MXPA97008155A - Inhibicion de la fotodescomposicion de 2-oxindoles 3-sustituidos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a la protección de ciertas 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas de la fórmula (I) y las sales de bases farmacéuticas aceptables de la mismas, en la que X es H, C1 o F:Y es H o C1;y R es bencilo o tienilo, cada uno opcionalmente en presencia de luz.

Description

INHIBICIÓN DE Lfl FQTODESCOHPOSICION DE 2-QXINDOLES 3- SUSTITUIDOS CAMPO DE Lfl INVENCIÓN Ls<a invención se i ollero <•. la inhibici n de la •f otodescornµosicion de ciertas ^ -ox i ndoL- L - carhoxarru fias :.~ susr i luidas de la formula y las sale de bases farmacéuticamente aceptables de las mismas, donde X, es I-I, Cl o F; Y e H o CL; y R es bencilo o Qenilo, lh cada uno opcionalrneni e sus+ituido con 01 o F„ ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN EIl documento U.c... 4.569.942 describe ciertas 2Ü ox ndoJ -1 -carboxa idas de la formula ¿va. on la que X <-s II, f lúor, cloro, bromo, ilquilo.üi 04 ) , ci cloal qui lo .C3 -C? ) , al cox i ( Oí -(.,/, ), alqui 1 t ?o(C? -C¿> ) , { ri 11 uoroifK.r i Lo , aLqui Lsu f m lo .Ci 14 ) , alquL Lsuf on i lo lüi C« ) , nitro, leniLo alcano i lo (C2 -C¿ . , benzol Lo, tenoiLo, ai carurní do(C? -C ) , benzami o o N,N- <l?alqu? Lsul rainoi lo que . ?one de 1 3 carbonos on cada uno e dichos alquLLos; Y es H, I- 1 uo r , c Lo ro b G?IÍIO , al qui 1 o ( Ci C¿ ) , c 1 c Loa L qu 11 o ( (.3 - C7 ) , al co 1 (Oí -O4 ) , al ui 1 t?o(C? --C4 ) y *• ri f- i uoromet L Lo; Rl es al (|u? lo(C? -Ce ) , ci cloalqu lo(03 -C7 J . ci cloal queni lo(Ü4 0? ) , í-enilo, f-onilo sust Muido, f-erulalqui io con i a 3 carbonos de dicho alquilo, ( fonil sustituido! alquilo con 1 a 3 carbonos on dicho alquilo, ( fenoxi susi Muido) alquilo que tiene de L a 3 carbonos en dicho alquilo, (tiofenoxi) alquilo con L a 3 carbonos en dicho alquilo, naftilo, b?c?cloll2.2. L Hheptan-2 - 15 1 lo, bi ci cloL 2.2..1 lhept - 5 -en~2- L Lo o (CH2 )n~0-R; n es cero, 1 <> 2; es un radical divalente derivado de furano, t iofeno, pirro!, pirazol, irnidazol, tiazoL, ísotiazol, oxazol, isoxazoL, L , 2 , 3- tiadiazol , 1 , , 4 - tiadiazol , 1 , 2 , 5 - 1 Ladiazol , rotrahx ro furano, tet rahí dro tiofeno, te+ rahidropirano, -tetrahidroi íopirano, pipdina, pirirnidina, p razina, benzoCb J f-urano y benzo- bl tiofeno; y R2 os alqu?lo(0? -Ce ) , c?cloalqu?lo(C3 -O7 ) , bencilo, f-uplo, tierulo, piridilo o •jr. donde R3 y R* son, .ada uno H, f lúor, cloro, alqu?lo(C? 0« ) o í i'i ("1 uoroinet i Lo. Pi ta patente también describe que dichas 2- ox i ndol 1 -carboxarní das son mh i bi dores de la c i cl oox i qenasa y de la Lipox i genasa, que poseen Actividad analgésica en mamí feros y que son +iles en el tratamiento del olor y en el alivio de Los síntomas le enfermedades cr nicas tales corno inf lamación y dolor asociado con La artrit is icuinatoide y \ osteoartri tis. I. a | >a+ en < o < le I. s+ ados Uní dos 4 56. b 72 < lesc i * i be LU ciertas 2-ox?nd?l 1 carboxainidas 3-ac?l sustituidas de la fo mula en la que X, Y y Rl son como se han descrito anteriormente para Loe compuestos de la Pa+ente de Estados Unidos Mo. 4.569.942. La Pa+ente de Estados Unidos No. 4.861.794 describe el uso de compuestos de i a formula ?p; y las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde X es H, 01 o F; y es H o 01 y R es boncilo o tieniio, para inhibir la biosmtosis de la i nter 1 eucí na 1 ( LL 1) y para tratar t ranstornos y di s í nciones mediadas por IL-1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN Esta invenci n se refiere a un procedimiento para inhibir la 1 otodescornpos i L, orí de un compuesto de l rrnula I . y la forma enolica del mismo o sales farmaceu+ icarnente aceptables del mismo; donde X es H, 01 o F; Y es H o 01; y R es bencilo o tienilo, cada uno opcionalinen+e sustituido con Ll o F; resuLtando ciicha fotodescornposicion de una Luz que procede de una fuente luminosa, que comprende introducir un medio fo+oabsorbente entre dicho compuesto y dicha fuente Luminosa. En un procedunien+o preferido de esta invención, dicho medio fotoabsorbente es un coloran+e seleccionado entre el grupo compuesto por amarillo NQ 6, rojo NO 40, ro o NQ 3, Laca amarilla NQ 6, Laca ro a NQ 40 y laca ro a NQ 3. En otro procedimiento preferido e es+a invención <1?cho medio (otoabsorbent o o.>, amapllo H9 h. En otro aspec+o, es+a invenci n se refiere a un comprimido que comprendo un ingiediente farmacéuticamente act ivo seleccionado en+ re un compuesto de 1<\ formula i 0^ ^NH2 o una sal de bases lai maceuticament o aceptables del mismo, donde X os H, 01 o F; Y e H o (.1; y R e bencí lo o tierulo, cada uno opcLonalment e sustituido con 01 o F; estando recubierto dicho comprimido con un revest ?rn?en+_o que contiene una cantidad suficiente de colorante amarillo NQ 6, colorante ro o NQ 40, colorante rojo NQ 3, Laca amarilla NQ 6, laca roja NQ 40 y la ca roja NQ 3 para inhibir La fotodescornposicion de dicho ingrediente farrnaceut?carnen+ e activo. En un aspecto preferido, est» invención comprende un comprimido recubierto en el que dicho recubpmien+o contiene tinte amarillo NQ 6 en una cantidad suficiente corno para inhibir la fotodescornposici on de dicho ingrediente farmacéuticamente activo. En o+ ro aspec+o preferido, esta invención comprende una capsula que comprende un ingrediente farrnaceut Lcarnente activo seleccionado entre un compuesto de la formula o una sal de bases farmacéuticamen e aceptables (\ l mismo, on la que ' es H 01 o I ; Y es l-l o 01; y R cs bencí lo o * íonilo, cada uno opciona linent e sustituido con Cl f; conteniendo la cubierta do dicha capsula una <-ant?dad , nciente de Unto ll) amarillo NQ h , tinte rojo H 40, tinte rojo NQ 3, laca amarilla NQ b, 1 roja NO 40 y Laca roja NQ 3 corno para inhibir LA fo+ odescornposicion de dicho ingrediente farmacéuticamente activo.

L 5 DESCRIPCIÓN DETflLLflDfl DE Lfl INVENCIÓN Ln Las Patentes de Estados Unidos Nos. 4„556„b72 y 5.290.002, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia, se describen compuestos de la formula . y I d f o rina enol L ea y Las sales de bases i arrnace?t i camon+ e ..coptabl ..<s de Je. mismos, < Ionde X os H, i; L o h; i es II o OL; y R es bencilo o tienilo opcionalinent e sus+ituido por O í o F, y la preparaci n de los mis o,. Se ha observado que estos compuestos son + ofosensí bles y se descomponen por La luz. Esta invención esta relacionada con procedimien+os para prevenir la 1 5 fo+odescornposicion de los compuestos de Formula [ y su forma enol ica inhibiendo el contacto de la Luz con dichos compuestos. Según se usa den+ro de es+e documento, "fuente luminosa" se refiere a La Luz solar o cualquier fuente de luz artificial que produce luz de longitudes de ondas inferiores a 0 6U0 nrn. "liedlos fotoabsorbentes" se refiere a materiales que bloquean todas o la mayoría de las longitudes de onda de La Luz, tales corno vidrio opaco o metales; o a materiales que absorben luz con longitudes de onda inferiores a 600 nrn tales corno estabilizantes ultravioleta o colorantes. •) '". Los medios fotoabsorbentes pueden usarse para envolver materiales tales corno arnpolLas, boLsitas o frascos.

Pueden incorporarse medios f ot oabsorbont es qu un i tales corno estab lizant s ultravioleta en el aternal de envase incluyendo ampollas, boLsitas o irascos o, pref r blemente se incorporan on Las cubiertas de capsulas o en Los revestimientos de 5 comprimidos. Los edios fotoabsorben es quirmcos también pueden mezclarse con el ingrediente activo ant os de formar los comprimí «Jos o de colocarlo en una capsula. "Inhibición le la fotodescornposicion" significa una reducci n estadísticamente significativa de la formuLacion de LO productos ¡Je degradación inducidos por la l z descritos on este documento mas adelante. De los procedimientos para inhibir la fot odescoinposicion descritos mas adelante, se prefiere aquellos en los que el compuestos empleado tiene la Formula I anterior en lá que X es 01, Y e H y R es tiemlo; aquellos en los X es I", Y es Cl y R es tienilü o -clorot en -2- lio ; aquellos en los que X es F, Y e 01 y R es 2-t?en?lo; y aquellos en los que X e H, Y es 01 y R es bencilo. Son part icuLarrnen+e preferidos los ?roced?rn?en+.os en los que X e Cl, Y e H y R es 2-t?en?lo. Los compuestos de Formula I pueden existir en una forma onolica; todas dichas formas enolicas y sus sales están contempladaß en esta invención. Corno se describe en los documentos U.S. 4.556.672 y b.290.002, los compuestos protegidos por esta invención son "? * ácidos y forman sales de bases. íodas dichas sales do bases están dentro del alcance de es+a invención y pueden formarse < : o i n o . e e n s e ri a p o i " o s t a s at o n t e s ,. D i c I' i a s s a L e s a d e c u a d a s dentro del alcance do esta invención, incluyen tanto los t ipos orgánicos como inorgánicos, e incluyen, peí o no se Limitan a, Las sales formadas con amoniaco, aminas orgánicas, l droxi os de metales alcalino, carbonates de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcal inos, hidruros de metales alcalinos, alcoxLdos de metales alcalinos, hidroxidos de metalo', alcal mot erróos, carbonates de metales alcal moterreos, hidruros de etales a Icalmot 01 reos y alcox dos do metales alcal mo+erreos. Los ejemplos representativos de bases que forma dichas sales de bases incluyen amoniaco, aminas primarias t a 1 e s co o n - p ro p 11 ain i na , n - b ut 11 arn ina, a n i L i na. , ciclohoxi lamina, bencilamma, ?-tolu?d?na, etanolarnina y glucarnina; aminas secundarias, tales corno die ti lar í na, diet ano larní na, N-meti Lglucarní na, N-?ne+ ílanil ina, or olma, pirrol dma y pipen di na; aminas terciarias tales corno triet i lamina, t riet anolamma, N,N-d?rnet ilam 11 na, N-et lpipep dina y N-rnet?irnorfol?na; hidroxidos, tales corno hi drox ido sódico; alcoxidos tales corno etoxido sódico y ?ne+ oxido potásico; hidruros tales corno hidruro de calcio e hidruro de sodio; y carbonatos tales corno carbonato potásico y carbonato sódico. Las sales preferidas son las de sodio, potasio, amonio, etanolamma, diet anolarnina y t neta no lamí na. Son particularmente preferidas las sales de sodio. Los compuestos a los que es aplicable esta invenci n incluyen solvatos tales como los hernihi ratos y rnonohidra+os de los compuestos descrMos ant er lorrnent o en este documento. l a degradaci n inducida por La Luz de ox?ndol-1 -earboxami das J sustituidas se produce principalmente rl longitudes de onda de la luz menores de 600 nm, produciendo co o productos de descomposición principalmente acido benzoico o tenoico y ox ndol - 1 -carboxarm da. I'.s degradación puede evitarse impidiendo el contacto de Longi+udes de onda inferiores a bOO nin con la ox mdol - 1 - carboxamida 3 -sust tuida .. Se ha observado que los (dorantes i o JOS y amai llos son eficaces para impedir el contacto de la Luz y la degradación asociada inducida por luz de oxindol - 1 -carboxarnidas -sust ituidas.. Los colorantes preferidos son FR»C rojo HQ 40, FD&C ro o NQ 3 y FD8C amarillo NQ 6. lis especialmente preferido el amarillo NQ 6. Los colorantes son eficaces para provenir La degradaci n inducida por la luz oxmdol -1-carboxarn?da 3-sustMuidas cuando se mezclan con el oxmdol, se api Lean a un comprimido formado previamente en un recubrimiento o a una capsula de gelatina que contiene el oxmdol. El procedimiento preferido eß el recubrimiento de comprimidos. El recubrimiento con películas de los comprimidos farmacéuticos es bien conocido en La técnica y se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estado Unidos 4. (328.841 ; 3.901. 48; y 3.002.09b, que se incorporan aquí por referencia. Son adecuados para formulare con el colorante seleccionado materiales de recubrimiento filrnogenos taleß corno ihite Opadry, Opadry 11, SureLease, fiquacoat y hludragit que son adecuados para formular se con ol colorante s lecc ionado y están disponibles ^n ol morcado or- Oolorcon, Uest P?int , |'U; i no Corp., Phi ladelphia, r'fl; °ohm Phapna, WeM crst ad< , Alemania, respecti vamente . Los colorantes que despu s e i el leñan con el ox nd?l,, La tecnología para preparar capsulas es bien conocida por1 los especiali tas habituales en esta técnica. Un el mercado están disponibles capsulas que incorporan colorantes seleccionados, por Flanco Slunogí, Lndianapo L i s , IN y Capsugel , Greenwood, s?. La Patente de U.S.. No. J.r'84. ?>84 describe la i n co r po ra c i o n de o pa cificantes y co L o i -a n t e s e n c u tuertas de capsulas de gelatina. La cantidad de colorante en el recubrimiento o en la cubierta de la cápsula no es critica, excepto que tiene que incorporarse suficiente color-ante corno para absorber cualquier luz incidente. Se ha observado que de 1,2 a 2,0 rng/cornprirní do de amarillo NQ b impedía la descomposición mientras (jue en capsulas de 0,28 a 0,5 rng/capsula producía estabilidad frente a la l z. Puede prepararse una formulaci n típica de los comprimidos recubiertos de esta invención corno se indica a con+ muacion: COMPONENTE rng/COrlPRIMÍ DO Ox?ndol-1- carboxarn da 21 , 74 KLucel EF 6,00 Lactosa, Anhidra 122,26 Ac Di Sol HviceL PI-IL 2 40, ,00 \ ' -, t o a r a < o d e rn a g n e s i o 3. , bl) I .aun ls l f ato sodi co o, ,40 Peso fot al (Núcleo) 200, ,00 lh 11 e Opa< I ry ( YS - 5 - 7068 ) * 10, ,00 Agua Do t liada Laca Amarilla NQ6(39% de pureza)*» 1,15 Peso I (.t l l comprimí do roeubior + o de pel ícula) > 11, 15 «Para Los Lotes que estar n recub ortos con polu.ula., ••Para Los lotes que contendrán colorante, Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar, pero no a a limitar la invención que se define por las reí vi ndi cac iones.

EJEMPLO 1 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Se prepararon n cleos de 5-cloro- ,3-d?h ro-3- ( hi drox ?-2- tien lrnet lien)- 2-oxo-lH-mdol- 1 -carboxarnida (600 g) usando la formulación descrita anteriormente. Se suspendió Orante Opadry, que contema colorante amari llo NQ 6 obtenido de Colorcon, West Point, PA (144 g) en 816 rnl de agua. Los núcleos de comprimidos se cambiaron a una maquina de recubrimiento Hi Ooa ter HCT30 y se mantuvieron a 42"0 ?n i ent ras se aplicaba la suspensión de Orange Opadry Se calentaron dos lotes recubiertos y uno no rocubierto de b c loro- 2 , Jdihi dro- - ( 111 drox?-2 - 1 len linet i len) - 7 -oxo LH mdol 1 -carboxam na (Formula I, X - 01 , Y = H) a 30"C y b0"0 y se mantuvi ron en una vitrina Luminosa LC durante b semanas. Los núcleo de comprimidos \-an L denticos para los es Lotes. Los compri idos r-ecubi rtos solamente difieren en la cantidad de amarillo NQ 6 en oL recubrimiento de película, La intensidad (Je la vitrina luminosa era de 4305, bb lux I 'IOO foot candles) (F0) en el centro y de 3229,17 Lux (300 FO) en los lados de l a vitrina que se mantuvo a La tempera ura ambiente. El aspecto de las mues ras almacenadas a 30 y 50"O no fue diferente del aspecto e Las muestras almacenadas a 5f>0. No se observo descamaci n del recubrimiento de película para ning n comprimido. Se realizaron las siguien+es observaciones visuales sobre muestras almacenadas en La vitrina Luminosa durante Las b semanas : Lote 1 (núcleo): ligeramente oscuro, manchas pardas (comparado con el control a 5°C) Lote 2 (recubierto): ligeramente decolorado (comparado con el control a 5°0) Lote 3 (recubierto): ligeramente decolorado (comparado con el control a 5 "O Los resultados del ensayo LC para estos Lotes se resumen en La tabla que se muestra a continuación. Todas las muestras se analizaron por triplicado. Los valores de análisis pai a los comprimidos no r^cubi ert os estaban cercanos los 101) mg/g pretendidos., l os niveles de a ido t iofeno 2 -carbox i 1 ico, 6-cLoro IH-qui nazolina 2,4-dLona, 1 -carbanoLl 5 -¡.loro -oxo 2,3 dihi ro 1H- i ndol- 3-? 1 estei del acido t ?ofeno-2- b carbox 11 i co, aci do b -c Lo r-o -2 - h id rox i -qumazol iría- 4 -oarbo i L i co y desconocido NQ 3 para Los comprimi os no recubiortos aumentaron signi i a ivamen e en la vitrina Luminosa (comparados en el control a L.0C) , No se observo una degradación signi icativa para los núcleos almacenados a 5°c, ?IV'O o b0°0. 1 No se observo ninguna degradación signi f ica iva para los compri idos recubiortos almacenados a 5°0, 30°0 o 50°O o en la vitrina Luminosa., Después de 6 semanas, Los niveles (Je degradaci n en Laß muestras de la vitrina luminosa fueron aproximadamente iguales para los dos lotes de comprimidos recubiertos. Los resultados de los ensayos anteriores se muestran en la tabla que se presenta a continuación ?* I!.

EJEMPLO 2 CAPSULAS Se preparo una formulación de un compuesto de íorrnula r en la que X es 01, Y e H y K' es tiemlo, a par-tir de los siguientes coi pone n te : g/unidad Compuesto sódico de Formula T 120,205 Lactosa, anhidra 159, 795 Almidón Pregelatmizado 112,500 0roscor melosa S dica q ,000 Estearato de Magnesio 9,000 Se mezclaron los ingredientes anteriores y se compacto una parte con rodillos, después se trituro y se volvió 1 i a me ciar con el resto de los ingre ientes, se lubrico y se oncapsul? en capsulas do gelatina obtenidas en a?su<jol, una divi ión do Ularner- Lam rt Oornpanv,, Un lubricant pre erido es el laupls?l f to s dico,, Las capsulas contenían un 0, b 1% de colorante amarillo I- DRO con respecto al peso seco tot di on el cuerpo de la capsula y un i),L.7faü on la cubierta., (e observo ue las capsulas preparadas de esta forma pr-oducian estabilidad frente a las luz al compuesto de Formula I „

Claims (2)

10 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 „ - Un procedimiento para inhibí la fo+odeseompo i ci?n de un compuesto de Ja formulo y la forma en l ica del mismo o una sal de bases farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X es H, 01 o F ; Y os H o 01; y R es benc lo o tienilo, cada uno opc onalinent e sustituido con 01 o F ; resultando dicha •fotodescornposicion de una luz que procede de una fuente luminosa, que comprende in+roducir un medio fotoabsorben+e entre dicho compuesto y dicha uen+e luminosa- 2.- Un procedimien o de acuerdo con la reivindicación

1, en el que X es 01; Y es H; y R es tjenilo. 3.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci n 2, en el que R es 2-t?en?lo. 4„- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación , en el que l a s l de bases farmacéuticamente aceptabLe es so i oa„ b» -Un procedimiento de acuerdo . on l a rei indicación 1, en el que X e I- ; Y es CL; y R es f íonilo o k -clorot ?en - - i Lo. b.- Un procedimi nto de acuerdo con La reivindicación 5, en el que R es /. -clorot len- 2 - 1 lo. ? . - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es II, Y es 01; y R es benc i lo,. 8.- U rocedimien o do acuerdo con la reivindicaci n L, en eL que dicho medio fotoabsorbento ^s un color-ante seleccionado entre ol grupo compuesto por- aman Lio NQ 6, ro o NQ 40, ro o NP ü, laca amarilla NP 6, laca roja NP 40 y laca roja NP :. „ 9.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 8, en el que dicho medio [otoabsorbente es amarillo NQ 6 LO. Un comprimido que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado ent re un compuesto de la f rmula

2 - . o una sal de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es H, 01 o I ; Y os H o 01; y R es bencí lo o Moni Lo, cada uno opeíonalment e sustituido con OL o l: ; estando i encubierto dicho comprimido con un revestimiento que con iene una cantidad suficiente de coLorante amarillo NP 6, colorante rojo NP 40, color-anto rojo NP 3, Laca amai lla NP (3, Laca roja NP <.0 y laca roja NP 3 fiara inhibir La fotodescornposi cion do dicho ingrediente farmacéutica ente, activo. 11.- Un comprimido de la reivindicaci n 10, en ol (jue dicho i evest irnient o contiene colorante amarillo NO (. „ 10 12. Una capsula que comprende un i qredient farmacéu icamente activo seleccionado entre un compuesto de la formul o una sal de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, en la 0 que X es H, Cl o F; Y es H o Cl; y R es bencilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con 01 o F; conteniendo la cubierta de dicha capsula una cantidad suficiente de colorante amarillo NQ 6, colorante ro o NQ 40, colorante rojo NQ 3, Laca amarilla NQ 6, laca ro a NQ 40 y laca roja NQ 3 para inhibir la !". fotodescornposi cion de dicho ingrediente farmacéuticamente act ivo. 13. Una capsula de la i o i i ndi cac ion 12, donde dicha cubierta (Je capsula contiene colorante unapl lo NP b. 14. - Un rocedimient de? la reivindicación 1 , en el <jue dicho medio [otoabsorbente es un material envolvente que es e f i caz i >a ra f otoabso re: i olí „