MXPA97008005A - Epoxidos asimetricos, sus sintesis y uso - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar epóxido quiralópticamente enriquecido de la fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son seleccionados independientemente cada uno de H, R, R-CO- y R-O-CO, cada R independientemente que es sustancialmente un grupo hidrocarburo de hasta 20átomos de carbono, y X es un grupo alquilo o cicloalquilo de hasta 10átomos de carbono, con la condición de que -CO-X no sea enolizable, el cual comprende la epoxidación asimétrica de un alqueno proquiral correspondiente de la fórmula (II):R1R2C=CR3-CO-X, por reacción de un oxidante en la presencia de un catalizador quiral. Muchos epóxidos enriquecidosópticamente (I) son novedosos.

Description

EPQXT.PQS ASIMÉTRICOS, SUS SÍNTESIS Y USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a epóxidos, sus síntesis por epoxidación asimétrica de enonas, y su uso. La epoxidación enantioselectiva de alquenos proquirales es una metodología valiosa, la cual permite que sean creados dos centros estereogénicos en una simple operación sintética. Estos métodos establecidos tienden a estar limitados a clases específicas de sustrato. El mejor conocido es la epoxidación catalizada por tartrato de titanio de alcoholes alílicos, el cual se reporta primero por Sharpless como un método estequiométrico, en Katsu i et al, J. Am. Chem. Soc . (1980) 102:5974 y adaptado posteriormente en una variante catalítica: véase Gao et al . J. Am. Chem. Soc. (1987) 109:5765. Más recientemente, las epoxidaciones que emplean catalizadores quirales (salen)Mn (III) , han sido aplicados a una variedad de sustratos de alqueno, ambos sin funcionalizar y funcionalizados; véase Jacobsen, capítulo 4.2 en Síntesis Asimétrica Catalítica, ed. I. Oj ima (1993) VCH, New York. Aunque ambos procesos conocidos están aprobados como metodologías genéricas para síntesis a escala de laboratorio, la confianza sobre catalizadores a base de metales y reactivos significa que la operación sobre una escala grande puede ser desventajosa en términos de costo, procedimiento de elaboración y disposición de efluentes. Una tercera metodología y potencialmente más económica es el uso de polipéptidos sintéticos libres de metales, tales como poli-L-leucina como catalizadores para la epoxidación asimétrica de cetonas a,ß, insaturadas, proquirales de la fórmula general para dar los correspondientes epóxidos ópticamente enriquecidos O RVC-CR -CO-X (I) Este proceso fue reportado primero por Julia et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980) 19:929. Sin embargo, se reporta que altas enantioselectividades están confinadas a derivados trans-caleona; véase Julia et al, J. Chem. Soc., Perkins Trans . 1 (1982) 1317; Colonna et al, Tetrahedron (1983) 39:1635; Banfi et al, Tetrahedron (1984) 40:5297; Baures et al., Tetrahedron Lett. (1990) 31:6501; y Itsuno et al, J. Org. Chem. (1990) 55:5047. De esta forma, esta reacción ha sido considerada para ser de alcance restringido en síntesis orgánica. Los epóxidos enriquecidos ópticamente son adecuados especialmente para reacciones de abertura de anillo nucleofílica para dar, en un modo estereocontrolado, los productos que portan funcionalidad de heteroátomo sobre centros quirales adyacentes. A este respecto, son reportadas las sintonas de (2R, 3S) -sin-3-fenilisoserina por Boa et al, Síntesis Orgánica Contemporánea (1994) 1:47 y referencias de la misma. Varios métodos proceden vía los intermediarios trans- o cis-fenilglicidatos, preparados por la oxidación enantioselectiva (epoxidación y deshidroxilación) de derivados de estireno; véase Greene, J. Org. Chem. (1990) 55:1957; Jacobsen, J. Org. Chem. (1992) 57:4320; y Sharpless, J. Org. Chem. (1994) 59:5105. Aunque ésta es una estrategia total efectiva, la provisión de fenilglicidatos enantiopuros confia en las metodologías de epoxidación en base a metal descritas anteriormente, y los aspectos de la química corriente abajo no son bien adecuados para operación a gran escala. Los compuestos de fórmula I son conocidos en forma racémica. Por ejemplo, los compuestos en donde R1 es fenilo, R2 y R^ son cada uno H, y X es t-butilo o ciclopropilo, se describen en la EP-A-0336841 y O-A-0113066 , y por Matano, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. (1994) 2703, Meth-Cohn, ib . 1517 y Treves, JACS (1967) 89:6257. La naturaleza de los grupos funcionales hace que tales compuestos sean difíciles para separar en enantiómeros constituyentes, por técnicas de resolución convencional. Un epóxido enriquecido ópticamente de fórmula I (R1 = CF3 , R2 = R3 = H, X = t-butilo) se reporta por Lin ét al, J. Fluorine Chem. (1989) 44.:113-120. Su síntesis es a partir de 1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxi-5, 5-dimetilhexan-4-ona enriquecida ópticamente, utilizando diisopropilamida de litio. Este no es un proceso comercial. Corey et al., Tetrahedron Lett. (1991) 32:2857, reporta el glicidato de t-butilo 5 (véase el Esquema 1) como el producto de una reacción de Darzens quiral entre bro oacetato de t-butilo y benzaldehído. Se ha descubierto sorpresivamente que la epoxidación asimétrica del tipo reportado por Julia et al puede tolerar un mayor rango de sustituyentes que el indicado por la técnica anterior. Más particularmente, la presente invención permite la preparación de los epóxidos novedosos enriquecidos ópticamente, de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados del H, R, R-CO- y R-O-CO-, cada R en forma independiente es sustancialmente un grupo hidrocarburo de hasta 20 átomos de carbono, y X es un grupo alquilo o cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, con la condición de que -CO-X no sea enolizable. Los epóxidos novedosos de la fórmula I constituyen un aspecto adicional de la invención. La naturaleza de cada R1, R2 y R3 no es crítica, con la condición de que estos no interfieran con la reacción de epoxidación asimétrica. Por ejemplo R1 es esencialmente un espectador para la reacción, por lo cual la naturaleza no enolizable de -CO-X es importante. R1 puede ser, por ejemplo, un grupo de hasta 10 átomos de carbono. R2 y R3 , y opcionalmente también R1, pueden ser H. R2 y R3 pueden estar unidos, por ejemplo junto con -(Cr^^-- Cualquier otro grupo diferente a H puede comprender solamente átomos de C y H, o puede comprender 1 o más heteroátomos y/o sustituyentes . Una preferencia para R1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente unido vía un grupo de conjugación a CR2 , por ejemplo fenilo (o fenilo sustituido) . Más preferiblemente, X es t-butilo (por ejemplo cuando R1 es fenilo y R2 y R3 son cada uno H) , ya que los sustratos para la epoxidación son disponibles fácilmente, o simplemente obtenibles de materiales de partida no caros fácilmente disponibles tales como pinacolona. Otro grupo simple no enolizable se proporciona cuando X es ciclopropilo. X como alquilo puede ser convertido fácilmente a alcoxi por la reacción de Baeyer-Villiger. Como se indica a continuación, son de particular interés los compuestos en los cuales X es t-butoxi.

La presente invención proporciona, por ejemplo una ruta asimétrica para los esteres ar, ß-insaturados u otros carboxilatos tales como amidas, con el fin de accesar, por ejemplo al componente fenilisoserina del producto natural anticanceroso toxol o intermediarios para la droga antihipertensiva dialtiazem. Obviamente, un beneficio de la metodología es que puede ser obtenido ya sea el enantiómero del epóxido con igual facilidad para utilizar el catalizador apropiado, por ejemplo ya sea el L- o el D-poliamino-ácido . Otros catalizadores pueden ser utilizados, en cuanto puedan ser encontrados como efectivos, por prueba y error. El catalizador puede ser un material obtenible por oligomerización promovida por nucleofilo de un carboxi anhídrido de aminoácido. Un catalizador alternativo es el sistema de catalizador inmovilizado descrito por Itsonu et al , J. Org. Chem. (1990) . Las condiciones reportadas por Julia et al , supra , para la epoxidación asimétrica comprende un sistema de tres fases de catalizador poli-amino-ácido, un solvente orgánico tal como N-hexano, y una fase acuosa que contiene un gran exceso de ambos oxidante (peróxido de hidrógeno) y álcali (hidróxido de sodio) . Para la utilización económica de la metodología para la fabricación de intermediarios de un enantiómero de masa, para, por ejemplo farmacéuticos, pudiera ser deseable reducir la necesidad de cualquier exceso de reactivos. Se ha descubierto que, por el uso de soluciones de perboratos, la cantidad de álcali, por ejemplo, hidróxido, requerido en la reacción puede ser sustancialmente disminuido. Como resultado, aparte del ahorro en los reactivos, pueden ser utilizados los sustratos que son sensitivos de otra manera a las concentraciones altas de álcali presentes. En las condiciones novedosas, el sistema de oxidación comprende el catalizador poli-amino-ácido, un solvente orgánico tal como diclorometano, y una fase acuosa que contiene perborato (de sodio) y álcali, por ejemplo hidróxido de sodio. Además, se agrega algún catalizador de transferencia de fase tal como Alícuota 336. Un descubrimiento es que se requiere solamente un equivalente del hidróxido de sodio. Estas condiciones de oxidación se pueden aplicar a otras oxidaciones heterogéneas. El Esquema 1 a continuación ilustra las reacciones de acuerdo a esta invención, muestra las modalidades 1, 2 y 3 útiles, y un uso importante, ilustrativo de los productos de esta invención. Todas estas modalidades pueden ser generalizadas al alcance de la invención. Los Ejemplos siguientes ilustran la invención. Como se muestra en la Tabla 1, se ha preparado una variedad de epoxicetonas (R2 = R3 = H) en un buen a excelente rendimiento y una pureza óptica excelente (Ejemplo A para comparación) . Todas estas epoxidaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente en un sistema de tres fases con un solvente orgánico, una cantidad catalítica de poli-L-leucina sintetizada de acuerdo a Flisak et al, J. Org. Chem. (1993) 58:6247, o poli-D-leucina sintetizada en la misma forma a partir de D- leucina, y con un gran exceso de oxidante. La preactivación del catalizador, agitando la mezcla por 6 horas antes de la adición de la cetona a,ß insaturada, resulta en un tiempo más corto de reacción, por ejemplo de 1 a 3 días. Los solventes preferidos para esas reacciones son hidrocarburos tales como hexano o solventes clorinados tales como diclorometano. Se determinan las purezas ópticas (como se da en la Tabla 1) por CLAP sobre una columna Chiralpac AD, y las configuraciones absolutas asignadas como [2R,3S] para aquellos epóxidos obtenidos a partir de la utilización de poli-L-leucina. El catalizador puede ser recuperado y reutilizado.

Condiciones ( i ) = poli -L- leucina/H202 /NaOH/CHCl2 (ii) = poli-D-leucina/H202/Na0H/CHCl2 Los resultados resumidos en la Tabla 1 muestran que la reacción de epoxidación tiene una especificidad de sustrato amplia y es por lo tanto no restringida a calcona. Se obtienen las enantioselectividades satisfactorias, incluyendo el caso donde el sustrato tiene un segundo doble enlace conjugado (Ejemplo 4) . El ejemplo A es una reacción relativamente prolongada, en comparación con los Ejemplos 1 y 2, debido a la posibilidad de la enolización. Con referencia al Esquema 1, como ejemplificación del valor de epoxicetonas 1, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de (1S, 2R) -1 , 2-epoxi-4 , 4-dimetil-l-fenil-3-pentanona 2 (la sintona 3 es una alternativa) en procesos para la preparación de sintonas de cadena lateral de taxol tales como sintonas 4 de (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina, en donde la funcionalidad de la t-butilcetona sirve como un carboxilato protegido. Como se resume en el Esquema 1, la conversión de 2 a 4 puede ser llevado a cabo por ya sea las siguientes secuencias: (a) oxidación de Baeyer-Villiger para producir 2,3-epoxi-3-fenilpropanoato de t-butilo 5, inversión de la configuración en C-3 para dar el cis-epóxido 6, abertura del anillo nucleofílico en la posición bencílica con ya sea amonio o anión de azida (seguida por la reducción a la amina) , N-benzoilación y desesterificación catalizada por ácido opcional. En contraste a los procesos de la técnica anterior similar para el correspondiente n-alquiléster (McChesney, Tetrahedron: Asymmetry (1994) 5:1683; Jacobsen, J. Chem. (1992) 57:4320), durante la abertura del anillo de epóxido con amonio el p-butiléster proporciona una protección efectiva contra la amidación no deseada en C-1, y permite una desprotección final del grupo carboxilo C-1 para ser llevado a cabo bajo condiciones suaves no hidrolíticas . (b) Similar a (a) , pero con la oxidación de Baeyer-Villiger llevada a cabo en la etapa penúltima. Por esta ruta la t-Butilcetona proporciona una protección efectiva para el grupo carboxilo C-1 a través de la mayoría de la síntesis. El Esquema 2 muestra otro uso para un compuesto de la invención, es decir en la síntesis de un precursor -hidroxiéster para L-2-naftilalanina .

Esquema 1 -•? II (2) 1. BCBÍA 2. XI? CHjClj f) (4) Esquema 2

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar un epóxido quiral ópticamente enriquecido de la fórmula (I) caracterizado porque R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, R, R-CO- y R-0-CO-, cada R en forma independiente es sustancialmente un grupo hidrocarburo de hasta 20 átomos de carbono, y X es un grupo alquilo o cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, con la condición de que -CO-X no sea enolizable, el cual comprende la epoxidación asimétrica de un alqueno proquiral correspondiente de la fórmula II
2. R1R2OCRS-C0-X CU) por reacción con un oxidante en presencia de un catalizador quiral. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es un polímero quiral heterogéneo.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es un polipéptido sintético libre de metales.
4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador es obtenible por oligomerización promovida por nucleófilo de un carboxi anhídrido de aminoácido.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el anhídrido tiene la fórmula parcial
6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la oligomerización se provoca por humedad o una amina .
7. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se lleva a cabo en la presencia de álcali tal como hidróxido.
8. 8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo en una mezcla de tres fases del polímero u oligómero, un solvente orgánico, y una fase acuosa que contiene el oxidante y álcali, en la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de transferencia de fase tal como Alícuota 336.
9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado porque no se utiliza más de un equivalente de álcali.
10. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oxidante es un perborato.
11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 y R3 son cada uno H.
12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es H.
13. 13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es un grupo de hasta 10 átomos de carbono.
14. 14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es t-butilo.
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado para la preparación de (1S, 2R) -trans-1 , 2-epoxi-4 , 4-dimetil-l-fenil-3-pentanona a partir de (E)-4,4-dimeti1-1-fenilpenten-3 -ona .
16. 16. Un epóxido quiral ópticamente enriquecido de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente enlazado vía un grupo epóxido a CR2.
17. 17. El epóxido de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es opcionalmente fenilo sustituido.
18. 18. El epóxido de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es fenilo.
19. 19. El epóxido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque X es t-butilo o ciclopropilo.
20. 20. El epóxido de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque X es t-butilo.
21. 21. El epóxido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque está en más de 80% de exceso enantiomérico.
22. 22. El proceso para la preparación de un éster de epóxido enriquecido ópticamente, caracterizado porque comprende convertir X es un epóxido obtenido por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, para OX, por la reacción de Baeyer-Villiger.
23. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque OX es t-butoxi.
24. 24. El uso de (1S, 2R) -trans-1 , 2-epoxi-4 , 4 -dimetil-l-fenil-3-pentanona para la preparación de sin-3-fenilisoserina o un derivado de la misma representado por la fórmula enriquecido en el estereoisómero (2R,3S), en donde R' es H o acilo y R" es H o alquilo.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en el que R' es benzoilo.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 24, que comprende : (i) oxidación de Baeyer-Villiger para producir 2,3-epoxi-3-fenilpropanoato de (2R, 3S) -t-butilo; (ii) inversión de la configuración en C-3 para dar el correspondiente cis-epóxido; (iii) abertura del anillo nucleofílico en la posición bencílica con ya sea amonio o anión de azida (seguido por la reducción a la amina) ; y (iv) N-benzoilación y, opcionalmente, desesterificación catalizada por ácido.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 24, el cual comprende : (i) conversión a un intermediario de la fórmula 7; y (ii) oxidación de Baeyer-Villiger para dar el producto donde R" es H o t-butilo y, opcionalmente desesterificación catalizada por ácido.
28. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado por la preparación de (1S, 2R) -trans-1, 2-epoxi-1- (4-metoxifenil) -4, 4-dimetil-3-pentanona a partir de (E) -1- (4 -metoxifenil) -4 , 4-dimetil-l-penten-3-ona.
29. 29. El epóxido de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es 4-metoxifenilo.
30. 30. El epóxido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16, 17, 18, 21 y 29, caracterizado porque X es ter-alquilo.
31. 31. El uso (1S, 2R) -trans-1, 2-epoxi-l- (4-metoxifenil) -4 , 4-dimetil-3-pentanona para la preparación de diltiazem.