MXPA97007673A - Derivados de ureido biologicamente activos, eficaces en el tratamiento de la esclerosis multiple - Google Patents
Derivados de ureido biologicamente activos, eficaces en el tratamiento de la esclerosis multipleInfo
- Publication number
- MXPA97007673A MXPA97007673A MXPA/A/1997/007673A MX9707673A MXPA97007673A MX PA97007673 A MXPA97007673 A MX PA97007673A MX 9707673 A MX9707673 A MX 9707673A MX PA97007673 A MXPA97007673 A MX PA97007673A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- methyl
- bis
- imino
- carbonyl
- carbonylimino
- Prior art date
Links
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 carbonylimino Chemical group 0.000 claims description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- LDVYOHCBMQRNFV-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] LDVYOHCBMQRNFV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 8
- FMHFHTQXVYDQRT-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FMHFHTQXVYDQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NFWQRTJHAGRZDD-UHFFFAOYSA-L disodium naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1.[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1 NFWQRTJHAGRZDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWNRIKJXAQRJJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,7-trisulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FEWNRIKJXAQRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBCBMZZXCBYNRL-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6,7-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 BBCBMZZXCBYNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- FCLVESYQTSOUMH-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1cccc2c(cccc12)S([O-])(=O)=O FCLVESYQTSOUMH-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- NMYPVNCHTWFDNI-UHFFFAOYSA-L disodium naphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 NMYPVNCHTWFDNI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YZBGUDOBFPDWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YZBGUDOBFPDWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRWWXYQCNZUYML-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] NRWWXYQCNZUYML-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- HEWDOWUUTBCVJP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HEWDOWUUTBCVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYFMZOAPNQAXHU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HYFMZOAPNQAXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- HYSBOMDYYIJYKS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccc(cc2c1)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccc(cc2c1)S([O-])(=O)=O HYSBOMDYYIJYKS-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- LQKHDTQCYWMWBF-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] LQKHDTQCYWMWBF-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- DQHFTMJCTGBLJG-UHFFFAOYSA-H [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C(=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C(=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(C(=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1=C(C(=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] DQHFTMJCTGBLJG-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010048104 PNU 153429 Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- SSPQHAKUUKFFBB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium naphthalene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] SSPQHAKUUKFFBB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- SLMLLDNYTCBXBW-UHFFFAOYSA-J tetrasodium naphthalene-1,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccc2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1ccc2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O SLMLLDNYTCBXBW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100329224 Coprinopsis cinerea (strain Okayama-7 / 130 / ATCC MYA-4618 / FGSC 9003) cpf1 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 101150059443 cas12a gene Proteins 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KLDZYURQCUYZBL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]propyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCCN=CC1=CC=CC=C1O KLDZYURQCUYZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ACTQJDFGWKAIRO-UHFFFAOYSA-L Cl.[Na+].[Na+].C1=CC(=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound Cl.[Na+].[Na+].C1=CC(=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] ACTQJDFGWKAIRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000777 FCE 27266 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGXVVLDSYRFIN-UHFFFAOYSA-J [K+].[K+].[K+].[K+].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] LEGXVVLDSYRFIN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VEHMCPMTPKNLTB-UHFFFAOYSA-H [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1(=CC(=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1(=CC(=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1(=CC(=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].C1(=CC(=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] VEHMCPMTPKNLTB-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- SKDRUFXXSNZGKK-UHFFFAOYSA-H hexasodium naphthalene-1,3,5-trisulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1cc(c2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O.[O-]S(=O)(=O)c1cc(c2cccc(c2c1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O SKDRUFXXSNZGKK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Empleo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, de un compuesto el cual es un derivado ureido de la fórmula (I) en donde cada m y n, son los mismos, como un número entero de 1 a 3;y cada uno de los grupos R, en el cual son los mismos, es un grupo naftilo substituido por 1 a 3 grupos deácido sulfónico, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
Description
DERIVADOS DE OREIDO BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS, EFICACES EN EL TRATAMIENTO DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
La presente invención se refiere al empleo de derivados de ureido de pirrol substituidos en el tratamiento de la esclerosis múltiple en mamiferos, incluyendo seres humanos. La esclerosis múltiple es una enfermedad que destruye la mielina del sistema nervioso central y que comienza generalmente entre los 15 y 45 años. La mielina es una substancia grasa que forma un recubrimiento alrededor de ciertas fibras nerviosas y que conduce los impulsos nerviosos a una velocidad que permite que los músculos sean capaces de realizar movimientos precisos y delicados. La enfermedad se caracteriza por el endurecimiento de la substancia de recubrimiento. Esto produce la formación de placas de distintos tamaños y en diferentes lugares lo cual interfiere con los impulsos normalmente conducidos por el recubrimiento. El curso de la enfermedad puede variar de gran manera en pacientes individuales. Los primeros estadios de la enfermedad en general se caracterizan por una fase de recaida y disminución, posteriormente la enfermedad sigue un curso progresivo crónico. Sin embargo, la
REP: 25731
enfermedad generalmente produce un deterioro progresivo del control de la función muscular con una parálisis final en muchos casos. Se desconoce la causa precisa de la esclerosis múltiple y puede ser el resultado de una interacción compleja de un número de factores diferentes. En consecuencia, existe una necesidad desde el punto de vista terapéutico de encontrar drogas que sean activas en el tratamiento de la recaída aguda y la progresión de la esclerosis múltiple y/o que puedan disminuir los síntomas o causas de la esclerosis múltiple. Las Patentes PCT/EP94/00268 y PCT/EP94/00984 describen el empleo de una clase seleccionada de compuestos poli-4-amino-2-carbonil-l-metil pirrol, mencionados en la Patente PCT/EP91/00014, para prevenir y/o tratar la metástasis expansiva de tumores y su uso en el tratamiento de la infección lentivirus, respectivamente . La presente invención establece el uso de un compuesto que es un derivado ureido de la fórmula (I)
donde
cada m y n, que son iguales, es un entero de 1 a 3; cada uno de los grupos R, que son iguales, es un grupo naftil substituido por 1 a 3 grupos sulfónicos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la elaboración de un medicamento para ser utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En consecuencia, la presente invención prescribe el uso mencionado anteriormente, en el cual el medicamento se emplea para tratar la recaída, en particular la recaída aguda, y el desarrollo de la esclerosis múltiple y para disminuir los síntomas clínicos y causas de la eslcerosis múltiple. Asi mismo, la presente invención también describe un método para tratar un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece de esclerosis múltiple, el cual consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto según se define anteriormente. El grupo naftil sustituido es preferentemente un grupo naftil 5-, 6-, 7- u 8-, comúnmente un grupo naftil 7- u 8-. Cuando el grupo naftil es substituido por tres grupos de ácido sulfónico, los sustituyentes de ácido sulfónico se encuentran preferentemente en las posiciones 1-, 3- y 5- ó 1-, 3- y 6-. Cuando es sustituido por 2 grupos de ácidos los sustituyente de ácido sulfónico se encuentran preferentemente en las posiciones 1-, y 3-, 5-
y 3-, y 5- ó 3- y 6-. Cuando es sustituido por un grupo de ácido el sustituyente de ácido sulfónico se encuentra preferentemente en la posición 1-, 3- ó 5-. Así mismo, la invención también incluye dentro de su alcance todos los isómeros y esteómeros posibles y sus mezclas, así también como los metabolitos y precursores metabólicos o los bio-precursores de los compuestos mencionados anteriormente. De acuerdo con lo mencionado anteriormente, la invención también incluye dentro de su alcance las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados ureidos de la fórmula (I) . Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas con bases inorgánicas, tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio y aluminio, o con bases orgánicas, tales como Usina, argínina, N-metil-glucamina, trietilamina, trietanolamina, dibenzilamina, metilbenzilamina, di- (2-etil-hexil) -amina, piperidina, N-etilpiperidina, N,N-dietilaminoetilamina, N-etilmorfolina, ß-fenetil-amina, N-bencil-ß-fenetilamina, N-bencil-N,N-dietilamina y demás aminas orgánicas aceptables. Las sales de sodio y potasio son preferidas por la invención. Según se mencionó anteriormente, la presente invención también incluye dentro de su alcance bio-
precursores (también conocidos como pro-drogas) farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente, es decir compuestos que tienen una fórmula diferente de la fórmula (I) anterior pero que sin embargo al ser administradas a seres humanos se convierten directamente o indirectamente in vivo en un derivado ureido de fórmula (I). Los compuestos preferentes son aquellos en los cuales m y n en la fórmula (I) son 2 cada uno y cada uno de los grupos R son según se define anteriormente. Ejemplos de compuestos preferentes específicos son: 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-i ino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 3, 5-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 3, 6-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,3,5-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 3, 6-naftalentrisulfónico) ;
7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,3-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,4-naftalendisulfónico) ; 8 , 8 ' - (carbonil-bis ( imino-N-metil-4 , 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,4-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 3, 5-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 5-naftalensulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 3,5-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,5-naftalendisulfónico) ;
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis(ácido 3-naftalensulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1-naftalensulfónico) ; 2,2'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 1,5-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 6-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2, 6-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1,5-naftalendisulfónico) ; 7,7' - (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2,5-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3-naftalendisulfónico) ;
8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 6-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2,6-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4,2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,5-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 6-naftalendisulfónico) ;
8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4,2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,3,5-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1,4,6-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,4,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1-naftalensulfónico) ;
7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imíno (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 2-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 3-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 4-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,4,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1,3,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,4,6-naftalentrisulfónico) ; 7 ,7' - (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2,3,5-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-i ino) )bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) ;
7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular las sales de sodio y potasio.
Farmacología Se descubrió que los derivados ureidos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en adelante denominados "los compuestos de la invención" o "los agentes activos", son activos en el tratamiento de la esclerosis múltiple en mamíferos, incluyendo seres humanos. Dicha actividad terapéutica de los compuestos de la invención se puede probar, por ejemplo, en el hecho de que se descubrió que son activos en la inhibición del desarrollo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en ratas y ratones. Según se conoce, EAE es un enfermedad que destruye la mielina del sistema ' nervioso central empleada como modelo experimental de la esclerosis múltiple. De acuerdo con el sistema experimental se inmunizaron ratones femeninos SJL (8-10 ratones/grupo) con 200 µg de una emulsión purificada de Myelin Basic Protein (MBP) en Freund Incomplete Adjuvant administrada en forma intracutánea en la base de la cola. Un día de inmunización y 48 horas
después se inyectaron los ratones en forma intraperitoneal con 400 µg de toxina de tosferina. Cada grupo recibió el compuesto representativo de la invención PNU 153429 o salina en forma intravenosa una vez por semana durante tres veces consecutivas. Diariamente se evaluaron los signos de la enfermedad desde el comienzo, día 10-12, a día 21 de acuerdo con el siguiente esquema de resultados clínicos: 0- no hay enfermedad clínica; 1- debilidad en la cola; 2- paraparesis (parálisis incompleta de uno o dos de sus miembros traseros); 3- paraplejía (parálisis completa de uno o dos de sus miembros traseros) ; 4- paraplejía con debilidad en los miembros delanteros o parálisis; 5- animales moribundos o muertos.
Como puede apreciarse en la Figura 1, PNU 153429 una dosis de 50 mg/kg. evitó por completo el desarrollo de EAE. Así mismo, se obtuvo una reducción significativa de los signos de la enfermedad al administrar PNU 153429 a una dosis de 25 mg/kg, según se indica en la figura 2.
Referencias para la Figura l y 2:
f — — = PNU 153429 50 mg/kg i . v . ? = PNU 153429 25 mg/kg i . v . "X = salina
La dosis de un compuesto de la invención administrado a pacientes que padecen de esclerosis múltiple varía con la naturaleza precisa de la condición tratada y del que recibe el tratamiento. Para los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo el compuesto 2, 2' - (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2 pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 1, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica, código interno PNU 153429 (FCE 27266), la dosis terapéuticamente efectiva es entre 0.1-10 g por dosis para seres humanos adultos. Se puede administrar la dosis adecuada en la forma de una dosis única o una serie de dosis separadas por intervalos de días, semanas, o meses. Por lo tanto, se pueden administrar los compuestos de la invención a pacientes que padecen de esclerosis múltiple recurrente-disminuyente, recurrente-progesiva y progresiva crónica. En general los compuestos de la invención se administrarán al paciente en la forma de una formulación
farmacéutica. Dichas formulaciones preferentemente incluyen además del agente activo, un catalizador y/o diluyente fisiológicamente aceptable. Las vías de administración típicas son las inyecciones por vía parenteral, incluyendo intratecal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutánea y intraperitonial, infusión intravenosa o administración oral. De acuerdo con una realización preferente de la invención, se prefiere administrar los agentes activos empleados en dicha invención directamente al sistema nervioso central. Sin embargo, la existencia de una barrera cerebral sanguínea limita el libre paso de muchos tipos de moléculas de la sangre a las células del sistema nervioso central. Durante la fase activa de enfermedades inflamatorias, tales como la esclerosis múltiple, se produce un número de líneas cerebrales sanguíneas y permitirán la entrada de compuestos de la invención al sistema nervioso central. Sin embargo, existen varias técnicas que atraviesan físicamente la barrera cerebral sanguínea o la rodean a fin de permitir el paso de agentes terapéuticos. Ejemplos de estas técnicas incluyen inyecciones intratecales, implantes quirúrgicos, y técnicas osmóticas.
Una realización preferente de la invención para la administración de los compuestos de la invención es a través de la inyección intratecal, es decir, directamente el líquido cerebroespinal por medio de la punción de las membranas que rodean el sistema nervioso central. Usualmente dicha punción se realiza mediante la punción lumbar. Se puede mantener la dosis de agentes directamente en el líquido cerebroespinal empleando bombas que se implantan quirúrgicamente. Otra realización preferente de la invención para la administración de los compuestos de la misma es por medio de la inyección directamente aplicada al líquido cerebroespinal lumbar (intratecalmente) o por medio de la inyección intravenosa. Catalizadores y diluyentes adecuados para preparaciones líquidas incluye, pero no se ven limitados por ellos, salina fisiológica, glucosa, salina con buffer, aceite de oliva, etil oleato, glicoles, p. Ej . Propilenglicol, y, si se desea, una cantidad conveniente de clorhidrato de lidocaína. Las formas orales sólidas, por ejemplo, tabletas y cápsulas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz y almidón de papa; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido
esteárico, magnesio o estearato de calcio, y/o polietilen glicol; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, celulosa carboximetil, polivinilpirrolidona; agentes de disgregación, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos, glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; endulzantes; agentes humectantes, por ejemplo, lecitina, polisorbato, laurilsulfatos; y en general, substancias farmacológicamente inactivas y no-tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden elaborarse de una manera conocida, por ejemplo, empleando procesos de mezclado, granulado, tableado, de recubrimiento con azúcar o de recubrimiento con una película. Los compuestos de la invención se pueden emplear en un método para tratar la esclerosis múltiple que comprende tanto la administración separada como la administración contemporánea de una composición que contiene el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que contiene otro agente biológicamente activo. La presente invención tiene, asimismo, por objeto establecer productos que contengan un compuesto de
la invención y otro agente biológicamente activo como una preparación combinada para ser utilizada en forma simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de la esclerosis múltiple. El otro componente biológicamente activo puede ser otro compuesto de la fórmula (I) o esteroides, por ejemplo hidrocortisómeros tales como metilprednisolona, drogas anti-inflamatorias o anti-inmunes, tales como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida o cicliesporin A, o interferon-ß, o anticuerpos, tales como anticuerpos anti-CD4, o sus respectivas mezclas. Los compuestos de la invención pueden obtenerse de acuerdo con la Patente PCT/EP91//00014, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
en donde n y R son según se define anteriormente, o una sal de los mismos, con un compuesto de la fórmula (III) X-CO-X (III) en donde cada uno de los grupos X, que pueden ser iguales o diferentes, es un buen grupo residual, y si se desea,
salificando un compuesto libre de la fórmula (I) de una sal del mismo. Una sal del compuesto de la fórmula (II) puede ser una sal con bases inorgánicas por ejemplo aquellas mencionadas anteriormente como sales farmacéuticamente aceptables empleadas en la invención. Las sales de sodio y potasio son preferidas. Ejemplos preferentes de grupos residuales de acuerdo con el significado de X, son átomos de halógeno, en particular cloro, u otros grupos fácilmente desplazables tales como imidazolil, p-nitrofenoxi, triclorofenoxi o triclorometiloxi. La reacción de un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III) es un proceso análogo y se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos; por ejemplo de acuerdo con las condiciones que se describen en química orgánica para este tipo de reacción, es decir para la síntesis de derivados de urea. Preferentemente, cuando en un compuesto de fórmula (III) x es un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, la reacción puede realizarse a una relación molar del compuesto (II), o una sal del mismo: el compuesto (III) entre 1.1 y 1,4 aproximadamente. La reacción se realiza preferentemente en solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamina, dimetil-
acetamida o, preferentemente dimetilformamida, o sus mezclas acuosas, o en mezclas de agua/dioxano o agua/tolueno, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletiamina, o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o acetato de sodio. La temperatura de reacción puede variar entre -10°C y 50°C aproximadamente y el tiempo de reacción puede ser de 1 a 12 horas aproximadamente. Los compuestos de la invención preparados según los procedimientos detallados pueden ser purificados por medio de métodos convencionales tales como a través de la cromatografía en columna de gel de sílice o alúmina y/o por medio de la recristalización a partir de solventes orgánicos tales como alcoholes alifáticos menores o dimetilformamida. Similarmente, la salificación de un derivado ureido de la fórmula (I) puede realizarse empleando métodos conocidos en la técnica, así como también la conversión de una sal de un derivado ureido de la fórmula (I) en un producto libre y la conversión de un derivado ureido de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-meti1-4, 2 pirrolcarbonilimino(N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica. A una solución de 8- ( amino-N-metil-4 , 2-pirrolcarbo nil?mino(N-metil-4,2-pirrol)carbonilimino) ) (acido 3,5-naftalendisulfónico clorhidrato de sal disódica (1256 mg, 2mmols) en agua y dioxano (20 mi), se agregó NaOH ÍN y acetato de sodio (328 mg, 4 mmols) a medida que se le agitaba. Se enfrió a 5°C con un baño helado, luego se agregó una solución de bis (triclorometil) carbonato (149 mg, 0.5 mmols) en dioxano (15 mi) en forma de gotas en una hora. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes al vacío y se realizó una cromatografía en columna de gel de sílice con cloruro de metileno; metanol; agua (300:200:20) como líquido de elución, proporcionando 856 mg del compuesto título. N.M'.R. (DMSO-dß) :d 3.85 (6H,s); 6.83 (lH,d, j-1.8) ; 7.06 (lH,d,J=1.8); 7.26 (lH,d, J=l .8) ; 7.38 (lH,d,J=1.8);7.50 (lH,d, J=l.8) ; 7.72 (lH,dd,J=1.7, J=8.9); 7.72 ( lH,dd, J=l .7, J=8.9) ; 7.98 (lH,d,J=1.8); 8,25(lH,bs); 9.19 (lH,d, J-1.7); 9.91 (lH,bs); 10.03 (lH,bs) U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 310 (431) ;231 (1027)
F.A.B.M.S. m/z: 1209, M++H; 640; 618; 614; 592. Procediendo de la misma manera, se pueden preparar los siguientes compuestos:
7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4,2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica
N.M.R. (DMSO-de) :d 3.85 (3H,s); 3.90 (3Hs); 6.81
(lH,d, J=1.8) ; 6.90 (lH,d, J=l.8) ; 7.12 (lH,d, J=l.8) ;7.32 (lH,d, J=1.8) ; 7.70 (lH,dd, J=l .6, J=8.6) ; 7.8 (lH,dd, J=8.6) ; 8.11 (lH,d, J=1.6); 8.15(lH,bs); 8.58 (lH,d, J=l .7 ) ; 10.05 (lH,bs); 10.94 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1*^) : 321 (416) ;231 (721) F.A.B.M.S. M/Z: 1209, M++H; 1187, M+-Ne+H. 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica
N.M.R. (DMSO-d6) :d 3.85 (3H,s); 3.93 (3Hs); 6.81
(lH,d,J-=1.8); 6.91 (lH,d, J=l .8 ) ; 7.08 (lH,d, J=l .8) ; 7.51 (lH,d,J=1.8); 7.68 (lH,dd, J=l .6, J=8.6) ;7.8 ( lH,d, J=8.6) ;
8.04 (1H,S); 8.12(lH,bs); 8.23 (lH,s); 8.89 (lH,s); 10.02
(lH,bs); 10.98 (lH,bs) F .A. B . M . S . m/ z : 1209, M++H; 1187 , M+-Ne+H . U . V. ( H20) nm: ? max ( E1%1CM) : 323 , 4 ( 540 ) ; 227 , 7 ( 732 )
7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3, 5-naftalentrisulfónico) sal hexódica N.M.R. (DMSO-de) :d 3.85 (3H,s); 3.89 (3Hs); 6.78
(lH,d, J=1.8); 7.08 (lH,d, J=l .8) ; 7.08 (lH,d, J=l .8) ; 7.22 lH,d,J=1.8); 7.35 (lH,d, J=l .8) ; 8.25 (lH,d, J=l .9) ; 8.30 UH,bs); 8.36(lH,bs); 9.00 (lH,bs) : 9.07 (lH,d, J=l .6) ; 9.82 (lH,bs); 10,20 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 320 (374); 254(444)
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3, 6-naftalentrisulfónico) sal hexasódica N.M.R. (DMSO-d6) :d 3.84 (3H,s); 3.88 (3Hs); 6.81 (lH,d, J=1.8) ; 7.07 ( 1H, d, J=l .8) ; 7.11 (lH,d, J=l .8) ; 7.42
(lH,d, J=1.8) ; 7.87 (lH,d, J=l.9) ; 8.87 (lH,d, J=l.9) ; 8.06
(lH,d, J=1.9) ; 8.12(lH,bs); 8.33 (lH,d, J=l.9) ; 8.54
(lH,d, J=1.9) ;9.93 (lH,bs); 12.19 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 320 (374) ;254 (444)
7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) sal de tetrapotasio I.R. (KBr)cm_1: 3450 (b); 1650; 1580; 1530; 1190; 1030;
N.M.R. (DMSO-de ) :d 3.84(3H,s); 3.87 (3H,s); 6.80 (lH,d);
7.05(lH,d); 7.18 (lH,d); 7.33 (lH,d); 7.86 (2H,m) 8.00
(lH,d); 8.16(lH,bs); 8.21 (lH,d); 8.95(lH,bs); 9.86
(lH,bs); 10.21(lH,bs) F.A.B. M.J. m/z: 1273, (M++H) ; 1311 (M++K) U.V. (H20) nm:? max (E ?cm) : 316.8, (371); 248.95 (444) 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 4-naftalendisulfónico) sal tetrasódica
N.M.R. (DMSO-d6) :d 3.85 (3H,s); 3.89 (3Hs); 6.81 (lH,d, J=1.7) ; 7.06 (lH,d, J=l .7) ; 7.22 ( lH,d, J=l .7 ) ; 7.33 (lH,d, J=1.7) ; 7.33 ( 1H, d, J=l .7 ) ; 7.38 (1H, dd, J=2.0, J=9.5); 7.92 (lH,bs); 8.10 (lH,d, J=1.7) ; 8,32(lH,d, J=2.0);8,69 (lH,d, J=9.4) ; 9.88 (lH,bs); 10.08 (lH,bs)
8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 4-naftalendisulfónico) sal tetrasódica
N.M.R. '(DMSO-d6) :d 3.85 (3H,s); 3.81 (lH,d,J=1.7 Hz) ; 7.06 (lH,d, J=l+Hz) ; 7.25 (lH,d,J=1.7 Hz) ; 7.34 (lH,d,J=1.7 Hz); 7.4, 7.6 (2H,m); 8.14 (lH,bs); 8.25(2H,s); 8.73 (lH,dd,J=13 Hz, J=8.3 Hz); 9.92 (lH,bs); .10.07 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 307 (435) ;231 ( 932)
F.A.B.M.S. m/z: 1231, (M++Na); 1128, M+-S03.
8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4,2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3, 5-naftalentrisulfónico) sal hexasódica. I.R. (KBr)cm'1: 3440B, 1640, 1590, 1190, 1030
N.M.R. (DMSO-d6):d 3.80 (3H,s); 3.83 (3H,s); 6.80 (lH,d) ; 7.06 (2H,m); 7.40 (lH,d); 7.88 (lH,d); 7.99 (lH,d); 8.02 (lH,bs); 8.57 (lH,d); 9.3 (lH,d); 9.91 (lH,bs); 12.29 (lH,bs)
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 5-naftalensulfónico) sal disódica
N.M.R. (DMSO-d6):d 3.85 (6H,s); 6.84 (lH,d, J=l .8) ; 7.05 (lH,d, J=1.8) ; 7.46-7.56 (3H,m); 7.92-8.00 (2H,m); 8.15 (lH,bs); 8.87 (lH,m); 9.89 (lH,bs); 10.03 (lH,bs)
U.V. (H¿0) nm: ? max (E1%1CM) : 310 (531) ;227 (1043) F.A.B.M.S. M/Z: 1005, (M++H) ; 1027, (M+-Na) ; 512
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) sal tetrasódica N.M.R. (DMSO-de) :d 3.84 (3H,s); 3.86 (3H,s); 6.81 (lH,d, J=1.8) ; 7.08 (2H,bs); 7.41 ( lH,d, J=l .8 ) ; 7.50
(lH,t, J=7.0) ; 7.78 ( 1H, d, J=7. O ) ; 8.02 ( 1H, d, J=7.0) ; 8.11 (2H,m); 8.53 ( 1H, d, J=2.02 ) ; 9.93 (lH,bs); 12.21 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 309.05 (403); 229.65(735) F.A.B.M.S. m/z: 1209 M++H; 1231, M++Na; 1187, M+-Na+H; 1129;: 640; 618; 614; 592.
2,2' - (carbonil-bis (imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) )bis (ácido 1,5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica N.M.R. (DMS0-d6) :d 3.85 (3H,s); 3.91 (3Hs); 6.90
(lH,d,J=1.8); 6.98 (lH,d, J=l .8 ) ; 7.09 (lH,d, J=l .8) ; 7.35 (lH,dd, J=7, J=8.8); 7.47 (lH,d, J=l.8) ; 7.9 (lH,d, J=7 ) ; 9.15(lH,bs); 8.67-8.82 (2H,dd, J=9.6) ; 8.99 (lH,d, J=8.8) ; 9.98 (lH,bs); 12.64 (lH,bs)
F.A.B.M.S. m/z: 1207[M-H]~; 1185, [M-23]"; 1105 (M-S03Na)~.
U.V. (H20) nm: ? max 298 (E1\CM)522
8,8'- (c-arbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1,5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica I.R. (KBr)crrf1: 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030
N.M.R. (DMS0-d6) :d 3.84 (3H,s); 3.85 (3H,s); 6.80
(lH,d); 7.07 (2H,m); 7.41 (2H,m) ;7.92 (2H,dd); 8.12 (1.12
(lH,s); 8.27 (lH,dd); 9.07(lH,dd); 9.90 (lH,bs) ; 12.27 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 316 (331) ;229 (478)
F.A.B.M.S. m/z: 1209, M++l;1231, M++23; 1128; M-80
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3-naftalensulfónico) sal disódica I.R. (KBr)cpf1: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030
N.M.R. (DMSO-de) :d 3.84 (6H,s); 6.86 (lH,d); 7.05 (lH,d);
7.24 (lH,d); 7.35 (lH,d); 7.54(2H,m); 7.70 (lH,dd); 7.90 (2H,m); 8.15(lH,d); 8.15(lH,d); 8.95 (lH,bs); 9.94
(lH,bs); 10.03 (lH,bs)
U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 304(366); 226(1002) F.A.B.M.S. m/z: 1005, M++H; 1027, M+-2Na.
8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4,2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3-naftalensulfónico) sal disódica I.R. (KBr)cpf1: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030
N.M.R. (DMSO-de) :d 3.84 (6H,s); 6.86 (lH,d); 7.05(lH,d); 7.24 (lH,d); 7.35 (lH,d);7.54 (2H,m) ; 7.70 (lH,dd); 7.90(2H,m); 8.15 (lH,d); 8.15(lH,d); 8.95 (lH,bs); 9.94 (lH,bs); 10.03 (lH,bs)
U .V. ( H20 ) nm: ? max ( E1%1CM) : 304 ( 366 ) ; 226 ( 1002 ) F . A. B .M . S . m/z : 1005 , M++H; 1027 , M++2Na .
8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1-naftalensulfónico) sal disódica N.M.R. (DMSO-de) :d 3.84 (3H,s); 3.85 (3H,s); 6.82(lH,d J=1.8); 7.06 (lH,d, J=1.8); 7.09 (lH,d, J=1.8);7.39-7.54 (3H,m); 7.74 (lH,dd, J=1.3, J=1.3, J=8.2); 7.93-8.02(2H,m); 8.13 (lH,bs); 8.26(lH,d); 8.95 (lH,dd, J=1.5, J=7.3); 9.93 (lH,bs); 10.20 (lH,bs) F.A.B.M.S. m/z: 1005, M++H; 1027, M++Na. U.V. (H20) nm: ? max (E1%1CM) : 312 (490); 224(831) 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4,2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- {carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3-naftalendisulfónico) sal tetrasódica;
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8, 8' - (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4,2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3, 5-naftalentrisulfónico) sal hexasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4,2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 4, 6-naftalentrisulfónico) sal hexasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-me il-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1-naftalensulfónico) sal disódica; 1 , 1 ' - (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-
pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 4-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 4, 6-naftalentrisulfónico) sal hexosódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3, 6-naftalentrisulfónico) sal hexosódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 4, 6-naftalentrisulfónico) sal hexosódica; y 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3, 5-naftalentrisulfónico) sal hexosódica;
Ejemplo 2 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 5-naftalendisulfónico) Se realiza una cromatografía de una solución de
8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino
(N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácido 3,5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica (400 mg) en agua (10 mi), en una columna Amberlite IR-120(H)(20 mi), con agua como líquido eluyente. La solución es evaporada por sequedad al vacío, obteniendo 0.3 g del compuesto título. Al proceder de la misma manera se pueden obtener los siguientes compuestos: 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino) ) bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) sal de tetrapotasio XH-NMR (200 MHz, DMSO) :d 3.86 (S, 3h) ; 6.98, 7.15 (dos-d, J=1.9 Hz, 2H); 7.87 (m, 2H) ; 8.00 (d,J=1.7 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.22 (d,J=1.7 Hz,lH); 8.90 (s,lH); 10.08 (s,lH) 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácidol, 3-naftalendisulfónico) sal de tetrapotasio 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 3.84, 3.86, 3.88(tres-s, 9H),6.80, (d,J=1.7 Hz 1H) ; 7.05 (m,2H); 7.20 (d,J=1.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=l .6 Hz, 1H) ; 7.34 (d, J=l .6 Hz, 1H) ; 7.87 (m, 2H); 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H); 8.95 (s, 1H) ; 9.85, 9.99, 10.23 (tres-s, 3H) .
Ejemplo 3 Inyección intramuscular 40 mg/ml
Se puede elaborar una preparación farmacéutica inyectable disolviendo 40 g 2,2' - (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrole) carbonilimino) ) bis (ácidol, 5-naftalendisulfónico) sal de tetrapotasio en agua para una inyección (1000 mi) y ampollas herméticas de 1-10 mi.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la Solicitante para llevar a cabo la citada invención, es el que resulta claro a partir de la manufactura de los objetos a los que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad contenido en las siguientes
Claims (12)
1. Utilización de un compuesto que es un derivado ureido de la fórmula (I) caracterizado porque cada m y n, que son iguales, es un entero de 1 a 3; cada uno de los grupos R, que son iguales, es un grupo naftil substituido por 1 a 3 grupos sulfónicos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la elaboración de un médicamente para ser utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en fórmula (I), m y n son 2 cada uno.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 carcterizada porque el compuesto se selecciona entre: 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-meti1-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 3,5-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 3, 6-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 3, 5-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1,3,6-naftalentrisulfónico) ; 7, 7' - (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,3-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2,4-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-meti1-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,4-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1,3,5-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis(ácido 5-naftalensulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 3,5-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 5-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 3-naftalensulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1-naftalensulfónico) ; 2,2'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 1, 5-naftalendisulfónico) ; 7,7' - (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol). carbonilimino) )bis (ácido 1,6-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2, 6-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 1,5-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 2,5-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 2,3-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 1,6-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 2,6-naftalendisulfónico); 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 2,5-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 3,6-naftalendisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) bis (ácido 2,3,5-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1,4,6-naftalentrisulfónico) ; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2,4,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis(ácido 1-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 3-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 4-naftalensulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,4,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 1,3,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino(N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) )bis (ácido 2,4,6-naftalentrisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 2,3,5-naftalentrisulfónico) ; 1 , 1 ' - (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino) ) is (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) ; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 1, 3-naftalendisulfónico) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es la sal de sodio o potasio de un derivado ureido de la fórmula (I).
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para el tratamiento de la recaída y progresión de la esclerosis múltiple, o para disminuir los síntomas clínicos y las causas de la esclerosis múltiple.
6. Productos que contienen un compuesto según se define en la reivindicación 1, caracterizado porque otro agente biológicamente activo es empleado como una preparación combinada en forma simultánea, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen de esclerosis múltiple.
7. Productos de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizados porque el agente biológicamente activo es un compuesto según se define en la reivindicación 1, un esteroide, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-inmuno, interferon-beta, un anticuerpo o una mezcla de dos o más de los mismos.
8. Un método para tratar un paciente que padece de esclerosis múltiple, caracterizado porque consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto según se define en la reivindicación 1.
9. Un método para tratar un paciente que padecen de esclerosis múltiple, caracterizado porque consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto 2,2'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonil-imino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) is (ácido 1, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un método para tratar un paciente que padece de esclerosis múltiple, caracterizado porque consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto seleccionado entre: 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4,2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 5-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis ( imino-N-meti1-4,2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 3, 6-naftalendisulfónico) sal tetrasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3, 5-naftalentrisulfónico) sal hexasódica; 8,8'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 4, 6-naftalentrisulfónico) sal hexasódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis ( imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4,2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino(N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 3-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 4-naftalensulfónico) sal disódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2-pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 4, 6-naftalentrisulfónico) sal hexosódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2- pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 1, 3, 6-naftalentrisulfónico) sal hexosódica; 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2- pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 4, 6-naftalentrisulfónico) sal hexosódica; y 7,7'- (carbonil-bis (imino-N-metil-4, 2- pirrolcarbonilimino (N-metil-4, 2-pirrol) carbonilimino) ) bis (ácido 2, 3, 5-naftalentrisulfónico) ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un método para tratar a un paciente que padece de esclerosis múltiple, caracterizado porque consiste en administrar al paciente, ya sea en forma separada o substancialmente simultánea, un compuesto según se define en la reivindicación 1 y otro agente biológicamente activo.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el otro agente biológicamente activo es un compuesto según se define en la reivindicación 1, un esteroide, un agente anti-' inflamatorio, un agente anti- inmune,. interferon-Beta, un anticuerpo o una mezcla de dos o más de los mismos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9602721.4 | 1996-02-09 | ||
| GBGB9602721.4A GB9602721D0 (en) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis |
| PCT/EP1997/000412 WO1997028796A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-01-24 | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX9707673A MX9707673A (es) | 1997-11-29 |
| MXPA97007673A true MXPA97007673A (es) | 1998-07-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2078079C1 (ru) | Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью | |
| AU2006329879B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners | |
| US5859046A (en) | Biologically active oreido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis | |
| EP1059090A1 (en) | Remedies for brain infarction | |
| EP0288685B1 (en) | Use of pyrrolidone derivatives as anti-amnestic agents | |
| MXPA97007673A (es) | Derivados de ureido biologicamente activos, eficaces en el tratamiento de la esclerosis multiple | |
| EP0583161B1 (en) | 4-Aminopyrrole-2-carboxamide derivatives as antiviral agents | |
| HU187922B (en) | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine | |
| AU670194B2 (en) | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease | |
| US3906107A (en) | Aminoalkyl sulfate esters with diuretic activity | |
| JP4243701B2 (ja) | ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬 | |
| KR20080014017A (ko) | (5ｚ)-5-(6-퀴녹살리닐메틸리덴)-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5ｈ)-온 | |
| CN118496175A (zh) | 一种tradd抑制剂衍生物及其制备方法和应用 | |
| US20030055092A1 (en) | Remedies for ischemic stroke | |
| JPH02765A (ja) | アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 | |
| JP2006518722A (ja) | 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 | |
| HK1119704B (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
| JPH0219369A (ja) | ４−チアゾリン−カルボン酸誘導体、その製造法、並びに気管支分泌促進用および肝臓保護用製薬組成物 | |
| JPWO1992015296A1 (ja) | 腎疾患治療剤 | |
| JPH03251540A (ja) | 血管拡張剤 |