. y coautores, Cell, 14:423 (1978); Etingin, C.R. y coautores, Cell, 61, 657 (1990). Estas observaciones indican que la inhibición de la formación de trombina o la inhibición de la propia trombina puede ser efectiva para prevenir o tratar la trombosis, limitando la restenosie y controlando la inflamación. La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina ha sido el foco de una variedad de estrategias anticoagulantes recientes, como se resume por Cleason, G. "Synthetic Peptidee and Peptidomimetice ae Subst rates and Inhibitore of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol. 5, 411-436 (1994).

Varias clases de anticoagulantes usados actualmente en clínica afectan directa o indirectamente la trombina (es decir, las heparinas, las heparinas de bajo peso molecular, los compuestos parecidos a heparina y las cumarinas). La formación de trombina es el resultado de la división proteolítica de su protrombina precursora en la ligadura Arg-Thr en las posiciones 271-272, y de la ligadura Arg-Ile en lae posiciones 320-321. Esta activación está catalizada por el complejo de protrombinasa, que se ensambla eobre la superficie de membrana de las plaquetas, los monocitos y las células endotelialee. El complejo coneiste del factor Xa (una proteasa de serina), el factor Va (un cofactor), ionee calcio y la superficie fosfolípida acida. El factor Xa es la forma activada de eu precursor, el factor X, que es secretado por el hígado como un precursor de 58 kd, y ee convertido a la forma activa, factor Xa, en lae trayectoriae de coagulación de la sangre tanto extrínseca como intrínseca. El factor X es un miembro de la familia de las glicoproteínas de coagulación de la sangre, que dependen de la unión del ion calcio, que contienen gamma-carboxiglutamilo (Gla), y que dependen de la vitamina K, que también incluye los factores VII y IX, la protrombina, la proteína C y la proteína S (Furie B. y coautores, Cell, 53, 505 (1988)). La actividad del factor Xa para efectuar la conversión de protrombina a trombina depende de eu inclueión en el complejo de protrombinasa. El complejo de protrombinasa convierte la protrombina zi ógena a una trombina precoagulante activa. Por lo tanto, se debe entender que el factor Xa cataliza el penúltimo paso en la cascada de coagulación de la sangre, ee decir, la formación de la serina-proteasa-trombina. A su vez, la trombina actúa entonces para dividir el fibrinógeno soluble en el plasma para formar la fibrina insoluble. La ubicación del complejo de protrombinasa en la convergencia de las trayectoriae de coagulación intrínseca y extrínseca, y la amplificación significativa resultante de la generación de trombina (varios cientos de miles de veces más rápida para efectuar la conversión de la protrombina a trombina que el factor Xa en forma soluble), mediada por el complejo en un número limitado de unidades catalíticas de destino, presentee en loe sitios de lesión vascular, sugiere que la inhibición de la generación de trombina es un método conveniente para bloquear la actividad precoagulante no controlada. Se ha sugerido también que los compueetoe que inhiben selectivamente el factor Xa pueden ser útiles como un agente de diagnóstico in vitro o para la adminietración terapéutica en determinadae alteraciones trombóticas; véase, por ejemplo, WO 94/13693. Al contrario de la trombina, que actúa sobre una variedad de substratos de proteína, así como en un receptor eepecífico, el factor Xa parece tener un solo substrato fisiológico, es decir, la protrombina. El plasma contiene un inhibidor endógeno tanto del complejo de factor Vlla-factor tisular (FT) como del factor Xa, denominado inhibidor de la trayectoria del factor tisular (TFPI). El TFPI es un inhibidor de proteasa del tipo Kunitz, con tres dominios Kunitz en tándem. El TFPI inhibe el complejo FT/fVIIa en un mecanismo de dos pasos que incluye la interacción inicial del segundo dominio de Kunitz del TFPI con el sitio activo del factor Xa, inhibiendo de esa manera la actividad proteolítica del factor Xa. El segundo paso comprende la inhibición del complejo FT/fVIIa mediante la formación de un complejo cuaternario, FT/fVIIa/TPFI/fXa, tal como está descrito en Girard, T.J. y coautores "Functional Significance of the Kunitz-type Inhibitory Domains of Lipoprotein-associated Coagulation Inhibitor" Nature, 336. 516- 520 (1989). Se ha informado que los polipéptidos derivados de organismos hematófagos son inhibidores sumamente potentes y específicoe del factor Xa. La patente eetadounidense 4,588,587 describe actividad anticoagulante en la saliva de la sanguijuela mexicana, Haementeria officinalis. Fue demoetrado por Nutt E. y coautoree, "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveáis a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263, 10162-1C167 (1988) que un componente principal de esta saliva era el polipéptido inhibidor del factor Xa, antistaeina (ATS). Otro inhibidor potente y sumamente específico del factor Xa, denominado el péptido anticoagulante de la garrapata (TAP) ha sido aislado del extracto de cuerpo total de la garrapata blanda Omithidoroe moubata. eegún se informa en Waxman, L. y coautores, "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa", Science, 248. 593-596 (1990). Se ha informado de otros tipos polipéptidos de inhibidores del factor Xa, que incluyen los siguientes: Condra, C. y coautores, "Ieolation and Structural Characterization of a Potent Inhibitor of Coagulation Factor Xa from the Leech Haementeria ghilianii'.. Tromb. Haemost., 6__ 437-441 (1989); Blankenehip, D.T. y coautores, "Amino Acido Sequence of Haementeria ghillianii", Biochem Biophys. Res.

Commun. 166. 1384-1389 (1990), Brankamp, R.G. y coautores, "Ghilantene: Anticoagulants, Antimetastatic Proteine from the South American Leech Haementeria ghilianii". J. Lab. Clin. Med. 115. 89-97 (1990); Jacobs, J.W. y coautores, "Isolation and Characterization of a Coagulation Factor Xa Inhibitor from Black Fiy Salivary Glands", Thromb. Haemost., 64. 235-238 (1990); Rigbi, M. y coinventores, "Bovine Factor Xa Inhibiting Factor and Pharmaceutical Compositione Containing the Same", solicitud de patente europea 352,903; Cox, A.C. "Coagulation Factor X Inhibitor From the Hundred-pace Snake Deinagkistrodon acutus. veno ", Toxicon, 31, 1445-1457 (1993); Cappello, M. y coautores, "Ancylostoma Factor Xa Inhibitor: Partial Purification and its Identification as a Major Hookworm-derived Anticoagulant In Vitro", J. Infect. Dls., 167. 1474-1477 (1993); Seymour, J.L. y coautoree, "Ecotin is a Potent Anticoagulant and Reversible Tight-binding Inhibitor of Factor Xa", Biochemistry, 33, 3949-3958 (1994). Los compuestos inhibidores del factor Xa que no son inhibidores del tipo polipéptido largo, han sido informados, entre otros por: Tlawell, R.R. y coautores, "Strategiee for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res. 19, 339-349 (1980); Turner, A.D. y coautores, "p Amidino Esters as irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25, 4929-4935 (1986); Hitomi, Y. y coautores, "Inhibitory Effect of New Synthetic Proteaee Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation Syetem" , Haemoetaeie, 15, 164-168 (1985); Sturzebecher, J. y coautoree, "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparieon of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb Res., 54, 245-252 (1989); Kam, C,M, y coautores, "Mecanis Based Isocoumarin Inhibitore for Trypein and Blood Coagulation Serine Proteases; New Anticoagulants" , Biochemistry 27, 2547-2557 (1988); Hauptmann, J. y coautoree, "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitore", Thromb, Haemoet. 63, 220-223 (1990); Miyadera, A. y coinventores, eolicitud de patente japoneea JP 6327488; Nagahara, T. y coautoree, "Dibaeic (Amidinoaryl)propanoil Acid Derivativee ae Novel Blood Coagulation Factor Xa Inhibitors", J. Med. Chem. 37, 1200-1207 (1994); Vlasuk, G.P. y coinventores, "Inhibitore of Thromboeis", W0 93/15756; y Brunck, T.K. y coinventores, "Novel Inhibitore of Factor Xa", W0 94/13693. Varioe inhibidores de lae enzimas del tipo tripsina (tales como tripsina, enteroquinasa, trombina, calilcreína, plas ina, uroquinasa, activadores de plasmonógeno y similares) han sido el objeto de descripciones de patente. Por ejemplo, Austen y coinventores, en la patente estadounidense No. 4,593,018, describe aldehidos oligopéptidos que son inhibidores específicos de la enteroquinasa; Abe .y coinventores, en la patente estadounidense No. 5,153,176 describe aldehidos tripéptidos que tienen actividad inhibidora contra proteasas de serina múltiples, tales como plasmina, trombina, tripsina, calicreína, el factor Xa, la uroquinasa, etc.; Brunck y coinventores, en la publicación de patente europea WO 93/14779, describe aldehidos tripéptidos sustituidos que son inhibidores específicos de tripsina; la patente estadounidenee No. 4,316,889, la patente estadounidense No. 4,399,065, la patente estadounidenee No. 4,478,745, deecriben inhibidores de trombina que son aldehidos de arginina; Balasubramanian y coinventores, en la patente eetadounidenee No. 5,380,713 deecribe aldehídoe dipéptidoe y tripéptidoe que son útiles para la actividad antitripsina y antitrombina; Webb y coinventores, en la patente estadounidense No. 5,371,072, describe derivados tripéptidos de alfacetoamida como inhibidores de trombosis y de trombina; Gesellchen y coinventores, en las publicaciones de patente europea 0479489A2 y 0643073 A, describen inhibidores de trombina tripéptidoe; Veber y coinventoree, en la publicación de patente europea W0 94/25051, deecriben derivados de 4-ciclohexilamina que inhiben selectivamente la trombina con respecto a otras enzimas parecidas a tripeina; Tapparelli y coautores, J. Biol. Chem. 268. 4734-4741 (1993) describen derivados péptidos de ácido borónico eelectivos como inhibidores de trombina. Alternativamente, los agentes que inhiben la enzima carboxilasa, que depende de la vitamina K, talee como la cumarina, han sido usados para tratar alteraciones de coagulación. Existe la necesidad de agentes terapéuticos efectivos para la regulación de la hemostasia y para la prevención y el tratamiento de la formación de trombos y de otros procesos patológicos en la vasculatura, inducidos por la trombina, tales como la restenosis y la inflamación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La preeente invención se refiere a péptidos novedosoe y a análogoe miméticoe de péptido, a sue isómeros, salee, hidratoe, eolvatoe y derivados profármaco, farmacéuticamente aceptables; y a eue compoeicionee farmacéuticamente aceptables que tienen propiedades biológicas particulares y que eon útiles como inhibidores potentes y específicoe de la coagulación de la eangre, en mamíferos. En otro aspecto, la invención ee refiere a aspectos para usar estos inhibidores como reactivos de diagnóstico o como agentes terapéuticos para estados de enfermedad en mamíferos, que tienen alteraciones en la coagulación, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de cualquier síndrome agudo de las coronarias o cerebrovascular, mediado trombóticamente, cualquier síndrome trombótico que ocurre en el sistema venoso, cualquier coagulopatía y cualquier complicación trombótica asociada con la circulación o instrumentación extracorpórea, y para la inhibición de la coagulación en muestras biológicas. En determinadas modalidades, esta invención ee refiere a compuestoe novedoeoe que contienen arginina y un mimético de arginina, que eon inhibidoree potentee y eumamente selectivos del factor Xa aislado, cuando está eneamblado en el complejo de protrombinaea. Eetoe compueetoe mueetran selectividad hacia el factor Xa, al contrario de otras proteínas de la cascada de coagulación (por ejemplo, la trombina, etc.) o de la cascada f ribrinolítica, y son útiles como reactivos de diagnóstico y a la vez como agentes antitrombótieos . En lae modalidadee preferidae, la preeente invención provee compueetoe de la fórmula: en donde: = 0, 1, 2, 3, 4; n = 0, 1. 2, 3, 4; p = 0, 1, 2, 3, 4; q = 0, 1, 2, 3, 4; Y = NH, S, 0, CH2 , CH-OH, CH2CH2, C=0; A = piperidinilo, pi rrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, heteroarilo de 3 a 6 átomos de carbono, o está ausente; R?= H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; J = 0 o H2 ; R2= H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; D - N , CH , NCH2 , NCH2 CH2 , CHCH2 ; R3 = H o alquilo de 1 a 3 átomoe de ca rbono ; E = 0 o H2 ; R* = H 0 CH3 ; M = NH, N_CH3 , 0, S, SO, SO2 o CH2 o eetá ausente; 0 = piperidinilo, pi rrolidinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, piridilo, o está ausente; G = N, CH o H; Rs - H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o está ausente si G es H; Rs= H o CH3; U = se selecciona del grupo que consiste de en donde N = 0-4; 7 y Re son seleccionados independientemente de un grupo que consiete de H, alquilo de 1 a 10 átomoe de carbonos, arilo, arilalquilo, halógeno, nitro, un grupo amino de la fórmula -NR9R10, un grupo acilamino de la fórmula -NHCORi 1 , hidroxi, un grupo aciloxi de la fórmula -OCOR12, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, carboxi, ciano, fenilo, un grupo heterocíclico aromático, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo de la fórmula CONR13R14, eulfo, sulfonamido de la fórmula SO2NR15R16 e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R9 , Rio, R11, R12, R13 , RÍA, RIS , Ríe son iguales o diferentes y son iguales a H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 3 átomoe de carbono o arilo; y si M está ausente: K = C o N; W = H, arilacilo, heteroariiacilo, arilalquil de C1-3-sulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilo suetituido, aril-alquenil de C1-4 -sulfonilo, alquil de C -e -sulfonilo, heteroaril-alquil de C1-3 -eulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxicarbonilo, alquiloxi de Ci-ß -carbonilo, aril-alquiloxi de C?-3-carbonilo, arilaminocarbonilo, alquil de Ci-ß-aminocarbonilo, arilalquil de C1-3 -aminocarbonilo, HOOC-alquil de C0-3 -carbonilo, o está ausente si G ee H; X = H, alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C(NHR ' ) =NR" , NH-C(R ' ) =NR" , S-C( R 'R" ) =NH, S-C(NHR')=NR", C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" son iguales o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de l a 3 átomoe de carbono, arilo, o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)p, en donde p = 2-5, eiempre y cuando, cuando X es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, entonces A debe contener por lo menos un átomo de N; Z = H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C(NHR ' )=NR" , NH-C(R ' )=NR" ; S-C(NR'R" )=NH, S-C(NHR')=NR", C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" son iguales o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, arilo; o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)p, en donde p = 2-5, eiempre y cuando, cuando Z es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, entonces 0 debe contener por lo menos un átomo de N; y todos sue isómeros, sus sales, sus hidratos, sus solvatos y sus derivados profármaco farmacéuticamente aceptables. En ciertos aspectos de esta invención, se provee compuestos que son útiles como reactivos de diagnóetico. En otro aepecto, la preeente invención incluye compoeiciones farmacéuticas que ?omprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestoe de eeta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aepecto más, la presente invención incluye métodos que comprenden el ueo de los compuestoe anteriores y las composiciones farmacéuticas anteriores para prevenir o tratar estados de enfermedad caracterizados por alteraciones del proceso de coagulación de la sangre en mamíferos; o para prevenir la coagulación en productos de sangre almacenada y en muestra de sangre almacenada. Opcionalmente, los métodos de esta invención comprenden adminietrar la compoeición farmacéutica en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un agente antitrombótico y/o un agente trombolítico y/o un anticoagulante . Sue compueetoe preferidos también incluyen sus isómeros, hidratos, sol atoe, eales y derivados profármaco, farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES De acuerdo con la preeente invención y como se los usa aquí, se define los siguientes términos con loe siguientes significados, a menos que se señale explícitamente de otra manera: El término "alquenilo" se refiere a un radical alifático insaturado, de cadena recta o de cadena ramificada, trivalente. El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos, que tienen el número de átomos de carbono especificado o, si no se especifica el número, que tienen hasta 12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" cuando se usa en la presente, se refiere a un anillo alifático monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y, de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono. El término "arilo" se refiere a un anillo aromático no sustituido o suetituido, euetituido con uno, doe o tres sustituyentes seleccionadoe de alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxialdehído, carboxilo, carboalcoxi y carboxiamida; incluyendo, pero sin limitación a ellos: grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo y similaree; todoe loe cuales pueden estar opcionalmente sustituidoe. Loe grupos arilo preferidoe incluyen: fenilo, halogenofenilo, alquilo inferior-fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y heterocíclicoe aromáticos. El término "heteroarilo", tal como se usa en la preeente, se refiere a cualquier grupo arilo que contenga de 1 a 4 heteroátomoe, seleccionadoe del grupo que coneiete de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "arilalquilo" se refiere a uno, dos o tree grupoe arilo que tienen el número de átomoe de carbono deeignado, unidos a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono deeignado. Los grupoe arilalquilo adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: bencilo, picolilo, naftil etilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente suetituidoe. Loe términoe "halo" o "halógeno", cuando ee usan en la presente, se refieren a sustituyentes Cl , Br, F o I. El término "metileno" se refiere a -CH2-. El término "salee farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de los compuestos derivadas de la combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Esos compuestos son útilee tanto en la forma de la base libre como en la forma de sal. En la práctica, el uso de la forma de sal cuenta para el uso de la forma de la base; tanto las sales de adición de ácido como de adición de base están dentro del alcance de la presente invención. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente indeseables ni de otra manera, formadas con ácidos inorgánicos talee como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido foefórico y similares; y con ácidos orgánicos, talee como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similaree. Las "sales de adición de baee farmacéuticamente aceptables" incluyen lae derivadas de lae baeee inorgánicas, tales como las sales de eodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, de hierro, de zinc, de cobre, de manganeso, de aluminio y similares. Se prefiere particularmente las salee de amonio, de potaeio, de eodio, de calcio y de magneeio. Lae ealee derivadas de baeee no tóxicae orgánicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas suetituidas que incluyen las aminas sustituidae que ocurren naturalmente, lae aminae cíclicae y lae reeinas de intercambio de iones básicae, talee como resinae de ieopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lieina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidraba ina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinae, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Las basee no tóxicas orgánicas, particularmente preferidas, son: isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. "Propiedad biológica" para los propósitos de la presente, significa una función o actividad efectora o antigénica in vivo, que es efectuada directa o indirectamente por un compuesto de esta invención. Lae funcionee efectoras incluyen la de unión al receptor o ligando, cualquier actividad enzimática o cualquier actividad oduladora de enzimas, cualquier actividad de unión a portador, cualquier actividad hormonal, cualquier actividad para promover o inhibir la transferencia de células a una matriz extracelular o a moléculae de superficie de célula o cualquier papel estructural. Las funciones antigénicas incluyen la posesión de un epítope o un sitio antigénico que sea capaz de reaccionar con los anticuerpos que se le enfrenten. La nomenclatura usada para describir los compuestos péptidos de la invención sigue la práctica convencional, en donde se supone que el grupo amino N-terminal está a la izquierda y el grupo carboxi a la derecha de cada residuo de aminoácido en el péptido. En las fórmulas que representan modalidades específicas seleccionadas de la presente invención, los grupoe terminalee amino y carboxi, si bien con frecuencia no están mostrados específicamente, se entenderá que están en la forma que asumirían a los valores de pH fisiológicoe, a menoe que se eepecifique de otra manera. Así pues, el H+2 N-terminal y el 0-C-terminal al pH fisiológico, se entiende que están presentes, aunque no se especifique necesariamente o se muestre, ya sea en ejemploe específicoe o en fórmulas genéricas. Los grupos funcionales libres, en las cadenas laterales de loe residuos de aminoácido, también pueden ser modificados mediante amidación, acilación u otra sustitución, que, por ejemplo, pueda cambiar la solubilidad de los compuestoe sin afectar su actividad. En los péptidos aquí deecritoe, cada residuo codificado por gene, cuando es apropiado, eetá repreeentado por una designación de una sola letra, que corresponde al nombre trivial del aminoácido, de acuerdo con la siguiente lista convencional : Aminoácido Símbolo de Símbolo de una eola letra tres letras Alanina A Ala Arginina R Arg Asparagina N Asn Acido óspártico D Asp Cisteína C Cys Glutamina 0 Gln Acido glutámico Glu Glicina G Gly Hietidina H Hie Ieoleucina I He Leucina L Leu Lisina K Lye Metionina M Met Fenilalanina F Phe Prolina P Pro Serina S Ser Treonina T Thr Triptofano W Trp Tiroeina Y Tyr Valina V Val Adicionalmente, ee uea lae eiguientes abreviaturas en esta solicitud: "Ala" se refiere a L-alanina. "D-Ala" se refiere a D-alanina. "Arg" se refiere a L-arginina. "D-Arg" se refiere a D-arginina. "Bn" se refiere a bencilo. "t-Boc" se refiere a te r-butoxi carboni lo. "BOP" se refiere a hexafluorofoefato de benzotriazol-1-iloxi-tris-( dimeti lami no) fosfonio. "Cbz" se refiere a benciloxicarbonilo. "DCM" se refiere a diclorometano. "DIEA" se refiere a di-isopropiletilamina. "DMF" se refiere a N, N-dimetilf ormamida. "EDC" se refiere a clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)-propil -carbodiimida. "EtOAc" se refiere a acetato de etilo. "Gly" se refiere a glicina. "HOSu" se refiere a N-hidroxisuccinimida. "D-Lye" se refiere a D-lisina. "MeOH" se refiere a metanol. "MeSEt" se refiere al sulfuro de metiletilo. "NaOAc" se refiere a acetato de sodio. "Ph" se refiere a fenilo. "D-Pro" se refiere a D-prolina. "Pro" se refiere a L-prolina. "TEA" se refiere a trietilamina. "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético. "THF" se refiere a tetrahidrofurano. "Tos" ee refiere a ácido p-tolueneulfónico. Loe aminoácidoe no codificados genéticamente están abreviados tal como se describe arriba o tienen los eignificadoe comúnmente aceptadoe en el campo. En los compuestos de esta invención, los átomos de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. Consecuentemente, los compuestos pueden existir como diastereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos.

Las síntesis descritas aquí pueden emplear racematos, enantiómeroe o diastereómeros como materiales de partida o como intermediarios. Loe oroductoe diaetereoméricoe que son el resultado de dicha síntesis pueden ser separadoe mediante métodos cromatográficos o mediante métodos de cristalización, o mediante otroe métodoe conocidos en la materia. De igual manera ee puede separar las mezclas de productos enantioméricos utilizando las mismae técnicas o mediante otros métodos conocidoe en la este campo. Cada uno de los átomoe de carbono asimétricos, cuando están presentes en loe compueetoe de esta invención, pueden estar en una de doe configuracionee (R o S) o en ambas y estar dentro del alcance de la presente invención. En ciertas modalidades específicas preferidas de los compuestoe moetradoe en la presente invención, la forma L de cualquier residuo de aminoácido, que tenga un ieómero óptico, ee a la que ee quiere hacer referencia, a menos que se indique expresamente la forma D. En loe procedimientoe deecritoe máe arriba, loe productoe finalee, en algunoe caeoe, pueden contener una cantidad pequeña de los productos que tienen residuoe de forma D o L; ein embargo, esos productos no afectan su aplicación terapéutica o de diagnóstico. Los compueetos de la presente invención son péptidos o compuestos que contienen subunidadee de aminoácido que están definidos parcialmente en términoe de reeiduoe de aminoácido de lae clases designadas. Los residuos de aminoácido generalmente pueden ser agrupadoe en cuatro eubclases principalee, de la siguiente manera: Acidoe: el residuo tiene una carga negativa debida a la pérdida del ion H al pH fisiológico, y el residuo es atraído por solución acuosa.

Báeico: el residuo tiene una carga positiva debida a la asociación con el ion H al pH fisiológico, y el residuo es atraído por la solución acuosa. Neutra/no polar: los residuoe no eetán cargados al pH fisiológico y el residuo es repelido por la solución acuosa, de manera que buscan las poeicionee internas en la conformación de un péptido en el que está contenido cuando el péptido está en medio acuoeo, Estos residuoe están designados en la presente "hidrófobos". Neutra/polar: los residuos no están cargados al pH fisiológico, pero el residuo es atraído por la eolución acuosa de manera que buscan las posiciones externas en la conformación de un péptido en el que están contenidos, cuando el péptido está en un medio acuoso. Por eupuesto, se entenderá que, en una colección eetadíetica de moléculae reeidualee individualee, algunae moléculae eetarán cargadae y algunae no, y habrá una atracción o una repuleión deede un medio acuoeo, en mayor o menor grado. Para ajuetar en la definición de "cargado" un porcentaje importante (por lo menoe aproximadamente el 25%) de las moléculas individualee están cargadas al pH fieiológico. El grado de atracción o de repuleión requerido para la clasificación como polar o no polar es arbitrario y, por consiguiente, los aminoácidos contemplados específicamente por la invención han sido clasificados en uno o en otro sentido. La mayoría de los aminoácidoe que no están nombrados eepecíficamente pueden ser clasificados sobre la base de su comportamiento conocido. Los reeiduoe de aminoácido pueden eer eubclaeificadoe adicionalmente como cíclicos o no cíclicos y aromáticos o no aromáticos, clasificaciones que ee explican por eí miemae con reepecto a loe grupoe suetituyentee de la cadena lateral de los residuoe, y a si la cadena ee pequeña o grande. El residuo es considerado pequeño si contiene un total de cuatro átomos de carbono o menos, inclusive el carbono del carboxilo. Los residuoe pequeños, por supuesto, eiempre son no aromáticos para los aminoácidoe de lae proteínas que ocurren en la naturaleza. Para loe aminoácidos de lae proteínae que ocurren en la naturaleza, la claeificación se efectúa de acuerdo con el siguiente esquema: Ácidos: ácido aspártico y ácido glutámico; Básicoe/no cíclicoe: arginina, lieina; Básicos/cíclicos: hietidina; Neut ros/pequeños : glicina, serina, cisteína, alanina; Neutros/polaree/grandee/no aromáticoe: treonina, asparagina glutamina; Neut ros/pola res/grandes/aromáticoe: tiroeina; Neutroe/no polaree/grandee/no aromáticoe: valina, ieoleucina, leucina, metionina; Neutros/no polares/grandes/aromatieos: fenilalanina y triptofano. El aminoácido secundario prolina, codificado por genes, aun cuando técnicamente está dentro del grupo de los neutros/no polaree/grandee/cíclicoe y no aromáticos, es un caso eepecial debido a eue efectoe conocidoe sobre la conformación secundaria de las cadenas de péptido y, por lo tanto, no está incluido en este grupo definido. Ciertos aminoácidoe que se encuentran comúnmente, que no son codificados por el código genético, incluyen, por ejemplo: beta-alanina (b-Ala) u otros omega-aminoácidos, tales como 2,3-diamino propiónico (2,3-Dap), 2, 4-diaminobutí rico (2,4-Dab), 4-aminobutí rico (g-Abu) y así sucesivamente; ácido alfa-aminoieobutí rico (Aib), earcosina (Sar), ornitina (Orn), citrulina (Cit), homoarginina (Har) homolieina (homoLye), n-butilamidinoglicina (Bag), 4-guanidinofenilalanina (4-Gpa), 3-guanidinofenilalanina (3-Gpa), 4-amidinofenilalanina (4-Apa), 3-amidinofenilalanina (3-Apa), 4-aminociclohexilglicina (4- Acg), 4-aminofenilalanina (4-NH2-Phe), 3-aminofenilalanina (3-NH2-Phe), 3-(3-piridil)Ala(3-Py-Ala), 3-(3-piperidinil)-Ala(3-Pip-Ala), 3-(3-Me-3-piridil)-Ala(3-Me-3-Py-Ala), 3-(4-piridil)-Ala(4-Py-Ala) , 3-(4-piperidinil)-Ala (4-Pip-Ala), 3(3-amidino-3-piperidinil)Ala (3-amidino-3-Pip-Ala) , 3-(4-amidino-4-piperidinil)Ala (4-amidino-4-Pip-Ala) , 4-aminometilfenilalanina (4H2NCH2-Phe), y 4-aminometilfenilglicina (4H2NCH2-Phg) . Estos también caen dentro de categorías particulares. Con base en las definiciones anteriores: Sar, b-Ala, g-Abu y Aib son neut ros/pequeñoe; Orn, Har, homoLye, Bag, 2,3-Dap, 2,4-Dab, 4-Gpa, 3-Gpa, 4-Apa, 3-Apa, 4-Acg, 4-NH2-Phe, 3-NH2-Phe, son básicos: Cit es neutro/polar/grande/no aromático; y Loe diversos omega-aminoácidos son clasificadoe conforme a su tamaño como neutros/no polaree/pequeños (b-Ala, es decir, 3-aminopropiónico, 4-aminobutí rico) o grandee (todos los demás) . Las sustituciones de aminoácidos por las indicadas en la estructura/fórmula provista pueden estar incluidos en compueetoe péptidos dentro del alcance de la invención, y se pueden clasificar dentro de ese esquema general de acuerdo con su eetructura. En todoe los péptidoe de la invención, una o más ligaduras amida (-C0-NH) puede ser reemplazada opcionalmente por otra ligadura que sea isoeeterea, tal como -CH2NH-, -CH2S-, -CH2CH2, -CH=CH- (cis y trans), -COCH2-, -CH(0H)CH2- y -CH2SO-. Este reemplazo puede efectuarse mediante métodoe conocidos en la técnica. Las siguientes referencias describen la preparación de análogos péptidoe que incluyen eeae porciones enlazadoras alternativae: Spatola, A.F. Vega Data (marzo de 1983), tomo 1, expedición 3, "Peptide Backbone Modifications" (resumen general); Spatola, A.F. en "Chemietry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteine", B. Weinetein, editores, Marcel Dekker, Nueva York, página 267 (1983) (resumen general); Morley, J.S. Trends Pharm Sci (1980). páginas 463-468 (resumen general); Hudson, D. y coautores, Int J Pept Prot Res (1979) 14:177-185 (-CH2NH-, -CH2CH2-); Spatola, A.F. y coautores, Life ',,<.! U986) ¿ü: 11-4'? - 12A i¡ t-CI-2^) i -ann. M.M. J. (;hern r. c Pekín Ti an° (i 98?) -H 7-3 l 4 i - GH=CH- , is y +r-.n = ] ; ??l?n.-|u?s+ , R.G. y coautores J ried Chom ' J 990) J3 : i ".92 ~1398 f "0CH2 - ' ; Jen mgs-Uhite, C. y ro u+o? es 1.-+ raho ron I *..tt (19B?) - : 2 13 ( -COCH2 ) ; Szell-e, t . y coi ventores, solicitud europea EP 45665; CR: 9 _:39405 ( 19821 ( -r.H ( OH ) OH2 - ) ; Hollad y, H.U. Te+ r a he ron I ett > I9..3J J - '• * 01 -•-•'+ IH ' í (OH'CH2- i ; V llruby, .'.3. Life C,C1 (1982) 31: IHQ-l'-jg í ' H2 " L < • MODALIDADES PREFERIDOS Cn las modalidades preteridas, la presen e in ención provee compuestos de la formula: en donde: m = 0, 1, 2, 3, 4; n = 0, 1, 2, 3, 4; p = 0, 1, 2, 3, 4; q = 0, 1, 2, 3, 4; Y = NH, S, 0, CH2 , CH-OH, CH2CH2, C=0; A = piperidinilo, pi rrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, heteroarilo de 3 a 6 átomos de carbono, o está ausente; R?= H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; J = 0 o H2 ; R2= H o alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono; D = N, CH, NCH2. NCH2CH2 , CHCH2 ; R3= H o alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono; E = O 0 H2; RA = H o CH3 ; M = NH, N_CH3 , 0, S, SO, SO2 o CH2 o eetá ausente; 0 = piperidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, piridilo, o está ausente; G = N, CH o H; R5= H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o está ausente si G es H; Ré= H o CH3; U = se selecciona del grupo que coneiste de en donde N = 0-4; R? y Rß eon seleccionadoe independientemente de un grupo que coneiete de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbonos, arilo, arilalquilo, halógeno, nitro, un grupo amino de la fórmula -NR9 0 , un grupo acilamino de la fórmula -NHCOR11, hidroxi, un grupo aciloxi de la fórmula -OCOR12 , alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, rifluorometilo, carboxi, ciano, fenilo, un grupo heterocíclico aromático, tal como se define máe adelante, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo de la fórmula CONR13R1-;, sulfo, eulfonamido de la fórmula SO2NR15R16 e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R9 , Rio, R11, R12 , R A, Rie , Ríe son iguales o diferentes y son igualee a H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 3 átomoe de carbono o arilo; y si M está ausente: C o N; W = H, arilacilo, heteroarilacilo, arilalquil de C1-3-eulfonilo, arileulfonilo, arileulfonilo sustituido, aril-alquenil de C1-4 -sulfonilo, alquil de Ci-s -eulfonilo, heteroaril-alquil de C?-3-eulfonilo, heteroarileulfonilo, ariloxicarbonilo, alquiloxi de C1-6 -carbonilo, aril-alquiloxi de C1-3 -carbonilo, arilaminocarbonilo, alquil de Ci-e-aminocarbonilo, arilaiquil de C1-3 -aminocarbonilo, HOOC-alquil de Co-3-carbonilo, o eetá aueente ei G es H; X = H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C( NHR ' ) =NR" , NH-C(R ' )=NR" , S-C(NR ' R" )=NH, S-C(NHR')=NR", C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" son igualee o diferentee y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo, o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)p, en donde p = 2-5, siempre y cuando, cuando X es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, entoncee A debe contener por lo menos un átomo de N; Z = H, alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C(NHR' )=NR" , NH-C(R ' ) =NR" ; S-C(NR'R" )=NH, S-C(NHR')=NR", C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" son iguales o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo; o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)p, en donde p = 2-5, siempre y cuando, cuando Z es H o alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, entonces 0 debe contener por lo menos un átomo de N; y eue isómeros, sus salee, sus hidratos, sus solvatos y sus derivados profármaco farmacéuticamente aceptablee. Algunos compuestoe preferidos de la presente invención incluyen los de la fórmula en donde: m = 0, 1, 2, 3, 4; n = 0, 1, 2, 3, 4; p = O, 1, 2, 3, 4; q = O, 1, 2, 3, 4; Y = NH, S, O, CH2 , CH-OH, CH2CH2, C=0; A = piperidinilo, pi rrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, heteroarilo de 3 a 6 átomos de carbono, o eetá aueente; M = NH, N-CH3 , 0, S, SO, SO2 o CH2 o eetá ausente; Q = piperidinilo, pi rrolidinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, piridilo, o está ausente; U = se selecciona del grupo que coneiete de en donde N = 0-4; R7 y Re son seleccionadoe independientemente de un grupo que coneiete de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbonos, arilo, arilalquilo, halógeno, nitro, un grupo amino de la fórmula -NR9R10, un grupo acilamino de la fórmula -NHCORn, hidroxi, un grupo aciloxi de la fórmula -OCOR12, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, carboxi, ciano, fenilo, un grupo heterocíclico aromático, tal como se define más adelante, alquiloxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo de la fórmula CONR13R14, sulfo, sulfonamido de la fórmula SO2NR15R16 e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R9 , Rio, R11, R12 , A, R15 , Ríe son iguales o diferentee y son iguales a H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 3 átomoe de carbono o arilo; y si M está ausente: K = C o N; W = H, arilacilo, heteroarilacilo, arilalquil de C1-3-sulfonilo, arilsulfonilo, arileulfonilo sustituido, aril-alquenil de C?-« -sulfonilo, alquil de Ci-ß -eulfonilo, heteroaril-alquil de C -3-sulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxicarbonilo, alquiloxi de Ci-ß -carbonilo, aril-alquiloxi de C?-3-carbonilo, arilaminocarbonilo, alquil de Ci-ß-aminocarbonilo, arilalquil de Ci- 3 -ami nocarbonilo, HOOC-alquil de C0-3 -carbonilo, o eetá ausente si G ee H; X = H, alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C(NHR ' )=NR" , NH-C(R' )=NR" , S-C(NR'R" )=NH, S-C(NHR')=NR", C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" eon igualee o diferentee y eon H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo, o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)p, en donde p = 2-5, siempre y cuando, cuando X es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, entonces A debe contener por lo menos un átomo de N; Z = H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NR'R", NH-C(NR'R")=NH, NH-C(NHR')=NR", NH-C(R ' ) =NR" ; S-C(NR ' R" ) -NH, S-C(NHR')=NR", C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" son igualee o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, arilo; o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)p, en donde p = 2-5, eiempre y cuando, cuando Z ee H o alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, entoncee Q debe contener por lo menos un átomo de N; y sus isómeros, eue sales, eue hidratoe, sue eolvatoe y sus derivados profármaco farmacéuticamente aceptablee. Un euetituyente Y preferido ee S, 0, CH2 , CH2CH2. Un euetituyente A preferido ee piperidinilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, heteroarilo de 3 a 6 átomoe de carbono, o eetá ausente. Un sustituyente D preferido es N, CH, NCH2. Un sustituyente M preferido es NH, 0, S, CH2 , o está ausente. Un sustituyente Q preferido es piperidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido, o está ausente. Un sustituyente U preferido se eelecciona de: en donde n = 0-2; R7 y Re son seleccionadoe independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de l a 10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, halógeno, nitro, trifluorometilo, carboxi o ciano; y ei M está ausente: Un suetituyente K preferido ee C o N. Un euetituyente W preferido ee aril-alquil de C1-3-sulfonilo, arilsulfonilo, arileulfonilo euetituido, aril-alquenil de C1-4 -sulfonilo, alquil de Ci-ß -eulfonilo, heteroarilalquil de C1-3 -sulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiloxi de Ci-ß -carbonilo, arilalquiloxi de C1-3 -carbonilo. Un sustituyente X preferido es NR'R", NH-C(NR'R")=NH, NH-C(NHR')=NR", NH-C(R' )=NR" , S-C(NR'R" )=NH, S-C(NHR' )=NR" , C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR", en donde R',R" son iguales o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un sustituyente Z preferido es NH-C(NR'R")=NH, NH- C(NHR')=NR", NH-C(R')=NR", S-C(NR 'R" )=NH, S-C(NHR' )=NR" , C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR"; en donde R', R" son iguales o diferentee y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Loe compuestoe preferidoe, en su totalidad, pueden ser seleccionados de cualquier combinación de las fórmulae presentadas en esta eolicitud, con uno o más de los agrupamientos preferidos de sustituyentes en una ubicación particular. Algunas modalidades preferidas de la invención están mostradas en el eiguiente cuadro 1.

CUADRO 1 Actividad inhibidora (CIso) uM ESTRUCTURA Factor Xa Protrombinasa Trombina H-D-Arg-Gly-Arg-tiazol 0.011 0.010 41 BnS?2-(D)-Arg-Gly-Arg-tiazol 0.00065 0.00045 10 Otros compuestoe preferidoe de la preeente invención están mostrados, pero no se limitan a la siguiente lista de compueetos, que tienen la estructura general: W - (aminoácido básico) - (aminoácido neutro/pequeño) - (Arg o aminoácido básico)- heterociclo. PhCH5CH2-S?2-(D)-Arg-Gly-Arg-tia2:ol C6HnCH2CH2-S02-(D)-Arg-Gly-Arg-tiazol Me2C-C6H4S02-(D)-Arg-Gly-Arg-tiazol C?oH7S?2-(D)-Arg-Gly-Arg-tiazol Mß3SiCH2CH2CH2S02-(D)-Arg-Gly-Arg-tiazol BnS?2-(D)-4-Apa-Gly-Arg-tiazol BnS?2 -(D)-4-Gpa-Gly-Arg-tiazol BnS02 -(D)-Acg-Gly-Arg-tiazol BnS?2 -( ) -homo-Lys-Gly- rg-tiazol BnS?2-(D)-Arg-Sar-Arg-tiazol BnS02-(D)-Arg-Pro-Arg-tiazol BnS02 -(D)-Arg-Gly-4-Acg-tiazol BnS02-(D)- rg-Gly-(3-NH2Phe)-tiazol BnS02-(D)-Arg-Gly-(4-NH2Phe)-tiazol BnS02-(D)-Arg-Gly-Gpa-tiazol Boc-D-(2,3-Dap)-Gly-Arg-tiazol Boc-D-(2,4-Dab)-Gly-Arg-tiazol g-Abu-Gly-Arg-t iazol Boc-D-Orn-Gly-Arg-tiazol Boc-D-homoLye -Gly-Arg-t iazol Boc-Bag-Gly-Arg-tiazol Boc-D-4-Gpa-Gly-Arg-tiazol Boc-D-3-Gpa-Gly-Arg-tiazol Boc-D-4-Apa-Gly-Arg-t iazol Boc-D-3-Apa-Gly-Arg- iazol Boc-D-4-Acg-Gly-Arg-tiazol Boc-D-(4-NH2Phe)-Gly-Arg-tiazol Boc-D-(3-NH2Phe)-Gly-Arg-tiazol BnS02-D-(2,3-Dap)-Gly-Arg-tiazol BnS?2-D-(2,4-Dab)-Gly-Arg-tiazol BnS02-D-0rn-Gly-Arg-tiazol BnS02-Bag-Gly-Arg-tiazol BnS02-D-3-Gpa-Gly-Arg-tiazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-A rg-tiazol BnS02-D-0rn-Gly-Arg-tiazol BnSO? -Bag-Gly-Arg-tiazol BnS?2-D-3-Gpa-Gly-Arg-tiazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-A rg-tiazol BnS?2-D-(4-NH2Phe)-Gly-Arg-tiazol BnS?2-D-(3-NH2Phe)-Gly- rg-tiazol BnS?2 -D-(2,3-Dap)-Gly-Arg-benzotiazol BnS?2 -D-(2,4-Dab)-Gly-Arg-benzotiazol BnS02-D-0rn-Gly-Arg-benzotiazol BnS?2-Bag-Gly-Arg-benzotiazol BnS?2-D-4-Gpa-Gly-Arg-benzotiazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-Arg-benzotiazol BnS?2 -D-4-Apa-Gly-A rg-benzotiazol BnS?2 -D-3-Apa-Gly-A rg-benzotiazol BnS?2-D-4-Acg-Gly-A rg-benzotiazol BnS02-D-(4-NH2Phe)-Gly-A rg-benzotiazol BnS?2-D-(3-NH2Phe)-Gly-A rg-benzotiazol BnS02-D-Arg-Gly-(2,4-Dab)-benzotiazol BnS02-D-Arg-Gly-(homoLys)-benzotiazol BnS02-D-Arg-Gly-(4-Gpa) -benzotiazol BnS02 -D-Arg-Gly-(3-Gpa)-benzotiazol BnS02-D-Arg-Gly-(4-Apa)-benzotiazol BnS?2 -D-A rg-Gl y- (3-Apa) -benzotiazol BnS?2-D-Arg-Gly-(4-NH2Phe)-benzotiazol BnS02 -D-A rg-Gl y- (3-NH Phe) -benzot iazol Me3SiCH2CH2CH2S02-(D) -A rg-Gly- rg -benzot iazol BnS02-(D) -homo- Lys -Gly - rg-benzotiazol BnS02 -(D)-homo-Lye -Gly -Arg -benzoxazol PhCH2CH2S02-(D)-Arg-Gly-Arg-benzotiazol BnS?2 -( D) -A rg-Sar- rg-benzotiazol BnS?2 - (D) -A rg-Pro-A rg-benzotiazol BnS?2-(D)-Arg-Gly-Acg-benzotiazol BnS?2-(D) -A rg-Gly-Arg -benzo ti azol PhCH2CH2S?2-(D)-Arg-Gly-4-Acg-benzotiazol BnS02 -(D)-Arg-Gly- rg-oxazol Boc-D-(2,3-Dap)-Gly- rg-oxazol Boc-D-(2,4-Dab)-Gly- rg-oxazol g-Abu-Gly-Arg-oxazol Boc-D-Orn-Gly-Arg-oxazol Boc-D-homoLye-Gly-Arg-oxazol Boc-Bag-Gly-Arg-oxazol Boc-D-4-Gpa-Gly-Arg-oxazol Boc-D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazol Boc-D-4-Apa-Gly-A rg-oxazol Boc-D-3-Apa-Gly-A rg-oxazol Boc-D-4-Acg-Gly-A rg-oxazol Boc-D-(4-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol Boc-D-( 3-NH2 Phe ) -Gly-A rg-oxazol BnS02-D-(2,3-Dap)-Gly-Arg-oxazol BnSO? -D-(2 , -Dab) -Gly-A rg-oxazol BnSO? -D-Orn-Gly- rg-oxazol BnS02-Bag-Gly-A rg-oxazol BnS02 -D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazol BnS02 -D-3-Apa-Gly-A rg-oxazol BnS02 -D-(4-NH2 Phe) -Gly-Arg-oxazol BnS?2 -D-(3-NH2 Phe)-Gly-A rg-oxazol BnS02-D-(2,3-Dap) -Gly- rg-oxazol BnS02-D-( 2,4-Dab) -Gly- rg-oxazol BnS02 -D-0 rn-Gly-A rg-oxazol BnS02-Bag-Gly-A rg-oxazol BnS?2 -D-4 -Gpa-Gly-A rg-oxazol BnS02 -D-3-Gpa -Gly-A rg-oxazol BnS02-D-4-Apa-Gly-A rg-oxazol BnS02-D-3-Apa-Gly-A rg-oxazol BnSO? -D- -Acg-Gly-A rg-oxazol BnS?2-D-(4-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol BnS?2-D-(3-NH2 Phe) -Gly- rg-oxazol BnSO? D-A rg-Gly- (2,4-Dab) -oxazol BnS02 D-A rg-Gly-( ho oLys ) -oxazol BnS02D-Arg-Gly-(4-Gpa)-oxazol BnSO? D-A rg-Gly- ( 3-Gpa ) -oxazol BnS02 D-A rg-Gly- ( 4 -Apa ) -oxazol BnSO? D-A rg-Gly- ( 3-Apa ) -oxazol BnS?2 D-A rg-Gly-(4-NH2 Phe) -oxazol BnS?2D-Arg-Gly-(3-NH2Phe)-oxazol BnS?2 -D- (2 , 3-Dap) -Gly-A rg-benzoxazol BnS?2-D-( 2,4-Dab) -Gly- rg-benzoxazol BnS?2 -D-Orn-Gly- rg-benzoxazol BnS02-Bag-Gly- rg-benzoxazol BnS02 -D-4 -Gpa -Gly-A rg-benzoxazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-Arg-benzoxazol BnS02 -D-4-Apa-Gly-A rg-benzoxazol BnS02 -D-3-Apa-Gly-A rg-benzoxazol BnS?2-D-4-Acg-Gly-A rg-benzoxazol BnS02-D-(4-NH2 Phe) -Gly- rg-benzoxazol BnS02 -D-(3-NH Phe) -Gly-A rg-benzoxazol BnSO? D-A rg-Gly- (2,4-Dab) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly- ( homoLye) -benzoxazol BnSO? D-A rg-Gly- ( 4 -Gpa ) -benzoxazol BnSO? D-A rg-Gly- ( 3-Gpa ) -benzoxazol BnS?2 D-A rg -Gl y- ( 4 -Apa ) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly- (3 -Apa) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly- ( 4 -NH2 Phe ) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly- ( 3-NH2 Phe ) -benzoxazol ß3 SÍCH2 CH2 CH2 SO2 - (D) -A rg-Gly-A rg-Benzoxazol BnS02 -D-homo-Lye -Gly-A rg-benzoxazol BnS02-D-homo-Lys-Gly-A rg-benzoxazol PhCH2CH2S?2-(D) -A rg-Gly-A rg-Benzoxazol BnS?2 -(D) -A rg-Sa r-A rg-benzoxazol BnS?2-(D)-Arg-Gly-Acg-benzoxazol BnS02-(D) -A rg-Gly-A rg-benzoxazol PhCH2 CH2 SO2 -( D) -A rg-Gly-4-Acg-Benzoxazol BnS02-(D) -A rg-Gly- rg-benzoxazol BnS02-(D)-Arg-Gly-Acg-benzoxazol PhCH2 CH2 SO2 - ( ) -A rg-Gly-4-A rg-benzoxazol PhCH2CH2S?2-(D)-Arg-Gly-4-Acg-benzoxazol Mß3SiCH2CH2CH2S02-(D) -A rg-Gly-A rg-benzoxazol BnSO? -(D)-A rg-Gly-A rg-oxazolina Boc -D-( 2, 3 -Dap) -Gly -A rg-oxazol i na Boc-D-( 2,4-Dab) -Gly -A rg-oxazol i na g-Abu-Gly-A rg-oxazol i na Boc-D-Orn-Gly-A rg-oxazolina Boc-D- homoLye -Gly-A rg-oxazol ina Boc-Bag-Gly-A rg-oxazol i na Boc-D-4-Gpa-Gly-A rg-oxazolina Boc-D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazolina Boc-D-4-Apa-Gly-A rg-oxazolina Boc-D-3-Apa-Gly-A rg-oxazol ina Boc-D-4-Acg-Gly-A rg-oxazol i na Boc-D- (4-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol i na Boc-D-(3-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol i na BnSO? -D-( 2 , 3-Dap) -Gly-A rg-oxazol ina BnS02-D-( 2,4-Dab) -Gly-A rg-oxazolina BnS02-D-0rn-Gly-A rg-oxazolina BnS02-Bag-Gly-A rg-oxazolina BnS02-D-3-Gpa -Gly -A rg-oxazol i na BnS02 -D-3-Apa-Gly-A rg-oxazolina BnS02-D-(4-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazolina BnS02-D-(3-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol i na BnS02-D-(2,3-Dap)-Gly-Arg-oxazolina BnS?2-D-( 2,4-Dab) -Gly - rg-oxazol i na BnSO? -D-Orn-Gly-A rg-oxazolina BnS?2 -Bag-Gly-Arg-oxazolina BnS?2 -D-4-Gpa-Gly- rg-oxazolina BnSO? -D-3-Gpa-Gly- rg-oxazolina BnS?2 -D-4-Apa-Gly- rg-oxazolina BnSO? -D-3-Apa-Gly- rg-oxazolina BnS?2 -D-4-Acg-Gly-Arg-oxazolina BnS02-D-(4-NH2Phe)-Gly- rg-oxazolina BnSO? -D-(3-NH2 Phe)-Gly- rg-oxazolina BnS02 -A rg-Gly- (2,4-Dab) -oxazol i na BnS?2 D-A rg-Gly- ( omoLys) -oxazolina BnS02 D-A rg-Gly- (4 -Gpa) -oxazol i na BnS?2 D-A rg-Gl y- (3-Gpa) -oxazolina BnSO? D-A rg -Gl y - ( 4 -Apa ) -oxazol i na BnS?2 D-A rg-Gly- ( 3-Apa ) -oxazol i na BnS02 D-A rg-Gly-(4-NH2 Phe) -oxazol ina BnS02D-Arg-Gly-(3-NH2Phe)-oxazolina BnS02-(D)-A rg-Gly-A rg-imidazol BnS02-(D)-A rg-Gly-A rg-piridina BnS02-(D)-A rg-Gly-A rg-2-(l-metil tet razol) BnS02-(D) -A rg-Gly-A rg-2- (4-metil tet razol) MeS02-(D)-Arg-Gly-Arg-tiazol BnS02-(D)-(4-H2NCH2 -Phe) -Gly-A rg-tiazol BnS02 -( D) -( 4-H2 CH2 -Phg) -Gly- rg- iazol BnS02 - (D) - (3-Py-Ala) ) -Gly- rg-tiazol BnS02 -(D) -(3-Me-3-Py-A la ) -Gly - rg-tiazol BnS02 -(D)-(3-Pip- la) ) -Gly- rg-tiazol BnS02 -(D) -(4-Pip-Ala) ) -Gly-A rg-tiazol BnS02 -(D)-(3-amidino-3-Pip-Ala) ) -Gly- rg-tiazol . Esta invención también comprende derivados profármaco de loe compueetos contenidos aquí. El término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de fármaco original, que requiere biotransformación, ya eea eepontánea o enzimática, dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compueetoe de eeta invención que tienen grupoe metabólicamente dividiblee y que, mediante eolvólisis bajo condiciones fisiológicas, o por degradación enzimática, se transforman a los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Loe compuestos profármaco de esta invención pueden ser denominados simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de pasos de biotransformación requeridos para liberar el fármaco activo dentro del organismo, y que indican el número de funcionalidades presentes en una forma tipo precursor. Las formas profármaco frecuentemente ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo del mamífero (véase Bundgard H. Dßsign of Prodrugs . páginas 7 a 9, 21 a 24. Elsevier Amsterdam 1985 y P Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Deeign and Drug Action. páginas 352 a 401, Academic Preee, San Diego, California, 1992). Loe profármacoe comúnmente conocidos en la técnica incluyen derivados ácidos bien conocidoe por quienee practican esta técnica, tales como, por ejemplo, los esteres preparados por reacción de los ácidos originales con un alcohol adecuado, o las amidas preparadas mediante reacción del compuesto ácido original con una amina, o grupoe báeicoe hechos reaccionar para formar un derivado de base acilada. Además, los derivadoe profármaco de eeta invención pueden ser combinados con otroe aepectoe eneeñadoe aquí, para incrementar la biodieponibilidad.

PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Se puede eintetizar los compuestos de la presente invención ya sea mediante métodos de fase sólida o de fase líquida descritos en y a los que se hace referencia en los libros de texto comunes y corrientes, o mediante una combinación de ambos métodos. Estos métodos son bien conocidos en la técnica. Véase Bodansky, M. en "The Principies of Peptide Synthesie", Hafner, ., Rees, C.W., Trost, B.M., Lehn, J.M., Schleyer, P. v-R, Zahradnik, R., Editores, Springer-Verlag. Berlín, 1984. Los materialee de partida son reactivos obteniblee comercialmente y se lleva a cabo las reacciones en artefactos de vidrio de laboratorio, comunes y corrientes, y en recipientee de reacción comunee y corrientee, b?jo condicionee de reacción que incluyen temperatura y preeión ambientalee normalee, a menoe que se indique de otra manera. Se puede preparar los compuestoe cetoheterocpiclicos de la presente invención mediante métodos deecritoe por Dondoni, A y coautoree, Syntheeie, 1162-1176 (1993); Edwards, P.D. y coautores, J. Amer. Chem. Soc. 114, 1854-1863 (1992); Tsuteumi, S. y coautoree, J. Med. Chem. 37, 3492-3502 (1994)(; y Ed arde, P.D. y coautoree, J. Med. Chem. 38, 76-85 (1995). Los materialee de partida ueadoe en cualquiera de eetoe métodoe son obtenibles en el comercio de vendedores de sustancias químicas tales como Aldrich, Sigma, Nova Biochemicale, Bachem Bioeciencee, y eimilaree, o pueden ser sintetizadoe fácilmente mediante procedimientoe conocidoe. Durante la sínteeie de esos compuestoe, los grupos funcionales de los derivados de aminoácido usadoe en eeoe métodoe son protegidos por grupos bloqueadores para prevenir la reacción cruzada durante el procedimiento de acomplamiento. Los ejemplos de grupos bloqueadoree adecuadoe y eu uso están descritos en "Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, Tomo 3 (Gross E. y Meienhofer, J. Editores, 1981) y en tomo 9 (1987), cuya descripción queda incorporada aquí como referencia. Se señala inmediatamente a continuación tres esquemas de síntesie ejemplaree, y las síntesis específicas están descritas en los ejemplos. Se aisla loe productos de reacción y ee loe purifica mediante métodoe convencionalee, típicamente mediante extracción con solvente, en un eolvente compatible. Loe productoe pueden eer purificadoe adicionalmente mediante cromatografía en columna u otros métodos apropiados.

ESQUEMA 1 H ° BnS?8-.0)-Arg{To?Ki.? . T ] HF BnS02-(D)-Arg(Tos)-Gly-OH ^L S-* Copulación \ NH MN NM-TOI ESQUEMA 2 P = grupo protector; R = aminoácido protegido con grupo protector o suetituido o unidad dipéptido protegida o sustituida.

LAS COMPOSICIONES Y LAS FORMULACIONES Se puede aislar los compuestos de esta invención como el ácido libre o la base o se puede convertir a sales de diversos ácidos inorgánicos y orgánicos y bases orgánicas e inorgánicas. Dichas salee eetán dentro del alcance de eeta invención. Lae ealee no tóxicae y fisiológicamente compatibles eon particularmente útiles, si bien se puede usar otras salee menoe convenientes en loe procedimientos de aislamiento y purificación. Muchos métodoe son útiles para la preparación de las ealee descritas arriba y eon conocidos cor loe expertos en la materia. Por ejemplo, la reacción de la forma de ácido libre o de base libre de un compuesto de las eet ructu rae mencionadae arriba, con uno o más equivalentes molaree del ácido o la base deseados en un solvente o una mezcla de solventes, en donde es insoluble la eal, o en un eolvente tal como agua, deepuée que ee ha eliminado el solvente por evaporación, destilación o mediante eecado por congelación. Alternativamente, la forma de ácido libre o de baee libre del producto ee puede hacer pasa.r sobre una reeina de intercambio de iones para formar la sal deseada o una forma de sal del producto puede ser convertida a otra, utilizando el mismo procedimiento general. Típicamente, las aplicaciones de diagnóstico de los compuestos de esta invención utilizarán formulaciones tales como una solución o una suspensión. En el manejo de alteraciones trombóticas, se puede utilizar los compuestos de esta invención en composiciones tales como tabletas, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios, soluciones estériles o suspensionee para administración inyectable o similaree, o bien ee puede incorporan en artículoe formados. Se puede administrar a sujetos que necesiten del tratamiento (típicamente mamíferos), que utilizan loe compuestos de esta invención, doeie que provean eficacia máxima. La doeie y el método de administración variarán de un sujeto a otro y dependerán de factores talee como el tipo de mamífero que eetá siendo tratado, eu sexo, peeo, dieta, medicación concurrente, condición clínica general, loe compueetos particulares empleados, del uso específico para el que se emplee dichos compuestoe y de otroe facto ree, que reconocerán los técnicos en las artes médicas. Lae formulacionee de los compuestoe de eeta invención son preparadas para almacenamiento o para administración, mezclando el compuesto que tiene un grado deseado de pureza con portadores, excipientes, estabilizadores, fisiológicamente aceptables, y se loe puede proveer en formulaciones de liberación soetenida o de liberación retardada. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico y están descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro editor, 1985). Dichos materiales son no tóxicos para los receptores a las dosis y las concentraciones empleadas, e incluyen reguladores tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácido orgánico; antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (aproximadamente de menoe de diez residuoe), tales como poliarginina; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinae; polímeros hidrófilos tales como polivinil pirrolidinona; aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico o arginina; monosacáridos, disacáridoe y otros carbohidratos, incluyendo celuloea o sus derivados, glucosa, mañosa o dextrina; agentee quelatadoree talee como EDTA; alcoholee de azúcar, talee como manitol o sorbitol; iones contrarios, talee como eodio y/o agentee tensioactivos no iónicos tales como Tween, Pluronics o polietilenglicol. Las formulaciones de dosis de los compuestos de esta invención que van a ser usadae para la adminietración terapéutica deben eer eetériles. La esterilidad se logra fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles, tales como membranae de 0.2 mic rae, o mediante otros métodos convencionales. Lae formulacionee típicamente serán almacenadas en forma liofilizada o como una solución acuosa. Típicamente el pH de las preparaciones de eeta invención estará entre 3 y 11, mejor aún, de 5 a 9 y muy preferible de 7 a 8. Si bien la ruta preferida de administración es mediante inyección, tal como inyección intravenosa (bolo y/o infusión) también se puede anticipar otroe métodoe de administración, por ejemplo, mediante administración subcutánea, intramuscular, colónica, rectal, nasal o intraperitoneal, empleando una variedad de formas de administración talee como supositorios, pellas implantadas o pequeños cilindros, aerosoles, formulaciones para administración oral y formulaciones tópicas, tales como ungüentos, gotas y parchee dérmicos. Los compuestoe de eeta invención son incorporadoe convenientemente en artículoe formados tales como implantos, que pueden emplear materiales inertes, talee como polímeroe biodegradablee o silicones eintéticoe; por ejemplo, Silastic, hule de eilicón u otroe polímeroe comercialmente obteniblee. También se puede adminietrar loe compueetoe de eeta invención en la forma de siete ae de euminietro lipoeómico, talee como veeículae unilaminaree pequeñae, veeículae unilaminaree grandes y veeículae multilaminaree. Se puede formar lae lipoeomae de una variedad de lípidoe, talee como coleeterol, eetearilamina o foefatidilcolinae. También se puede su inietrar loe compueetoe de esta invención mediante el uso de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, factores de desarrollo, hormonas u otrae porciones de destino, a las que se acopla las moléculae del compuesto. Los compueetoe de eeta invención también pueden eer acoplados con polímeros adecuados como portadores de fármaco que se escogen como destino. Dichos polímeros pueden incluir: polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil etacrila ida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol u óxido de polietileno-polilisina eustituidos con residuos de pal itoílo. Adicionalmente, los inhibidores del factor Xa de esta invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli-épsilon caprolactona, ácido polihidroxibutí rico, poliortoéeteree, poliacetalee, polidi-hidropiranos, policianoactilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfipáticos, formadoe a partir de hidrogeles. Los polímeroe y lae matricee poliinéricae eemipermeables también pueden ser formados a artículos configuradoe, talee como válvulae, extensionee, tuboe, próteeis y similaree. Lae formulaciones líquidas de compuesto, terapéuticas, son en general colocadas en un recipiente que tiene un portillo de acceeo eetéril, por ejemplo, una bolsa o ampolla de solución intravenosa que tiene un tapón perforable para una aguja para inyección hipodérmica. Se puede determinar lae dosis terapéuticamente efectivas ya sea mediante un método in vitro o in vivo. Para cada compuesto particular de la preeente invención ee puede hacer deter inacionee individuales para determinar la dosis óptima requerida. La escala de dosis terapéuticamente efectiva naturalmente será influida por la ruta de administración, los objetivos terapéuticos y la condición del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica se puede suponer que se suministrará la dosis a los fluidos del cuerpo. Para las demás rutas de adminietración, la eficiencia de absorción debe ser determinada individualmente para cada inhibidor mediante métodos bien conocidos en farmacología. Consecuentemente, puede ser necesario que el terapeuta titule la dosis y modifique la ruta de adminietración según se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de dosis efectiva, es decir, los nivelee de doeis necesarioe para obtener el reeultado deeeado, eetarán dentro del ámbito de quien sea experto en la materia. Típicamente, se comienza lae aplicacionee del compueeto a niveles de dosis inferiores, incrementándose loe nivelee de doeis haeta que se obtenga el efecto deseado. La dosie típica podría variar de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, de preferencia de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg, mejor aún, de 0.10 mg/kg a 20 mg/kg. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados ventajosamente varias vecee al día, y ee puede uear también otroe regímenee de doeie. En forma típica, ee compone aproximadamente 0.5 a 500 mg de un compueeto o una mezcla de compuestoe de esta invención, como la forma de ácido libre o de base libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un vehículo, portador, excipiente, aglutinados, conservador, estabilizador, tinte, saborizante, etc., fisiológicamente aceptablee, según lo requiera la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de ingrediente activo en esae composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada en la escala indicada. Los adyuvantes típicoe que pueden ser incorporados en tabletas, cápsulas y similaree, son: un aglutinador, tal como goma de acacia, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microc rietalina, un agente desintegrador tal como almidón de maíz o ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente edulcorante tal como sacarosa o lactosa o un agente saborizante. Cuando una forma de dosie ee una cápeula, además de los materiales anteriores, también puede contener un portador líquido, tal como agua, solución salina o aceite graso. Se puede usar materiales de otros tipoe como reveetimientoe o como modificadoree de la forma fíeica de la unisad de dosie. Las composiciones eetérilee para inyección pueden eer formuladae de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede eer conveniente la dilución c la euepeneión de un compueeto activo en un vehículo tal como un aceite o en un vehículo graso sintético, tal como oleato de etilo, o en un liposoma. Se puede incorporar reguladores, conee rvado ree , antioxidantes y eimilaree, de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada. Al poner en práctica loe métodoe de esta invención, los compuestoe de esta invención pueden ser usados solos o en combinación, o en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. En determinadas modalidades preferidas, se puede coadministrar los compuestoe de esta invención junto con otros compueetoe típicamente preecritoe para eeae condiciones, de acuerdo con la práctica médica aceptada generalmente, por ejemplo, los agentes anticoagulantee, agentee trombolíticos y otros antitrombóticos, incluyendo los inhibidores de la acumulación de plaquetas, los activadores del plasminógeno del tejido, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinaea, heparina, aepirina o warfarina. Loe compueetoe de eeta invención pueden ser usadoe in vivo, ordinariamente en mamíferoe talee como primatee, talee como humanoe, svejae, caballos, reses, cerdos, perros, gatos, ratae y ratonee o in vitro. Los compueetoe preferidos de la presente invención están caracterizados por su capacidad para inhibir la formación de trombos, con efectoe aceptables eobre medidas clásicas de parámetros de coagulación, plaquetae y función de plaquetas, y niveles aceptablee de complicacionee en el sangrado, asociadas con su uso. Las condiciones caracterizadas por trombosis indeseable incluirían aquellas que implican la vasculatura arteriana y venosa. Con respecto a la vasculatura arterial conorania, la formación anormal de trombos caracteriza la ruptura de una placa ateroesclerótica establecida, que es la causa principal del infarto agudo al miocardio y de la angina inestable, así como también la caracterización de la formación del trombo coronario oclusor es el resultado ya sea de terapia trombolítica o bien de angioplastía coronaria transluminar percutánea (PTCA) . Con respecto a la vasculatura venosa, la función anormal del trombo caracteriza la condición observada en pacientes que fueron sometidos a cirugía mayor en las extremidades inferiores o en el área abdominal, quienes frecuentemente sufren de formación de trombo en la vasculatura venosa, lo que da por resultado un flujo sanguíneo reducido a la extremidad afectada, y una predisposición a la embolia pulmonar. La formación anormal de trombo caracteriza además la coagulopatía intravascular diseminada, que ocurre comúnmente dentro de amboe sistemae vaecularee durante el choque eéptico, ciertae infeccionee virales y el cáncer, y es una condición en la que hay un consumo rápido de factoree de coagulación y una coagulación sietémica que da por reeultado la formación de trombos que amenazan la vida, que ocurren en toda la microvasculatura, lo que conduce a la falla amplia del órgano. Loe compueetoe de la preeente invención, eeleccionadoe y ueadoe como ee describe aquí, se cree que son útiles para prevenir o tratar una condición caracterizada por trombosie indeeeable, tal como en: (a) el tratamiento o prevención de cualquier eíndrome agudo de lae coronarias, mediado trombóticamente, que incluye infarto al miocardio, angina inestable, angina refractaria, tromboco roña rio oclusor que ocurre después de terapia trombolítica o angioplastía postcoronaria; (b) el tratamiento o prevención de cualquier eíndrome cerebrovaecular mediado trombóticamente, que incluye tanto ataque embólico como ataque trombótico y ataques isquémicos transitorios; (c) el tratamiento o la prevención de cualquier eíndrome trombótico que ocurre en el eistema venoso, incluyendo la trombosie venosa profunda o la embolia pulmonar que ocurre ya sea espontáneamente o en el establecimiento de tumor maligno, cirugía o trauma; (d) el tratamiento o la prevención de cualquier coagulopatía incluyendo la coagulación intravascular dieeminada (que incluye el establecimiento de choque séptico u otra infección, cirugía, embarazo, trauma o malignidad, ya sea asociados o no con fallas de órganos múltiplee); púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangilitie obliterante o enfermedadee trombóticas asociadas con la trombocitopenia inducida por heparina; (e) el tratamiento prevención de complicaciones trombóticae aeociadae con circulación extracorpórea (por ejemplo, diálieie renal, derivación cardiopulmon r u otro procedimiento de oxigenación, plasmaféresis) ; (f) el tratamiento o la prevención de complicaciones trombóticas asociadae con la inetrumentación (por ejemplo, cateterización cardiaca u otra cateterización intravaecular, bomba de globo intra-aórtico, ramificación coronaria o válvula cardiaca); y (g) aquelloe que están involucrados con el ajuste de dispoeitivoe proetéticoe. También ee útil la terapia anticoagulante para prevenir la coagulación de sangre entera almacenada y para prevenir la coagulación de otras muestra biológicas para prueba o almacenamiento. De tal manera, se puede añadir compuestos de esta invención o se loe puede poner en contacto con cualquier medio que contenga o que se sospeche que contiene el factor Xa, y en donde se desee inhibir la coagulación de la sangre, por ejemplo, cuando se pone en contacto la sangre del mamífero con materialee talee como injertos, extensiones, prótesis ortopédicas vasculares; extensiones, válvulae y prótesis cardiacas, eietemae de circulación extracorpórea y eimilaree. Sin descripción adicional, ee cree que quien sea experto en la materia, utilizando la descripción precedente y los ejemploe iluetrativoe que vienen a continuación, puede formar y utilizar loe compueetoe de la preeente invención y poner en práctica los métodos reclamados. Por lo tanto, los ejemplos de trabajo siguientes señalan específicamente modalidadee preferidae de la invención, pero no deben eer coneideradoe como limitación de ninguna manera, para el resto de la descripción.

EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE Boc-Arg(Tos)-N(Me)QMe A una suspensión de 2 g, 4.7 mmoles, de Bos-Arg(Tos)- OH en 20 ml de DMF, a 0ßC, se añadió 1 g, 10.3 mmoles, de MeNHOMe-HCl, 2 ml de DIEZ y 2.5 g, 5.6 mmoles de BOP. Se agitó la solución a 0ßC, durante 10 horas. Se evaporó al vacío la DMF. Se disolvió el residuo aceitoso en 200 ml de EtOAc y 20 ml de agua. Se lavó la capa orgánica con NaHC03 saturado, con 20 ml de agua, con 10 ml de HCl 1 M y con 2 x 20 ml de NaCl saturado. Se secó la capa orgánica eobre eulfato de magneeio, ee filtró y ee evaporó para dar una euepeneión. Se filtró la euspensión, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó para dar 1.5 g, 70% de rendimiento, de Boc-Arg(Tos)-N(Me)OMe. FAB-MS (M+H)+ = 472.

EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE Boc-Apg(T?s)-TIAZOL p NH HN^NH-Tos A una solución de 2.5 g, 29.9 mmoles, de tiazol en 25 ml de THF, a -78ßC, se añadió 1.6 moles, 19 ml de n-BuLi en hexano, a gotas. Se agitó durante 30 minutos la mezcla. Luego se añadió una solución de 1.7 g, 3.6 mmoles, de Boc-Arg(Tos)-N(Me)0Me en 50 ml de THF, a la mezcla de litiotiazol, a -78ßC. Se agitó la solución durante 2 horas. Se añadió 1 M (30 ml) de HCl a la mezcla de reacción y se calentó a la temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con 100 ml de EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 30 ml de NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo aceitoso crudo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (50% de EtOAc en CH2CI2) para dar 1.5 g, 84% de rendimiento, de Boc-Arg(Tos)-tiazol , como un polvo blanco. DC1-MS (M+H)+ = 496.

EJEMPLO 3 PREPARACIÓN DE B?C-(D)-Arg(CbZ2 )OSu A una solución de 1 g, 1.8 mmolee, de Boc-(D)-Arg(CbZ2)0H en 10 ml de CH2CI2, ee añadió 466 mg, 4.06 mmolee de HOSu, 1 ml de DIEA y 846 mg, 4.4 mmoles, de EDC. Se agitó la solución durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se dieolvió el reeiduo en 50 ml de EtOAc y 10 ml de agua. Se lavó la capa orgánica eeparada con 10 ml de NaHC03 eaturado, 10 ml de agua, 10 ml de HCl 1 M y 3 x 10 ml de NaCl saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo aceitoso se usó directamente en el ejemplo 4 sin purificación adicional, o bien fue purificado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (50% de EtOAc en hexano) para dar 1 g, 85% de rendimiento de Boc-(D)-Arg(CbZ2 )0Su.

EJEMPLO 4 PREPARACIÓN DE B?C-(D')- r 3(CbZ2 ) -Glv-OH A una eolución de 1 g, 1.6 mmoles, de Boc-(D)-Arg(CbZ2)0Su en 10 ml de dioxano, se añadió una solución de 300 mg, 4 mmolee, de Gly y 400 mg, 4,76 mmoles, de NaHC03 en 10 ml de agua. Se agitó la solución durante 24 horae. Se evaporó los solventes y ee dieolvió el residuo en una mezcla de 20 ml de EtOAc y 6 ml de HCl 1 N. Se lava la capa orgánica separada con 10 ml de NaCl saturado, se secó sobre MgSO-4 , se filtró y se evaporó para dar un residuo sólido, que fue usado directamente ein purificación ulterior. ES-MS (M+H)+ = 600.

EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DE H-Arg(T?s)-TIAZOL A una solución de 300 mg, 0.6 mmolee, de Boc- Arg(Toe)-tiazol en 10 ml de CH2CI2 a 0ßC, ee añadió 10 ml de TFA. Se agitó la eolución a O'C durante 2 horas. Se evaporó el solvente y el exceso de TFA a un residuo aceitoso, que se usó directamente sin purificación adicional en el ejemplo 6.

EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE Boc-(D)-Arg(CbZ2 ) -Gly-A rg( Tos) -TIAZOL A una solución de 300 mg, 0.6 mmoles, de Boc- Arg(Tos)-tiazol en 10 ml de CH2CI2 a 0ßC, se añadió 10 ml de TFA. Se agitó la solución a O'C durante 2 horas. Se evaporó el solvente y el exceso de TFA a un residuo aceitoso, que se volvió a disolver en 10 ml de CH2CI2. Se enfrió a O'C la solución, se la trató con 2 ml de DIEA, 400 mg, 0.67 mmoles, de Boc-(D)-Arg(CbZ2 )-Gly y 350 mg, 0.79 mmoles, de BOP. Se agitó la solución a O'C durante 2 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en 50 ml de EtOAc. Se lavó la solución orgánica con 10 ml de NaHC?3 saturado, con 10 ml de agua, con 10 ml de HCl 1 N y 10 ml de NaCl saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se pu ri fi có el residuo acei toso mediante col umna rápida sob re SÍO2 ( EtOAc) pa ra da r 474 mg , 81% de rendimiento de Boc-(D) -Arg(CbZ2 ) -Gly-A rg(Toe) -tiazol , como un polvo . ES-MS (M+H)+ = 977.

EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DE H-(D)-Arg-GlV-Arg-TIAZOL Se colocó una porción de 100 mg de Boc-(D)-Arg(CbZ2 )-Gly-Arg(Toe)-tiazol , 1 ml de anieol y 4 gotae de MeSEt en un recipiente de divieión con HF, y ee enfrió bajo N2 líquido. Se condeneó luego 10 ml de HF en la mezcla de reacción y ee agitó a O'C durante 1.25 horae. Se eliminó al vacío el HF para dar un residuo parecido a goma, que fue titulado con 20 ml de 50% de Et2?-hexano y se eliminó el lavado orgánico mediante filtración. Se disolvió el residuo gomoso en 30 ml de HOAc al 30% acuoso y se filtró a través del embudo concresionado anterior. Se liofilizó el filtrado para dar un polvo que se purificó mediante RP-HPLC para dar 28 mg (60% de rendimiento) de (D)-Arg-Gly-Arg-tiazol. FAB-MS (M+H)+ = 455.2.

EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DE B?C-(D)-Arq(T?s)-Glv-OBn A una suspensión de 1 g, 2.34 mmoles, de Boc-(D)-Arg(Toe)-0H en 10 ml de CH2CI2, ee añadió 1 ml de DIEA a O'C.

Se añadió a la solución clara 0.52 g, 2.50 mmoles, de Gly- OBn-HCl y 1.2 g, 2.8 mmolee, de BOP. Se agitó la eolución durante 4 horae a O'C. Se evaporó loe eolventee y ee disolvió el residuo en una mezcla de 100 ml de EtOAc y 20 ml de agua. Se lavó la capa orgánica con 10 ml de NaHC03 saturado, 10 ml de agua, 10 ml de HCl 1 N y 3 x 10 ml de NaCl saturado. Se secó sobre MgSO* , se filtró y ee evaporó. Se purificó el residuo sólido mediante cromatografía el columna sobre gel de sílice (EtOAc) para dar 1.12 g del compuesto del título, como un polvo. ES-MS (M+H)+ = 576.3.

EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE H- D)-ArgCTos)-Glv-OBn Se disolvió una porción de 1 g, 1.74 mmoles, de Boc-(D)-Arg(Tos)-Gly-OBn en 10 ml de CH2CI2, enfriado a O'C, y se trató con 10 ml de TFA. Se agitó la solución a O'C durante 3 horas. Se evaporó perfectamente el solvente y el exceso de TFA para dar el compuesto del título como un aceite que se usó directamente en el ejemplo 10.

EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE BnS02-(D)-Arg(Tos)-Glv-0Bn Se disolvió el residuo aceitoso del compuesto del ejemplo 9 en 5 ml de DMF, se enfrió a O'C y se neutralizó con 1 ml de TEA. Se añadió a la solución 397 mg, 2.0 mmoles, de BnSO?Cl y se agitó la solución a O'C durante 3 horas y a 25'C durante 3 horas. Se eliminó el DMF y se disolvió el residuo en 100 ml de EtOAc y 20 ml de agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con 10 ml de NaHC?3 saturado, 10 ml de agua, 10 ml de HCl 1 N y 3 x 10 ml de NaCl saturado, se secó sobre MgSO* , se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo sólido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para dar 328 mg, rendimiento de 30%, del compuesto del título, como un polvo. ES-MS (M+H)+ 630.5.

EJEMPLO 11 PREPARACIÓN DE BnSIa -(D)-ArqfTos)-Glv-OH Se disolvió 300 mg, 0.47 mmolee, del compuesto del ejemplo 10 en 10 ml de MeOH y luego se añadió 50 mg de Pd/C al 10%. Se hidrogenó la reacción bajo preeión normal durante la noche, se filtró a través de Celite, se enjuagó con 3 x 10 ml de MeOH y se concentró al vacío para dar 242 mg, 84%, del compueeto deeeado, que ee ueó ein purificación ulterior. ES-MS (M+H)+ 540.0 EJEMPLO 12 PREPARACIÓN DE BnSOs -(D)-ArgCTos)-Gly-ArgCTos)-TIAZQL Se acopló una porción de 100 mg del compuesto del ejemplo 11 con 0.19 mmolee de H-Arg(Toe)-tiazol (preparado eiguiendo el procedimiento del ejemplo 5), tal como ee deecribió en el procedimiento del ejemplo 6. La purificación por RP-HPLC dio 110 mg, 63% de rendimiento, del compueeto del título. FAB-MS(M+H)+ 917.8.

EJEMPLO 13 PREPARACIÓN DE BnSOa-fD)- rq-Glv-Arq-TI ZOL Se dividió con HF el compuesto del ejemplo 13 de acuerdo con loe procedimientoe deecritoe en el ejemplo 7 se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar 35 mg del compuesto del título (47% de rendimiento), como un polvo. ES- MS (M+H)+ = 609.6.

EJEMPLO 14 La evasión de los compuestos de esta invención se guía mediante los análisis de la actividad de proteasa in vitro (véase más adelante) y los estudios in vivo para evaluar la eficacia anti trombótica y los efectos sobre los parámetros de hemostasia y hematológicoe (véase el ejemplo 15, máe adelante).

Se disuelve los compuestoe de la presente invención en regulador para dar soluciones que contienen concentraciones tales que las concentraciones de análieie varían de 0 haeta 100 µmolee. En loe análieie para trombina, protrombinaea y factor Xa, ee añade un subetrato cromógeno eintético a una eolución que contiene el compueeto de prueba y la enzima de interée, y ee determina la actividad catalítica reeidual de esa enzima, de manera espectrofotométrica. Se determina la CIso de un compueeto a partir del cambio de subetrato. La CIso ee la concentración del compueeto de prueba que da el 50% de inhibición del cambio del substrato. Los compueetoe de la preeente invención, convenientemente, tienen una CIso de menoe de 500 nanomoles en el análieie del factor Xa, de preferencia menoe de 200 nanomolee y, mejor aún, loe compueetoe tienen una CIso aproximada de 100 nanomolee o menoe en el análieis del factor Xa. Los compueetos de la presente invención convenientemente tienen una CIso de menos de 4.0 µmoles en el análieis de protrombinasa, de preferencia menos de 200 nM y, los compueetoe máe preferidoe, tienen una CI50 aproximada de 10 nanomolee o menoe en el análieie de protrombinasa. Convenientemente, loe compueetoe de la presente invención tienen una CIso de* más de 100.0 µmolee en el análisis de trombina, de preferencia más de 10.0 µmolee y, loe compuestos más preferidos, tienen una CIso de más de 100.0 µmoles en el análisis de trombina.

ANÁLISIS AMIDOLITICOS PARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DE PROTEASA Se llevó a cabo análisie de factor Xa y de trombina a la temperatura ambiente en 0.02 molee de regulador Trie-HCl, pH 7.5, que contenía 0.15 molee de NaCl. Lae velocidades de hidrólieie del eubetrato de para-nitroanilida S-2765 (Chromogenix) para el factor Xa y al substrato Chromozym TH (Boehringer Mannheim) para la trombina, despuée de la preincubación de la enzima con el inhibidor, después de 5 minutos a la temperatura ambiente, se determinó utilizando un lector de placa de 96 concavidades Softmax (Molecular Devices) vigilado a 405 nm para medir la apariencia de p-nitroanilina en dependencia del tiempo. Se llevó a cabo el análieie de inhibición de protrombinaea en un eietema libre de plaema, con modificaciones al método descrito por Sinha, U. y coautoree, Tromb. Res., 75. 427-436 (1994). Específicamente, se determinó la actividad del complejo de protrombinasa midiendo el curso de tiempo de la generación de trombina, utilizando el substrato de p-nitroanilida Chromozym TH. El análieie consiste en la preincubación (durante 5 minutos) de los compuestos seleccionados que van a ser probados como inhibidores con el complejo formado a partir del factor Xa (0.5 nanomoles), el factor Va (2 nanomoles), fosfatidil serina: fosfatidil colina (25:75, 20 µmolee) en 20 mmolee de regulador Trie-HCl, pH 7.5, que contenía 0.15 moles de NaCl, 5 mmoles de CaCl2 y 0.1% de albúmina de suero bovino. Se añadió alícuotas de la mezcla de complejo-inhibidor a 1 nanomol de protrombina y 0.1 mmoles de Chromozym TH. Se vigiló la velocidad de divieión del eubstrato a 405 nm durante dos minutoe. Se analizó ocho diferentes concentraciones de inhibidor, por duplicado. Se usó una curva normal de generación de trombina, mediante una cantidad equivalente de complejo sin tratar, para la determinación de la inhibición porcentual.

EJEMPLO 15 Se efectuó una serie de estudios en conejos para evaluar la eficacia antitrombótica y los efectos sobre la hemostaeia y los parámetros hematológicoe del compueeto (D)-A rg-Gly-Arg-tiazol .

EFICACIA ANTRITROMBÓTICA EN UN MODELO DE TROMBOSIS VENOSA EN CONEJO Se usó el modelo de tromboeie de vena profunda en conejo que fue descrito por Hollenbach, S. y coautores, Thro bv, Haemost. 71, 357-362 (1994), para determinar la actividad antitrombótica in vivo de los compueetos de prueba. Se anestesió conejos con inyecciones intramusculares de mezclas de Ketamine, Xylazine y Acepromazine. Un protocolo normalizado consietió en la ineerción de una hebra de algodón trombogénica y un aparato de alambre de cobre en la vena cava abdominal del conejo aneeteeiado. Se dejó que se deearrollara un trombo no oclueor en la circulación venoea central, y ee usó la inhibición del crecimiento del trombo como una medida de la actividad antitrombótica de loe compueetoe estudiados. Se administró agentes de prueba o salina de control a través de un catéter en la vena auricular marginal. Se usó un catéter de vena femoral para muestrear la sangre antes y durante la infusión del compuesto de prueba en eetado eoetenido. El inicio de la formación de trombo comienza inmediatamente deepuée del avance del aparato de hebra de algodón en la circulación venosa central. Se administró los compueetos de prueba desde el momento = 30 minutoe haeta el momento = 150 minutoe, cuando fue dato por terminado el experimento. Se practicó la eutanaeia a loe conejos y se extirpó el trombo mediante disección quirúrgica y ee caracterizó por peso e histología. Se analizó muestras de sangre para los cambios en loe parámetros he atológicos y de coagulación.

EFECTOS DE CD)-Arg-Glv-Arg-TIAZQL EN EL MODELO DE TROMBOSIS VENOSA EN CONEJO La administración de (D)-Arg-Gly-Arg-tiazol en el modelo de trombosis venosa en conejo demostró la eficacia antitrombótica a las dosis mayoree evaluadae. No hubo efecto importante del compueeto eobre la prolongación de aPTT y PT con la doeis máxima (100 µg/kg + 2.57 µg/kg/min) (véase el cuadro 2). (D)-Arg-Gly-Arg-tiazol no tuvo efectos i portantee eobre loe parámetros hematológicoe, en comparación con controles salinos (véase cuadro 3).

CUADRO 2 EFECTOS ANTITROMBOTICOS DE (D)-A g-Gly-Arq-TI ZOL EN CONEJOS Línea de base % de inhiVecee que ee i ridel régimen bición de c rementa con res de dosie tromboeie pecto a (µg/kg + µg/kg/min) ntt aPTT PT salina de control 0.0 0.96±0.01 l.OO± 0.00 50 + 1.28 -7.84 1.00±0.03 l.OO± 0.00 75 + 1.93 42.95 1.02±0.03 1. OO± 0.00 100 + 2.57 117.72 1.08±0.02 0.83± 0.00 Todas las mediciones son un promedio de todas las muestras después de la administración a estado sostenido de vehículo o de (D)-Arg-Gly-Arg-tiazol. Los valores están expresados como la media ± DN (desviación de norma).

CUADRO 3 EFECTOS DE (D)-Arg-GlV-Arg-TIAZOL SOBRE LOS PARÁMETROS HEMATOLOGICOS Régimen de dosie RBC WBC PLT Het (µg/kg + x 106 µl x IOS µl x 103 µl % µg/kg/min) n# salina de 7 5.96+0.66 3.38+0.83 338±77 35.2+2.81 control 50 + 1.28 6 5.66±0.25 3.70±0.50 349±75 36.913.90 75 + 1.93 5 5.7410.42 4.2310.99 413164 35.313.01 100 + 2.57 6 6.0810.42 4.1519.52 439161 35.511.01 Todas lae medicionee son un promedio de lae muestras después de la administración a eetado eoetenido del vehículo o de (D)-Arg-Gly-Arg-tiazol. Los valores son la media l DN.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - Un compuesto , ca racte rizado po rque está rep resentado po r la fó rmula : en donde: m = 0, 1, 2, 3, 4;n = 0, 1, 2, 3, 4;p = 0, 1, 2, 3, 4; q = 0, 1, 2, 3, 4; Y = NH, S, 0, CH2 , CH-OH, CH2CH2 , C=0; A = piperidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, heteroarilo de 3 a 6 átomos de carbono, o está ausente; Ri = H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; J r o o H2 ; R2= H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; D = N, CH, NCH2 , NCH2CH2 , CHCH2 ; R3 = H o alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono; E : 0 o H2 ; R4 : H o CH3 ; M = NH, N-CH3 , 0, S, SO, SO2 o CH2 o eetá ausente; Q = piperidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, fenilo, fenilo euetituido, naftilo, piridilo, o eetá aueente; G = N, CH o H; Rs = H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o está ausente si G ee H; Re - H o CH3 ; U = se eelecciona del grupo que coneiete de en donde N = 0-4; R7 y Re eon eeleccionadoe independientemente de un grupo que coneiete de H, alquilo de l a 10 átomos de carbonos, arilo, arilalquilo, halógeno, nitro, un grupo amino de la fórmula -NR9R10, un grupo acilamino de la fórmula -NHCORn, hidroxi, un grupo aciloxi de la fórmula -OCOR 2 , alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, trifluorometilo, carboxi, ciano, fenilo, un grupo heterocíclico aromático tal como se define aquí más adelante; alquiloxi de C1-4 -carbonilo, un grupo aminocarbonilo de la fórmula CONR13R1-V, sulfo, eulfonamido de la fórmula SO?NRisRiß e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R9 , Rio, R11, R12, R13, R14 , Ris, Ríe son iguales o diferentee y son iguales a H, alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, arilalquilo de 1 a 3 átomoe de carbono o arilo; y si M está ausente: K = C o N; W = H, arilacilo, heteroa rilacilo, arilalquil de C1-3 -sulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilo sustituido, aril-alquenil de C?-¿, -sulfonilo, alquil de Ci-ß -sulfonilo, heteroaril-alquil de C1-3 -sulfonilo, heteroarileulfonilo, ariloxicarbonilo, alquiloxi de C1-6 -carbonilo, arilalquiloxi de C?-3-carbonilo, arilaminocarbonilo, alquil de C1-6-aminocarbonilo, arilalquil de C1-3 -aminocarbonilo, HOOC-alquil de Co-3-carbonilo, o eetá ausente si G ee H; X = H, alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C(NHR' )=NR" , NH-C(R')=NR", S-C( NR 'R" ) =NH, S-C(NHR ' ) =NR" , C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" eon igualee o diferentee y eon H, alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, arilo o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)P, en donde p = 2-5, a condición de que, cuando X ee H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, A debe contener por lo menos un átomo de N; Z = H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, NR'R", NHC(NR'R")=NH, NH-C(NHR' )=NR" , NH-C(R')=NR"; S-C(NR'R")=NH, S-C(NHR' ) =NR" , C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR" ; en donde R', R" son igualee o diferentes y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo; o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2 )P , en donde p = 2-5, a condición de que, cuando Z es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Q debe contener por lo menos un átomo de N; y todoe eue isómeros, sus sales, sue hidratoe, eue solvatos y sus derivados profármaco farmacéuticamente aceptables. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademáe porque tiene la fórmula: en donde: m = 0, 1, 2, 3, 4; n = 0, 1, 2, 3, 4; p = 0, 1, 2, 3, 4; q = 0, 1, 2, 3, 4; Y = NH, S, 0, CH2 , CH-OH, CH2CH2, C=0; A = piperidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, heteroarilo de 3 a 6 átomoe de carbono, o eetá ausente; M = NH, N-CH3 , 0, S, SO, SO2 o CH2 o está aueente; Q = piperidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, piridilo, o está ausente; U = ee eelecciona del grupo que coneiete de en donde N = 0-4; R? y Re eon eeleccionadoe independientemente de un grupo que coneiete de H, alquilo de l a 10 átomos de carbonos, arilo, arilalquilo, halógeno, nitro, un grupo amino de la fórmula -NR9R10, un grupo acilamino de la fórmula -NHCORn, hidroxi, un grupo aciloxi de la fórmula -OCOR12 , alquiloxi de l a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, trifluorometilo, carboxi, ciano, fenilo, un grupo heterocíclico aromático, tal como ee define más adelante, alquiloxi de C1-4 -carbonilo, un grupo aminocarbonilo de la fórmula CONR13R14, sulfo, sulfonamido de la fórmula SO2NR15R16 e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R9 , Rio, R11, R12, R13 , ÍA, Rie , R 6 son iguales o diferentee y son H, alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o arilo; y si M está ausente: K *? K - C o N; W - H, arilacilo, heteroarilacilo, arilalquil de C -3-sulfonilo, arilsulfonilo, arileulfonilo euetituido, aril-alquenil de Ci-* -sulfonilo, alquil de Ca-8 -eulfonilo, heteroaril-alquil de C1-3 -sulfonilo, heteroarilsulfonilo, ariloxicarbonilo, alquiloxi de Ci-ß -carbonilo, aril-alquiloxi de C?-3-carbonilo, arilaminocarbonilo, alquil de C1-6-aminocarbonilo, arilalquil de C1-3 -aminocarbonilo, HOOC-alquil de Co-3 -carbonilo, o eetá aueente ei G ee H; X = H, alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, NR'R", NHC(NR'R" )=NH, NH-C(NHR' )=NR" , NH-C(R')=NR", S-C(NR 'R" )=NH, S-C(NHR ' ) =NR" , C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" eon igualee o diferentee y eon H, alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, arilo, o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)P, en donde p = 2-5, a condición de que, cuando X es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, entonces A debe contener por lo menos un átomo de N; Z = H, alquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, NR'R", NH-C(NR'R")=NH, NH-C(NHR')=NR", NH-C(R')=NR"; S-C(NR 'R" )=NH, S-C(NHR ' )=NR" , C(NR'R")=NH, C(NHR')=NR" o CR'=NR"; en donde R', R" eon igualee o diferentee y son H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 3 átomoe de carbono, arilo; o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)P , en donde p = 2-5, a condición de que, cuando Z es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, entoncee 0 debe contener por lo menoe un átomo de N; y todoe eue ieó eros, sus sales, sus hidratos, sus solvatoe y eue derivadoe profármaco, farmacéuticamente aceptables. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene un CI50 para el factor Xa de menoe de alrededor de 200 nM. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademáe porque tiene un Clso para la protro binaea de menoe de alrededor de 2.0 µM. 5.- El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademáe porque tiene un Clso para la trombina de más de alrededor de 1.0 µM. 6.- Un compuesto caracterizado porque ee selecciona de un grupo que coneiete de: H-D-A rg-Gly-A rg-tiazol BnS?2-(D)-A rg-Gly-A rg-tiazol PhCH2CH2-S?2-(D) -A rg-Gly-A rg-tiazol C6HnCH2CH2-S02-(D) -A rg-Gly-A rg-tiazol Me2C-Cß HA S?2-(D) -A rg-Gly-A rg-tiazol Ci o H7S02-(D) -A rg-Gly-A rg-tiazol Mß3SiCH2CH2CH2S02-(D) -A rg-Gly-A rg-tiazol BnS02 -(D)-4-Apa -Gly-A rg-tiazol BnS?2-(D)-4-Gpa-Gly-Arg-tiazol BnS?2-(D)-Acg-Gly-A rg-tiazol BnS02 -( )- homo -Lys-Gl y -A rg-tiazol BnS02 -(D)-Arg-Sar-A rg-tiazol BnS02 -(D)-Arg-Pro-A rg-tiazol BnS02-(D)-Arg-Gly-4-Acg-tiazol BnS?2-(D)-Arg-Gly-(3-NH2Phe)-tiazol BnS02-(D)-Arg-Gly-(4-NH2Phe)-tiazol BnS02 -(D)-Arg-Gly-Gpa-tiazol Boc-D-(2,3-Dap) -Gly-A rg-tiazol Boc-D- (2,4-Dab) -Gly-A rg-tiazol g-Abu-Gly-Arg-tiazol Boc-D-Orn-Gly-A rg-tiazol Boc-D-homoLys-Gly-A rg-tiazol Boc-Bag-Gly-A rg-tiazol Boc-D-4 -Gpa -Gly -A rg-tiazol Boc-D-3-Gpa-Gly-Arg-tiazol Boc-D-4 -Apa -Gly-A rg-tiazol Boc-D-3-Apa-Gly-A rg-tiazol Boc-D-4-Acg-Gly-A rg-tiazol Boc-D-(4-NH2Phe) -Gly-A rg-tiazol Boc-D- (3-NH2 Phe) -Gly-A rg-tiazol BnS?2-D-(2,3-Dap) -Gly-A rg-tiazol BnS02-D-( 2,4-Dab) -Gly-A rg-tiazol BnS02-D-0rn-Gly-A rg-tiazol BnS?2-Bag-Gly-A rg-tiazol BnS02-D-3-Gpa-Gly-A rg-tiazol BnS02-D-(4-NH2Phe)-Gly-A rg-tiazol BnS02-D-(3-NH2 Phe) -Gly- rg-tiazol BnS02 -D-( 2, 3 -Dap) -Gly - rg-benzotiazol BnS02 -D-( 2,4-Dab) -Gly -A rg-benzotiazol BnS02 -D-Orn-Gly- rg-benzotiazol BnS02 -Bag-Gly-Arg-benzotiazol BnSO? -D-4-Gpa -Gly - rg-benzotiazol BnS02 -D-3 -Gpa -Gly - rg-benzotiazol BnS02 -D-4 -Apa-Gl y -A rg-benzotiazol BnSO? -D-3-Apa -Gly-A rg-benzotiazol BnS02-D-4-Acg-Gly-Arg-benzotiazol BnS02 -D-(4-NH2 Phe)-Gly- rg-benzotiazol BnS02-D-(3-NH2Phe)-Gly-Arg-benzotiazol BnSO? -D-A rg-Gly- ( 2 , 4 -Dab ) -benzotiazol BnSO? -D-Arg-Gly-(homoLys)-benzotiazol BnS?2 -D-Arg-Gly-(4-Gpa)-benzotiazol BnS?2 -D-A rg-Gly- (3-Gpa) -benzotiazol BnSO? -D-A rg-Gly-(4-Apa) -benzotiazol BnSO? -D-A rg-Gly-(3-Apa) -benzotiazol BnS?2 -D-A rg-Gly-(4-NH2 Phe) -benzotiazol BnS02-D-Arg-Gly-(3-NH2Phe)-benzotiazol Mß3 S1CH2 CH2 CH2 SO2 -( D) -A rg-Gly-A g-benzotiazol BnS?2-(D)-homo-Lys-Gly-A rg-benzotiazol BnS?2-(D)-homo-Lys-Gly-A rg-benzoxazol PhCH2CH2S?2-(D) -A rg-Gly-A rg-benzotiazol BnS?2-(D)-Arg-Sar-Arg-benzotiazol BnS02-(D) -A rg-Pro -A rg-benzotiazol BnS0 -(D)-Arg-Gly-Acg-benzotiazol BnS02-(D) -A rg-Gly-A rg-benzotiazol PhCH2CH2S02-(D)-Arg-Gly-4-Acg-benzotiazol BnS02-(D)-A rg-Gly-A rg-oxazol Boc-D-(2,3-Dap)-Gly-Arg-oxazol Boc-D- (2 , 4-Dab ) -Gly-A rg-oxazol g-Abu-Gly-A rg-oxazol Boc-D-Orn-Gl y -A rg-oxazol Boc-D-homoLye-Gly-A rg-oxazol Boc-Bag-Gly-A rg-oxazol Boc-D-4-Gpa-Gl y -A rg-oxazol Boc-D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazol Boc-D-4-Apa-Gly-A rg-oxazol Boc-D-3-Apa-Gly-A rg-oxazol Boc-D-4-Acg-Gly-Arg-oxazol Boc-D-(4-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol Boc-D-(3-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol BnS02-D-( 2, 3-Dap) -Gly-A rg-oxazol BnS02-D- (2, 4-Dab) -Gly-A rg-oxazol BnS02-D-0rn-Gly-A rg-oxazol BnS?2 -Bag-Gly-A rg-oxazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazol BnS?2 -D-3-Apa-Gly-A rg-oxazol BnS02-D-(4-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol BnS02-D-(3-NH2Phe)-Gly-Arg-oxazol BnS02-D-(2,3-Dap) -Gly-A rg-oxazol BnS?2-D-( 2, 4-Dab) -Gly- rg-oxazol BnS?2 -D-Orn-Gly-A rg-oxazol BnS02 -Bag-Gly- rg-oxazol BnS?2 -D-4-Gpa-Gly- rg-oxazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-Arg-oxazol BnS02-D-4-Apa-Gly-A rg-oxazol BnS?2-D-3-Apa-Gly-Arg-oxazol BnS?2 -D-4-Acg-Gly- rg-oxazol BnS?2 -D-(4-NH2Phe)-Gly-Arg-oxazol BnS02-D-(3-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol BnSO? D-A rg-Gly- (2, 4-Dab) -oxazol BnSO? D-A rg-Gly- ( homoLye ) -oxazol BnS02 D-A rg-Gly- (4-Gpa) -oxazol BnS?2 D-A rg-Gly-(3-Gpa) -oxazol BnS02D-Arg-Gly-(4-Apa)-oxazol BnSO? D-A rg-Gly- (3-Apa) -oxazol BnS02 D-A rg-Gly-(4-NH2 Phe) -oxazol BnS?2 D-A rg-Gly- (3-NH2 Phe) -oxazol BnS?2-D-(2,3-Dap) -Gly-A rg-benzoxazol BnS?2 -D-(2 , 4-Dab) -Gly-A rg-benzoxazol BnS02 -D-Orn-Gly-A rg-benzoxazol BnSO? -Bag-Gly-A rg-benzoxazol BnS?2 -D-4-Gpa-Gly-A rg-benzoxazol BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-A rg-benzoxazol BnS02 -D-4 -Apa-Gly-A rg-benzoxazol BnS02 -D-3-Apa-Gly-A rg-benzoxazol BnS02 -D-4-Acg-Gly-A rg-benzoxazol BnS02-D-(4-NH2 Phe) -Gly-A rg-benzoxazol BnS02-D-(3-NH2 Phe) -Gly-A rg-benzoxazol BnSO? D-A rg-Gly- ( 2 , 4-Dab ) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly- ( homoLye) -benzoxazol BnS02 -A rg-Gly- (4 -Gpa) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly -(3-Gpa) -benzoxazol BnS02 -A rg-Gly- (4 -Apa) -benzoxazol BnS02 -A rg-Gly -(3-Apa) -benzoxazol BnS02 D-A rg-Gly- (4-NH2 Phe) -benzoxazol BnSO? D-A rg-Gly-( 3-NH2 Phe ) -benzoxazol Mß3SiCH2CH2CH2S?2-(D) -A rg-Gly-A rg-Benzoxazol BnS02-D-homo-Lye-Gly-A rg-benzoxazol PhCH2CH2S?2 -(D) -A rg-Gly-A rg-Benzoxazol BnS02 - ( D) -A rg-Sa r-A rg-benzoxazol BnS?2-(D)-Arg-Gly-Acg-benzoxazol BnS02-(D) -A rg-Gly-A rg-benzoxazol PhCH2CH2S?2-(D)-Arg-Gly-4-Acg-Benzoxazol BnS02-(D) -A rg-Gly-A rg-benzoxazol BnS02-(D)-Arg-Gly-Acg-benzoxazol PhCH2CH2S?2-(D) -A rg-Gly-4 -A rg-benzoxazol PhCH2CH2S?2-(D)-Arg-Gly-4-Acg-benzoxazol ß3SiCH2CH2CH2S02-(D -A rg-Gly-A rg-benzoxazol BnSO? -(D) -A rg-Gly-A rg-oxazol i na Boc-D- (2, 3 -Dap) -Gly-A rg-oxazol i na Boc-D-( 2 , 4-Dab) -Gly-A rg-oxazolina g-Abu-Gly- rg-oxazol i na Boc -D-O rn -Gly- rg-oxazol i na Boc-D-homoLye -Gly- rg-oxazol i na Boc -Bag-Gly-A rg-oxazol i na Boc-D-4-Gpa-Gly-A rg-oxazolina Boc-D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazol i na Boc-D-4-Apa-Gly-A rg-oxazol i na Boc -D-3-Apa -Gly -A rg-oxazol i na Boc-D-4-Acg-Gly-A rg-oxazol i na Boc -D-( 4 -NH2 Phe ) -Gly -A rg-oxazol i na Boc-D- ( 3-NH2 Phe ) -Gly-A rg-oxazol i na BnSO? -D-(2 ,3-Dap) -Gly-A rg-oxazolina BnSO? -D-( 2 , 4-Dab) -Gly-A rg-oxazol i na BnSO? -D-O rn-Gly-A rg-oxazol i na BnSO? -Bag-Gly-A rg-oxazolina BnS02 -D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazolina BnS02 -D-3-Apa-Gly-A rg-oxazolina BnS02 -D-(4-NH2 Phe)-Gly-Arg-oxazolina BnS?2 -D-(3-NH2 Phe)-Gly-A rg-oxazolina BnS?2 -D-(2,3-Dap) -Gly-A rg-oxazol i na BnS02-D-(2, 4-Dab) -Gly-A rg-oxazol i na BnS02 -D-0rn-Gly-A rg-oxazolina BnS?2 -Bag-Gly-A rg-oxazol i na BnS?2 -D-4-Gpa-Gly-A rg-oxazolina BnS?2 -D-3-Gpa-Gly-A rg-oxazol i na BnS?2 -D-4-Apa-Gly-A rg-oxazol ina BnS02-D-3-Apa-Gly-A rg-oxazolina BnS02 -D-4-Acg-Gly-A rg-oxazolina BnS02-D-(4-NH2Phe)-Gly-A rg-oxazolina BnS02-D-(3-NH2 Phe) -Gly-A rg-oxazol ina BnSO? D-A rg-Gly- ( 2 , 4-Dab ) -oxazol i na BnS02 D-A rg-Gly-( homoLye ) -oxazol i na BnS02 D-A rg-Gly- ( 4 -Gpa ) -oxazol i na BnS02 D-A rg-Gly- ( 3-Gpa ) -oxazol i na BnS?2D-Arg-Gly-(4-Apa)-oxazolina BnS?2 D-A rg-Gly- (3-Apa) -oxazol i na BnS?2 D-A rg-Gly- (4-NH2 Phe) -oxazol i na BnSO? D-A rg-Gly- (3-NH2 Phe) -oxazol i na BnS02~(D) -A rg-Gly-Arg -i midazol BnSO? -(D)-A rg-Gly-A rg-piridina BnS02-(D)-Arg-Gly-Arg-2-(l-metiltetrazol) BnS02-(D) -A rg-Gly-A rg-2- (4-metil tet razol) MeS02-(D)-Arg-Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(4-H2NCH2-Phe)-Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(4-H2NCH2-Phg)-Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(3-Py-Ala))-Gly-Arg-tiazol BnS02-(D)-(3-Me-3-Py-Ala) -Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(3-Pip-Ala)) -Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(4-Pip-Ala))-Gly-A rg-tiazol BnS?2 -(D)-(3-amidino-3-Pip-Ala) ) -Gly-A rg-tiazol . 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona del grupo que coneiete de: H-D-A rg-Gly-A rg-tiazol BnS02 -(D)- rg-Gly-A rg-tiazol MeS02-(D) -A rg-Gly-A rg-tiazol BnS02 -(D)-Arg-Gly-Arg-benzoxazol BnS?2-(D)-(3-Pip-Ala) -Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(4-Pip-Ala) -Gly-A rg-tiazol BnS02-(D)-(3-amidino-3-Pip-Ala) -Gly-A rg-tiazol. 8.- Una compoeición farmacéutica para prevenir o tratar una condición en un mamífero, que ee caracteriza por tromboeie indeeeable, caracterizada dicha composición porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 6. 9.- Un método para prevenir o tratar una condición en un mamífero que se caracteriza por trombosie indeseable, caracterizado dicho método porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 6. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la condición se selecciona del grupo que consiste de: síndrome agudo de las coronarias, infarto al miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo oclusor de coronarias que ocurre después de terapia post-tro bolítica o angioplastía post -coronaria; un síndrome cerebrovascular mediado trombóticamente, ataque embólico, ataque trombótico, ataquee isquémicos transitorioe, trombosis venosa, trombosie venoea profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravaecular diseminada, trombocitopenia púrpura trombótica, tromboangilitis obliterante, enfermedades trombóticae aeociadae con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadae con inetrumentación, tal como cateterización cardiaca u otra cateterización intravascular, bomba de globo intraórtica, implanto coronario o válvula cardiaca, y condiciones que requieren el ajuete de diepositivos prostéticos. 11.- Un método para inhibir la coagulación de mueetrae biológicas, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 6.