MXPA97009078A - Proceso para preparar 5-hidroxi-oxazolidin-4-ona substituida - Google Patents

Abstract

Un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula general (II), en donde:R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4;A es un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:halógeno, hidrocarbilo de C1-C10, S(hidrocarbilo de C1- C10), -SO(hidrocarbilo de C1-C10), -SO2(hidrocarbilo de C1-C10), ciano, nitro, SCN, SiRc3(en donde cada uno de Rc es independientemente alquilo de C1-C4 o fenilo), COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR7R8, SF5, COOR7, SO2NR7R8, OR9 o NR10R11;y en el cual cualquierátomo de nitrógeno de anillo puede ser cuaternizado u oxidado;alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes del grupo A puede combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5ó6 miembros fusionado en el que cualquier carbono oátomo de nitrógeno cuaternizado puede ser sustituido con cualquiera de los grupos mencionados en lo anterior para A o en los que unátomo de carbono de anillo puede ser oxidado;R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o hidrocarbilo de C1-C10;R9 es hidrógeno, hidrocarbilo de C1-C10, SO2(hidrocarbilo de C1-C10), CHO, CO(hidrocarbilo de C1-C10), COO(hidrocarbilo de C1-C10) o CONR7R8;R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidrocarbilo de C1-C10, O(hidrocarbilo de C1-C10), SO2(hidrocarbilo de C1-C10), CHO, CO(hidrocarbilo de C1-C10), COO(hidrocarbilo de C1-C10) o CONR7R8;cualquiera de los grupos hidrocarbilo dentro del grupo A pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno (es decir, cloro, bromo, flúor, o yodo), hidroxi, SO2NRaRb (en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo de C1-C6), ciano, nitro, amino, mono- y di-alquilamino en los cuales los grupos alquilo tienen de 1 a 6 o másátomos de carbono, acilamino, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, carboxi, carboxiamida, en los cuales los grupos unidos alátomo N puede ser hidrógeno o hidrocarbilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno;alcoxi carbonilo en donde el grupo alcoxi puede tener de 1 a 6 o másátomos de carbono, o arilo tal como fenilo;el proceso comprende ciclizar un compuesto de la fórmula general (VII);en donde A, R2 y R3 son como se definen para la fórmula general (II), R20 es hidrógeno, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados a partir de halo, alquilo de C1-C6, O(alquilo de C1-C6) o nitro y R21 es alquilo de C1-C8, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco de los sustituyentes mencionados anteriormente para R20.

Description

PROCESO PARA PREPARAR 5-HIDR0XI-0XAZ0LIDIN-4-0NA SUBSTITUIDA DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso para la preparación de compuestos de oxazolidinona. En particular, la invención se relaciona a la preparación de compuestos, los cuales son útiles como intermediarios en la síntesis de agroquímicos tales como herbicidas . La WO-A-941 3652 y la sol icitud de patente UK No. 9501 1 58, ambas se relacionan a herbicidas e incluyen dentro de su alcance los compuestos de la fórmula general I : I en donde Z es O, S o NR4; R4 es hidrógeno o alquilo de C1 -C4; n es 0 o 1 ; Y es O, S o NR6; R6 es H, CHO, o hidrocarbilo de CI-C-JO. el cual puede ser sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de OR16, COR16, COOR16, OCOR16, CN, halógeno, S(0)pR16 NR16R1?, N02, NR 6COR17, NR16CONR 7R16, CONR16R1? O heterociclilo; Rl6f R17 y R18 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidrocarbilo de C<\-CQ O halohidrocarbilo de C-|-c6; p es 0, 1 ó 2; alternativamente: cuando Y es NR6 y ya sea Z es NR4 o n es 0, R6 y los sustituyentes de Z o R1 juntos pueden formar un puente representado por la fórmula -Q -Q2- o -Q1-Q2-Q3.J donde Q1, Q2 y Q3 cada una independientemente representan CR R13, =CR12, CO, NR14, =N, O o S; cada uno de R12 y R13 independientemente representan hidrógeno, alquilo de C1-C4, OH o halógeno; R 4 representa hidrógeno o alquilo de C1-C4; R1 es hidrógeno o hidrocarbilo de C1-C10 ° heterociclilo que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con halógeno (es decir, cloro, bromo, flúor o yodo), hidroxi, S?2NRaRD (en donde Ra y RD son independientemente H o alquilo de C^-CQ), SiRc3 (en donde cada Rc es independientemente alquilo o fenilo de C-J-C4), ciano, nitro, amino, mono- y dialquilamino en el cual los grupos alquilo tienen de 1 a 6 o más átomos de carbono, acilamino, alcoxi de C-j-Cg, haloalcoxi de C^-Cg, alquiltio de C-j-Cß, alquilsulfinilo de C-j-Cg, alquilsulfonilo de C-j-C?, carboxi, carboxiamida, en los que los grupos unidos al átomo N pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo inferior opcionalmente sustituido; alcoxi carbonilo en donde el grupo alcoxi puede tener de 1 a 6 o más átomos de carbono, o arilo tal como fenilo; R2 y R^ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; A es un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidrocarbilo de C-J-C-IO» -S(hidrocarbilo de C-J-C-JO), -SO(hidrocarbilo de C-j-C10). -S?2(hidrocarbilo de C-j-C-io). ciano, nitro, SCN, S¡RC3 (en donde cada uno de Rc es independientemente alquilo de Ci-C o fenilo), COR?, CR7NOR6, NHOH, ONR^R6, SF5, COOR7, S?2NR7R8, OR9 o NR10R11; y en el cual cualquier átomo de nitrógeno de anillo puede ser cuaternizado u oxidado; alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes del grupo A puede combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros fusionado en el que cualquier carbono o átomo de nitrógeno cuaternizado puede ser sustituido con cualquiera de los grupos mencionados en lo anterior para A o en el cual un átomo de carbono de anillo puede ser oxidado; R7 y R8 son cada un independientemente hidrógeno o hidrocarbilo de C-j -C-j o; R9 es hidrógeno, hidrocarbilo de C -J -C-J O» S?2(hidrocarbilo de C1 -C10)» CHO, CO(hidrocarbilo de Cp -C10). COO(hidrocarbilo de C<| -C? o) ° CONR7R8; R1 0 y R1 1 son cada uno independientemente hidrógeno, hidrocarbilo de CI -C-J O» 0(hidrocarbilo de C-j -C10). S?2(hidrocarbilo de CI -C-J Q) . CHO, CO(hidrocarbilo de C-j -C-j o)» COO(hidrocarbilo de C^ -Ci o) ° CONR7R8; cualquiera de los grupos hidrocarbilo dentro del grupo A pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno (es decir, cloro, bromo, flúor, o yodo), hidroxi, S?2NRaRD (en donde Ra y R*5 son independientemente H o alquilo de C-j -C?), ciano, nitro, amino, mono- y dialquilamino en el cual los grupos alquilo tienen de 1 a 6 o más átomos de carbono, acilamino, alcoxi de C-j -Cß» haloalcoxi de C^ -CQ, alquiltio de C^ -Ce» alquilsulfinilo de C-j -Ce, alquilsulfonilo de C-j -Cß, carboxi, carboxiamida, en los que los grupos unidos al átomo N pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo inferior opcionalmente sustituido; alcoxi carbonilo en donde el grupo alcoxi puede tener de 1 a 6 o más átomos de carbono, o arilo tal como fenilo.

La expresión de "hidrocarbilo de CI-C-JO" en 'as definiciones mencionadas anteriormente, ya sea si la expresión se utiliza en sí o como parte de un radical grande tal como, por ejemplo, hidrocarbiloxi de C-I-C-JO, se propone para incluir radicales hidrocarbilo de hasta diez átomos de carbono. Las subclases de tales radicales hidrocarbilo incluyen radicales con hasta cuatro o hasta seis átomos de carbono. La expresión "hidrocarbilo" se propone para incluir dentro de su alcance grupos hidrocarbilo alifático, alicíclico, y aromático y combinaciones de los mismos. De esta forma se incluyen, por ejemplo, radicales alquilo, alquenilo, y alquinilo, radicales ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, el radical adamantilo y el radical fenilo. La expresión "heterocíclico" en las definiciones mencionadas anteriormente se propone para incluir tanto radicales aromáticos y no aromáticos. Los ejemplos de radicales heteroaromáticos incluyen piridilo, pirimidilo, triazinilo, tienilo, futilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tiazolilo y los ejemplos de radicales no aromáticos incluyen variantes parcial y totalmente saturadas de las anteriores. La expresión "alquilo de C1-C4" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas totalmente saturadas que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etil, rvpropílo, iso-propilo, t^butilo y jvhexílo. Por consiguiente deben ser construidas las expresiones tales como "alcoxi", "cicloalquilo", "alquiltio", "alquilsulfonilo", "alquílsulfinilo" y "haloalquilo". La expresión "alquenilo de C2-Cg" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo, 2-propenilo y 2-hexenilo. Por consiguiente deben ser construidas las expresiones tales como cicloalquenilo, alqueniloxi y haloalquenilo. La expresión "alquinilo de C2-C6" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, 2-propinilo y 2-hexinilo. Por consiguiente deben ser construidas las expresiones tales como cicloalquinilo, alquiniloxi y haloalquinilo. Las subclases de lo anterior incluyen alquilo, alquenilo o grupos alquinilo con hasta 4 o hasta 2 átomos de carbono. En el contexto de la presente especificación los términos "arilo" y "sistema de anillo aromático" se refieren a sistemas de anillo los cuales pueden ser mono-, bi- o tricíclicos. Los ejemplos de tales sistemas de anillos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo o fenantrenilo. Los átomos de nitrógeno en el anillo pueden ser cuaternizados u oxidados. En el contexto de la presente especificación el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo y consiste ya sea de un anillo individual o de dos o más anillos fusionados. De preferencia, los anillos individuales contendrán hasta cuatro y los sistemas bicíclicos hasta cinco heteroátomos, los cuales, de preferencia se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de tales grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 1 ,2,3,4-tiatriazolilo, 1,2,3,5-tiatriazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4,5-tetrazinilo, benzofurilo, bencisofurilo, benzotienilo, bencisotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinílo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazínilo, purinilo, pteridinilo y indolícinilo. En el contexto de la presente especificación, el término "anillo carbocíclico o heterocíclico parcialmente saturado o fusionado saturado" se refiere a un sistema de anillo fusionado en el cual un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros está fusionado a un anillo de benceno. Los ejemplos de tales sistemas incluyen bencimidazonilo, benzoxazolinilo y benzodioxolilo. La WO-A-9413652 enseña diversos métodos sintéticos para la preparación de tales compuestos. Por ejemplo, compuestos de la fórmula general I pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula general II: p en donde A, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula general I. El documento de la técnica anterior sugiere que los compuestos de la fórmula general II pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula general lll: A-NH2 I I I en donde A es como se definió en lo anterior para la fórmula general I; con un compuesto de la fórmula general IV: R2R3C0 IV en donde R2 y R3 son como se definieron en lo anterior para la fórmula general I; y el ácido glicólico para dar a compuesto de la fórmula general V: en donde A, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula general I. El compuesto de la fórmula general V puede entonces ser convertido en un compuesto de la fórmula general II por reacción primero con una base fuerte y luego con un compuesto de la fórmula VI : VI en donde Ar es, por ejemplo, un grupo p-tolilo y Ar' es un grupo fenilo. Sin embargo, este método para la preparación de compuestos de la fórmula general I no siempre es conveniente ya que, aunque la conversión de los compuestos de la fórmula general II a los compuestos de la fórmula general I es relativamente eficiente y de alto rendimiento, la reacción entre los compuestos de las fórmulas generales I I y IV y el ácido glicólico es frecuentemente de bajo rendimiento y podría ser difícil de adaptar para utilizarse en una escala industrial. La reacción entre los compuestos de las fórmulas generales V y VI tampoco son particularmente muy adecuados para utilizarse a gran escala. Por lo tanto, para la fabricación eficiente a gran escala de los compuestos de la fórmula general I, es necesario un proceso mejorado para la producción de intermediarios de la fórmula general II. Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula general II como se definió en lo anterior, el proceso que comprende ciclizar un compuesto de la fórmula general Vil: I I vp en donde A, R2 y R8 son como se define para la fórmula general I, R2^ es hidrógeno, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados a partir de halo, alquilo de C-j -Cg, O(alquilo de C<| -Cg) o nitro y R 21 es alquilo de C-t -Cg, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco de los sustituyentes mencionados en lo anterior para R20. Cuando R20 es bencilo o bencilo sustituido, la ciclización puede ser obtenida mediante reducción y un método de reducción particularmente adecuado es la hidrogenación. La hidrogenación puede ser llevada a cabo sobre un catalizador, de manera adecuada un catalizador de paladio, en la presencia de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético. Los solventes incluyen aquellos cuya utilización es estándar en reacciones de hidrogenación, por ejemplo, alcanoles inferiores (por ejemplo, metanol o etanol) o hidrocarburos clorados inferiores (por ejemplo, diclorometano). Alguna experimentación puede ser necesaria para determinar el mejor solvente para cualquier reacción particular, pero éste será una materia de rutina para aquellos expertos en la técnica. Cuando R20 es bencilo o bencilo sustituido, se prefiere que R21 sea también bencilo o bencilo sustituido y, de mayor preferencia que sea idéntico a R20. Ciertos grupos de bencilo sustituido pueden ser eliminados bajo otras condiciones; el metoxibencilo por tratamiento con ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacétic?, o por métodos oxidativos, por ejemplo, utilizando nitrato de amonio concentrado o dicloro- o diciano-quinona; el o-nitrobencilo puede ser eliminado por fotolisis. Por otra parte, cuando R2u es hidrógeno, la ciclización puede ser llevada a cabo mediante reacción con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, particularmente en cloruro de hidrógeno gaseoso, en un solvente orgánico tal como 1 ,4-dioxano. Cuando R2^ es hidrógeno, se prefiere que R21 sea alquilo de Ci -Cg- La ciclización de un compuesto de la fórmula general Vil, proporciona el compuesto de la fórmula general I I en alto rendimiento y es también relativamente barato y simple de manejar. Los compuestos de la fórmula general Vil pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general VIII: Vffl en donde A y R2^ son como se definieron en lo anterior, mediante reacción con los compuestos de fórmula IX: DC en donde X es un g rupo saliente tal como un halógeno, particularmente cloro, y R2, R8 y R2 son como se definen anteriormente. Para resultados óptimos, la reacción puede ser llevada a cabo en un solvente acuoso/orgánico mezclado, por ejemplo, agua/diclorometano y en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio y un catalizador de transferencia de fase tal como yoduro de tetrabutilamonio. Los compuestos de la fórmula general IX son fácilmente d isponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por el químico experto. Los compuestos de la fórmula general VI I I pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general lll mediante reacción con los compuestos de la fórmula general X: donde R2^ es como se define anteriormente para la fórmula general Vil . El compuesto de la fórmula general X puede ser convertido a cloruro ácido utilizando un agente clorado tal como cloruro de oxalilo en la presencia de N,N-dimetilformamida (DMF) antes de la reacción con el compuesto de la fórmula general l ll . La reacción puede tomar lugar en un solvente orgánico, de preferencia un solvente clorado tal como diclorometano. Alternativamente, los compuestos de la fórmula general VIII pueden ser preparados poniendo un compuesto de la fórmula lll en forma conjunta en solución con un compuesto de la fórmula X en la presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC). La DCC se convierte a diciclohexilurea, la cual puede ser fácilmente separada de la mezcla de reacción, y el producto (VIII) es recuperado de la solución de reacción. Los solventes adecuados para este proceso incluyen hidrocarburos clorados (por ejemplo, diclorometano) y éteres (por ejemplo, dietiléter).

Los ácidos carboxílicos de la fórmula general X pueden ser preparados a partir de esteres de la fórmula general XI: XI en donde R ^ se define anteriormente y R22 es hidrógeno, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados a partir de halo, alquilo de C-j -CQ , 0(alquilo de C-j -Cg) o nitro; por métodos conocidos tales como tratamiento con carbonato de potasio acuoso en un solvente tal como tetrahidrofurano (TF). Los esteres de la fórmula general XI pueden ser preparados a partir de ácido dicloroacético mediante reacción con una mezcla de un alcohol de la fórmula general R20OH , en donde R2^ es como se define anteriormente para la fórmula general Vil, y su correspondiente alcóxido de metal alcalino. La reacción usualmente será llevada a cabo en el alcohol apropiado. Todos los materiales iniciales de esta reacción son fácilmente disponibles. La ruta descrita en lo anterior es particularmente adecuada para la preparación de los compuestos de la fórmula general Vil en la que R20 es bencilo o bencilo sustituido. Puede ser preferible sintetizar los compuestos en los cuales R2 ? es hidrógeno a partir de los compuestos de la fórmula general XI I : xp donde A, R2 y R8 son como se d efi nen para la fórmula general I , R21 es como se defi ne anteriormente y R28 es alquilo de C-j -Cg, bencilo, o arilo tal como fen ilo, cualq uiera de los cuales pueden ser sustitu idos opcionalmente mediante los sustituyentes mencionados en lo anterior para R20; mediante un proceso de dos etapas, en el que el compuesto es tratado ya sea con u n ác ido fuerte o con un agente de acilación y entonces calentado con una base débil . El reactivo utilizado puede ser ác ido clorhídrico, típicamente de aproximadamente una concentrac ión de 2M , o, de preferencia, anhídrido trifluoroacético en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) . La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de aproxi madamente 5o a 40°C, más usualmente de aproximadamente 15° a 25°C . En la segunda etapa, la mezcla de reacción se neutraliza con una base, típicamente una base acuosa débil tal como bicarbonato de sodio. La base puede ser agregada a la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 15° a 25°C antes de calentar la mezcla a la temperatura de reflujo del solvente. En algunos casos, el tratamiento de un compuesto de la fórmula general XII con un ácido fuerte, resultará en la producción de un compuesto de la fórmula general I I sin aislamiento del intermediario de la fórmula general intermedia Vil . Sin embargo, particularmente en los casos en donde el grupo A tiene sustituyentes de atracción de electrones, tal como trifluorometilo, éste puede conducir a problemas con reacciones laterales, por ejemplo hidrólisis acida, y por lo tanto, a bajos rendimientos del producto requerido de la fórmula general II . Es de mayor preferencia, por lo tanto, que las condiciones leves, tal como el uso de cloruro de hidrógeno gaseoso en un solvente anhidro, sean empleadas ya que esto asegura que el rendimiento sea significativamente mayor. Los compuestos de la fórmula general XII pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula general XIII: xm en donde A, R2, R8, R2 y R28 son como se definen anteriormente utilizando, por ejemplo, un agente oxidante tal como peryodato de sodio. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente polar tal como una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura de 0o a 100°C. Frecuentemente, el peryodato se agregará al compuesto de la fórmula general XIII con enfriamiento entre 0o y 10°C antes de permitir que la mezcla de reacción se caliente a aproximadamente 15° a 25°C. Los compuestos de la fórmula general XI I I pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula general XIV: XJV en donde A y R28 son como se definen anteriormente; mediante reacción con un compuesto de la fórmula general IX como se define en lo anterior. La reacción requiere condiciones básicas las cuales pueden ser proporcionadas mediante, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, el cual puede ser mezclado con un solvente orgánico tal como diclorometano. En este caso, un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo cloruro de benciltrietilamonio, puede también estar presente. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 10° a 30°C, de preferencia a aproximadamente 20°C. Los compuestos de la fórmula general XIV pueden ser sintetizados por reacción de un compuesto de la fórmula general lll con un compuesto de la fórmula general XV: XV en donde R28 es como se define anteriormente y R24 es alquilo de C-j -Cg. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio. La temperatura de reacción preferida es de 10° a 30°C, generalmente aproximadamente 20°C. Los compuestos de las fórmulas generales lll y XV están fácilmente disponibles o pueden ser preparadas utilizando métodos de la literatura por el químico experto. Una vez obtenidos mediante el método de la presente invención, los compuestos de la fórmula general II pueden ser convertidos a herbicidas de la fórmula general I en una variedad de formas.

Por lo tanto, en un segundo aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general I como se define anteriormente, el proceso comprende sintetizar un compuesto de la fórmula general II mediante el proceso del primer aspecto de la invención y subsecuentemente convertir el compuesto de la fórmula general II a un compuesto de la fórmula general I por cualquier método adecuado. En un método, un compuesto de la fórmula general I I puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula general XVI, XVII, XVIII o XIX: O O o R1^ JlCI R'O X Cl R1-N=C=O RWN X Cl xvi xvp xvm xix donde R1 y R4 son como se definen anteriormente para la fórmula general I; resultando en la producción de los compuestos de la fórmula general I en la cual Y es O y en el cual n es 0, Z es O, Z es NH y Z es NR4, respectivamente. De manera similar, un compuesto de la fórmula general II puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula general XX: XX en donde R1 es como se define anteriormente para la fórmula general I . Esto da un compuesto de la fórmula general I en la cual Y y Z son ambas O . Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo e n un solvente orgánico tal como d iclorometano. C uando se hace reaccionar el compuesto con un isocianato de la fórmula general XVI I I , puede ser ventajoso inclui r en la mezcla de reacc ión una cantidad catalítica de eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos de la fórmula general II pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula general XXI : XXI donde R2 y R8 son como se definen para la fórmula general I y R25 es cloro, metansulfoniloxi o toluensulfoniloxi . Los compuestos en los cuales R § es metano o toluensulfoniloxi , pueden ser obtenidos mediante reacción con cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensu lfonilo como es apropiado, aunque, en algunos casos , el compuesto en el cual R $ es cloro puede obtenerse, particularmente en la reacción con cloruro de metansulfonilo. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0o a 30°C , usualmente a aproximadamente 5°C , en un solvente orgán ico tai como d iclorometano y en la presencia de una base tal como trietilamina . Los compuestos de la fórmula general XXI pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula general XXI I : en donde R2 y R8 son como se defi nen para la fórmula general I y R1 ^ es N H R6 donde R6 es como se define en la fórmula general I; mediante reacción con amoniaco o una amina de la fórmula NH2 6. La reacción puede ser l levada a cabo a una temperatura de 0o a 80°C , de preferencia de 0°C a 50°C. Es frecuente el caso en que la reacción se inicia a 0°C y subsecuentemente se permite calentar a temperatura ambiente, después de que la mayoría del reactivo ha sido convertido a producto. Usualmente, la reacción tomará lugar en un solvente orgánico, particularmente en éter tal como dietiléter o tetrahidrofurano (THF). Los compuestos de la fórmula general XXI I pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula general en los cuales Y es NR6 por reacción con un compuesto de la fórmula general XVI , XVII, XVIII o XIX utilizando las condiciones de reacción descritas en lo anterior para la conversión de un compuesto de la fórmula general I I a un compuesto de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I pueden también ser convertidos a otros compuestos de la fórmula general I . Por ejemplo, compuestos enlazados de la fórmula general I en la cual Y es NR6 y Z es NR4 y R4 y R6 forman un puente, pueden ser sintetizados en una variedad de formas. Los compuestos en los cuales el puente es representado por la fórmula -Q1 -C(=0)- pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de la fórmula general I en la cual Z es NH y Y es N-Q1 -C(=O)-L en la cual L es un grupo saliente tal como metoxi, etoxi , cloro y Q1 es como se define anteriormente. La reacción, de preferencia, es llevada a cabo en la presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, en forma adecuada en un solvente tal como THF. Usualmente, la temperatura de reacción estará en el rango de 0o a 80°C, de preferencia, a temperatura ambiente. Pueden ser sintetizados alternativamente de los compuestos de la fórmula general (II) en los cuales R2 es un grupo saliente tal como I o Br por reacción con una imidazolindiona de la fórmula general XXIII: xxm en donde cada uno de R 2 y R1 8 independientemente representan hidrógeno o alquilo de C-| -Cg. La reacción es llevada a cabo en un solvente orgánico tal como N , N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, en la presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio. Los compuestos en los cuales el puente es representado por la fórmula -C(=0)-C(=0)- o -C(=0)-Q2-C-(=0)- puede ser sintetizada a partir de los compuestos de la fórmula general I en la cual ambas Y y Z son N H por reacción con un compuesto de la fórmula LC(=O)-C(=O)L o LC(=0)-Q2-C(=O)L en la cual Q2 y L son como se definen anteriormente. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico tal como tolueno a una temperatura de 30° a 120°C.

Frecuentemente, la reacción se llevará a cabo a una temperatura de aproximadamente 80°C. Los compuestos, en los cuales el puente está representado por la fórmula -HC=CH-, pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de la fórmula general I en la cual Z es NH y Y es NCH2CHL2, donde L es un grupo saliente como se define anteriormente. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente tal como THF bajo condiciones acidas, las cuales pueden proporcionarse por la presencia de un ácido inorgánico acuoso tal como ácido clorhídrico. La temperatura de reacción puede ser de 5o a 50°C pero, en la mayoría de los casos, será la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula general I, en los cuales el puente está representado por la fórmula -CH=CH-, pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula general I en la cual el puente es representado por CH2-CH2 por reducción, por ejemplo hidrogenación sobre un catalizador de paladio o platino. Las hidrogenaciones catalíticas pueden ser llevadas a cabo en un solvente tal como acetato de etilo. La reacción usualmente procede a una velocidad aceptable a temperatura ambiente y a una presión de 1 a 5 bares. Los compuestos, en los cuales el puente está representado por la fórmula -C(=0)CH2-, pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de la fórmula general I en la cual Y y Z son ambos NH por la reacción con CHO- CHO . La reacción puede ser llevada a cabo bajo cond iciones acidas, las cuales pueden ser proporcionadas por la presencia de una cantidad catalítica de, por ejemplo, ácido p_-toluensulfónico. U n ejemplo de un solvente de reacción adecuado es tolueno y la reacción es de preferencia llevada a cabo bajo condiciones Dean y Stark a una temperatura de aproximadamente 80° a 1 20°C , típicamente a 1 1 0°C . Condiciones similares de reacción puede n también ser utilizadas para la síntesis de compuestos de la fórmula general I en la cual el puente está representado por la fórmula -CH2-OCH 2-. Si n embargo, en este caso, el paraformaldeh ído es utilizado en l ugar del CHO-CHO . Esta reacción particular puede ser adaptada por aq uellos expertos en la técnica para la síntesis de otros compuestos de puente . La invención será ahora descrita con mayor d etal le en los sig uientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Preparación de 5-t-butilcarbamoiloxi-3(3-trifluorometilfeníl)oxazolidin-4-ona Etapa 1 Preparación de dibenciloxiacetato de bencilo Se agrega una solución de ácido dicloroacético (1 2.89g) en alcohol bencílico (50ml) a una solución de benciióxido de sodio a partir de hidruro de sodio (1 3.53g , 55% de dispersión en aceite mineral) en alcohol bencílico (150ml). La mezcla resultante se calienta a 190°C durante cuatro horas, entonces el solvente se extrae por destilación bajo presión reducida. El residuo se tritura con éter, el sólido se elimina por filtración y se distribuye entre ácido clorhídrico (2N) y éter. Los extractos se secan sobre sulfato de magnesio y evaporan bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en sílice, utilizando diclorometano como eluyente, para dar dibenciloxiacetato de bencilo (12.50g) como un aceite incoloro. Ninguno del ácido correspondiente esperado se eluyó con más solventes polares. RMN (CDCI3): d 4.7(4H,dd), 5.1 (1H,s), 5.2 (2H,s), 7.3 (15H,m). MS: M+ 362. NB Cuando el residuo se trituró con éter, parece que algo del producto éster pudo haberse perdido; el procedimiento de elaboración deberá ser modificado en vista del éster, antes que el ácido sea producido.

Etapa 2 Preparación de ácido cibenciloxiacético Se agregan agua (20ml) y carbonato de potasio (10.64g) a una solución de dibenciloxiacetato de bencilo (11.15g, preparado como se describe en la Etapa 1 anterior) en tetrahidrofurano (80 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante veinticuatro horas. Se permite enfriar, vertida en agua, extraída con éter, acidificada con ácido clorhídrico concentrado y nuevamente se extrae con éter. El extracto de la solución acida se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio y evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8.12g), utilizado sin purificar en la etapa 3. RMN (CDCI3): d 4.7 (4H, m), 5.1 (1 H, s amplio), 7.3 (10H,m), 9.2 (1 H, s amplio).

Etapa 3 Preparación de 2,2-dibenciloxi-N(3-trifluorome-tilfenil)acetamida Se enfría una solución agitada de ácido dibenciloxiacético (4.0g, preparada como se describe en la Etapa 2) en diclorometano (40ml) a 0°C y tratada por goteo con, 4-N, N-dimetilformamida (100 mg) y cloruro de oxalilo (2.0g) sucesivamente. Después de treinta minutos, se agregan piridina (3.52g), 3-trifluorometil anilina (2.54g) y 4-dimetilaminpiridina (100 mg). La mezcla se agita a 0°C durante treinta minutos adicionales, entonces se permite calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas, se vierte en agua, extraído con acetato de etilo y los extractos lavados sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, agua, solución de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Después se seca sobre sulfato de magnesio, los extractos se evaporan bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.62g) como una goma naranja, suficientemente pura para ser utilizada en la Etapa 4. RMN (CDCI3): d 4.7(4H,dd), 5.1(1H,s), 7.3(12H,m), 7.8(1H,dd), 7.85(1H,s), 8.5(1H,s amplio).

Et pa 4 Preparación de 2,2-dibenciloxi-N-benciloximetil-N(3-trifluorometilfenil)-acetamide Se agregan 2,2-Dibenciloxi-N(3-trifluorometilfenil)acetamida, (4.75g, preparado como se describe en la Etapa 3), clorometiléter de bencilo (1.79g) y yoduro de tetrabutilamonio (100mg) sucesivamente a una mezcla vigorosamente agitada de solución de hidróxido de sodio acuoso (100ml, 50%) y diclorometano (100ml). Después de agitar durante dieciocho horas, la mezcla se extrajo varias veces con diclorometano y los extractos lavados con salmuera. Después se secó sobre sulfato de magnesio, los extractos se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, utilizando acetato de hexano-etilo (4:1) como eluyente, para dar el compuesto del título (2.87g). RMN (CDCI3): d 4.6(6H,m), 4.9(1H,s amplio), 5.15(2H,s amplio), 7.3(18H,m), 7.55(1H,dd).

Etapa 5 Preparación de 5-hidroxi-3(3-trifluorometilfenil)oxa-zolidin-4-ona Una mezcla de 2,2-díbenciloxi-N-benciloximetil-N(3-trifluorometilfenil)-acetamida (0.27g, preparado como se describe en la Etapa 4), 10% de paladio sobre carbono (50mg), de ácido trifluoroacético (1ml) y diclorometano (50ml) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante cinco horas. Se filtra a través de Hyflo Superce|TMf evapora bajo presión reducida y se somete a cromatografía en sílice, utilizando diclorometan-etanol (49:1) como eluyente para dar el compuesto del título (0.07g) como un sólido ceroso, p.f. 75-76°C. RMN (CDCI3): d 5.35(1H,s amplio), 5.45(1H,d), 5.7(2H,m), 7.5(2H,m), 7.65(1H,d), 7.7(1H,s).

Etapa 6 5-t-Butilcarbamoiloxi-3(3-trifluorometilfenil)oxa-zolidin-ona El compuesto del título se prepara mediante el método descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 2 siguiente. Los datos de caracterización se dan en el Ejemplo 2.

EJEMPLO 2 Preparación de 5-(t-Butilcarbamoiloxi)-3-(3-trifluorometil-fenil)oxazolidín-4-one Etapa 1 Preparación de 2-(metiltio)-N-(3-trifluoro-metilfenil)acetamida Se agrega 3-trifluorometilaniline (16.1g) por goteo a una suspensión agitada rápidamente de hidruro de sodio lavado con hexano (4.0g, 60% en aceite mineral) en dimetilsulfóxido (50ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, con un baño de agua fría a 20°C. Después 30 minutos se agrega etil (metiltio)acetato (14.7g) por goteo con enfriamiento a 20°C. Después de agitar durante 3 horas se agrega cuidadosamente fosfato de dihidrógeno de potasio acuoso semi-saturado (300ml) con enfriamiento a 20°C. La mezcla se extrae con dietiléter (5x100ml), el extracto se lava con agua (2x50ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el éter se evapora bajo presión reducida para dejar al producto sin refinar como un sólido amarillo (23.8g). Una muestra se recristaliza a partir de la solución de hexano para análisis. p.f. 75-77°C. 1H RMN (CDCI3): d 2.21(3H,s); 3.38(2H,s); 7.45-7.85(4H,m); 8.85(1H,s amplio).

Etapa 2 Preparación de N-(Etoximetil)-N-(3-trifluorome-tilfen i I )-2-(metiltio) acetamida Se agrega por goteo clorometil etiléter (18.1g), durante 20 minutos, a una mezcla agitada vigorosamente de producto sin refinar de la Etapa 1 (21.8g) disuelta en diclorometano (50ml), 52% hidróxido de sodio acuoso (34g) y cloruro de bencil trietilamonio (0.2g), con baño de agua enfriada a 20°C. Después de 30 minutos la mezcla se trata con fosfato de dihidrógeno de potasio acuoso hasta un pH de 8, a 20°C, extraído con diclorometano (5x100ml), el extracto se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida para dar el producto sin refinar como un aceite amarillo (27.5g). H RMN (CDCI3): d 1.23(3H,t); 2.21(3H,s); 3.0(2H,s); 3.68(2H,c amplio); 5.1(2H,s); 7.58(4H,m).

Etapa 3 Preparación de N-(Etoximetil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-2-(metilsulfinil)acetamide Se agrega por goteo una solución de periodato de sodio (20.5g) en agua (190ml) a una solución agitada de producto sin refinar de la Etapa 2 en etanol (850ml) a 5°C. Se permite a la mezcla alcanzar 20°C gradualmente y se agita durante 24 horas, entonces se concentra bajo presión reducida. El concentrado se extrae con diclorometano (500ml), el extracto se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida para dar el producto sin refinar como un aceite café (27.5g). H RMN (CDCI3): d 1.24(3H,t); 2.76(3H,s); 3.56(2H,s); 3.67(2H,c); 5.12(2H,s); 7.51-7.69(4H,m).

Etapa 4 Preparación de 5-Hidroxi-3-(3-trifluorometilfenilo)-oxazolidin-ona Se agrega por goteo anhídrido trifluoroacétíco (1 7.6g) a una solución agitada de producto sin refinar de la Etapa 3 en tetrahidrofurano (220ml) con un baño de agua enfriada a 20°C. Después 2 horas la mezcla se deja reposar durante 20 horas. Se agrega una solución de carbonato de hidrógeno de sodio (14.1 g) en agua (220ml) durante 5 minutos con agitación y enfriamiento a 20°C. Después de 30 minutos la mezcla se lleva a reflujo durante 4 /2 horas, se enfría a 25°C, se extrae con diclorometano (3x300ml), el extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite café (21 .4g). El aceite café (20.09g) se disuelve en 1 ,4-dioxano (500ml) y el gas de cloruro de hidrógeno se burbujea durante 3 /4 horas, con agitación, a 23°C. La mezcla se deja en un frasco tapado durante 20 horas, se concentra bajo presión reducida, se disuelve en diclorometano (400ml), se neutraliza con un mínimo de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra bajo presión reducida a un aceite café (21 .9g). El aceite se somete a cromatografía en columna en gel de sílice, gradiente se eluye con mezclas de diclorometano/t-butilo metiléter para dar el producto sin refinar como una goma amarilla (4.7g). La goma se cristaliza a partir de una solución de hexano para dar a sólido amarillo. 1 H RMN (CDCI3): d 4.43(1 H,s amplio); 5.49(1 H,s); 5.68(2H,m); 7.49-7.8(4H,m).

Etapa 5 Preparación de 5-(t-ButilcarbamoiloxÍ)-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Se agrega por goteo trietilamina (0.16g) a una solución agitada de producto sin refinar de la Etapa 4 (0.4g) y t-butilísocianato (0.32g) en diclorometano (5ml). Después de 5 horas la mezcla se concentra bajo presión reducida a una goma café. La goma se somete a cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexano/t-butil metiléter para dar una goma amarilla la cual se cristaliza a partir de la solución de hexane para dar el producto como un sólido blanco (0.11 g, p.f. 125-6°C). H RMN (CDCI3): d 1.34(9H,s); 4.86(1 H,s amplio); 5.53(1 H.d); 5.65(1 H,d); 6.19(1 H,d); 7.5-7.8(4H,m).

EJEMPLO 3 Preparación de 5-(3-alil-1 -t-butil-3-ureido)-3-(3-trifluoro-metilfenil)oxazolidin-4-ona Etapa 1 Preparación de 5-cloro-3-(3-trifluorome-tilfenil)oxazolidin-4-ona Se agrega cloruro de metansulfonilo (16mg) a una solución agitada de 5-hidroxi-3-(3-trifluorometilfe-nil)oxazolidin-4-ona (27mg, Ejemplo 2, Etapa 4) en dietiléter (1 ml). Después de 5 minutos se agrega trietilamina (18mg) y la mezcla agita durante 20 horas. Se agrega agua (1 ml), la mezcla se extrae con éter (3x5ml), el extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el producto sin refínar como un aceite amarillo (22mg). H RMN (CDCI3): d 5.56(1H,d); 5.72(1H,d); 6.3(1H,s); 7.5-7.8(4H,m).

Etapas 1 y 2 Preparación de 5-(alilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-one Se agrega cloruro de metansulfonilo (0.9g) disuelto en dietiléter (2ml) a una solución agitada de 5-hidroxi-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona (1.0g, Ejemplo 2, Etapa 4) en diclorometano (6ml). Se agrega trietilamina (0.8g) disuelta en éter (2ml) y la mezcla se deja a la reacción exotérmica a 35°C. Después de 21/ horas la mezcla se enfría en un baño de agua helada y una solución de alilamina (0.92g) en éter (2ml) es agregada por goteo. Después de 1 hora la mezcla se trata con cloruro de sodio acuoso (20ml), se extrae con éter (3x80ml), el extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el producto sin refinar como un goma amarilla (1.3g). 1H RMN (CDCI3): d 3.49(2H,d); 5.13(1H,dd); 5.21(1H,s); 5.3(1H,m); 5.44(1H,d); 5.48(1H,dd); 5.9(1H,m); 7.5-7.8(4H,m).

Etapa 3 Preparación de 5-(3-alil-1-t-butil-3-ureido)-3-(3-trifluorometilfenil)oxazol¡din-4-ona Se agita una solución del producto de la Etapa 2 (0.43g) en t-butílisocianato (2ml) durante 2 horas entonces se deja durante 20 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar una goma amarilla la cual se sujeta a cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con diclorometano: t-butilmetiléter 98:2. Esto da un sólido amarillo el cual se recristaliza a partir de solución de hexano para dar un producto como un sólido blanco (0.21 g). p.f. 149-150°C. 1 H RMN (CDCI3): d 1 .31 (9H,s); 3.86(2H ,m); 4.73(1 H,s); 5.32(1 H,d); 5.45(1 H,d); 5.46(1 H,dd); 5.56(1 H,t); 5.88(1 H,s); 5.95(1 H,m); 7.5-7.8(4H,m).

EJEMPLO 4 Preparación de 5-[N-(N-alil-2-t-butilacetamido)]-3-(3-tri-fluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Se agrega por goteo piridina (0.24g) a una solución agitada de cloruro de t-butilacetil (0.4g) en diclorometano (2ml) y la solución resultante se agrega por goteo a una solución agitada de 5-(alilamino)-3-(3-tnfluorometil-fenil)oxazolidin-4-ona (0.43g, Ejemplo 3 Etapa 2) en diclorometano (8ml) a 7°C. Después de agitar a 7°C durante 2 horas se agrega cloruro de sodio acuoso (10ml), la mezcla se extrae con dietiléter (3x50ml), el extracto se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar una goma amarilla. La goma se sujeta a cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:t-butil metiléter 99:1 para dar a sólido amarillo el cual produce el producto como un sólido blanco (0.26g) en trituración con hexano frío. p.f. 92-93°C. H RMN (CDCI3): d 1.07(9H,s); 2.26(2H,c); 4.13(2H,d); 5.32(1H,d); 5.33(1H,s); 5.47(1H,d); 5.48(1H,d); 5.62(1H,s); 5.89(1H,m); 7.4-7.8(4H,m).

EJEMPLO 5 Preparación de 5-[2-(2-metilbutil)carbamoiloxi]-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara por a método análogo al Ejemplo 2. p.f. 88-89°C. 1H RMN (CDCI3): d 0.88(3H,t); 1.29(6H,s); 1.68(2H,c); 4.77(1H,s amplio); 5.54(1H,d); 5.65(1H,t); 6.19(1H,d); 7.5-7.8(4H,m).

EJEMPLO 6 Preparación de 5-[2-(2-metil-3-butinil)car-bamoiloxi]-3-(3-tri-fluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara por un método análogo al Ejemplo 2. 1H RMN (CDCI3): d 1.64(3H.s); 1.65(3H,s); 2.36(1H,s); 5.14(1H,s amplio); 5.54(1H,d); 5.66(1H,t); 6.24(1H,d); 7.5-7.8(4H,m).

EJEMPLO 7 Preparación de 5-[2-(2-metil-3-butenil)carba-moiloxi]-3-(3-trifluorometilfenilo)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara por hidrogenación parcial del producto del Ejemplo 6 sobre un catalizador Lindiar. p.f.89-91ßC. H RMN (CDCI3): d 1.44(6H,s); 4.96(1H,s amplio); 5.09(1H,d); 5.15(1H.d); 5.53(1H,d); 5.65(1H,dd); 5.97(1H,dd); 6.19(1H,d); 7.5-7.8(4H,m).

EJEMPLO 8 Preparación de 5-(3-metil-1-t-butil-3-ureido)-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara por un método análogo al Ejemplo 3. p.f. 114-116°C. 1H RMN (CDCI3): d 1.37(9H,s); 2.91(3H,s); 4.53(1H,s amplio); 5.47(1H,t); 5.56(1H,t); 6.08(1H,s); 7.5-7.9(4H,m). El precursor compuesto fue 5-(metilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona. 1H RMN (CDCI3): d 2.57(3H,m); 5.2(1H,d); 5.46(1H,d); 5.5(1H,dd); 7.5-7.9(4H,m).

EJEMPLO 9 Preparación de 5-[N-(2-t-butil-N-metilacetamido)]-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara por un método análogo al Ejemplo 4. p.f. 116-117°C. 1H RMN (CDCI3): d Rotámero principal: d 1.09(9H,s); 2.32(2H,s); 3.13(3H,s); 5.5(1H,d); .6(1H,t); 5.9(1H,s amplio); 7.5-7.8(4H,m). El compuesto precursor se detalla en el Ejemplo 8.

EJEMPLO 10 Preparación de 5-[N-(2-t-butilacetamido)]-3-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara por un método análogo al Ejemplo 4. p.f. 159-161°C. H RMN (CDCI3): d 1.07(9H,s); 2.14(2H,s); 5.49(1H,d); 5.53(1H,dd); 5.59(1H,t); 6.41(1H,bd); 7.5-7.8(4H,m). El precursor compuesto fue 5-amino-(3-trifluorometilfenil)oxazolidin-4-ona. 1H RMN (CDCI3): d 2.35(2H,d amplio; 5.23(1H,t); 5.42(1H,d); 5.49(1H,dd); 7.5-7.8(4H,m).

EJEMPLO 11 5-(t-butilcarbamoiloxi)-3-(3-trifluorometoxifenil)-oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2.

Etapa 1 Preparación de 2-(metiltio)-N-(3-trifluorome-toxifenil)acetamida Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2, Etapa 1. 1H RMN (CDCI3): d 2.20(3H,s); 3.35(2H,s); 7.0(1H,d); 7.35(1H,t); 7.45(1H,d); 7.62(1H,s); 8.80(1H,s amplio). p.f.: 43.5-45°C.

Etapa 2 Preparación de N-(etoximetil)-N-(3-trifluorome-toxifenil)-2-(metiltio) acetamida Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2. H RMN (CDCI3): d 1.22(3H,t); 2.22(3H,s); 3.02(2H,s amplio); 3.68(2H,m); 5.10(2H,s); 7.18-7.29(3H,m); 7.47(1H,t).

Etapa 3 Preparación de N-(etoximetil)-N-(3-trifluorometoxifenil)-2-(metilsulfinil) acetamida Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. 1H RMN (CDCI3): d 1.24(3H,t); 2.76(3H,s); 3.59(2H,d); 3.67(2H,c); 5.11(2H,d); 7.12(1H,s); 7.22-7.36(2H,m); 7.51(1H,t).

Etapa 4 Preparación de 5-hidroxi-3-(3-trifluorometo-xifenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4. 1H RMN (CDCI3): d 5.44(1H,s); 5.65(2H,s); 7.06-7.16(1H,m); 7.37-7.45(2H,m); 7.60(1H,s).

Etapa 5 Preparación de 5-(t-butilcarbamoíloxi)-3-(3-trifluorometoxifenil)-oxazolidin-4-ona El compuesto del título se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2, Etapa 5.

H RMN (CDCI3): d 1.36(9H,s); 4.86(1H,s amplio); 5.50(1H,d); 5.63(1H,m); 6.21(1H,s); 7.08-7.16(1 H,m); 7.45(2H,m); 7.62(1H,s). p.f.: 85.5-87°C.

EJEMPLO 12 5-[2-(2-meti l-3-butin il)carbamoiloxi]-3-(3-trif luorometoxi-feni I )oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 21H RMN (CDCI3): d 1.65(6H,s); 2.37(1H,s); 5.13(1H,s amplio); 5.50(1H,d); .63(1H,m); 6.24(1H,s); 7.08-7.14(1H,m); 7.39-7.49(2H,m); 7.61(1H,s). p.f.: 95-97°C.

EJEMPLO 13 5-[2-(2-metil-3-butenil)carbamoiloxi]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 7.1H RMN (CDCI3): d 1.42(6H,s); 4.98(1H,s amplio); 5.08(1H,d); 5.16(1H,d); .50(1H,d); 5.61(1H,m); 6.19(1H,s); 7.11(1H,m); 7.37- 7.47(2H,m); 7.60(1H,s). p.f.: 80.5-82°C.

EJEMPLO 14 5-[2-(2-metilbutil)carbamoiloxi]-3-(3-trifluorometoxife-nil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 2. H RMN (CDCI3): d 0.88(3H,t); 1.30(6H,s); 1.68(2H,c); 4.78(1H,s amplio); 5.50(1H,d); 5.62(1H.m); 6.20(1H,s); 7.08-7.16(1H,m); 7.40-7.50(2H,m); 7.62(1H,s). p.f.: 74-77°C.

EJEMPLO 15 5-[N-(2-t-b util- N-metilacetam ido)]-3-(3-trif luorometoxi-feni l)oxazol id i n-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 4 a partir del intermediario 5-[metilamino]-3-(3-trifluorometoxifenil)oxazo-lidin-4-ona. Este intermediario se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2.

Intermediario: 1H RMN (CDCI3): d 2.57(3H,s); 5.18(1H,s); 5.41(1H,m); 5.47(1H,m); 7.05-7.13(1 H,m); 7.13-7.33(2H,m); 7.61(1H,s).

Producto: 1H RMN (CDCI3): d 1.09(9H,s); 2.32(2H,s); 3.12(3H,s); 5.47(1H,s); 5.58(1H,s); 5.95(1H,s amplio); 7.03-7.17(1H,m); 7.41-7.48(2H,m); 7.61(1H,s). p.f.: 99.5-102°C.

EJEMPLO 16 5[N-(2-t-butil-N-etilacetamido)]-3-(3-trifluorometoxife-nil)oxazolidin-4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 4 a partir del intermediario 5-(N-etilamino)-3-(3-trifluorometoxifenil)oxazo-lidin-4-ona, el cual se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 3, Etapa 2. Intermediario: 1H RMN (CDCI3): d 1.25(3H,t); 2.90(2H,c); 4.27(1H,s amplio); 5.20(1H,s); 5.40(1H,m); 5.46(1H,m); 7.04-7.11(1H,m); 7.38-7.50(2H,m); 7.60(1H,s).

Producto: H RMN (CDCI3): d 1.08(9H,s); 1.32(3H,t); 2.29(2H,d); 3.43-3.64(2H,m); 5.30(1H,s amplio); 5.45(1H,s); .58(1H,s amplio); 7.0-7.19(1H,m); 7.39-7.45(2H,m); 7.60(1H,s amplio). p.f.: 95-97°C EJEMPLO 1 7 5-[N-(2-t-butilacetamido)]-3-(3-trifluorometoxifenil)oxazolidin- 4-ona Este compuesto se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 4 a partir del intermediario 5-amino-3-(3-trifluorometoxifenil)oxazolidin-4-ona el cual se prepara utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 3, Etapa 9. Intermedíate: 1 H RMN (CDCI3): d 1 .62(2H,s amplio), .20(1 H,s amplio), 5.37(1 H,d), 5.45(1 H ,d), 7.03-7.13(1 H,m), 7.32-7.47(2H,m), 7.60(1 H,s). Producto: 1 H RMN (CDCI3): d 1 .07(9H ,s), 2.14(2H ,s), 5.45(1 H,s); 5.55(2H ,m); 6.39(1 H ,d amplio); 7.05-7.13(1 H ,m); 7.38-7.44(2H,m); 7.60(1 H ,s) . p.f.: 145-148°C (dec).

EJEMPLO 18 5-Hidroxi-3(3-trifluorometoxifenil)oxazolidin-4-ona Etapa I Preparación de 2,2-dibenciloxi-N(3-trifluorometiloxifenil)acetamida Se agrega una solución de ácido dibenciloxiacético (23.1 g) en dietiléter (200 ml) a una solución de 3-trifluorometoxianilina (15 g) en dietiléter (100 ml). Una solución de diciciohexildicarbodiimida (16.5 g) en dietiléter (100 ml) se agrega entonces en dos porciones. La mezcla se deja durante la noche y el sólido precipitado entonces se extrae por filtración y el filtrado se diluye con un mezcla de dietiléter y hexano (5:95) y se refrigera durante una hora . El sólido separado se recolecta y lava con hexano, dando el compuesto del título (10 g) con un punto de fusión de 75-77°C Etapa 2 Preparación de 2 ,2-dibenciloxi-N-benciloximetil-N(3-trifluorometoxifeni l)acetamida Se trata una solución de la amida preparada como se describe en la Etapa 1 (16.87g) en diclorometano (1 00 ml) con un solución de hidróxido de sod io (7.605g) en ag ua (30 ml) seguida por cloruro de benci ltrietilamon io (0.4 g) . Se ag rega bencilclorometiléter (8.1 6 ml) durante un periodo de 1 5 minutos mientras la mezcla se enfría para mantenerse por debajo de 1 5°C . La cromatog rafía de gas muestra que la mezcla conti ene aproximadamente 20% de material en agitación . La capa orgánica se preparar, se seca y evapora y se extrae otra vez en tetrahidrofurano (100 ml) y se agrega h idruro de sodio (0.3 g) . La mezcla se agita durante dos horas y se agrega bencil clorometiiéter (1 .565 g) durante un periodo de ci nco minutos. La agitación continúa durante una hora. La mezcla entonces se calienta a 30°C d urante 30 mi nutos, cuando todo el hidruro de sodio se ha disuelto. Se agrega más bencil clorometiléter (1 .565 g) y la mezcla agita durante otras cinco horas. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua y se extrae con acetato de etilo. La evaporación de los extractos producen un aceite amarillo (24.2 g) los cuales se utilizan directamente en la siguiente etapa enseguida.

Etapa 3 Preparación de 5-hidroxi-3(3-trifluorometoxifenil)oxazolidin- 4-ona Una solución en etanol (30 ml) del compuesto de tribencilo preparado en la Etapa 2 (1 .3 g) se agita con 5% de paladio sobre catalizador de carbón vegetal (0.1 g) y ácido trifluoroacético bajo una atmósfera de hidrógeno durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtra y evapora para dar un aceite amarillo. Este se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :9) y se somete a cromatografía en una columna de sílice para dar un aceite amarillo (0.41 g). El espectro de masa muestra que el aceite contiene el compuesto del título junto con una proporción de ácido de N-benc i lox i meti l-N-(3-trif I uorom etoxif en il)ac ético. Así, el proceso de la presente invención hace posible sintetizar compuestos de oxazolidinone de la fórmula general II en alto rendimiento y éste a su vez incrementa las posibilidades para una síntesis de gran escala de herbicidas de la fórmula general I.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula general II: p en donde: R2 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; A es un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidrocarbilo de C- -C-IO. -S(hidrocarbilo de C-J-C-JO), -SO(hidrocarbilo de C-j-C 0). -S?2(hidrocarbilo de C1-C10)» ciano, nitro, SCN, SiRc3 (en donde cada uno de Rc es independientemente alquilo de Ci-C4 o fenilo), COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR7R8, SF5, COOR7, S02NR7R8, OR9 O NR °R11; y en el cual cualquier átomo de nitrógeno de anillo puede ser cuaternizado u oxidado; alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes del grupo A puede combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros fusionado en el que cualquier carbono o átomo de nitrógeno cuaternizado puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidrocarbilo de C-|-C?o, -S(hidrocarbilo de C< -c1?)» -SO(hidrocarbilo de C-|-C-|o), -S?2(hidrocarbilo de C-|-C-io). ciano, nitro, SCN, SiRc3 (en donde cada uno de Rc es independientemente alquilo de C1-C4 o fenilo), COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR R8, SF5, COOR7, S02NR7R8, OR9 O NR10 11; y en el cual un átomo de carbono de anillo puede ser oxidado; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o hidrocarbilo de C-J-C-JO! R9 es hidrógeno, hidrocarbilo de C-|-C-|?-S?2(hidrocarbilo de CI-CIQ). CHO, CO(hidrocarbílo de C^-C-io). COO(hidrocarbilo de C1-C10) ° CONR7R8; R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidrocarbilo de C-|-C-|o» -O(hidrocarbilo de C-|-C10). S?2(hidrocarbilo de C-j-Cio). CHO, CO(hidrocarbilo de CI-C O), COO(hidrocarbilo de C1-C-10) ° CONR7R8; cualquiera de los grupos hidrocarbilo dentro del grupo A pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno (es decir, cloro, bromo, flúor, o yodo), hidroxi, S?2NRaRD (en donde Ra y RD son independientemente hidrógeno o alquilo de C<|-Cg), ciano, nitro, amino, mono- y di-alquilamino de C-j- Cg, acilamino, alcoxi de C-j-Cg, haloalcoxi de C-j-Cg, alquiltio de C-)-Cg, alquilsulfinilo de C^-Cg, alquilsulfonilo de C<|-Cg, carboxi, carboxiamida, en los que los grupos unidos al átomo N pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alcoxi de C-j-Cg carbonilo o arilo; el proceso caracterizado porque comprende ciclizar un compuesto de la fórmula general Vil: vp en donde A, R2 y R8 son como se definen para la fórmula general II, R2^ es hidrógeno, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados a partir de halo, alquilo de C-|-Cg, 0(alquilo de C-|-Cg) o nitro y R21 es alquilo de C-f-Cg, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco de los sustituyentes mencionados anteriormente para R20.

2. El proceso, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R20 es bencilo o bencilo sustituido y en el cual la ciclización se logra mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio en la presencia de ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético.

3. El proceso, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es bencilo o bencilo sustituido.

4. El proceso, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2u es hidrógeno y en el cual la ciclización se lleva a cabo mediante reacción con un ácido.

5. El proceso, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la ciclización se lleva a cabo utilizando cloruro de hidrógeno gaseoso en un solvente orgánico.

6. El proceso, de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado porque R21 es alquilo de Ci-Cg.

7. El proceso, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general Vil se prepara a partir de un compuesto de la fórmula general VIII. vm en donde A y R2^ son como se definen para la fórmula Vi l , por reacción con u n compuesto de la fórmula IX: IX en donde X es un g rupo saliente tal como un halógeno, particularmente cloro, y R2, R8 y R21 son como se definen para la fórmula Vi l ; en un solvente acuoso/orgánico mezclado, por ejemplo, agua/diclorometano y en la presencia de una base tal como hid róxido de sodio y un catalizador de transferencia de fase tal como yoduro de tetrabutilamonio.

8. El proceso, de conformidad con c ualqu iera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general V i l se prepara a partir de un compuesto de la fórmula general XII . xp donde A, R2 y R8 son como se definen para la fórmula general I y R28 es alquilo de C-| -Cg, bencilo, o arilo tal como fenilo, cualquiera de los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente mediante los sustituyentes mencionados en lo anterior para R2 ?; mediante un proceso de dos etapas, en el que el compuesto es tratado ya sea con un ácido fuerte o con un agente de acilación tal como anhídrido trifluoroacético y entonces calentado con una base débil.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general I: en donde A, R2 y R8 son como se define de la fórmula general II; Z es O, S o NR4; R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; n es 0 o 1; Y es O, S o NR6; R6 es H, CHO, o hidrocarbilo de CI-C-JO. el cual puede ser sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de OR16, COR16, COOR16, OCOR16, CN, halógeno, S(0)pR16 NR16R17, N02, NR 6COR17, NR16CONR17R18, CONR16R17 o heterociclilo; R16, R17 y R18 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidrocarbilo de C-j-Cg o halohidrocarbilo de C<|-Cg; p es 0, 1 ó 2; alternativamente: cuando Y es NR6 y ya sea Z es NR4 o n es 0, R6 y los sustituyentes de Z o R juntos pueden formar un puente representado por la fórmula -Q1-Q2- o -Q -Q2-Q8-, donde Q1, Q2 y Q3 cada una independientemente representan CR12R18, =CR12, CO, NR14, =N, O o S; cada uno de R12 y R18 independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-C4, OH o halógeno; R14 representa hidrógeno o alquilo de C1-C4; R1 es hidrógeno o hidrocarbilo de C1-C10 o heterociclilo que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con halógeno (es decir, cloro, bromo, flúor, o yodo), hidroxi, S?2NRaRD (en donde Ra y RD son independientemente hidrógeno o alquilo de C-f-Cg), SiRc3 (en donde cada Rc es independientemente alquilo o fenilo de C1-C4), ciano, nitro, amino, mono- y dialquilamino de C1-C4, acílamino, alcoxi de C-|-Cg, haloalcoxi de C^-Cg, alquiltio de C-j-Cg, alquilsulfinilo de C-j-Cg, alquilsulfonilo de C-^-Cg, carboxí, carboxiamida, en los que los grupos unidos al átomo N pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo inferior opcionalmente sustituido; alcoxi carbonilo de C-j-Cg o arilo; el proceso, caracterizado porque comprende preparar un compuesto de la fórmula general II por un proceso, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8 y convertir el compuesto de la fórmula general II a un compuesto de la fórmula general I por cualquier método adecuado.

10. El proceso, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general II se convierte a un compuesto de la fórmula general I en la cual Y es O por reacción con un compuesto de la fórmula general XVI, XVII, XVIII, XIX o XX: XV XX en donde R1 y R4 son como se define para la fórmula I. 1 1 . El proceso, de conformidad con al reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general II se convierte a un compuesto de la fórmula general XXI: XXI en donde R2 y R8 son como se definen para la fórmula II y R25 es cloro, metansulfoniloxi o toluensulfoniloxi, por reacción con cloruro de metansulfonilo o cloruro de toluensulfonilo como es apropiado: el compuesto de la fórmula general XXI se convierte en un compuesto de la fórmula general XXII : xxp en donde R2 y R8 son como se definen para la fórmula I y R1 ^ es NHR6, en donde R6 es como se define para la fórmula general I; por reacción con amonio o una amina de la fórmula NH2R6; y el compuesto de la fórmula general XXII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general XVI , XVII, XVIII, XIX o XX como se define en la reivindicación 10 para dar un compuesto de la fórmula general I en la cual Y es NR6. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula general (II), en donde: R2 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C-1-C4; A es un sistema de anillo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, hidrocarbilo de C-J-C-JO» -S(hidrocarbilo de C-|-C-|?)» -SO(hidrocarbilo de C-|-C-|o). -S?2(hidrocarbilo de C1-C?o)> ciano, nitro, SCN, SiRc3 (en donde cada uno de Rc es independientemente alquilo de C-1-C4 o fenilo), COR7, CR7NOR8, NHOH, ONR7R8, SF5, COOR7, S02NR7R8, OR9 O NR16R11; y en el cual cualquier átomo de nitrógeno de anillo puede ser cuaternizado u oxidado; alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes del grupo A puede combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros fusionado en el que cualquier carbono o átomo de nitrógeno cuaternizado puede ser sustituido con cualquiera de los grupos mencionados en lo anterior para A o en los que un átomo de carbono de anillo puede ser oxidado; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o hidrocarbilo de C-|-C-j?i R® es hidrógeno, hidrocarbilo de C-j-C-jOt SO (hidrocarbilo de C?-C-¡o). CHO, CO(hidrocarbilo de C-j-Cío). COO(hidrocarbilo de C?-C10) o CONR7R8; R1<> y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidrocarbilo de C"j-C<?o> 0(hidrocarbílo de C^-C-io). S?2(hidrocarbilo de C-|-c?o). CHO, CO(hidrocarbilo de C1-C10), COO(hidrocarbilo de C-|-C?o) o CONR7R8; cualquiera de los grupos hidrocarbilo dentro del grupo A pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno (es decir, cloro, bromo, flúor, o yodo), hidroxi, S?2NRaRD (en donde Ra y RD son independientemente H o alquilo de C^-Cg), ciano, nitro, amino, mono- y di-alquilamino en los cuales los grupos alquilo tienen de 1 a 6 o más átomos de carbono, acilamino, alcoxi de C-j-Cg, haloalcoxi de C^-Cg, alquiltio de C-j-Cg, alquilsulfinilo de C-j-Cg, alquilsulfonilo de Cj-Cg, carboxi, carboxiamida, en los cuales los grupos unidos al átomo N pueden ser hidrógeno o hidrocarbilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alcoxi carbonilo en donde el grupo alcoxi puede tener de 1 a 6 o más átomos de carbono, o arilo tal como fenilo; el proceso comprende ciclizar un compuesto de la fórmula general (Vil); en donde A, R2 y R8 son como se definen para la fórmula general (II), R20 es hidrógeno, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados a partir de halo, alquilo de C-| -Cg, 0(alquilo de C-j -Cg) o nitro y R21 es alquilo de C^ -Cß, bencilo o bencilo sustituido con hasta cinco de los sustituyentes mencionados anteriormente para R2^.