MXPA97008341A - Procedimientos para prevenir el cancer de mama - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento de prevenir el cáncer de mama, que comprende administrar durante un período suficiente a un ser humano que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I):y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA PREVENIR EL CÁNCER DE MAMA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El carcinoma o cáncer de mama es un problema médico importante en mujeres, que empieza en la tercera década de la vida y continúa hasta la senectud. Actualmente se estima que en los Estados Unidos las mujeres tienen una probabilidad de uno a ocho de desarrollar la enfermedad durante su vida (antes de los ochenta años) mientras que una de cada veintiocho mujeres tienen riesgo de morir de cáncer de mama (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996, pág. 159-168). El carcinoma de mama es el tercer cáncer más común y el cáncer más común en mujeres. Es una causa importante de mortalidad en mujeres así como una causa de incapacidad, trauma psicológico y pérdida económica. En los Estados Unidos, el carcinoma de mama es la segunda causa más común de muerte por cáncer en mujeres y la primera causa de muerte relacionada con cáncer en mujeres con edades comprendidas entre 15 y 54 años (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), supl. 1 , 1997, pág. S1-20/S1-35). Los efectos indirectos de la enfermedad contribuyen también a la mortalidad por cáncer de mama, incluidas las consecuencias de la enfermedad avanzada, como metástasis a los huesos o al cerebro. Las complicaciones derivadas de la supresión de médula ósea, fibrosis por radiación, sepsis neutropénica y efectos colaterales de intervenciones terapéuticas, como cirugía, radiación, quimioterapia o trasplante de médula osea, contribuyen también a la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad. La epidemiología de esta enfermedad, aunque es objeto de investigaciones intensas, todavía es poco conocida. Parece que hay un componente genético sustancial que predispone a algunas mujeres a contraer fa enfermedad. Todavía no está claro si este componente genético es causativo o permisivo de la enfermedad, REF: 25856 o si sólo es predictivo del proceso de la enfermedad. Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que el carcinoma de mama tiende a ocurrir más frecuentemente en algunas familias, dicho análisis no siempre es predictivo de que ocurra la enfermedad en otros miembros de la familia y es de poco valor para predecir su prevalencia en la población general. Actualmente se estima que sólo el 5% de todos los cánceres de mama resultan de una predisposición genética (Harris et al., Ed. Disease of the Breast, 1966, pág. 159-168). Se han realizado extensas investigaciones clínicas y farmacológicas con el intento de aclarar la relación entre las hormonas estrogénicas, y la causa y mantenimiento del cáncer de mama. Los factores de riesgo de la enfermedad están relacionados principalmente con la duración de una exposición acumulada a los estrógenos en la mujer e incluyen: edad a la que se produce la menarquia, número de hijos, edad a la que se produce el primer embarazo a término y la menopausia. Aunque se sabe mucho sobre la relación de los estrógenos en el mantenimiento de la enfermedad y sobre la importancia de la dependencia de los estrógenos con respecto al tratamiento endocrino de la enfermedad, hay considerable controversia sobre el papel de los estrógenos en la patogénesis de esta enfermedad, esto es, si el estrógeno es un agente causativo (iniciador) o un cofactor obligatorio (promotor) en el proceso de la carcinogénesis. Los estrógenos, que incluyen el 17-ß-estradiol, la estrona y sus metabolitos activos, son unas hormonas sexuales importantes en las mujeres, pero además parece que son unas hormonas homeostáticas importantes tanto en hombres como en mujeres durante su vida adulta. Todos los seres humanos tienen cierto nivel de estrógenos endógenos. Aún así, la inmensa mayoría de la población no desarrolla carcinoma de mama, lo cual apoya la postura de que los estrógenos per se no son iniciadores de la carcinogénesis, como es el caso de un carcinógeno químico o medioambiental. Además, las mujeres, cuando llegan a la menopausia con la pérdida consiguiente de producción de estrógenos endógenos ováricos, no sufren una reducción proporcional del riesgo de contraer esta enfermedad. En realidad, aparte de un historial personal de cáncer de mama, la edad es el mayor factor individual de riesgo de desarrollar esta enfermedad. El cáncer de mama es raro en mujeres de edad inferior a los 20 años, pero este riesgo aumenta rápidamente con la edad. Cuando se compara con el riesgo de mujeres de 20 años de desarrollar cáncer de mama, una mujer de 40 a 49 años tiene un riesgo 40 veces mayor, una mujer de 50 a 59 años tiene un riesgo 60 veces mayor y una mujer de más de 60 años tiene un riesgo 90 veces mayor que su semejante más joven (Forbes, Seminars on Oncology, vol. 24(1), supl. 1 , 1997, pág. S1-20/S1-35). A menudo se recomienda una terapia de reemplazamiento hormonal (HRT) en mujeres postmenopáusicas y perimenopáusicas para aliviar síntomas menopáusicos y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis y otras secuelas graves de deficiencia de larga duración de estrógenos. Sin embargo, a causa de datos bien aceptados sobre los efectos directos de una exposición acumulada a los estrógenos durante la vida, y el riesgo de cáncer de mama, hay un debate vigoroso sobre el potencial que el reemplazamiento hormonal posee para incrementar el riesgo de carcinoma de mama en mujeres. Aunque una HRT a corto plazo (inferior a 5 años) se asocia con un incremento mínimo o nulo de riesgo, estudios epidemiológicos y metaanálisis de HRT de larga duración (entre cinco y siete años) indican incrementos del riesgo de desarrollar cáncer de mama de 35% a 75% (Grady et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women, Ann. Intern. Med., 117, pág. 1.016-1.037, 1992).

Las teorías y pruebas relativas al papel de los estrógenos en la patogénesis de esta enfermedad son complejas. Los modelos experimentales de carcinoma de mama en ratas requieren administrar un carcinógeno para inducir el tumor (tumori-génesis), mientras que los estrógenos se comportan como un promotor (más que como un iniciador) de este proceso. Una ovariectomía en estos modelos animales interferirá con este proceso de carcinogénesis inducida químicamente. En seres humanos, sin embargo, se desconoce el tiempo del acontecimiento carcinogénico. Lo que se conoce es que las mujeres que experimentan una menopausia prematura, u ooforectomía médica o quirúrgica antes de los 40 años, tendrán una reducción de aproximadamente 50% del riesgo de cáncer de mama, comparadas con mujeres que experimentan la menopausia natural a los 50 años (Harris et al., Ed. Disease of the Breast, 1996, pág. 159-168). Es lógico, por lo tanto, que los enfoques para la prevención del cáncer de mama se dirijan a la reducción de la exposición a estrógenos durante la vida. Esto se puede realizar por disminución de estrógenos inducida farmacológicamente, mediante la administración de un agente que bloquee la producción y/o acción de estrógenos en cualquier lugar a lo largo del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. No obstante, resulta problemático extrapolar el éxito probable para evitar el carcinoma de mama, de novo o de cualquier otro tipo, con agentes de esta naturaleza. Al contrario que el papel complejo de los estrógenos en la patogénesis de esta enfermedad y a pesar de una recopilación datos en evolución continua, se han hecho avances considerables en la comprensión de los efectos de los estrógenos en el desarrollo del carcinoma de mama confirmado. Los estrógenos son un factor de crecimiento de la mayoría de las células del carcinoma de mama en las primeras fases de la enfermedad. Las células que se dividen rápidamente son sensibles a sus efectos a través del receptor de estrógenos. También se ha comprobado, aunque no es bien conocido, que en algún punto durante el curso del proceso de esta enfermedad, las células transformadas (cáncer) pierden a menudo su sensibilidad a los efectos promotores de los estrógenos. Finalmente, una mayoría de células de carcinoma se vuelven independientes de los estrógenos para su crecimiento y pierden su capacidad de respuesta a una terapia basada en hormonas, que incluye en general: los agonistas de GNRH, "antiestrógenos", progestinas y andrógenos.

Se han conseguido enormes beneficios en el tratamiento del cáncer de mama con la introducción y uso extendido de intervenciones terapéuticas basadas en hormonas. La terapia endocrina usada más extensamente es el tamixofeno. La tasa de supervivencia de cinco años en mujeres con carcinoma de mama se ha mejorado sorprendentemente con esta terapia; sin embargo, no se consigue ningún beneficio adicional o ventaja de supervivencia continuando la terapia durante más de cinco años. En realidad, los datos indican una disminución de la supervivencia sin enfermedad así como de la supervivencia general cuando se usa tamixofeno durante más de cinco años (NSABP B-14 Trial; Fisher et al., Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cáncer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, J. Nati. Canc. Inst, vol. 88(21), pág. 1.529-1.542, 1996). Desafortunadamente, el tamoxifeno va asociado también con efectos adversos significativos, como una incidencia incrementada significativamente de tromboembolismo venoso, incidencia incrementada sustancialmente de síntomas vasomotores o sofocos calientes (en el intervalo de 16-67%), formación de cataratas y formación de aductos de DNA que, aunque no han sido confirmados clínicamente, aún producen inquietud sobre el potencial de carcinoma hepatocelular (observado experimentalmente en modelos animales). Sin embargo, el acontecimiento más grave es el efecto estrogénico del tamoxifeno en el útero, que causa hiperplasia endome-trial y un incremento sustancial de la incidencia de carcinomas endometriales (un incremento del riesgo del triple al cuádruple después de administrar tamoxifeno durante cinco años) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cáncer, Sem. in One, vol. 23(4), pág. 494-505, 1996). Por esta razón y por la falta de mejora en la ventaja de supervivencia con el uso de larga duración de tamoxifeno, la terapia con tamoxifeno durante más de cinco años está actualmente contraindicada. Los datos sugieren que, con una exposición de larga duración al tamoxifeno, las células de los tumores de mama sufren alteraciones que causan que desarrollen resistencia a sus efectos antiestrogénicos y respondan de forma alternativa a sus propiedades estrogénicas (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J. Clin. Endo & Metab., vol. 81(6), pág. 2.027-2.029, 1996). Los cambios en cualquier etapa en la vía de señalización de receptores de estrógenos pueden ser responsables del mecanismo de desarrollo de resistencia a la terapia con tamoxifeno, algunos de los cuales no causan resistencia cruzada con otras terapias hormonales, y algunos de los cuales originan una falta completa de respuesta a una terapia endocrina de cualquier tipo. Un mecanismo de resistencia al tamoxifeno se ha atribuido a la evolución gradual de las células del carcinoma que pasan de dependendientes a los estrógenos a independientes a los estrógenos (las células positivas receptoras de estrógenos se vuelven células negativas receptoras de estrógenos). Por lo tanto, incluso con las combinaciones más avanzadas disponibles de modalidades de tratamiento (cirugía, radiación y/o quimioterapia), la prognosis a largo plazo en pacientes es pobre, especialmente cuando hay presente enfermedad metastática. Evidentemente, hay una gran necesidad de obtener terapias mejoradas y, quizás lo más importante, una necesidad crítica de prevención de la enfermedad en el primer caso (prevención de novo o primaria). Aunque el tamoxifeno ha sido estudiado extensamente y ha demostrado su eficacia en la contención de la enfermedad confirmada, no hay ensayos clínicos prospectivos completos a gran escala controlados por placebo, dirigidos al uso potencial de este compuesto para la prevención primaria del cáncer de mama. Existen estudios que indican que mujeres con un historial de carcinoma en una mama y tratadas con tamoxifeno tienen una menor incidencia de que se produzca el tumor en la otra mama. Aunque esto se puede interpretar como un tipo de prevención de la enfermedad, no está claro si esto es un efecto antimetastático, o una inhibición de novo de la enfermedad. La comprensión de dicha distinción en un mecanismo biológico es muy importante para intentar prevenir la iniciación de novo de la enfermedad en mujeres sanas sin un historial particular o factor de riesgo de carcinoma de mama. Durante la última decada, se ha argumentado que se debe estudiar la terapia de "antiestrógenos", especialmente el uso de tamoxifeno, por su potencial para prevenir el carcinoma de mama de novo. Sin embargo, parcialmente debido a la falta de pruebas de beneficios, y a la toxicidad potencial conocida del tamoxifeno, no se han realizado ensayos prospectivos de prevención en mujeres sanas. Recientemente, se han propuesto dos de dichos ensayos de prevención y cada ensayo ha sido objeto de controversia sustancial. Como resultado, se consideró que el ensayo que se iba a realizar en el Reino Unido tenía una relación riesgo/beneficio desfavorable y no se llevó a cabo. De modo similar, en Italia los problemas de inocuidad relativos a la ocurrencia de cánceres endometriales obligaron a que los estudios de prevención con tamoxifeno se realizaran sólo en mujeres que habían sido histerecto-mizadas. Sin embargo, en los Estados Unidos dicho ensayo se llevó a cabo bajo los auspicios del Instituto Nacional del Cáncer. En reconocimiento del análisis controvertido de dichos ensayos y del enorme tamaño requerido de la muestra, el ensayo de los Estados Unidos se limitó sólo a mujeres que tenían un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad e incluyó tanto mujeres premenopáusicas como postmenopáusicas (mujeres jóvenes que tenían un riesgo asignado equivalente al de una mujer de 60 años para elegibilidad del estudio). Los resultados de este ensayo no estarán disponibles hasta dentro de por lo menos tres años (para una información adicional relativa a los argumentos para el uso potencial de tamoxifeno como agente quimiopreventivo del carcinoma de mama, diseño clínico y definición de potencial elevado de riesgo, véase "Breast Cáncer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?", transcripción de lo escuchado en el Subcomité de recursos humanos y relaciones intergubernamentales del Comité de operaciones gubernamentales, Cámara de Representantes del 102° Congreso, segunda sesión, 22 de octubre de 1992 [ISBN 0-16-044316-4] y las referencias y testimonios citados en esta sesión). Como el objetivo de la prevención de la enfermedad es proteger a las mujeres contra el acontecimiento carcinogénico (o de que ocurran lesiones precancerosas) y contra la promoción o progresión posterior hasta resultar en una enfermedad invasiva (cáncer), es necesario el uso prolongado de un agente terapéutico preven-tivo (Kelloff et al., Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cáncer, Cáncer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 4, pág. 1-10, 1995). Esto requeriría que la terapia fuera extremadamente bien tolerada, con un perfil excepcional de inocuidad y mínimos efectos secundarios. Se ha estudiado el raloxifeno en más de 12.000 sujetos. Se ha analizado la inocuidad mediante datos integrados extensivos de ensayos clínicos de fase III de raloxifeno para la prevención o tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Cuando se integran todas las dosis de raloxifeno, este análisis incluyó más de 12.850 pacientes. años de exposición al raloxifeno. Se ha demostrado que el raloxifeno es extremadamente bien tolerado, tiene un gran índice terapéutico y tiene evidencia mínima de toxicidad aguda o crónica, en base a casi 3 años de experiencias clínicas. En comparación, los efectos adversos asociados con el uso a largo plazo de tamoxifeno, aumentan las inquietudes significativas sobre la conveniencia de su uso como agente quimiopre-ventivo (Grainger et al., Tmoxifen: Teaching and Oíd Drug New Tricks, Nal Med., vol. 2(4), pág. 381-385, 1996). Hasta la fecha, no se ha demostrado una terapia preventiva eficaz para el carcinoma de mama de novo. Además, no hay investigaciones en curso o contempladas para prevenir el carcinoma de mama en mujeres de la población general que no tienen un riesgo incrementado particular de desarrollar cáncer de mama. Evidentemente, existe una gran necesidad de una terapia preventiva del cáncer de mama, útil para toda la población, incluidos individuos de alto riesgo, así como individuos sin un riesgo incrementado particular, e incluidos tanto hombres como mujeres. La presente invención proporciona procedimientos para la prevención del cáncer de mama, incluido el cáncer de mama de novo. La invención está dirigida a un procedimiento para prevenir el cáncer de mama en un ser humano, que comprende administrar al citado ser humano durante un período suficiente una dosis eficaz de un compuesto de fórmula una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la invención se refiere a artículos manufacturados que comprenden material de envasado y un agente farmacéutico contenido en el citado material de envasado, en el que el material de envasado incluye una etiqueta que indica que el agente farmacéutico puede ser administrado para prevenir el cáncer de mama, en el que el agente farmacéutico es un compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La figura 1 representa el porcentaje de incidencia del cáncer de mama en pacientes tratadas con clorhidrato de raloxifeno y con placebo, en estudios controlados por placebo. La presente invención está relacionada con el descubrimiento de que los compuestos de fórmula I son útiles para prevenir el cáncer de mama. Los procedimientos proporcionados por esta invención se practican administando a un ser humano que lo necesite, durante un período suficiente, una dosis de raloxifeno, o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para prevenir el cáncer de mama. El término "prevenir", cuando se usa en relación con el cáncer de mama, incluye reducir la probabilidad de que un ser humano contraiga o desarrolle cáncer de mama. El término no incluye tratar a un paciente a quien se ha diagnosticado cáncer de mama. El término "de novo", cuando se usa en la presente invención, significa la no transformación o metamorfosis de células normales de mama a células cancerosas o malignas en un primer lugar. Dicha transformación puede ocurrir en fases en células ¡guales o hermanas mediante un proceso evolutivo o puede ocurrir en un suceso aislado fundamental. Este proceso de novo es un proceso distinto de la metástasis, colonización o difusión de células ya transformadas o malignas desde el sitio primario del tumor a nuevas localizaciones. El término "de novo" se asocia con prevención primaria. Esta invención se refiere también a la administración de un compuesto de fórmula I a un paciente que tiene un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de mama, de novo o de cualquier otro tipo. Una persona que no tiene un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama puede desarrollar cáncer de mama de novo, no presenta pruebas o sospechas del potencial de la enfermedad por encima del riesgo normal, y nunca ha tenido un diagnóstico de tener la enfermedad. El mayor factor de riesgo que contribuye al desarrollo del carcinoma de mama es un historial personal de cáncer de mama, incluso aunque no haya evidencia de enfermedad residual, una persona después de 5 o más años del tratamiento de la enfermedad y la persona que es considerada "superviviente a cáncer de mama". Otro factor de riesgo bien aceptado es un historial familiar de la enfermedad. Se ha demostrado que el raloxifeno, que es la sal clorhidrato del compuesto de fórmula I, se une al receptor de estrógenos y originalmente se pensó que era una molécula cuya función y farmacología era la de un "antiestrógeno". En efecto, el raloxifeno bloquea la acción del estrógeno en algunos tejidos; sin embargo, en otros el raloxifeno activa los mismos genes que el estrógeno, presenta una farmacología similar y se comporta como un agonista de los estrógenos, por ejemplo, en el esqueleto y en lípidos del suero. Actualmente se cree que el perfil excepcional que desarrolla el raloxifeno y que difiere del perfil de los estrógenos y de otros "antiestró-genos" se debe a la activación y/o supresión excepcional de diversas funciones de genes por el complejo de raloxifeno-receptor de estrógenos, en oposición a la activación y/o supresión de genes por el complejo de raloxifeno-receptor de estrógenos. Por lo tanto, aunque el raloxifeno y el estrógeno utilizan y compiten por el mismo receptor, el resultado farmacológico de la regulación de genes de los dos no es predecible fácilmente y es distinto para cada uno. Generalmente, el compuesto se formula con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y se comprime en comprimidos, o se formula como elixires o soluciones para administración oral conveniente, o se administra por vía intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden ser administrados por vía transdérmica o intravaginal, y pueden ser formulados como formas de dosificación de liberación sostenida, formas parenterales, formas depósitos y formas similares. Los compuestos usados en los procedimientos de la prsente invención se pueden hacer de acuerdo con procedimientos establecidos, como los detallados en las patentes de los Estados Unidos nos. 4.133.814, 4.418.068, 4.380.635 y 5.629.425, en la solicitud de la patente del Reino Unido GB 2.293.602, publicada el 3 de marzo de 1996, y en la solicitud de la patente europea 95301291 , presentada el 28 de febrero de 1995 y publicada el 6 de septiembre de 1995, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. En general, el procedimiento empieza con un benzo[b]tiofeno que tiene un grupo hidroxilo en la posición 6 y un grupo 4-hidroxifeni-lo en la posición 2. Se protegen los grupos hidroxilo del compuesto de partida, se acila la posición tres, y se desprotege el producto para formar los compuestos de fórmula I. En las patentes de los Estados Unidos y en la solicitud del Reino Unido antes mencionadas se proporcionan ejemplos de preparación de dichos compuestos. Los compuestos usados en los procedimientos de esta invención forman sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácidos y de bases con una gran variedad de ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, e incluyen sales fisiológi-camente aceptables que se usan a menudo en química farmacéutica. Dichas sales son también parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosforoso y similares. También se pueden usar sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono- y di-carboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por lo tanto, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato.o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, ¡sobutirato, fenilbutirato, ß-hidroxibutirato, butino-1 ,4-dioato, hexino-1 ,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monobifosfato, dibifosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfona- to, bencenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfo-nato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato y sales similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato. Las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un cantidad equimolar o en exceso de un ácido. Los reactantes se combinan generalmente en un disolvente común, como dietil éter o benceno. La sal normalmente precipita de la solución en un tiempo de aproximadamente una hora a diez días y se puede aislar por filtración, o se puede destilar el disolvente por medios convencionales. Las bases usadas comúnmente para la formación de sales incluyen hidróxido amónico e hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos así como aminas alifáticas primarias, secundarias y terciarias, y diaminas alifáticas. Las bases especialmente útiles en la preparación de sales de adición incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, metilamina, dietilamina, etilendiamina y ciclohexilamina. Las sales farmacéuticamente aceptables tienen generalmente mejores características de solubilidad, comparadas con el compuesto del que se derivan, y por lo tanto son a menudo más adecuadas para ser formuladas como líquidos o emulsiones. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y transformar en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y formas similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extensores, como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes, como carboxihipromelosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes, como glicerol; agentes desintegrantes, como carbonato calcico y bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución, como parafina; aceleradores de la resorción, como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos, como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes, como caolín y bentonita; y lubricantes, como talco, estearato calcico y magnésico, y polietilglicoles sólidos. Los compuestos se pueden formular también como elixires o soluciones para administración oral conveniente, o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos son muy adecuados para ser formulados como formas de dosificación de liberación sostenida y formas similares. Las formulaciones pueden estar constituidas de modo que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente a lo largo de un período de tiempo. Los recubrimientos, envolturas y matrices protectoras se pueden hacer, por ejemplo, de sustancias polímeras o ceras. El período eficaz y suficiente y la dosificación concretos de un compuesto de fórmula I requeridos para prevenir el cáncer de mama, de acuerdo con esta inven-ción, dependerán de las características físicas del paciente, vía de administración y factores relacionados, que serán evaluados por el médico que atienda al paciente. Un período de administración preferido es por lo menos seis meses, uno más preferido es por lo menos un año, y el más preferido es por lo menos dos años, o crónicamente. Generalmente, las dosis diarias aceptadas y eficaces serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 200 mg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg/día. El intervalo de dosificación más preferido es entre aproximadamente 60 y aproximadamente 120 mg/día, prefiriéndose particularmente 60 mg/día. Los intervalos de dosificación descritos no significan que limiten la invención.

Más bien, los intervalos aclaran la invención, y la invención comprende aquellos intervalos que sean equivalentes funcionalmente por proporcionar las características quimiopreventivas descubiertas del compuesto. Por lo tanto, aunque ciertos modos de administración pueden permitir un intervalo de dosificación literalmente diferente, dichos intervalos de dosificación literalmente diferentes, cuando sean equivalentes funcionalmente a los intervalos expresados, están comprendidos por la invención.

Además, los intervalos de dosificación delimitados se basan en la sal clorhidrato del compuesto de fórmula I. Por lo tanto, la dosis de 60 mg es equivalente a la de 55,71 mg de la base libre. Los expertos en la materia serán capaces de calcular el equivalente de base libre de cualquier sal de un compuesto de fórmula I que sea farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, "aproximadamente 60 mg" abarcará 55 a 65 mg de clorhidrato de raloxifeno y 51 ,73 a 60,35 mg de la base libre.

También es ventajoso administrar un compuesto por vía oral. Para dichos fines, hay disponibles las siguientes formas de dosificación oral.

Formulacioneg Formulación 1 : cápsulas de gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Almidón, NF 0-650 Almidón (polvo fluido) 0-650 Fluido de silicona (350 centistokes) 0-15 Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de EEUU de malla n° 45 y se rellenan en cápsulas de gelatina dura. Los ejemplos de formulaciones en cápsulas incluyen las que se indican a continuación: Formulación 2: cápsula de raloxifeno Ingredientes Cantidad (ma/cápsula Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Almidón, NF 112 Almidón (polvo fluido) 225,3 Fluido de silicona (350 centistokes) 1 ,7 Formulación 3: cápsula de raloxifeno Ingredientes Cantidad (ma/cápsula) Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Almidón, NF 108 Almidón (polvo fluido) 225,3 Fluido de silicona (350 centistokes) 1 ,7 Formulación 4: cápsula de raloxifeno Ingredientes Cantidad (ma/cápsula) Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Almidón, NF 103 Almidón (polvo fluido) 225,3 Fluido de silicona (350 centistokes) 1 ,7 Formulación 5: cápsula de raloxifeno Ingredientes Cantidad (mo/cápsula) Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Almidón, NF 150 Almidón (polvo fluido) 397 Fluido de silicona (350 centistokes) 3,0 Las formulaciones específicas antes mencionadas se pueden cambiar de acuerdo con las variaciones razonables proporcionadas. Se prepara una formulación en comprimidos usando los siguientes ingredien-tes: Formulación 6: comprimidos Ingredientes Cantidad (mg/comprimido) Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Celulosa microcristalina 0-650 Dióxido de silicio, de pirólisis 0-650 Acido esteárico 0-15 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. De forma alternativa, se preparan comprimidos que contienen cada uno 0,1-1.000 mg de ingrediente activo de la forma siguiente: Formulación 7: comprimidos Ingredientes Cantidad (mo/comorimido) Clorhidrato de raloxifeno 30-200 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolídona (en forma de solución al 10% en agua) 4 Carboxihipromelosa sódica 4,5 Estearato magnésico 0,5 Talco 1 El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de EEUU de malla n° 45 y se mezclan perfectamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y después se pasa a través de un tamiz de EEUU de malla n° 14. Los granulos así producidos se secan a 50-60°C y se pasan a través de un tamiz de EEUU de malla n° 18. La carboxihipromelosa sódica, el estearato magnésico y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de EEUU de malla n° 60, se añaden después a los granulos que, después del mezclado, se comprimen en una máquina de comprimir dando comprimidos. Se preparan suspensiones que contienen cada una 0,1-1.000 mg de medicamento por dosis de 5 mi, de la forma siguiente: Formulación 8: suspensiones Inaredientes Cantidad por 5 mi Clorhidrato de raloxifeno 30-200 mg Carboxihipromelosa sódica 50 mg Jarabe 1 ,25 mg Solución de ácido benzoico 0,10 mi Aroma c.s. Colorante c.s. Agua purificada hasta 5 mi Se pasa el medicamento a través de un tamiz de EEUU de malla n° 45 y se mezcla con la carboxihípromelosa y el jarabe para formar una pasta sin grumos. Se diluye la solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante con parte del agua y se añade agitando. Se añade después agua suficiente para producir el volumen requerido. Las formulaciones en comprimidos preferidas incluyen las dos siguientes: Formulación 9: Cantidad Ingredientes (mg) Función Clorhidrato de ral 60,0 Ingrediente activo Lactosa secada por aspersión 30,0 Diluyente soluble Lactosa anhidra 12,0 Diluyente soluble Povidona 12,0 Ligante Polisorbato 80 2,4 Agente humectante Crospovidona 14,4 Disgregrante Estearato magnésico 1 ,2 Lubricante Peso del núcleo del compr. 240,0 Película de recubrimiento Mezcla de color blanco 12,0 Agente colorante Talco trazas Adyuv. de pulido Cera de carnauba — Adyuv. de pulido Formulación 10: Cantidad Ingredientes (mo) Función Clorhidrato de raloxifeno 60,0 Ingrediente activo Lactosa secada por aspersión 29,4 Diluyente soluble Lactosa anhidra 120,0 Diluyente soluble Povidona 12,0 Ligante Polisorbato 80 2,4 Agente humectante Crospovidona 14,4 Disgregrante Estearato magnésico 1 ,2 Lubricante Peso del núcleo del compr. 240,0 Película de recubrimiento Mezcla de color blanco 12,0 Agente colorante Talco — Adyuv. de pulido Cera de carnauba trazas Adyuv. de pulido PROCEDIMIENTO DE ENSAYO Como apoyo a la utilidad de la presente invención, se presentan a continuación los resultados provisionales de inocuidad de ensayos clínicos de fase III. La mayoría de casos de carcinoma de mama han ocurrido en el estudio amplio en curso del tratamiento de la osteoporosis de 7.704 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis confirmada. Sin embargo, se han publicado casos en estudios más pequeños de mujeres postmenopáusicas con riesgo de osteoporosis. Los estudios publicados aquí son de doble ciego y controlados por un placebo; la mayoría tienen duraciones de aproximadamente tres años y se diseñaron para determinar la eficacia del raloxifeno para prevenir o tratar la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Además, los estudios proporcionan información sobre el estado de salud cardiovascular y otras condiciones médicas principales (incluida la incidencia del carcinoma de mama). Se asignaron al azar las pacientes que recibieron por vía oral placebo o 30, 60, 120 ó 150 mg de fármaco por día. Todas las pacientes e investigadores desconocen la asignación del fármaco de estudio (diseño de doble ciego). Todas las pacientes de todos los grupos recibieron diariamente suplementos de calcio de aproximadamente 500 mg/día. Además, las pacientes del estudio amplio de tratamiento de 7.704 pacientes recibieron suplementos de vitamina D, 400-600 Ul/día.

Los sujetos seleccionados para estos estudios son mujeres postmenopáusicas (por lo menos 2 años después del último período menstrual), cuyas edades varían de aproximadamente cuarenta y cinco a ochenta años. Los criterios típicos de exclusión de participación en estos estudios incluyen: 1 ) presencia de enfermedad sistémica grave, 2) enfermedad hepática aguda o crónica, 3) función renal deteriorada sustancialmente, 4) sujetos que, en opinión del investigador, tienen factores de riesgo médicos o psiquiátricos para ser incluidos en un ensayo clínico, por ejemplo, abuso de drogas o de alcohol, etc., 5) sujetos con historial de cáncer en los cinco años anteriores a la entrada en el estudio, con la excepción de lesiones superficiales, por ejemplo, carcinoma celular basal de la piel, y 6) presencia de hemorragias uterinas anormales. El más importante de los criterios de exclusión fue la exclusión de mujeres con historial personal actual o pasado de cáncer de mama, o de otra neoplasia dependiente de estrógenos. Estos criterios de exclusión generan una población de sujetos que refleja la población general con respecto al riesgo de desarrollar carcinoma de mama o, en otras palabras, de personas sin un riesgo particular incrementado de desarrollar cáncer de mama. Antes de incorporarlos al estudio, se investigaron los sujetos potenciales. Se requirió a los sujetos que revelaran sus historiales médicos y condiciones médicas actuales. Se requirió a todas las pacientes potenciales que tuvieran una mamografía de referencia o una ecografía de senos, o que se sometieran a una de estas pruebas en el período de 12 meses anterior a la entrada en el estudio. En la mayoría de los estudios, se requiere una mamografía de seguimiento a los dos años; sin embargo, se recomiendan mamografías anuales. Se requirió a todas las pacientes a las que se diagnosticó carcinoma de mama que cesaran inmediatamente en la participación en el estudio y fueron asignadas por los investigadores para una evaluación y atención oncológica apropiada. En todos los ensayos controlados por placebo de por lo menos 6 meses de duración y en todos los sujetos que recibieron más de 1 mes de tratamiento con un fármaco de estudio, se registró un total de 42 casos de cáncer de mama: se observa-ron 24 casos en el grupo del placebo frente a 18 casos en los grupos de tratamiento con raloxifeno. La relación total de asignaciones de tratamiento para pacientes aleatorizadas (raloxifeno a placebo) es aproximadamente 2:1. Los resultados mostrados en las tablas 1-4 son de sujetos con diagnósticos histopatológicos de carcinoma de mama. Los datos incluyen resultados de mamografías opcionales al año, así como de las mamografías requeridas de referencia y de seguimiento a los dos años. Una vez hecho el diagnóstico de cáncer de mama, se apartó del estudio a estos sujetos y se puso al descubierto su estado para revelar la terapia (rama) a la que fueron asignados (esto es, qué fármaco de estudio habían recibido). Para los estudios registrados en esta invención, el número de pacientes asignadas al azar para recibir placebo es aproximadamente 3.195. El número de pacientes asignadas al azar para recibir raloxifeno (combinadas todas las dosis) es aproximadamente 6.681. (En el estudio amplio de tratamiento con 7.704 pacientes, no se revelaron los códigos de la terapia de las pacientes que aún estaban incluidas en el estudio. Por lo tanto, el número de pacientes asignadas a cada grupo de terapia es una estimación). Los resultados mostrados a continuación son de pacientes a las que se diagnosticó tener carcinoma de mama en un tiempo durante el estudio, pero por lo menos un mes después de haber sido asignadas al azar a la medicación de estudio (placebo o raloxifeno). La tabla 1 presenta los resultados para todos los estudios controlados por placebo, con datos para todas las dosis de raloxifeno reunidas. La tabla 2 presenta un subconjunto de los casos presentados en la tabla 1 , específicamente las pacientes incluidas en el estudio amplio de tratamiento de 7.704 pacientes, en cuya mayoría de casos ocurrió cáncer de mama. Las dos dosis de raloxifeno en este estudio de tratamiento son 60 y 120 mg/día. Puesto que la incidencia del cáncer de mama aumenta con la edad, se supone que el estudio de tratamiento debe tener una mayor incidencia del cáncer de mama (edad media de las pacientes: 67 años a la entrada en el estudio). Las tablas presentan el número (n) de casos de cáncer de mama para cada grupo de tratamiento, el número total (N) de pacientes asignadas al tratamiento, una estimación del riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama y un intervalo de confianza del 95% con respecto al riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama. Nótese que si el límite superior del intervalo de confianza de 95% es inferior a 1 ,0, entonces hay pruebas estadísticamente significativas (con un nivel de 5%) de que la incidencia del cáncer de mama en el grupo del raloxifeno es menor que la incidencia del cáncer de mama en el grupo del placebo.

Tabla 1 Análisis de riesgo relativo de cáncer de mama Todos los estudios controlados DOG placebo combinados Tiempo desde la Casos Casos Riesgo Intervalo de asignación de la con con relativo confianza del 95% terapia hasta placebo raloxifeno (raloxifeno con respecto al el diaqnóstico n/N (%) n/N (%) a placebo) riesgo relativo Por lo menos 1 mes 24/3.195 18/6.681 0,36 (0,20, 0,64) Por lo menos 12 meses 21/3.195 10/6.681 0,23 (0,11 , 0,45) Tabla 2 Análisis de riesgo relativo de cáncer de mama Estudio amplio de tratamiento (7.704 pacientes) de mujeres postmenopáusicas con osteoDorosis confirmada Tiempo desde la Casos Casos Riesgo Intervalo de asignación de la con con relativo confianza del 95% terapia hasta placebo raloxifeno (raloxifeno con respecto al el diaqnóstico n/N (%) n/N í%) a placebo) riesgo relativo Por lo menos 1 mes 21/2.659 12/5.317 0,29 (0,15, 0,55) Por lo menos 12 meses 18/2.659 5/5.317 0,14 (0,06, 0,32) En estos estudios controlados con placebo, los datos indican claramente que las pacientes asignadas al azar al grupo del raloxifeno tienen una incidencia disminuida del cáncer de mama comparadas con las pacientes asignadas al azar al grupo del placebo. La estimación de riesgo relativo bruto para todos las pacientes diagnostica-das por lo menos un mes después de la asignación al azar al grupo del fármaco en estudio es 0,36, con un intervalo de confianza del 95% (0,20, 0,64), lo cual indica una disminución de 64% en la tasa de cáncer de mama. Cuando el estudio de tratamiento amplio se considera solo, la estimación de riesgo relativo bruto es 0,29 con un intervalo de confidencia de 95% (0,15, 0,55), lo cual indica una disminución de 71% en la tasa de cáncer de mama. Estos resultados son significativos estadísticamente.

Como los cánceres diagnosticados por lo menos 1 año después de la aleatorización representan más probablemente cánceres que no preexistían clínicamente, hemos analizado también los datos considerando sólo los casos que ocurrieron por lo menos 12 meses después de la aleatorización al grupo del fármaco en estudio. Para todos los estudios controlados por placebo combinados, la estimación del riesgo relativo bruto es 0,23, con un intervalo de confianza del 95% (0,11 , 0,45), lo cual corresponde a una disminución de 77% en la incidencia del cáncer de mama. Para el estudio de tratamiento amplio, la estimación del riesgo relativo bruto es 0,14, con un intervalo de confidencia de 95% (0,06, 0,32), lo cual corresponde a una disminución de 86% en la incidencia del cáncer de mama. Para analizar aún más la aparición de tumores con respecto a la duración del estudio, las tablas 3 y 4 representan los datos de riesgo relativo, que se dividen en tres períodos de tiempo: 1) casos diagnosticados después de las mamografías de referencia de seguimiento, esto es, todos los casos diagnosticados entre 1 y 6 meses después de la asignación al grupo del fármaco en estudio; 2) casos diagnosticados después de las mamografías del primer año de seguimiento, esto es, todos los casos diagnosticados entre 6 y 18 meses después de la asignación al grupo del fármaco en estudio; y 3) casos diagnosticados después de las mamografías del segundo año de seguimiento, es decir, todos los casos diagnosticados entre 18 y 30 meses después de la asignación al grupo del fármaco en estudio. La tabla 3 presenta el riesgo relativo de cáncer de mama para cada período de tiempo para todos los estudios controlados por placebo combinados. La tabla 4 presenta la información para un subconjunto de pacientes reseñadas en la tabla 3, a saber, las pacientes del estudio de tratamiento amplio de 7.704 pacientes. En ambas tablas, es evidente que el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama disminuye con cada período sucesivo de tiempo de seguimiento. El riesgo relativo para ambas poblaciones consigue significancia estadística en el tiempo de seguimiento de dos años.

Tabla 3 Riesgo relativo anual de cáncer de mama Todos los estudios controlados por placebo combinados3 Casos con Casos con Riesgo Intervalo de confianza Mamografias" placebo raloxifeno relativo del 95% con respecto al riesgo relativo De referencia 1 ,20 (0,23, 6,15) (1-6 meses) De seguimiento al año 0,56 (0,19, 1 ,63) (6-18 meses) De seguimiento a los dos años 16 0,15 (0,06, 0,36) (18-30 meses) (a) La aleatorización raloxifeno:placebo es 2,1:1 (b) Una paciente a quien se diagnosticó cáncer de mama después de 30 meses fue excluida de este análisis por categorías de tiempo Tabla 4 Riesgo a?ual relativo de cáncer de mamaEstudio amplio de tratamiento (7.704 pacientes)3 de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis confirmada Intervalo de confianza Casos con Riesgo del 95% con respecto Casos con Mamografias placebo raloxifeno relativo gl riesgo relativo De referencia 2 (0,24, 6,42) 5 1.25 (1-6 meses) De seguimiento al año 0,33 (0,10, 1 ,11) (6-18 meses) De seguimiento a los dos años 13 0.12 (0,04, 0,33) (18-30 meses) Como resumen final, la figura 1 presenta gráficamente la incidencia del cáncer de mama en todos los estudios controlados por placebo (en este gráfico, se excluye una paciente a quien se diagnosticó un carcinoma de mama después de 30 meses, por lo que el gráfico representa aproximadamente el mismo período de seguimiento en ambos grupos de tratamiento). Las dos curvas (placebo y raloxifeno) son casi indistinguibles hasta el punto correspondiente al tiempo de 1 año en que se hacen divergentes, aumentando la ocurrencia de cáncer de mama en el grupo del placebo a una tasa mayor que en el grupo del raloxifeno.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (72)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto de la fórmula I para el cáncer de nana en ui ser rutax> al a±*-_r?is rar al rr-Lerno dorante un período suficiente una dosis eficaz de dicho compuesto o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 30 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 150 mg/día.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 120 mg/día.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la citada dosis eficaz es aproximadamente 60 mg/día.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado período es por lo menos seis meses.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado período es por lo menos un año.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado período es por lo menos dos años.
9. 9. El uso de conformiad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado período es crónico.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado ser humano es una mujer postmenopáusica, que no presenta un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado cáncer de mama es de novo.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el citado ser humano es una mujer postmenopáusica.
14. 14. Uso de un compuesto de fórmula I para prevenir ei cáncer de mama en una mujer postmenopáusica, caracterizado porque comprende administrar a la citada mujer postmenopáusica durante un período suficiente una dosis eficaz de dicho compuesto o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 30 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 150 mg/día.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 120 mg/día.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la citada dosis eficaz es aproximadamente 60 mg/día.
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el citado período es por lo menos seis meses.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el citado período es por lo menos un año.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en el que el citado período es por lo menos dos años.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el citado período es crónico.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el citado compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la citada mujer postmenopáusica no presenta un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el citado cáncer de mama es de novo.
26. 26. Uso de un compuesto de fórmula I para prevenir el cánaer de nene., caracterizado porque üaiµjarte adr?nislrar a un ser humano durante un período suficiente una dosis eficaz de dicho compuesto o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, no presentando el citado ser humano un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 30 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 150 mg/día.
29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la citada dosis eficaz es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 120 mg/día.
30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la citada dosis eficaz es aproximadamente 60 mg/día.
31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el citado período es por lo menos seis meses.
32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el citado período es por lo menos un año.
33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caractrizado porque el citado período es por lo menos dos años.
34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el citado período es crónico.
35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el citado compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el citado ser humano es una mujer postmenopáusica.
37. 37. Un artículo manufacturado que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido en el citado material de envasado, en el que el citado material de envasado comprende una etiqueta que indica que el citado agente farmacéutico puede ser administrado, durante un período suficiente y a una dosis eficaz, para prevenir el cáncer de mama en un ser humano y en el que el citado agente farmacéutico es un compuesto de fórmula I una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. 38. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 30 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
39. 39. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 150 mg/día.
40. 40. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 120 mg/día.
41. 41. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es aproximadamente 60 mg/día.
42. 42. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es por lo menos seis meses.
43. 43. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es por lo menos un año.
44. 44. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es por lo menos dos años.
45. 45. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es crónico.
46. 46. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el citado compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
47. 47. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el citado ser humano es una mujer postmenopáusica, que no presenta un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama.
48. 48. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el citado cáncer de mama es de novo.
49. 49. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el citado ser humano es una mujer postmenopáusica.
50. 50. Un artículo manufacturado que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido en el citado material de envasado, en el que el citado material de envasado comprende una etiqueta que indica que el citado agente farmacéutico puede ser administrado, durante un período suficiente y a una dosis eficaz, para prevenir el cáncer de mama en una mujer postmenopáusica y en el que el citado agente farmacéutico es un compuesto de fórmula I una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
51. 51. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
52. 52. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 150 mg/día.
53. 53. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 120 mg/día.
54. 54. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 55, en el que la citada etiqueta indica que una dosis eficaz del compuesto de fórmula I es aproximadamente 60 mg/día.
55. 55. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es por lo menos seis meses.
56. 56. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es por lo menos un año.
57. 57. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es por lo menos dos años.
58. 58. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada etiqueta indica que el período de administración es crónico.
59. 59. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que el citado compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
60. 60. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que la citada mujer postmenopáusica no presenta un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama.
61. 61. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 50, en el que el citado cáncer de mama es de novo.
62. 62. Un artículo manufacturado que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido en el citado material de envasado, en el que el citado material de envasado comprende una etiqueta que indica que el citado agente farmacéutico puede ser administrado, durante un período suficiente y a una dosis eficaz, para prevenir el cáncer de mama en un ser humano que no presenta un riesgo particular de desarrollar cáncer de mama, en el que el citado agente farmacéutico es un compuesto de fórmula I una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. 63. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que la dosis eficaz de un compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 30 mg/día y aproximadamente 200 mg/día.
64. 64. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que la dosis eficaz de un compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 150 mg/día.
65. 65. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que la dosis eficaz de un compuesto de fórmula I es entre aproximadamente 60 mg/día y aproximadamente 120 mg/día.
66. 66. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que la dosis eficaz de un compuesto de fórmula I es aproximadamente 60 mg/día.
67. 67. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que el período es por lo menos seis meses.
68. 68. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que el periodo es por lo menos un año.
69. 69. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que el período es por lo menos dos años.
70. 70. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que la citada etiqueta indica que el período es crónico.
71. 71. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que el citado compuesto es la sal clorhidrato del mismo.
72. 72. Un artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 62, en el que el citado ser humano es una mujer postmenopáusica.