MXPA97009712A - Uso de derivados de 1,2,4-triazol para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de canceres - Google Patents

Abstract

Se expone una composición farmacéutica que inhibe el crecimiento de tumores y cánceres en mamíferos, que comprenden un material. El material particular que se utiliza es un derivado de 1H-1,2,4-triazol. Estas composiciones pueden emplearse también para tratar infecciones virales.

Description

USO DE DERIVADOS DE 1, 2 , 4-TRIAZOL PARA LA MANUFACTURA DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCERES CAMPO TÉCNICO Esta invención es una composición farmacéutica que inhibe el crecimiento de cánceres, leucemia y tumores en mamíferos, en particular en humanos y animales de sangre caliente. La composición contiene un derivado de 1H-1,2,4-triazol . Las composiciones también pueden emplearse para tratar infecciones virales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cánceres son la causa principal de la muerte en animales y humanos. La causa exacta del cáncer es desconocida pero se relaciona con ciertas actividades como el fumar o la exposición a agentes cancerígenos y la incidencia de ciertos tipos de cánceres y tumores ha sido mostrada por varios investigadores. Muchos tipos de agentes quimioterapéuticoe han resultado ser efectivos contra cánceres y células de tumor, pero no todos los tipos de cánceres y tumores responden a estos agentes. Desafortunadamente, muchos de estos agentes también destruyen las células normales. El mecanismo exacto para la acción de estos agentes quimioterapéuticos no siempre es conocido.

A pesar de las ventajas en el campo del tratamiento de cánceres, las terapias más modernas a la fecha son la cirugía, radiación y quimioterapia. Los enfoques quimioterapéuticos se dice que combaten al cáncer que es de tipo metastatizado o aquéllos que son particularmente agresivos. Estos agentes citocidales o citostáticos funcionan bien en cánceres con grandes factores de crecimiento, es decir aquéllos cuyas células se dividen rápidamente. A la fecha las hormonas, en particular el estrógeno, progesterona y testosterona, y algunos antibióticos producidos por una variedad de microbios, agentes alquilantes y anti-metabolitos forman el grueso de las terapias disponibles para los oncólogos. Los agentes citotóxicos ideales que tienen especificidad para las células de cáncer y tumor de manera ideal no deben afectar a las células normales, característica que se desea en gran medida. Desafortunadamente no se ha encontrado ninguno de estos tipos de agentes, sino solamente agentes que se dirigen especialmente a células que se dividen en forma rápida (tanto de tumor como de tipo normal) que son los que se han utilizado. Evidentemente, el desarrollo de materiales que se dirijan a células de tumor, por efecto de una especificidad singular hacia ellas, sería un avance sin precedentes. Alternativamente, los materiales que eran citotóxicos para las células de tumor mientras ejercían suaves efectos sobre las células normales, también serían deseados. Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que sea efectiva para inhibir el crecimiento de tumores y cánceres en mamíferos mientras que tenga efectos suaves o no tenga ningún efecto sobre células normales . Más específicamente, un objeto de la invención es proporcionar una composición anticáncer que comprenda un portador farmacéutico y un derivado de 1H-1, 2 , 4-triazol , según se define aquí junto con un método para tratar estos cánceres . Estos y otros objetos serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de esta invención.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica para el tratamiento de mamíferos, y en particular animales de sangre caliente y humanos, que comprende un portador farmacéutico y una cantidad efectiva de un compuesto anti-cáncer seleccionado del grupo que consiste de: P551 en donde Z es un alquileno seleccionado del grupo que consiste de CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- , -CH (CH3 ) -CH (CH,) - , y -CH2-CH (alquilo) , en donde el alquilo tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; y Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo substituido, tienilo, halotienilo, naftilo y fluorenilo, en donde el "fenilo substituido" tiene el significado de un radical fenilo que tiene en el mismo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro. Las sales de adición de ácido terapéuticamente activas de los siguientes compuestos (I) también están abarcadas dentro del alcance de esta invención. En el sentido utilizado en la siguiente definición de Z, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-metiletilo, propilo, 1 , 1-dimetiletilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y semejantes; en el sentido utilizado aquí "alquilo inferior" puede referirse a hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo y alquilos semejantes; y el término "halo" es genérico para los átomos de halógeno de peso atómico menor a 127; es decir, flúor, cloro, bromo y yodo . Estas composiciones pueden emplearse para inhibir el crecimiento de cánceres y otros tumores en humanos y animales mediante la administración de una cantidad efectiva ya sea oral, rectal, tópica o parenteral, intravenosa o por inyección en el tumor. Estas composiciones no afectan significativamente las células sanas en comparación con la adriamicina, que tiene un efecto perjudicial sobre las células sanas. Estas composiciones se emplean también para tratar virus.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aj. Definiciones : En el sentido en que se emplea aquí el téimino "que comprende" significa que varios componentes pueden emplearse conjuntamente en la composición farmacéutica de esta invención. En consecuencia, los términos "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" quedan abarcados por el término que comprende. En el sentido utilizado aquí un componente "farmacéuticamente aceptable" es aquel que es adecuado para utilizarse con humanos y/o animales sin efectos laterales adversos indebidos (como son toxicidad, irritación y respuestas alérgicas) conmensurados con una relación razonable beneficio/riesgo. En el sentido utilizado aquí, el término "cantidad segura y efectiva" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada sin efectos laterales adversos indebidos (como son toxicidad, irritación o respuestas alérgicas) conmensurados con una relación razonable entre beneficio/riesgo, cuando se utiliza en la forma de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará, de manera obvia, con aquellos factores como la condición particular que se está tratando, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (en su caso) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados . Como se utiliza aquí una "sal de adición farmacéutica" es una sal del compuesto anticáncer con un ácido orgánico o inorgánico. Estas sales de adición de ácido preferidas son cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y semejantes. En el sentido utilizado aquí un "portador farmacéutico" es un solvente farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión o vehículo para administrar el agente anticáncer al animal o humano. El portador puede ser líquido o sólido y se selecciona de la forma de administración planeada. Como se utiliza aquí el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cánceres o neoplasmas o tumores malignos, incluyendo leucemia, que se encuentran en mamíferos . En el sentido utilizado aquí, el término "compuestos anticáncer" son los 1H-1, 2 , 4-triazoles y sus sales. Los 1H-1, 2 , 4-triazoles exactos se describen en detalle más abajo. Los materiales preferidos son los productos que se venden con los nombres comerciales "propiconazole®" de Janssen Pharmaceutica NV (Bélgica) . En el sentido utilizado aquí, "virus" incluye virus que provocan enfermedades (infecciones virales) en el hombre y otros animales de sangre caliente como son el virus de VIH, herpes, influenza y rinovirus .

LOS COMPUESTOS ANTI-CÁNCER Los compuestos anti- cáncer son derivados de 1H-1, 2, 4-triazol que se conocen por su actividad antifúngica . Son materiales sistémicos que se utilizan para evitar y erradicar hongos. Los compuestos tienen la siguiente P5S1 estructura: en donde Z es un alquileno seleccionado del grupo que consiste de CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- , -CH (CH,) -CH (CH,) - , y -CH2-CH (alquilo) , en donde el alquilo tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; y Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo substituido, tienilo, halotienilo, naftilo y fluorenilo, en donde el "fenilo substituido" tiene el significado de un radical fenilo que tiene en el mismo de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro. Las sales de adición de ácido terapéuticamente activas de los siguientes compuestos (I) también están abarcadas dentro del alcance de esta invención. En el sentido utilizado en la siguiente definición de Z, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-metiletilo, propilo, 1, l-dimetiletilo, P551 butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y semejante; en el sentido utilizado aquí "alquilo inferior" puede referirse a hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo y alquilos semejantes; y el término "halo" es genérico para los átomos de halógeno de peso atómico menor a 127; es decir, flúor, cloro, bromo y yodo. Pueden también emplearse sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos . Los derivados preferidos incluyen: 1- [2- (2, 4-diclorofenil) -1, 3 -dioxolan-2-ilmetil] -1H-1, 2, 4- triazol; 1- [2- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-l, 3 -dioxolan-2 -ilmetil] -1H- 1,2, -triazol ; 1- [2- (2, 4-diclorofenil) -4-etil-l, 3-dioxolan-2-ilmetil] -1H- 1,2, 4-triazol; 1- [2- (2,4-diclorofenil) -4-propil-l, 3 -dioxolan-2-ilmetil] - 1H-1, 2,4-triazol; 1- [2- (2, 4-diclorofenil) -4-pentil-l, 3 -dioxolan-2 -ilmetil] - 1H-1, 2,4-triazol, y las sales de adición de ácido terapéuticamente activas de los mismos.

P551 Estos compuestos se preparan de acuerdo al método descrito en la Patente de los Estados Unidos 4,079,062 otorgada a Van Reet, et al, el 14 de marzo de 1978. Se cree que estos materiales particulares tienen la capacidad de reducir los tumores o de disminuir su crecimiento de manera significativa, por efecto de su habilidad para inhibir la síntesis de esteróles. Í _ DOSIFICACIÓN Cualquier dosis adecuada puede administrarse en el método de la invención. El tipo de enfermedad (cáncer, leucemia o virus) , el compuesto, el portador y la cantidad variarán ampliamente dependiendo de las especies de animales de sangre caliente o del humano, el peso corporal y el tumor que se estén tratando. En general es adecuada una dosis de entre aproximadamente 2 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal y aproximadamente 400 mg por kg de peso corporal . De preferencia entre 15 mg y 150 mg/kg de peso corporal, aproximadamente, es lo que se emplea. En general, la dosis en el hombre es menor que la que se emplea en mamíferos pequeños de sangre caliente como el ratón. Una unidad de dosis puede comprender un solo compuesto o mezcla de los mismos con otros compuestos u otros inhibidores de cáncer. La unidad de dosis también puede comprender diluyentes, extensores, portadores y P55Í semejantes. La unidad también puede estar en forma de sólido o de gel, como por ejemplo en forma de pildoras, tabletas, cápsulas y semejantes o en forma líquida adecuada para administración oral, rectal, tópica, inyección intravenosa o administración parenteral o inyección hacia el tumor o cerca de éste.

D. Formas de Administración de Dosis Los compuestos anticáncer se mezclan típicamente con un portador farmacéuticamente aceptable. Este portador puede ser un sólido o líquido y el tipo se selecciona en general con base al tipo de administración que se esté empleando. El agente activo puede coadministrarse en forma de una tableta o cápsula, como un polvo aglomerado o en forma de líquido. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las cápsulas o tabletas pueden formularse fácilmente y pueden elaborarse fácilmente para que se traguen o mastiquen; otras formas sólidas incluyen granulos y polvos a granel. Las tabletas pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Los ejemplos de las formas de dosis líquidas adecuadas incluyen soluciones o suspensiones • en agua, aceites y grasas farmacéuticamente aceptables, P551 alcoholes u otros solventes orgánicos, incluyendo esteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Estas formas de dosis líquidas pueden contener, por ejemplo, solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión. Las formas de dosis orales opcionalmente contienen saborizantes y agentes colorantes. Lae formas parenteral e intravenosa también pudieran incluir minerales y otroe materiales para hacerlas compatibles con el tipo de inyección o sistema de administración elegido. Los ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse para formular las dosis orales de la presente invención se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 3,903,297 de Robert, otorgada el 2 de septiembre de 1975. Las técnicas y composiciones para elaborar las formas de dosis útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms ; Tablets (1981); y Ansel , Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976) .

P551 E. Método de Tratamiento El método de tratamiento puede ser un método adecuado que es efectivo en el tratamiento de cánceres particulares o de tumores particulares o virus que se estén tratando. El tratamiento puede ser oral, rectal, tópico, parenteral o por administración intravenosa o por inyección hacia el tumor, y semejantes. El método de aplicación de una cantidad efectiva varía también dependiendo del tumor que se esté tratando. Se cree que el tratamiento parenteral por administración intravenosa, subcutánea o intramuscular de los compuestos de 1H-1, 2 , 4 -triazol , formulados con un portador apropiado, con compuestos adicionales inhibidores de cáncer o con compuestos o diluyentes para facilitar la aplicación, constituirán el método preferido de administración del compuesto en animales de sangre caliente. El método de tratamiento de infecciones virales también puede ser por administración oral, rectal, tópica, parenteral o intravenosa.

Datos In vi tro Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no tienen la intención la limitar la invención.

P5S1 Prueba en Células de Tumor en Colon, Mama y Pulmón Las siguientes pruebas de cultivo celular se efectuaron para probar la toxicidad de los compuestos de n-fosfonoglicina en células de tumor de colon, mamas y pulmón humanos. La viabilidad de las células se probó revisando en MTT la reducción bromuro de (3 - [4 , 5-dimetiltiazol-2-il] -2, 5-difeniltetrazolio) . El ensayo MTT es una medida bien conocida de la viabilidad de las células. Células de tumor de colon (HT29 de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) ) y células de mama (MXI de la línea celular de ATCC) se cultivaron en un Medio Esencial Mínimo de Eagle con 10% de suero fetal de bovino. Las células de tumor de pulmón (A549 de las líneas celulares ATCC) se cultivaron en un medio F12 de Ham con suero fetal de bovino al 10%) . Las células de tumor se subcultivan y se siembran en matraces de cultivo a las densidades deseadas de células. El medio de cultivo se decantó y las laminillas de células se lavaron dos veces con solución salina regulada de fosfato (PBS) . Las células se tripsinizaron y se trituraron antes del sembrado de los matraces . A menos que se indique otra cosa, los cultivos se incubaron a 37 ± 1°C en una atmósfera humidificada de 5± 1% de dióxido de carbono en aire. Los cultivos ee incubaron hasta que fueron 50 a 80% confluentes.

P551 Las células se subcultivaron cuando los matraces fueron subconfluentes . El medio se aspiró a partir de los matraces y las laminillas de células se lavaron dos veces con PBS . Después, se añadió la Solución de Tripsina a cada matraz para cubrir las laminillas de células. La Solución de Tripsina se retiró después de 30 a 60 segundos y los matraces se incubaron a temperatura ambiente por 2 a 6 minutos. Cuando el 90% de las células quedaron desalojadas, el medio de crecimiento se añadió. Las células se retiraron por trituración y se transfirieron a un tubo de centrífuga estéril . La concentración de las células en la suspensión se determinó y se hizo una dilución adecuada para obtener una densidad de 5000 células/ml. Las células ee eubcultivaron en cavidadee designadas de las placas de bioensayo de 96 cavidades (200 microlitros de suspensión celular por cavidad) . El PBS se añadió a todas las cavidades reetantee para mantener la humedad. Las placae se incubaron por toda la noche antes del tratamiento del artículo de prueba. Cada dosis del artículo de prueba se probó tratando las cavidades de cultivo por cuadruplicado con 100 microlitros de cada dilución. Esas cavidades se designaron como controles de solvente recibiendo 100 microlitros adicionales de metanol como control; las cavidades de control negativo recibieron otros 100 microlitros de medio P551 de tratamiento. El PBS se añadió a lae cavidades restantes no tratadas con el artículo o medio de prueba. Las placas se incubaron después por aproximadamente 5 días . Al final del quinto día de incubación, cada grupo de dosis se examinó microscópicamente para determinar la toxicidad. Se hizo una dilución de 0.5 mg/ml de MTT en el medio de tratamiento y la dilución se filtró a través de un filtro de 0.45 micrómetros para retirar los cristales insolubles. El medio se decantó a partir de las cavidades de las placas de bioensayo. En forma inmediatamente posterior, 2000 microlitros de la solución MTT filtrada se añadieron a todas las cavidades de prueba excepto por las dos cavidades de prueba blanco que no recibieron tratamiento. Las dos cavidades blanco recibieron 200 microlitros del medio de tratamiento. Las placas se regresaron al incubador por aproximadamente 3 horas . Deepués de la incubación, el medio que contenía MTT se decantó. Se añadió medio en exceso a cada cavidad y las placas se agitaron a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. La absorbancia a 550 nm (DO550) de cada cavidad se midió con un lector de placa de Vmax de Molecular Devices (Menlo Park, CA) . La DO550 media de las cavidadee control de solvente y de cada una de las diluciones del artículo de P551 prueba, y de cada una de las cavidades blanco y de control positivo, se calcularon. La DO550 media de las cavidades blanco se substrajo de la media de las cavidades de control del solvente, y las cavidades del artículo de prueba, respectivamente para dar la DO550 media correspondiente. %deCant?nL = p? mqrtia ( neqfa efe la Dünci?i cfeL Artículo (te Pcu±a „ m Las curvas de respuesta de dosis se prepararon como gráficas semi-logarítmicas con % de control en las ordenadas (lineal) y la concentración del artículo de prueba en las abscisas (escala logarítmica) . La ECrl0 se interpoló de las gráficas de cada artículo de prueba. Para los artículos de prueba administrados en metanol, se prepararon respuestas separadas para corregir los datos del metanol . El Adriamicina se utilizó como un control positivo. En todos los casos, fue más tóxico que cualquiera de los materiales de prueba por una o dos unidades logarítmicas. El Adriamicina es uno de los agentes más potentes que actualmente se utilizan y el que tiene considerables efectos laterales. La concentración pico de plasma de los agentes quimioterapéuticos bastante efectivos pueden ser de 10 a 50 veces superior que la del Adriamicina. La EC-50 es la concentración a la cual se P551 exterminan la mitad de las células.

Cuadro 1 Material de Prueba Resultados EC-50 (ppml) HT29 MX1 A549 Adriamicina 0.00639 0.00078 0.00373 Propiconazol 0.0331 0.0284 0.113 Estos experimentos muestran que estas composiciones son efectivas para exterminar células de tumor sin afectar considerablemente a las célulae eanae. Son más seguras que el adriamicina.

P551

Claims (2)

REIVINDICACIONES ;

1. Una composición farmacéutica para tratar cánceres y virus, que comprende una cantidad segura y efectiva de: en donde Z es un alquileno seleccionado del grupo que consiste de CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- , -CH (CH3) -CH (CH ) - , y -CH2-CH (alquilo) , én donde el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono; y Ar es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fenilo substituido, tienilo, halotienilo, naftilo y fluorenilo. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad segura y efectiva de un 1H-1, 2 , 4-triazol seleccionado del grupo que consiste de: 1- [2- (2, 4-diclorofenil) -1, 3 -dioxolan-2 -ilmetil] -1H-1, 2, 4- triazol; 1- [2- (2, 4-diclorofenil) -4-metil-l, 3 -dioxolan-2 -ilmetil] -1H- 1,2, 4-triazol ; PS51 1- [2- (2,4-diclorofenil) -4-etil-1 , 3-dioxolan-2-ilmetil] -1H- 1,2, 4-triazol ; 1- [2- (2,4-diclorofenil) -4-propil-l , 3-dioxolan-2-ilmetil] - 1H-1, 2, 4-triazol ; 1- [2 - (2, 4-diclorofenil) -4 -pentil- 1, 3 -dioxolan- 2 -ilmetil] - 1H-1, 2, 4-triazol, y las sales de adición de ácido terapéuticamente activas de los mismos. 3. Una composición farmacéutica según las Reivindicaciones 1 ó 2, en donde las ealee de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de cloruros, bromuros, , sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y mezclas de los mismos. 4. Un método de tratamiento de cáncer en mamíferos de sangre caliente, que comprende administrar 2 mg/kg de peso corporal a 400 mg/kg de un derivado de 1H-1, 2, 4-triazol según las reivindicaciones 1 ó 2. 5. Un método según la reivindicación 4, en donde el 1H-1, 2, 4-triazol se administra en forma oral o entérica, intravenosa, peritoneal, parenteral o por inyección hacia el tumor. 6. Un método según la reivindicación 4, en donde el 1H-1 , 2 , 4-triazol se administra en una forma P551 sólida, en donde la forma sólida incluye un portador seleccionado del grupo que consiste de lactosa, sacarosa, gelatina y agar. 7. Un método según la reivindicación 4, en donde el 1H-1, 2, 4-triazol se administra en una forma líquida, en donde la dosis líquida se soluciona del grupo que consiste de solución acuosa, solución alcohólica, emulsiones, suspensiones, y suspensiones reconstituidas a partir de preparaciones efervescentes y no efervescentes, y suspensiones en aceites o grasas farmacéuticamente aceptables . 8. Una composición de dosis unitaria para tratar cáncer e infecciones virales en animales y humanos que comprende un 1H-1, 2 , 4 -triazol, según las reivindicaciones 1 ó 2. 9. Un método para tratar infecciones virales en mamíferos de sangre caliente, que comprende administrar de 2 mg/kg a 400 mg/kg de peso corporal de un derivado de un 1H-1, 2 , 4-triazol, según las reivindicaciones 1 ó

2. P551