MXPA97007454A - Compuestos acidos pirrolidinil hidroxamico y su procedimiento de produccion - Google Patents
Compuestos acidos pirrolidinil hidroxamico y su procedimiento de produccionInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:(VER FORMULA)(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que A es hidrógeno, hidroxilo u OY, en la que Y es un grupo de hidroxilo;Ar es un fenilo sustituido opcionalmente don un o más sustituyentes seleccionados de entre halo, hidroxilo, un alquilo C1-C4, CF3, un alcoxi C1-C4- alquiloxilo C1-C4 y carboxialquiloxilo C1-C4;X es fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1-tetralon-6-ilo, alquilendioxilo C1-C4, piridilo y tienilo, estandoéstos grupo sustituidos opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados de entre halo, un alquilo C1-C4, un Alcoxilo C1-C4, hidroxilo, NO2, CF3 y SO2CH3;y R es hidrógeno, un alquilo C1-C4 o un grupo protector del hidroxilo.
Description
COMPUESTOS ÁCIDOS PIRROLIDINIL HIDROXFUIICO Y SU PROCEDH1IENTO DE PRODUCCIÓN
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a nuevos derivados del ácido hidroxámico y sus sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas que los contienen, estos compuestos y composiciones son útiles como agentes analgésicos, antim flarnatopos, diurét i eos. anestésicos o neuroprotectores, o como un agente para el tratamiento de la apoplejía o enfermedades funcionales intestinales corno el dolor abdominal, para el tratamiento de un mamífero/ especialmente un sujeto humano.
TÉCNICA PRECEDENTE
Los analgésicos opioides como la morfina son terapéuticamente útiles, pero su uso está estrictamente limitado debido a sus efectos secundarios como la drogodependencia. flsí, se desean analgésico con una alta utilidad y una baja tendencia a provocar drogodependencia. Se han llevado a cabo numerosos estudios farmacológicos y bioquímicos para descubrir los pép idos opioidee y los receptores opioides, y el descubrimiento de los subtipos del receptor opioide u, d, k en los nervios periféricos de diversas especies, incluyendo la humana, ha iniciado la creación de nuevos analgésicos. Co o se cree que los analgésicos op odes como la morfina actúan como agonistas del receptor u, se ha investigado separar la acción basada en un agonista del receptor .- de la acción basada en un agonista del receptor µ. recientemente se ha informado de agonistas selectivos de k desde el punto de vista anterior co o por ejemplo, EMD-60400: fl. Barber y col., Naunyn- chmled. Rrch. Pharmacol., 345 ( upl.), flbst. 456. Algunos de ellos se han estudiado actualmente en ensayos clínicos (nED. rFS. rEV., 1?. 525 (1992) ). S n embargo, incluso cuando se emplea un agonista selectivo del receptor , el uso de altas dosis puede dar lugar a efectos secundarios como sedación. Por tanto seria deseable aportar compuestos que tengan una mejor actividad agonista or1 el receptor opio de k y, concretamente, compuestos que tan sólo tengan una baja actividad sedante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN
La presente nvención proporciona un compuesi o con la fórmula siguiente:
ÓR (D y las sales del rnisrno, en la que fl es hidrógeno , hidroxilo u OY , en la que Y es un grupo protector del hidrox ilo ; flr es un fen lo sustituido opcional nente con uno o rnas sustit uyentes ( preferiblemente hasta tres ) seleccionados de entre halo , hidrox ilo, un alquilo Ci -C , un alcox i lo Ci -CA ,
OF3 , un alcoxi C1 -C4 , -alquiloxilo Ci -C4 , y carboxialqui l ox ilo
CI -CA , ; X es fenilo, n ttilo, bife ilo, mdanilo, benzof?ranilo, benzotiofemlo, l-~tetralon-6 - lio, alqu lendioxilo C1-C4, piridilo, furilo y tienilo, estando éstos grupos sustituidos opcionalmente con hasta tres sust 1 tuyentes seleccionados de entre halo, un alquilo Ci -C-i , un alcox lo Ci -C4 , hidroxilo, NO2 , CF3 y SO2CH3; y R es hidrogeno, un alquilo Ci -C¿ , o un grupo protector del hidroxilo. Los derivados del ácido hidroxárnico de la presenie invención de fórmula (I), en la que fl es hidrógeno o hidroxilo y R es hidrógeno o un alquilo Ci ~C¿, , presentan una signi icativa actividad agonista por el receptor opioide (> . Por tanto estos agonistas k son especialmente útiles corno un agente analgésico en mamíferos, especialmente en humanos, también son útiles corno agentes antunflamatopos, diuréticos, anestésicos o neuroprotectores, o como un agente para el tratamiento de la apoplejía o enfermedades funcionales intestinales co o el dolor abdominal, para el tratamiento de un mamífero, especialmente un sujeto humano. De acuerdo con ello, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica útil corno agente analgésico, antiinflamatorio, diurético, anestésico o neuroprotectores, o como un agente para el tratamiento de la apoplejía o enfermedades funcionales intestinales como el dolor abdominal, para el tratamiento de un mamífero, especialmente un sujeto humano, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ácido hi droxárnico de fórmula (T), en la que fl es hidrógeno o hidroxilo y R es hidrógeno o un alquilo Ci -Ct, o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), en la que OY u OR o los dos representan un grupo hidroxilo protegido, son útiles corno intermedios químicos del agonista k de fórmula (I). Grupos protectores del hidroxilo típicos son el bencílo, trifeni lrnetiii, tetrahidropiranilo, ineto imetiio y Ri 2R3?? en la que R1 , R2 y R3 son cada uno un alquilo C?-C-6 o femlo. Un grupo preferido de compuestos agonistas .- de la presente invención está formado por los compuestos de fórmula (T), en la que fl es hidrógeno o hidroxilo, flr es fenilo, X es un fenilo sustituido con hasta tres su <• i t yentes seleccionados de entre cloro, metilo y CF3 , mas preferiblemente 3,4-diclorofe ilo, y R es hidrógeno. La configuración preferida del átomo de car-bono al que está unido el grupo Or es ( S) . Compuestos individuales preferidos de la invención son: 2-(3,4-d?cloro en?l)-N-h?drox?-N-p-(S)-fen?l-2-(l~ pirrolidinil )et?l3acetam?da; N-hidroxi -N-C1- (S)-feml~2- ( 1-p?rrol?d?ml )et 11 ]~2~ (2,3 , B-triclorofeml )acetarn?da ; N-h?drox?-N-Cl-(S)-fen?l-2-(l-??rrol?d?n?l)et?l]-2~ ( 4-t r? fluorometilfenil )acet amida; N-h?drox -N-Cl~(S)-fen?l-2-(l~??rrol?d?nil)et? ]~2- (2,4, 6~tr?rnet?lfen?l)acetam? a; 2-(3,4-d clorofen?l)-N-h?drox?-N-C2-(3-( )-h?drox???rrol?dm-1-?l )-l-(S)-fen?let?l-lacetam?da; 2-(4-bromofen?l)-N-h?drox?-N-C2-(3~((=.) -hi drox i pi rrol i din- l~? l)-l-(S)-femlet?l-!acetarn? a; N-hi roxi -N-C2- ( 3-( ) -hidroxipirrolidi n-1-?l )-J-(S)-femletii J-2- (4-tpfluorornet?lfen?l )aceta?n?da; 2-(4-clorofen?l )-N-h?drox?-N~C2-(3-(S)-hidr-oxipirrol d?n~l-?l)~l-( )-fen?let?l 1 acet arn ida; 2-(2,3-d?clorofenil)-N-h?drox?-N-C2-(3-(S)-hi drox ípi rrol i dm-l-?l)-l-(S)- feniletill cetami da ; 2-(2, -d? clorof en?l)-N-h? drox í-N-C ?-(3-(S)-h?drox?p?rrol?d?n-l-?l)-l-(S)-fen?let?l-lacetam?da; 2-(2,5-d?clorofeml) -N-h?drox?~N-T2- (3 - ( ) -h?drox???rrol?d?n-l-?l)-l~(S)-femlet?i]acetam?da; 2-(2,6-d?clorofen?l)-N-h?drox?-N-r2-(3~(S)-h drox???rrol?d?n-1 -íl ) -1- ( S) -feniletipacetami daz- N-h droxi-N-l^-fS-ÍSÍ-hidroxipirrolidin-l-ill-l-í )- fenilet11] -2- ( 2 , 3 , 6-1rielorofenil )aceta ida ; 2-(3,4-d?clorofen?l)-N-C -(3-(S)-hidroxi?irrol?dm-l- ?l)-l -(S) -feniletilHacetami a; y 2-(3,4-d metilfenil) -N-hidrox?-N-[2- (3- (S)~ hidroxipirro11din- l-il)-L-(S)-fenileti l -.acetamida- Ademas, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
y las sales del mismo, en la que fl es hidrógeno, hidroxilo u OY, en la que Y es un grupo protector del hidroxilo; Ar es un fenilo sustituido opcionalrnente con uno o rnás sustituyentes seleccionados de entre halo, hidroxilo, un alquilo Ci -C-i , un alcoxilo Ci -C-t , CF3 , un alcoxi Ci -C-? -al uilox lo Ci -C« y carboxialquiloxilo Ci -C¿\ ; R es hidrogeno, un alquilo Ci -C¿ o un grupo protector del hidrox ilo. Estos compuestos de fórmula (II) se pueden usar como intermedios para preparar los compuestos de fórmula (T). Además, la presente invención proporciona procedimientos de producción de los compuestoe hidroxárnicos de fórmula (T) y sus compuestos intermedios de fórmula (TI).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE Lfl INVENCIÓN
Los agonistas k de fórmula (I) de esta invención se pueden preparar mediante diversos procedimientos. Por ejemplo, se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento que se muestra en el Esquema 1.
ESQUEMA 1
l y alquilación
H
O L: grupo saliente / * X P: grup° protector A': H o hidroxilo protegido R (D L O De esta forma, loe compuestos agonistas k de fórmula (I), en la que fl es hidrogeno o hidroxilo y R es hidrógeno, se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de formula (VI) con un ácido carboxílico de fórmula XCH2COOH, seguida de
la eliminación del grupo protector P y del grupo protector de fli si fuera necesario, esta ee una reacción de acil ación convencional, la cual se puede llevar a cabo empleando procedimientos estándar, bien conoci os por los expertos en la técnica, sin embargo, una forma conveniente de acilar un 0 compuesto de fórmula (VI) con un ácido de fórmula XCH2COOH comprende acoplar los dos compuestos en presencia de un compuesto carhodi irnida. Un compuesto carbodii ida especialmente adecuado es el clorhidrato de L-et?l-3-O- dirnet 1 larninopropiDcarbodiimida, que en ocasiones se denomina 5 corno carbodiunida hidrosoluble, o USC. Eeta reacción se lleva acabo poniendo en contacto cantidades prácticamente equivalentes del ácido y la amina con un pequeño exceso de la carbodurnida en un disolvente apropiado a una temperatura dentro del intervalo de -30 a 100°C, usualmente de 0 a 30°C. entre los disolventes apropiados se encuentran hidrocarburos aromáticos inactivos, esteres, hidrocarburos halogenados, especialmente diclorometano. La reacción dura entre unos 30 minutos a 24 horas, usualrnente de 30 minutos a 3 horas a temperatura ambiente, el producto se puede aislar y pupficar rnediante técnicas est ndar1. El grupo protector P, y cualquier grupo protector de fli , se elimina mediante el procedimiento adecuado para el grupo protector concreto elegido. Así, un grupo protector típico es el bencílo. Este se puede eliminar por hidrogenación catalítica. Catalizadores apropiados para la hidrogenación son el Pd/C, catalizador de Pearlman, Pd negro o Pd/BaSO-; , especialmente el Pd/C 10%. Un grupo protector adicional conveniente para P y Al es el grupo tetrahí dropiranilo (THP). Este se puede eliminar1 por hidrólisis catalizada con ácido. Catalizadores ácidos apropiados son ácidos orgánicos, cidos inorg nicos o ácidos de Le is corno AcOH, p-TsOH, HCl, Me2fllCl etc., especialmente HCl. Los compuestos agonistas k de fórmula (I), en la que R es un grupo alquilo C?-C-?, se pueden preparar por alquilador, de los compuestos de fórmula (I) correspondientes en la que R es hidroxilo. Esta alquilación se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales. Un procedimiento especialmente conveniente implica la alquilación catalizada con base empleando haluro de alquilo en presencia de un catalizador de transferencia de fase corno bisulfato de tetra-n-butilamomo. La hidroxi lamina intermedia de fórmula (VI) se puede preparar a partir del alcohol (V), por1 tratamiento con cloruro de rnetanosulfomlo en presencia de una base tal como trietilamina seguida de la adición de una hidroxilamina protegida (NH3OP).,
El alcohol (V) se obtiene a partir del compuesto etanolarn na (TIT) apropiado y el compuesto etano apropiado de fórmula (IV). Los compuesto de fórmula (III) y (IV) son compuestos conocidos, los cuales pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos, o son análogos de compueetoe conocidos, los cuales pueden ser preparados mediante procedimientos análogos a los procedimientos conocidos. Loe compuestos inmediatos de fórmula (119 en la que Ar es un fenilo sustituido se puede preparar de acuerdo con los procedimientos que se muestran en el Esquema 2 siguiente.
ESQUEMA 2
(Vil) (V?D (DO OQ
(Q es, por ejemplo, halo, un alquilo C1-C4, un alcoxilo Ci ~C¿ , un alcoxi Ci -C* -alquiloxilo Ci -C« o CF3 , n= .1.-5, preferenternente 1-3 ) . En el Esquema 2 anterior, se puede hacer reaccionar un compuesto (VII) con un óxido de estireno sustituido (VIII) para formar una mezcla de compuestos (IX) y (X). Esta reacción se podría llevar a cabo en ausencia o presencia de un disolvente inerte en la reacción (p.e., metanol (MeOH), etanol (EtOH), alcohol isopropilico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dirnetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), cloruro de rnetileno (CH2CI2), agua, benceno, tolueno, n-hexano, ciclohexano) a una temperatura entre -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente desde 0°C a 25°C durante 5 minutos a 48 horas preferiblemente de 0.5 a 12 horas. Se puede preparar un compuesto (II') a partir de la mezcla de un compuesto (IX) y un compuesto (X) en las mismas condiciones que ya se describieron en el Esquema 1. De acuerdo con los procedimientos anteriores, se puede determinar de forma selectiva la configuración R y S de los compuestos (TX) y (X). Además, en los procedimientos anteriores, se puede usar el 2-tosilato de un 1-fen l sust 1 tu?do-l,2-etanod?ol en lugar del óxido de estireno sustituido (VIII). Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son básicos, y por tanto podrán formar sales de adición acida. Todas estas sales se encierran dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario usar sales de adición acida que sean farmacéuticamente aceptables para su administ ación a un mamífero. Las eales de adición cida se pueden preparar mediante procedimientos estándar, p.e., poniendo en contacto los compuestos ácidos y básicos en proporciones pr cticamente equivalentes en agua o un disolvente orgánico corno metanol o etanol, o una mezcla de los mismos. Las sales se puede aislar por evaporación del disolvente. Las sales típicas que se pueden formar son las sales clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succmato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosul fonato, oxalato y pa oato ( 1 , 1 ' -met?len-b?s~(2-h?droxi-3-naftoato) ) . Los compuestos de fórmula (I) de esta invención, en la que R es hidrógeno, son ácidos y formarán sales básicas. Todas estas sales se encuentran dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario usar una sal básica que sea farmacéuticamente aceptable para su admi istración a un mamífero. Las sales básicas se pueden preparar mediante procedimientos estándar, p.e., poniendo en contacto los compuestos ácidos y básicos en proporciones prácticamente equivalentes en agua o ?n disolvente orgánico tal como rnetanol o etanol, o una mezcla de los mismos. Las sales se pueden aislar por evaporación del disolvente. Las sales base típicas que se pueden formar son las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio, y también eales con amoníaco y aminas, como etilarnma, dietiiamina, tpetilamina, ciclohexilamina, pi endina y sales morfol no. También se incluyen dentro del alcance de esta invención los bioprecursores (también denominados profármacos) de los compuestos agonistas k de fórmula (I)„ Un bioprecursor de un agonista 1-appa de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se convierte con facilidad en el compuesto original de fórmula (I) en sistemas biológicos. Concretarniente, un bioprecursor de un agonista k de fórmula (I) se convierte en el compuesto original de fórmula (I) después de que el bioprecursor se haya administrado y absorbido por un mamífero, p.e., un sujeto humano. Por ejemplo, es posible preparar un bioprecursor de un agonista k de la invención de fórmula (T) en el que uno de los dos grupos A y OR sean hidroxilo preparando un éster del grupo hidroxilo. Cuando de A y OR sólo uno es un grupo hidroxilo, sólo son posibles rnonoésteree. Cuando A y OR son ambos hidroxilo, se pueden preparar mono- y diésteres (que pueden ser iguales o diferentes). Esteres típicos son Jos esteres de alcanoato sencillos, como acetato, propionat o, butirato, etc. Además, cuando A u OR es un grupo hidroxilo, se pueden prepar-ar bioprecursores convit endo el grupo hidroxilo en un derivado aciloxi et ilo (p.e., un derivado pivaloi loxirnetilo) por reacción con un haluro de aci loxinetilo (p.e., cloruro de p aloi loxirnet io) . Los compuestos agonistas 1- de la presente invención de formula (I) presentan una significativa actividad agonista por los receptores op oides k y son por tanto útiles corno agentes analgésicos, antunflarnatorios, diuréticos, anestesíeos y neuroprotectores, o corno un agente para el tratamiento de la apoplejía o enfermedades funcionales intestinales co o el dolor abdorni al, para el tratamiento de mamíferos, especialmente humanos que necesiten tales agentes. La acitividad de los compuestos agonistas de fórmula (I) de la presento invención se demuestra mediante la actividad de unión al receptor opioide. Dicha actividad se podría determinar en hornogeneizadoß de cerebro completo de cobaya, tal como describen Regina A. y col. en 3. Receptor Res. 12: 171-180, 1992. En resumen, se incuba el homogeneizado del tejido a 25°C durante 30 minutos en presencia de ligando marcado y los compuestos de ensayo. Los centros µ son marcados con (3H)-[D-Ala2,hePhe4 ,Gly-ol5]encefal?na (DAMGO) 1 nM, los centros 6 son marcados con (3H)~rD-Pen2,5]encefal?na (DPDPE) l nM y los centros l< por (3H)-CI-977 0.5 nM. La unión nespecí fica se mide mediante el uso de CI-977 ((>•) 1 µM, DAMGO (µ) 1 µM, DPDPE (6) 1 µM. Loe datos se expresan como valores de CI-50 obtenidos mediante un programa de ajuste no lineal empleando la ecuación de Cheng y Prusoff. Algunos compuestos preparados en los Ejemplos mostraron un valor de CI50 bajo en el intervalo de 0.01 a 100 nM. La actividad de los compuestos agonistas k también se puede demostrar- mediante el ensayo con formal ina descrito por Ulheeler- Acoto, H. y Col. en Psychopharrnacology W 35-44, 1991. En este ensayo, se inyecta a ratas SD macho (80-100 g) por vía subcutánea un compuesto de ensayo disuelto en hiprornelosa al 0.1% en disolución salina o vehículo. Después de 30 minutos se inyectaron 50 L de una disolución al 2% de formalma en una pata trasera. Se midió el número de larnetones de la pata inyectada por periodo de observación de 15 a 30 minutos después de la inyección de fornalina y se expreso corno el % inhibición comparado con el grupo vehículo résped ivo. La actividad de los agonistas k también se puede dernostra mediante ensayo en una barra rotatoria como describen Hayes, A. G. y col. en Br. 3. Pharmacol. 79: 731-736, 1983. En este ensayo se selecciona un grupo de 6 a 10 ratas SD macho (100-120 g) por su capacidad para mantener el equilibrio en una barra en rotación (9 cm de diámetro, velocidad de rotación de 5 rprn). fl continuación se inyectóa las ratas seleccionadas por vía subcutánea un compuesto de ensayo dieuelto en hiprornelosa al 0.1% en disolución aliña. Los animales se volvieron a analizar 30 minutos después del tratamiento; una rata que cae de la barra más de dos veces en 150 segundos ee considera que presenta un deterioro motor y se registra la actuación del animal (ee decir, el tiempo eobre la barra rotatoria). En el grupo control se observa el valor de DEso , definido como la dosis de f rmaco que reduce a la mitad el tiempo de actuación. Los compuestos agonistas k de fórmula (I) de esta invención se puden administrar a mamíferos por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran en la forma más deseable a humanos en dosis que oscilan entre 0.01 rng y 50 rng por día, aunque de forma necesaria se producirán variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto a tratar, el estado de la enfermedad a tratar y la vía concreta de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que esté dentro del intervalo de 0.01 ng a 1 mg por kg de peso corporal por día, en dosis única o partida se emplea en la forma más deseable en humanos para el tratamiento del dolor en un paciente post-operatopo.
Los compuestos de la presente invención se podrían administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquera de las rutas indicadas anteriormente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis individuales o múltiples. Mas concretamente, los nuevos agentes terapéuticos de ia invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, eß decir, se podrían cobinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, capsulas, partillas, tabletas, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Entre tales portadores se incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada. En general, loe compuestos con eficacia terapéutica de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que oscilan entre aproximadamente el 5% y el 70% en peso, preferentemente entre el 10% y el 50% en peso. Para la administración oral, podrían emplearse comprimidos que contengan diversos exipientes co o celulosa icrocristalina, citrato sódico, carbonato calcio, fosfato y glicina junto con diversos desintegrantes tales corno almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, acido alginico y determinados silicatos complejos junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalrnente, agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurils?lfato sódico y el talco son con frecuencia muy útiles con fines de compresión. También se podrían utilizar composiciones solidas de un tipo similar como carga de cápsulas de gelatina; entre los materiales preferidos a este respecto también se incluye la lactosa o azúcar de leche asi corno pol íetilenglicoles de alto peso molecular, cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, se podría combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes y aromatizantes, tintes o materias colorantes y, si así se desea, también agentres ernulsi icantes y/o suspensores junto con diluyentes co o agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral se podrían ernplear disoluciones de un compuesto de la presente invención ya sea en aceite de sésamo o cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas podrían ser tamponadas de manera adecuada (preferentemente a un pH > 8) si es necesario y el diluyente liquido primero se hace isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyecci n mtraartic?lar, intramuscular y subcutánea. La preparaci n de todas estas disoluciones bajo condiciones estériles se consigue con facilidad mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los iniciados en la técnica. De forma adicional también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan estados inflamatorios de la piel y esto se haría preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Sin embargo debe entenderse que la invención no se limita a los detalles concretos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se tomaron con un aparato Buchi de micro-punt s de fusión y no están corregidos. Los espectros de absorción de radiación infrarroja (IR) se midieron en un espect ómetro infrarrojo Shimazu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear de H y 13c (RMN) se midieron en CDI3 con ?n espectrómet o de RMN 30EL (ZJNM-GX270, 270 MHz) a menos que se indique otra cosa y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) carnpo abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican de la siguiente forma: s. singlete; d, doblete; t, tpplete; rn, rnultiplete; a, ancho.
PREPARACIÓN 1
(S)-N-benciloxi-l-fenil-2-pirrolidinoetilamina
A una disolución en agitación de (R)-2- enil-2-pirrolidinoetanl (E. Brown y col., Tetrahedron: Assi etry, 2, 339, 1991; 4.78 g, 25 mmoles) y trietilarnina (3.95 rnL, 28 rnrnoles) en CH2C.I2 (50 mL) se le añadió cloruro de rnetanosul fonilo (2 mL, 26 mmoles) gota a gota a 0°C (baño de hielo). Después de 3 horas de agitación de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC?3 , se secó ( a2S0¿) y se concentró para dar 5.88 g de una mezcla de un sólido amarillo y un aceite pardo viscoso. A esta mezcla se le añadió O-bencilhidroxilamina (se preparó a partir de 5.99 g (37.5 mmoles) de clorhidrato de 0-bencilhidroxilamina por basificación) y etanol (6 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. El disolvente se evaporó para dar 9.47 g de sólido blanco que se recogió por filtración y se lavó con etanol/éter para dar 6.96 g (83.7%) de la sal clorhidrato del. producto deseado como un sólido cristalino blanco, p. fus. 161-162°C. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 - 6 7.44-7.25 (10H, rn) , 6.40 (1H, sa), 4.68 (1H, d, 3= 11.7 Hz), 4.68-4.62 (1H, rn), 4.63 (1H, d, 3= 1.1.7 Hz), 3.90-3.70 (1H, m) , 3.60 (1H, dd, 3= 7.7, 13.2 Hz), 3.55-3.40 (1H, m), 3.05 (1H, dd, 3= 5.5, .13.2 Hz), 2.80-2.65 (1H, m), 2.65-2.45 (1H, rn), 2.25-2.05 (2H, rn), 2.05-1.80 (3H, rn). Anal. Cale, para C?9H 4 20- HC1_ C, 68.56; H, 7.57; N, 8.42; Cl, 10.65. Hallado: C, 68.36; H, 7.70; N, 8.39; Cl , 11.13. Esta sal clorhidrato (80 rng) se basificó con disolución de hidróxido amónico, se extrajo con CH2CI-2, se secó (N 2S0«) y se concentró para dar 67 rng de un derivado amina libre co o ?n aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) ß 7.46-7.12 (10H, rn) , 6.53 (1H, sa), 4.53 (1H, d, 3- 11.0 Hz ) , 4.45 (1H, d, = 11.4 Hz),
3.20 (1H, dd, 3= 3.7, 11.4 Hz), 2.90 (1H, dd, 3= 11.4, 12.5
Hz), 2.70-2.60 (2H, m) , 2.50-2.35 (2H, m), 2.28 (1H, dd, -.=
4.0, 12.5 1Hz), 1.80-1.70 (4H, m). IR (puro) : 3250 crn-l . Ca]D= + 44.6 (c= 0.67, MeOH).
EJEMPLO 1
N-benciloxi-2- ( 3 , -dicloro fenil ) -N-Cl- ( S) -fenil-2- ( 1- pirrolidi iDe il-lacetamida
A una disolución en agitación de clorhidrato de (S)~ l-(2-0-bencilhidroxilamino-2-feniletil)?irrolidina (2.88 g.
8.65 mrnoles) y ácido 3, -diclorofenilacétíco (2.05 g, 10 rnrnoles) en CH2CI2 (30 rnL) se le añadió clorhidrato de 1 -et.il- 3 ~
(3-dirnetilamino?ropil) carbodiimida (2.30 g. 12 rnmoles) a 00
temperatura ambiente. Después de una hora de agitación, la mezcla de reacción se lavó con agua y disolución acuosa saturada de NaHC?3 , se secó ( a2S0¿) y se concentró para dar 4.44 g de un aceite pardo claro viscoso. A este aceite se le añadió metano! (2 rnL) y se dejó reposar durante una hora. El sólido cristalino blanco que apareció se recogió por filtración para dar 1.60 g de polvo blanco. El filtrado se concentró para dar- 2.84 g de mezcla de aceite y sólido, la cual se purificó por- cromatografía en columna (gel de sil -'.re; 100 g, CH2CI /MeOH: 40/1 ) para dar 0.82 g de un aceite ,'". scoso amarillo transparente, el cual se cristalizó por de rnetanol (0.2 rnL) . El rendimiento total fue de 2.42 g (57.9%). P. fus. 88.5-90°C. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) & 7.46-7.21 (12H, rn) , 6.98
(1H, dd, 3= 2.2, 8.4 Hz), 5.80-5.65 (1H, m), 4.73 (1H, d, 3= 10.3 Hz), 4.43 (1.H, d, 3= 10.6 Hz ) , 3.77 (1H, d, 3= 15.8, Hz), 3.61-3.51 (2H, , incluyendo 1H, d, 3= 15.4 Hz a 3.54 pprn), 2.75-2.60 (3H, rn) , 2.55-2.40 (2H, m), 1.80-1.50 (4H, rn ) . IR (nujol): 1.570 cm-1.
EJEMPLO 2
2-(3,4-diclorofenil)-N-hidorxi-N-[.l-(S)-fenil-2-(l- pirrolidinil9etil3acetamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas ba o atmosfera de hidrógeno una suspensión mezcla de N-benc?loxi-2- (3,4-diclorofen?l)~N-p-(S)-fen?l-2-(l-pirrolidiniDetil] acetarnida (1.60 g, 3.3 mmoles), paladio al 10% sobre carbono (0.16 g) y metanol saturado con HCl gas (20 rnl. ) en metanol (20 rnL). Tras la eliminación del catalizador por filtración a través de Celite, se concentró el filtrado para dar 1.63 g de un aceite viscoso de color violáceo, el cual se basificó con NH4OH y se extrajo con CH2CI3 (3 x 20 L). El extracto combinado se seco (Na2c-0-.) y se concentró para dar un solido cristalino de color pardo, el cual se recogió por filtración y se lavo con eter/hexano para dar 1.04 g (80%) de un polvo amarillo pálido. P. fus. 118-120°C. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) 6 7.44 (1H, d, j= 1.8 H ) , 7.37-7.24 (6H, m, incluyendo 1H, d, 3=8.4 Hz a 7.36 pprn), 7.17 (1H, dd, 3= 1.8, 8.4 Hz), 5.56 (1H, dd, 3- 5.9, 10.3 Hz), 3.90 (1H, d, 3= 14.3 Hz), 3.70 (1H, d, 3= 13.9 Hz), 3.31 (1H, dd, 3= 10.6, 12.5 Hz), 2.73 (IH, dd, 3= 5.9, 12.5 Hz), 2.60-2.45 (4H, rn), 1.80-1.55 (4H, rn). IR (CH2CI2): 3450,1650 cm~l. EM rn/z: 394 (M+ + 2, 0.48), 392 (M+ , l.l), 211 (4.8), 173 (3.1), 149 (12.9), 132 (12.8), 99 (28.8), 84 (100). Se disolvieron 925 rng de este sólido cristalino en CH2CI2 (10 mL). A esta disolución se le a adió éter saturado con HCl gas (10 L) a temperatura ambiente. La disolución de la mezcla se concentró para dar un solido cristalino blanco, el cual se recogió por filtración y se lavó con éter para dar 971 rng de la sal clorhidrato corno un polvo blanco. P. fus. 161-162°C. Ca]D= + 119.8 (c= 0.884, MeOH). Anal. Cale. para C20H22CI2N2O. HCl- H2O; C, 54.75: H,
.51; N, 6.38. Hallado: C, 54.96; H, 5.49; N, 6.44.
EJEMPLO 3
2-(3,4-diclorofenil)-N-metoxi-N-[l-(S)-fenil-2-(l- pirrolidiniDetilJacetamida
Se agitó a temperatura ambiente durante tres horas una mezcla de 2-(3,4-d?clorofen?l )-N~h?droxi-N-p-(S)-fen? 1-2- (l-??rrol?d?n?l)et?pacetam?da (598 mg, 1.5 mmoles), bisulfato de tetrabutilarnomo (10 mg), disolución acuosa de NaOH 50% (linL) y yodometano (0.12 L, 2 inmoles) en tolueno (4 rnL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 rnL). el extracto combinado se lavo con salmuera, se secó (Na2 0«) y se concentro para dar1 1.06 g de aceite viscoso pardo, el cual ee purifico por cromatografía en columna (60 g de gel de sílice, CH2Cl2/MeOH : 20/1) para dar 304 mg de un aceite viscoso amarillo (49.8%). 1H RMN (270 MHZ, CDC13 ) d 7.41-7.26 (7H, m), 7.09 (1H, dd, 3= 1.8 Hz, 8.1 Hz) , 5.70-5.60 (1H, rn) , 3.83 (1H, d, 3=
.4 Hz), 3.65 (lH,d, J=15,4Hz), 3.50 (3H, s), 3.5 (1H, dd, 3= 9.9, 12.5 Hz), 2.75-2.57 (3H, , incluyendo 1H, dd, 3= 4.8,
12.5 Hz a 2.50 ppm), 2.55-2.40 (2H, ), 1.70 (4H, m) . IR (puro) : 1670 crn-l . Se disolvieron 304 rng de este sólido cristalino en
MeOH (5 L). A esta disolución se le añadió éter saturado con HCl gas (5 rnL) a temperatura ambiente. La disolución de la mezcla se concentró para dar un solido cristalino blanco, el cual se recogió por filtración y se lavó con éter para dar 277 mg de la sal clorhidrato corno un polvo blanco. P. fus. 165-166°C. Anal. Cale, para C21H24CI2N2O2 • HCl- 0.5 H2O: C, 55.70: H, 5.79, 6.19. Hallado: C, 55.53; H, 5.80; N, 6.19.
EJEMPLO 4
N-hidroxi-N- Cl-(S)- fenil-2-(l-pirrolidinil)etil 3-2- (2,3,6- tricloro fenil ) acetamida
Se preparó a partir de (S)-l~(2-0- bencilh?drox?larn?no-2~fenilet?l)?? rrol i dina con un rendimiento del 66.6% de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 2 y 3. P. fus. 172.8-177°C (sal clorhidrato). 1H RMN (270 MHz, amina libre, CDCI3 ) 7.44-7.20 (8H, n), 5.61 (1H, dd, 3= 5.9 Hz, 10.6 Hz), 4.36 (1H, d, 3= 16.9 Hz), 4.26 (1H, d, 3= 17.2 Hz) , 3.40 (1H, dd, 3= 10.6, 12.5 Hz), 2.80 (1H, dd, 3= 5.9, 12.5 Hz), 2.76-2.55 (4H, m) , 1.90-1.70 ( 4 H , rn ) . TR (puro amina libre): 1650 cm-i . Anal. Cale, para O20H21CI3N2O2 • HCl- 0.5 H2O: C, 50.76: H, 4.90, 5.92. Hallado: C, 50.58; H, 4.65; N, 5.83.
EJEMPLO 5
N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-íl-pirrolidinil)etil]-2-(4- tri fluorometil eni 1) cetamida
Se preparó a partir de (S)~l~(2-0-benc?lh?drox?lamino-2-fenilet?l)pirrolidina con un rendimiento del 68% de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 2 y 3. P. fus. 217-218.5 °C (sal clorhidrato). 1H RMN (270 MHz, amina libre, CDCI3 ) d 7.55 (2H, d,
3= 8.4 Hz) , 7.45 (2H, d, 3= 8.1 Hz), 7.40-7.20 (6H, rn), 5.57 (JH, dd, 3= 5.9 Hz, 10.3 Hz), 4.00 (1H, d, 3= 13.9 Hz), 3.81 (1H, d, 3= 13.9 Hz), 3.30 (1H, dd, 3=10.6, 12.5 Hz), 2.71 (1H, dd, 3= 5.9, 12.5 Hz ) , 2.60-2.40 (4H, n), 1.80-1.50 (4H, ). TR (puro amina libre): 3150, 1650 crn-l . Anal. Cale. para C2iH23F3 2?2- HC1- H20: C, 56.44: H, 5.86; N 6.27. Hallado: C, 56.16; H, 5.77; N, 6.76.
EJEMPLO 6
N-hidroxi-2-(l-naftil)-N-I-l-(S)-fen?l-2-(l- pi rrol i di nil) etil -.acetamida
Se preparó a partir de (S)-l~(2-0~ benc?lh?drox?larn?no-2- eniletiDpirrolidma con un rendimiento del 65.1% de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 2 y 3. P. fus. 81.0-83.5°C (sal clorhi drato) . 1H RMN (270 MHz, amina libre, CDC13 ) d 7.55-7.20 (13H, n), 5.59 (1H, dd, 3= 5.9 Hz, 10.3 Hz), 4.43 (1H, d, 3 =
14.7 Hz), 4.10 (1H, d, 3= 15.0 Hz), 3.31 (1H, dd, 3= 11.0, 12.1
Hz), 2.65 (1H, dd, 3= 5.9, 12.5 H ) , 2.55-2.35 (4H, rn), 1.60- 1.35 (4H, m). TR (puro amina libre): 3150, 1650 crn-l. Anal. Cale, para 24H26N2O2 • HCl- 1.2 H2O: C, 66.64: H,
6.85, N, 6.48.
Hallado: C, 66.93; H, 6.50; N, 6.02.
EJEMPLO 7
N-hidroxi-N- Cl-(S)-fenil-2- (l-?irrolidinil)etil 3-2- (2,4,6- trimetilfenil )acetamida
Se preparó a partir de (S)-l-(2-0-bencí 1 hidroxilarm no-2-feni letiDpirrolidina con un rendimiento del 58.9% de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 2 y 3. P. fus. 186-187.2°C (sal clorhidrato). 1H RMN (270 MHz, amina libre, CDC13 ) d 7.42-7.24 (6H, m), 6.82 (2H, s), 5.70-5.55 (1H, m) , 3.86 (2H, sa), 3.38 (1H, dd, 3= 10.6 Hz, 12.1 Hz) , 2.74 (1H, dd, 3= 5.9 12.5 Hz), 2.70- 2.55 (4H, m), 2.22 (9H, s), 1.85-1.75 (4H, m). TR (puro amina libre): 3220, 1640 crn-i. Anal. Cale, para C23H30 2O2 • HCl- 1.3 H2O: C, 64.79: H, 7.94, N, 6.57. Hallado: C, 64.51; H, 7.48; N, 6.31.
EJEMPLO 8
N- idroxi-2-(4-piridil)-N--.l-(S.-fenil-2-(l- pirrolidinil)etil3acetamida
Se preparó a partir de (S)-l-(2-0~ bencilhidroxilamino-2-feniletil)?irrolidina con un rendimiento del 67.9% de acuerdo con un procedimiento similar al. descrito en los Ejemplos 2 y 3. 1H RMN (270 MHz, amina libre, CDC13 ) d 8.46 (2H, d,
3= 5.9 Hz), 7.40-7.18 (8H, rn), 5.61 (1H, dd, 3= 5.5, 10.6 Hz), 3.91 (1H, d, 3= 14.3 Hz), 3.77 (1H, d, 3= 13.9 Hz), 3.33 (1H, dd, 3= 11.0, 12.1 Hz), 2.68 (1H, dd, 3= 5.5, 12.5 Hz ) , 2.57-2.40 (4H, rn), 1.80-1.55 (4H, ) . IR (puro amina libre): 1.640 crn~?.
EJEMPLO 9
2-(benzo--b3furan-4-il)-N-hidroxi-N---l-(S)-fenil-2-(l- pirrolidinil?etil acetamida
Se preparó a partir de (S)~l-(2-0-bencilhidroxilamino-2-feniletil)pirrolidina con un rendimiento del 73.5% de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 2 y 3. H RMN (270 MHz, amina libre, CDCI3 ) d 7.59 (1H, d, 3= 1.8 Hz), 7.45-7.20 (9H, ) , 6.98 (IH, sa), 5.58 (1H, dd, 3= 5.9, 10.6 Hz), 4.24 (1H, d, 3=- 13.6 Hz), 3.91 (1H, d, 3= 13.6 Hz), 3.28 (1H, dd, 3= 11.3, 11.7 Hz), 2.68 (IH, dd, 3= 5.9, 12.5 Hz), 2.45-2.30 (4H, rn), 1.60-1.30 (4H, rn). TR (puro amina libre): 1650 cm-1.
PREPARACIÓN 2
1 , 4-diyodo-2- (S) - ( etra idropiraniloxi )butano
A una disolución en agitación de (S)- (- )-l ,2, -b?tanotnol (10.61 g, 0.1 moles) en pipdina (100 L) se le añadió en poroionee cloruro de p-toluenosulfonilo (38.13 g, 0.2 moles) a 0°C. Después dedos horas de agitación, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de HCl 10% incluyendo hielo y se acidificó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera, se seco (Na2S0-) y se concentro para dar 42.88 g de aceite incoloro. Una rnezlca de este ditosilato bruto (42.88 g, 0.1 moles) y Nal (44.97 g, 0.3 moles) en acetona (300 rnL) se puso a reflujo con agitación durante 5 horas, el precipitado solido se elimino por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavo con una disolución acuosa de N 2 2?2 y salmuera, después de secar (N 2 ?4) el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 10/1) para dar 24.81 g de aceite incoloro. Una mezcla de este aceite (24.81 g, 76.1 rnmoles), 3,4-d?h?dro-2H-p?rano (21.9 mL, 0.24 moles) y p-toluensul fonato de piridmio (125 mg) en CH2CI2 (100 L) se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se doñi??p cprn
CH2CI2 (100 mL), se lavó con disolución acuoea de NaHC?2 y se secó (N 2 0¿). La evaporación del disolvente dio 33.56 g de aceite amarillo pálido, el cual se purificó por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 20/1) para dar 28.75 g (70.1% para los tres pasos) de un aceite incoloro. ?H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 4.80-4.75 (1H, rn) , 402-3.85 (1H, rn), 3.70-3.17 (6H, m), 2.27-2.01 (2H, rn), 1.90-1.55 (6H, rn).
PREPARACIÓN 3
2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropiraniloxipirrolidin-l-il)etanol
Una suspensión mezcla de 1, 4-d yodo-2-(S) - (tetrah?dro??ran?lox?)butano (12,50 g, 30 mmoles), R-(-)-fenilglicmol (3,43 g, 25 mmoles) y K2CO3 (6,91 g, 50 inmoles) en etanol (50 rnL) se puso a reflujo con agitación durante 6 hor-as. El sólido blanco se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con disolución acuosa de NaHC03 (30 rnL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL). Después de secar1 ( a2 0¿), se evaporó el disolvente para dar 9,54 g de un aceite amarillo transparente, el cual se purificó por cromatografía en columna (150 g de gel de sílice, CH2Cl2/MeOH:20/l) para dar 7,22 g (99%) de aceite viscoso incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,37-7,27 (5H, rn), 4,61-4,51 (1H, rn), 4,40-4,28 (1H, ), 3,91-3,75 (3H, m), 3,55-3,42 (2H, rn), 2,92-2,72 (1H, rn), 2,70-2,57 (2H, m) , 2,55-2,25 (2H, rn) , 2,20-1,95 (1H, in), 1,93-1,60 (3H, m), 1,60-1,45 (4H, n). TR (pur): 3450 cm~ 1.
PREPARACIÓN 4
1- ( S ) - fenil-N-tetrahidropiraniloxi-2- ( 3- ( S) - tet rahidropiraniloxipirroli din- 1-il) eti lamina
Se preparo a partir de 2-(R)~fen?l -2-(3- (S)~ tetrah?dro??ran?lox???rrol?d?n-l-?l)etanol y o-tet rahidropiranilhidroxilarnina (R. N. Uarrener y E. N. Caín, Angew. Chern. Tnt. Edit . 5, 511, 1996) con un rendimiento del
42,5% como un aceite pardo de acuerdo con el procedimiento similar al descrito en la Preparación l. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,45-7,25 (5H, rn) , 6,51 (1H, sa), 4,80-4,73 (1H, ), 4,65-4,55 (1H, ), 4,45-4,33 (1H, rn), 4,28-4,15 (1H, m), 4,00-3,75 (2H, m), 3,70-2,55 (9H, ) , 2,30-2,05
(1H, rn), 1,90-1,35 (12H, rn).
EJEMPLO 10
2- (3 , 4-diclorofenil)-N-tetrahidropiraniloxi-N-C2-(3-(S)- tetrahidropiraniloxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de l-(S)~fen l-N-tetrah?drop?ran?lox?-2-(3-(S)-tetrahidropiraniloxip?rrol?d?n-l-íl )etilarn? na y ácido 3, 4-diclorofenilacético con un rendimiento del 69.8% como un aceite viscoso pardo transparente de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el
Ejemplo 1. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,43-7,15 (7, 4H, m), 6,98-6,91 (0,6H, rn), 5,69 (0,4H, dd, 3= 4,0, 11,0 Hz), 5,58 (0,6H, dd, 3 = 4,8, 11,4 Hz), 5,35-5,20 (1H, rn) , 4,65-4,53 (1H, rn), 4,41-4,21 (1H, m), 4,15-3,80 (4H, m), 3,68-3,10 (4H, m), 3,03-2,80 (2H, rn), 2,70-2,35 (3H, ), 2,20-1,10 (13H, rn) . ?R (puro): 1660 crn- 1.
EJEMPLO 11
2- (3, 4-diclorofenil)-n-hidroxi-n-C2-(3-(s)-hidroxipirrolidin- 1-il ) -1- ( s) -feniletilacetamida
Se agitó a temperatura ambiente durante siete hor-as una mezcla de 2-(3, 4-diclorofen?l) -N-tetrahidropiranilox i-N- [2-(3-(S)-tetrahidropiranilox?pirrol?din-l-?l)-l-(S)- femlet?i3acetam?da (1,13 g, 1, 96 rnmoles) y MeOH saturado con HCl gae (4 rnL) en MeOH (20 mL). Se evaporó el disolvente. El residuo se basifico con disolución acuosa saturada de NaHC?3 , se extrajo con CH2CI2 y se secó (Na2S0¿). La evaporación del disolvente dio 0,80 g de un aceite pardo viscoso, el cual se cristalizó añadiendo éter y rascando. El sólido cristalino se recogió µor1 filtración y se lavo con éter para dar1 377 rng (47,1%) de un polvo blanco. P. fus. 98,5-99,5"C. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) 6 7,45-7,20 (7H, rn), 7,14 (1H, dd, 3=
1,8, 9,9 Hz), 5,62 (1H, dd, 3= 5,5, 11,0 Hz), 5,00-3,00 (2H, sa casi plano), 4,35-4,25 (1H, m), 3,85 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,38 (1H, dd, 3- 11,0, 12,5 Hz), 2,95 (1H, td, 3= 5,1, 8,8 Hz), 2,73 (1H, d, 3= 10,6 Hz), 2,65 (1H, dd, 3= 5,5, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,27 (JH, rn), 2,22-2,07 (1H, rn), 1,65-1,50 (1H, rn) . TR (Nujol): 3070, 1640 crn" 1. FM /Z: 412 (M+ + 4, 10,3), 410 M+ + 2, 85,7), 408 (M+ , 100), 304 (8,6), 149 (50,2), 114 (22,7), 112 (24,2). Sal clorhidrato; p. fus. 65,5-67,0 °C. Anal. Cale, para C20H22CI2N2O3 -HCl -0,5 H2O: C, 52,82; H, 5,32;
N, 6,16. Hallado: C, 53,09; H, 5,29; N, 6,17.
PREPARACIÓN 5
(R)- (-)-2-(4-fl uoro feni Dglicí nol
Se preparó a partir de 4-fluoro-D-a-fenilglicina con un rendimiento del 88% de acuer-do con el procedimiento de D. A. Evans (Organic Synthesis, 68, 77). 1H RMN (270 MHz, CDC13) d 7,30 (2H, dd, 3= 5,5, 8,4 Hz ) , 7,03 (2H, t, 3= 8,4 Hz), 4,05 (1H, dd, 3= 4,4, 8,1 Hz), 3,71 (1H, dd, 3= 4,4, 10,6 Hz), 3,53 (1H, dd, 3= 8,4, 10,6 Hz ) , 2,19 (3H, sa) . IR (KBr): 3350, 3280 crn- 1.
PREPARACIÓN 6
2- ( R) - ( r- fluorofenil ) -2- ( 3- ( S) -te rahidropiraniloxipirrolidin- l-il)etanol
Se preparó a partir de (R)-(-)-2-(4-fluorofeni 1)-glicinol con un rendimiento del 68,8% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 3. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,31-7,26 (2H, rn), 7,03 (2H, dd, 3 = 8,4, 8,8 Hz), 4,65-4,51 (1H, m), 4,40-4,27 (1H, m) , 3,90-3,75 (3H, rn), 3,55-3,40 (2H, rn) , 2,90-2,70 (1H, rn), 2,70-2,50 (2H, rn), 2,50-2,35 (1H, rn) , 2,30-1,95 (2H, rn), 1,95-1,60 (3H, rn),
1,60-1,45 (4H, rn).
IR (puro) : 3450 cm- 1.
EJEMPLO 12
2- (3, -dicloro fenil )-n-Cl-(s)-( - fluorofenil )etil-2-( 3- (s) - hidroxipirrolidin-1-il) 3-n-nidroxiacetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-(4-fluorofen?l )-2-(3~
(S) -tetrah?dro??ran?lox?pirrol?d?n-l-il)etanol y ácido 3,4-diclorofemlacético con un rendimiento del 52.8% de acuerdo en un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13) 6 7,41-7,26 (4H, rn) , 7,12 (1H, dd, 3 =
1,8, 8,1 Hz), 6,99 (2H, dd, 3= 8,4, 8,8 Hz), 5,60 (1H, dd, 3= 5,1, 11,0 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, 3= 13,9 Hz),
3,72 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,71 (IH, s), 3,58 (1H, s), 3,35 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,00-2,90 (1H, rn) , 2,73 (1H, da, 3= 11,0
Hz), 2,58 (1H, dd, 3= 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6
Hz), 2,37-2,10 (2H, rn) , 1,65-1,55 (1H, in). IR (puro): 3200, 1640 cm~ i . EM rn/z: 426 (M+ ) . Sal clorhidrato: solido amorfo. Anal. Cale, para C20H21C12FN2O3 -HCl -0,7 H2O: C, 50,43; H, 4,95;
N, 5,88. Hallado: C, 50,80; H, 4,96; N, 5,45., EJEMPLO 13
2-(4-bromo enil)-N- idroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)- l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)~fenil-2-(3~ (S)- tetrahidrop?raniloxipirrolidin-l-?l)etanol y acido 4-brornofenilacét ico con un rendimient del 44.6% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13) d 7,50-7,14 (9H, m) , 5,60 (IH, dd, 3= 5,1, 11,0 Hz), 4,28-4,22 (1H, ), 3,90 (1H, d, 3= 13,6 Hz) , 3,70 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,33 (1H, dd, 3= 11,0, 12,5 Hz), 2,92-2,82 (1H, m), 2,72-2,64 (2H, m), 2,50 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz), 2,38-2,28 (1H, rn), 2,20 (2H, sa), 2,16-2, 01 (1H, in),
1,60-1,50 (1H, ). IR (puro): 3200, 1630 crn-l . EM rn/z: 418 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale, para C20H23 BrN2?3 -CH1-0.5 H2O: C, 51,68; H, 5,42;
N, 6,03. Hallado: C, 51,75; H, 5,51; N, 5,71.
EJEMPLO 14
2-(3-bromofenil)-N- idrxi-N-[2-(3-(S?-hidroxipirrolidin-l-il)- l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidropí ranilox?pirrol?din-l-il)etanol y ácido 3-b romo feni lacet ico con un rendimiento del 29.8% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ? & 7, 51-7,15 (9H, m) , 5,62 (IH, dd, 3= 5,5, 11,0 Hz), 4,28-4,20 (1H, ), 3,94 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,70 (1H, d, 3= 13,6 Hz), 3,35 (1H, dd, 3= 11,4, 12,5 H ) , 2,92-2,83 (1H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 2,18-2,03 (1H, rn), 1,60-1,46 (1H, m). IR (puro): 3200, 1630 arr ! . EM m/Z: 4L8 (M+ ) . Sal clorhidrato: solido amorfo. Anal. Cale, para C2?H23Br 2?3 "HCI-H2O: C, 50,70; H, 5,53; N, 5,91. Hallado: C, 50,57; H, 5,58; N, 5,90.
EJEMPLO 15
2-(4-flurofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)- l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenii-2~ (3-( S)~ tetrah?dro??ran?lox???rrol?d?n-l-?l)etanol y ácido 4- fl uorofeni lacet ico con un rendimiento del 23.6% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHZ, CDC13) d 7,40-7,22 (7H, m) , 7,10-6,95 (2H, rn), 5,67-5,61 (1H, m), 4,34-4,22 (1H, m), 3,92 (1H, d, 3= 13,6 Hz), 3,73 (1H, d, 3= 13,9 Hz) , 3,36 (1H, dd, 3= 10,6, 12,5 Hz), 2,96-2,86 (1H, ), 2,76-2,82 (2H, ), 2,58-2,48 (IH, rn), 2,40-2,28 (1H, rn), 2,24-1,70 (3H, rn), 1,64-1,48 (1H, ) . IR (puro): 3400, 1630 crn- 1. EM in/z: 358 (11+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale, para C20H23FN2O3-HCl-0,4 H20: C, 59,74; H, 6,22; N, 6,97. Hallado: C, 59,81; H, 6,43; N, 6,88.
EJEMPLO 16
2-(3,4-dimetiloxifenil)-N-hidroxi-N-[2-(3-(S)- hidroxipirrolidin-1-il)-1- (S)-fenilßtil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil~2~(3-(S)-tetrahidropiraniloxipirrol?din-l-il)etanol y ácido 3,4-dirnetoxifemlacético con un rendinfiento del 10.6% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en La Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,40-7,22 (5H, m) , 6,95-6,78 (3H, rn) , 5,70-5,60 (1H, ), 4,25-4,15 (1H, rn), 3,91 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,87 (3H, s) , 3,68 (1H, d, 3= 13,9 (Hz), 3,33 (1H, dd, 3= 11,4, 11,7 Hz), 2,90-2,78 (1H, ), 2,74-2,60 (2H, rn), 2,47 (1H, dd, 3= 5,1, 10,6 Hz), 2,34-2,20 (1H, rn) , 2,14- 1,98 (1H, rn), L,90 (2H, sa ) , 1,50-1,36 (1H, rn). IR (puro) : 3400, 1640 crn-l „ EM m/z: 400 (M+ ) . Sal clorhidrato: sóli o amorfo. Anal. Cale, para C22H28FN2O5 -HCl -2,7 H20: C, 54,42; H, 7,14; N,
,77. Hallado: C, 54,31; H, 6,77; N, 5,92.
EJEMPLO 17
N- idroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil - 2- (3-tri fluorometil enil) acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3~(S)-tetr-c.hidro?iraniloxipirrolidin-l-il)etanol y ácido 3-tri fluorometil feni lacético con un rendimiento del 18.9% de acuerdo con un procedimiento similar- al que se describe en la Preparación 4 y los ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,60-7,26 (9H, rn) , 5,75-5,65 (1H, rn), 4,35-4,25 (1H, m), 3,99 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,86 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,54-3,38 (1H, m), 3,04-2,94 (1H, rn) , 2,84-2,40 (6H, rn), 2,20-2,06 (1H, rn) , 1,70-1,55 (1H, ). TR (puro): 3350, 1630 crn-l. EM m/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale, para C21H23F3N2O3 -HCl -1,9 H2O: C, 54,70; H, 5,64; N, 6,08. Hallado: C, 54,83; H, 5,97; N, 6,21.
EJEMPLO 18
N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3- 2- (4- rifluorometilfenil)acetamida
Se preparó a partir de 2~(R)-fenil-2-(3- (S)-tetrahidro?iraniloxipirrolidin-l-il)etanol y ácido 4-trifl urometii.fen.il acético con un rendimiento del 35.4% de acuerdo con un procedimiento similar al que se descr'ibe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,56 (2H, d, 3= 8,1 Hz) , 7,44 (2H, d, 3= 8,1 Hz), 7,33-7,26 (5H, m), 5,65 (1H, dd, 3= 5,9, 11,0 Hz), 4,35-4,20 (1H, m) , 3,99 (1H, d, 3= 14,3 H ) , 3,85 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,41 (1H, dd, 3= 12,1, 12,5 Hz), 3,00-2,90 (1H, rn) , 2,82-2,02 (7H, rn ) , 1,64-1,50 (1H, rn). TR (puro): 3100, 1650 crn~ 1. EM rn/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 142,5-144,2 aC. Anal. Cale, para C21H23F3N2O3 -HCl-0,2 H2O: C, 56,24; H, 5,48; N, 6,25. Hallado: C, 56,27; H, 5,6.1; N, 6,08.
EJEMPLO 19
2-(4-bi enil)-N-hidroxi-N---2-(3-(S)-nidroxipirrolidin-l-il)-l- (S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)~ tetrahidropiraniloxipirrolidin-l-il)etanol y ácido 4-bi feni lacético con un rendimiento del 38.8% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,60-7,26 (14H, rn), 5,66 (1H, dd, 3 = 5,1, 11,0 HZ), 4,20-4,14 (1H, m) , 4,04 (1H, d, 3= 13,6 Hz), 3,76 (1H, d, 3= 13,2 Hz), 3,35 (1H, dd, 3= 10,3, 13,6 Hz ) , 2,90-2,80 (1H, ), 2,73-2,63 (2H, ), 2,55-2,45 (1H, ), 2,35-2,22 (1H, rn), 2,10-1,96 (1H, rn) , 1,90 (2H, sa ) , 1,50-1,35 (1.H, rn). EM m/z: 417 (M+H)+ . Sal clorhidrato: p. fus. 163,8-1.65,5 °C. Anal. Cale. para C26H28 2O3 -HCl-0,5 H2O: C, 67,60; H, 6,55; N, 6,06. Hallado: C, 67,77; H, 6,42; N, 5,76.
EJEMPLO 20
N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-femletil3- 2-(4-nitrofenil)acetamida
Se preparó a partir de 2- (R) -fen?l-2~ ( 3- ( S) ~ tetrah?drop? ran?lox?p? rrol?d?n-l-?l )etanol y ácido 4-mtrofen lacetico con un rendimiento del 11 .6% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 8,14 (2H, d, 3= 8,8 Hz) , 7,44 (2H, d, 3= 8,8 Hz), 7,35-7,16 (5H, m), 5,74 (1H, dd, 3= 4,8, 10,3 Hz) , 4,46-4,38 (1H, rn) , 4,03 (1H, d, 3= 15,0 Hz), 3,96 (1H, d, 3-15,0 Hz), 3,64-3,50 (1H, m), 3,20-3,10 (1H, m) , 2,96 (1H, da, 3= 10,3 Hz), 2,90-2,74 (3H, n) , 2,66 (2H, ea), 2,30-2,16 (1H, rn), 1,84-1,70 ( IH, rn) . TR (puro): 3400, 1630 crn-l. EM rn/z: 385 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C20H23N3O5 -HCl -1,5 H20: C, 53,51; H, 6,06; N, 9,36. Hallado: C, 53,71; H, 6,01; N, 9,11.
EJEMPLO 21
N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3- 2- ( 3-nitrofenil )acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3~(S)-tetrahidropiraniloxipi rrol?din-l-il)etanol y ácido 3-mtrofenilacético con un rendimiento del 11.6% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13) d 8,17-8,08 (2H, rn), 7,66-7,20 (7H, rn), 5,64 (IH, dd, 3= 5,9, 11,0 Hz) , 4,38-4,30 (1H, ), 4,03 (1H, d, 3= 14,7 Hz), 3,90 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,50-3,38 (1H, rn), 3,06-2,94 (1H, n), 2,84-2,70 (2H, rn), 2,66-2,56 (1H, ), 2,50-2,32 (IH, m), 2,20-2,04 (JH, rn) , 1,96 (2H, sa), 1,70-1,50 (1H, rn) .
EM rn/z: 386 (M+H)+ . Sal clorhidrato: p. fus. 154,3-155,5 °C. Anal. Cale. para C20H23N3OS -HCl -0,3 H2O: C, 56,22; H, 5,80; N, 9,83. Hallado: C, 56,29; H, 5,80; N, 9,55.
EJEMPLO 22
2-(4-cloro enil)-N-hidroxi-N-[2-(3-(S)- idroxipirrolidin-l-il)- 1- ( S) -feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fen?l -2- (3- (S)-tetrah?drop?ran?lox?p?rrol?d?n-l-?l)etanol y ácido 4-clorofemlacet co con ?n rendimiento del 49.4% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,40-7,20 (9H, m) , 5,65 (IH, dd, 3) 5,1, 11,0 Hz), 5,00-3,30 (2H, sa muy extendido), 4,35-4,25 (1H, rn), 3,86 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,74 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,40 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,02-2,90 (IH, rn), 2,75 (1H, da, 3= 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, 3= 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (IH, dd, 3=- 5,1,
,3 Hz), 2,40-2,25 (1H, m) , 2,23-2,08 (IH, rn), 1,65-1,50 (IH, rn). IR (puro): 3400, 1630 crn- 1. EM rn/z: 374 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 146, 5-147,3 °C. Anal. Cale, para C20H23CIN2O3 -HC1-0, 3 H2O: C, 57,64; H, 5,95;
N, 6,72. Hallado: C, 57,87; H, 5,88; N, 6,78.
k l
EJEMPLO 23
2-(3-cloro enil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)- l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a part i r de 2- ( R ) - fenil-2- ( 3- ( S ) -tetrahidropi ran?lox?pi rrolidin-1-i 1 ) etanol y ácido 3-clo ofeni lacético con un rendimiento del 29.6% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,34-7,20 (9H, rn), 5,75-5,62 (1H, ), 4,35-4,25 (1H, rn), 3,94 (1H, d, J= 1,39 Hz), 3,74 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,45 (1H, dd, 3= 9,5 12,1 H ) , 3,05-2,92 (1H, rn), 2,80 (1H, da, 3= 10,6 Hz), 2,77-2,30 (3H, rn) , 3,80-2,30 (2H, pico casi plano), 2,23-2,06 (1H, m), 1,68-1,54 (1H, rn). IR (puro): 3350, 1630 an- 1. EM m/Z: 374 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 113,2-114,3 °C. Anal. Cale, para C20H23CIN2O3 -HCl-0,4 H20: C, 57,40; H, 5,97; N, 6,69. Hallado: C, 57,79; H, 5,84; N, 6,74.
EJEMPLO 24
2-(2-clorofenil)-N-hidroxi-N---2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)- l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2- ( R) - fenil-2- ( 3- ( S) -tetrahidropi ranilox??i rrolidin-l-il ) etanol y ácido 2-clorofeni lacético con un rendimiento clel 31.2% de acuerdo con un procedimiento similar al q?e se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) 6 7,45-7,16 (9H, m) , 5,85-5,70 (1H, rn), 4,44-4,34 (1H, rn), 4,14 (IH, d, 3= 16,1 Hz), 3,91 (1H, d, 3= 16,1 Hz), 3,68-3,48 (1H, rn), 3,24-3,10 (1H, m) , 2,98-2,40 (6H, rn), 2,34-2,18 (1H, ), 1,86-1,70 (1H, ). IR (puro): 3400, 1640 crn"l. EM rn/z: 374 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 146 °C. Anal. Cale, para C20H23CIN2O3 -HCl >H20: C, 55,95; H, 6,10; N, 6,52. Hallado: C, 56,18; H, 6,00; N, 6,55.
EJEMPLO 25
N- idroxi-N---2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3- 2- (2, 3, 5-triclorofenil)acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3-(S)-tetrahidro?iraniloxipirrolidin-l-il)etanol y ácido 2, 3, 5-triclorofenilacético con un rendimiento del 51.6% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en La Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,45-7,26 (6H, rn) , 7,14 (1H, d, 3= 2,2 Hz), 5,70 (1H, dd, 3= 4,8, 11,0 Hz) , 4,48-4,30 (1H, rn) , 4,20-3, 00 )(2H, sa muy extendido), 4,06 (1H, d, 3= 16,5 Hz), 3,90 (1H, d, 3= 16,1 Hz), 3,50 (1H, dd, 3= 11,4, 12,1 Hz), 3,20-3,10 (1H, rn), 2,86 (1H, da, 3= 10,3 Hz), 2,75-2,60 (2H, ), 2,55-2,35 (1H, ), 2,35-2,20 (1H, m), 1,85-1,70 (lh, rn) . IR (puro): 3400, 1640 crn-l. EM rn/z: 444 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale, para C20H21CI3N2O3 -HC1-H20: C, 48,21; H, 4,86; N,
,62. Hallado: C, 48,56; H, 5,17; N, 5,40.
EJEMPLO 26
N-hidroxi-N-[2-(3-(5)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3- 2-(2, 4, 6-triclorofenil) acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fen?l-2-(3- (S)-tetrah?dropiraniloxipirrolidín-l-il)etanol y ácido 2, 4, 6-triclorofeni lacético con un rendimiento del 14.0% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en La Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,50-7,26 (7H, m) , 5,60 (1H, dd, 3= 4,8, 11,4 Hz), 4,47-4,38 (1H, ) , 4,19 (2H, s), 3,49 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,25-3,10 (1H, m), 2,84 (1H, da, 3= 9,5 Hz), 2,75-2,60 (2H, ), 2,50-2,35 (2H, ) , 2,35-2,20 (2H, m) , 1,90-1,70 (1H, rn). TR (puro): 3450 1640 cm~ 1. EM rn/z: 442 (M+ ) . Sal clorhidrato: solido amorfo. Anal. Cale. para C20H21CI3N2O3 -HC1 -0,2 H20: C, 49,65; H, 4,67; N, 5,79. Hallado: C, 49,42; H, 4,39; N, 5,96.
EJEMPLO 27
N-hidroxi-N---2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil - 2-(2, 4, 6-trimetilfenil)acetamida
Se preparo a partir de 2-(R)-fen?J -2-(3- (S)-tet rah?dro??ran?lox?p?rrol?d?n-l-?l)etanol y ácido 2, 4, 6-tprnetiifenilacetico con un rendimiento del 67.8% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) 6 7, 45-7,25 (5H, rn), 6,81 (2H, s) , 5,80-5,65 (1H, m), 4,40-4,30 (1H, ), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, 3= 11,7, 13,2 Hz), 3,20-3,10 (1H, rn) , 2,80 (1H, da, 3= 10,3 Hz), 2,65-2,05 (2H, m) , 2,35-2,25 (3H, rn) , 2,23 (3H, s), 2,18 (6H, s), 1,90-1,65 (1H, rn), 1,65-1,50 (1H, rn). TR (puro): 3250, 1630 c - 1. EM rn/z: 382 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C23H3?N ?3HCl-0, H2O: C, 64,01; H, 7,57; N, 6,49. Hallado: C, 64,08; H, 7,85; N, 6,61.
EJEMPLO 28
2-(2,3-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l- il)-l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3- (S) -tetrahidro?iraniloxipirrolidin-l-il)etanol y ácido 2, 3-diclorofenilacético con un rendimiento del 56% de acuer-do con un procedimiento similar al q?e se describe en la Preparación 4 y los Ejemploe 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC.I3 ) d 7,50-7,05 (8H, m), 5,69 (1H, dd, 3 = 5,1, 11,4 Hz), 5,00-3,00 (2H, sa casi plano), 4,45-4,35 (1H, rn), 4,1.0 (1H, d, 3= 16,1 Hz) , 3,92 (1H, d, 3= 16,1 Hz), 3,48 (1.H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,20-3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, 3 = 10,3 Hz), 2,70-2,55 (2H, rn) , 2,45-2,20 (2H, m), 1,80-1,70 (1H, rn) . IR (puro): 3200, 1640 crn-l. EM m/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 155,3-1.58,1 °C. Anal. Cale, para C20H22CI2N2O3 -HCl : C, 53,89; H, 5,20; N, 6,28.
Hallado: C, 53,72; H, 5,24; N, 6,16.
EJEMPLO 29
2- (2, 4-d clorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin- l- l)-l-(S)-femletil3acetam?da
Se preparó a partir de 2-(R)-fen?l-2-(3- (S)-tetrah?dro??ran?lox???rrol?d?n-l-?l)etanol y acido 2, 4-diclorofenilacético con un rendimiento del 71.9% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHZ, CDC13 ) d 7,45-7,15 (8H, m) , 5,69 (1H, dd, 3= 5,1, 11,4 Hz), 6,50-4,50 (2H, sa casi plano), 4,35-4,25 (1H, m), 4,00 (1H, d, 3= 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, 3= 16,1 Hz) , 3,47 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,20-3,10 (IH, m) , 2,83 (1H, d, 3== 10,6 Hz), 2,61 (2H, dd, 3= 5,5, 12,1 Hz) , 2, 45-2,20 (2H, rn) , 1,80-1,65 (1H, m). IR (puro): 3200, 1635 crn- . EM rn/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: p- fus. 149-151,5 °C. Anal. Cale, para C20H22CI2 2O3 -HCl-0,2 H2O: C, 53,46; H, 5,25; N, 6,23. Hallado: C, 53,46; H, 5,19; N, 6,19.
EJEMPLO 30
2- (2, 5-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin- l-il)-l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(R)-fenil-2-(3- (S)~ tetrah?dro??ramlox?pirrol?din-l-?l)etanol y ácido 2, 5-diclor-ofenilace ico con ?n rendimiento del 56.3% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) 6 7,45-7,15 (8H, rn) , 5,69 (1H, dd, J= 5,1, 11,0 Hz), 5,60-4,50 (2H, sa casi plano), 4,35-4,25 (1H, rn), 4,03 (1H, d, 3= 16,1 Hz) , 3,86 (1H, d, 3= 16,1 H ) , 3,47 (1H, t, 3= 11,7 Hz), 3,20-3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, 3= 10,6 Hz), 2,63 (2H, dd, 3= 5,1, 12,1 Hz), 2,45-2,20 (2H, rn), 1,85- 1,70 (1H, rn). 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,45-7,15 (8H, rn) , 5,69 (1H, dd, --= 5,1, 11,0 Hz), 5,60-4,50 (2H, sa casi plano), 4,35-4,25 (1H, rn), 4,03 (1H, d, 3= 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, 3= 16,1 Hz), 3,47 (IH, t, 3= 11,7 Hz), 3,20-3,10 (1H, m) , 2,82 (JH, d, 3= 10,6
Hz), 2,63 (2H, dd, 3= 5,1, 12,1 Hz) , 2,45-2,20 (2H, ) , 1,85-1,70 (1H, rn). TR (puro): 3200, 1635 cm-1. EM rn/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 157,5-158,2 °C. Anal. Cale. para C20H22CI2N2O3 -HCl-0,2 H20: C, 53,46; H, 5,25;
N, 6,23. Hallado: C, 53,35; H, 5,21; N, 6,14.
PREPARACCION 7
2-(3-(S)-metoximetiloxipirrolidin-l-il)-2-(R)-feniletanol
A una disolución en agitación de (S) -(-)-butano riol (10,61 g, 0,1 moles) en pipdina (50 mL) se le añadió en porciones cloruro de p-toluenosulfomlo (38,13 g, 0,2 molos) a 0 °C (baño de hielo). Después de una hora de agitación, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuoea de c-HCl incluyendo hielo y se acidificó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera, se seco (Na2SO-i) y se concentró para dar 36,22 g de aceite transparente pardo claro. A una disolución en agitación de este ditosilato bruto (36,22 g) y etilal (50 inL) en CH2CI2 (50 L) se le añadió P2O5 (20 g). Después de una hora de agitación, se añadieron otros 10 g «Je P2OS a la mezcla de reacción. Deepues de dos horas de agitación, se separo la capa de CH2CI2. El solido pardo oscuro residual se lavó con CH2CI2. La capa de CH2CI2 combinada se lavo con una disolución acuosa de NaHC?3 , se seco (Na2S0¿) y se concentró para dar 38,51 g de aceite viscoso pardo. Una mezcla de este aceite (38,51 g, 84 rnmolee), (R)- (- )-2-fen?lgl?cmol (10,97 g, 80 rnrnles) y tpetiiamina (23 mL, 160 mmoles) en etanol (40 mi.) se puso a reflujo con agitación durante 15 horas. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvió en CH2CI2 (200 L), se lavó con una disolución acuosa de NaHC?3 y salmuera, se seco (Na2S0« y se concentró para dar 28,43 g de un aceite viscoso pardo. Este aceite se purifico por cromatografía en columna (200 g de gel de sílice, CH2CI2/metanol : 40/1 a 20/1) para dar 9,74 g (48.4%) de un aceite viscso pardo transparente. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,40-7,25 (5H, n) , 4,62 (1H, d, 3= 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, 3= 6,6 Hz) , 4,26-4,18 (1H, rn), 3,92 (1H, dd, 3= 6,2, 11,0 Hz), 3,82 (1H, dd, 3= 5,5, 11,0 Hz), 3,54 (2H, t, 3= 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,93 (1H, sa) , 2,85-2,66 (3H, rn) , 2,56-2,47 (IH, rn), 2,16-2,02 (1H, rn), 1,88-1,77 (1H, rn) .
EJEMPLO 31
2- (2, 6-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin- l-il)-l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir1 de 2-(3-(?)-metox?rnetiloxipirrolidin-l~ 11)-2- (R)-fenilatenol y ácido 2, 6-d?clorofen?lacético con un rendimiento del 47.2% de acuerdo con un procedimiento sun Llar-ai que se describe en la Preparación 4 y loe Ejemplos 10 y ll. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,50-7,25 (7H, m), 7,20-7,10 (1H, rn) , 5,71 (1H, dd, 3= 5,1, 11,4 Hz), 5,40-3,70 (2H, sa casi plano) 4,50-4,40 (1H, rn), 4,25 (2H, s), 3,50 (1H, dd, 3= 11,0, 12,5
Hz), 3,28-3,15 (IH, m), 2,87 (1H, d, 3= 10,3 Hz), 2,75-2,55 (2H, ), 1,90-1,70 (1H, rn). IR (KBr): 3400, 1640 crn~ 1. EM rn/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: p. fus. 95,5-96,8 °C. Anal. Cale. para C20H22CI2N2O3 -HCl -0,5 H20: C, 52,82; H, 5,32;
N, 6, 16. Hallado: C, 52,61; H, 5,13; N, 6,10.
EJEMPLO 32
2-(3, 5-dicloro enil)-N- idroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin- l-il)-l-(S)-feniletil3acetami a
Se preparó a partir de 2-(3-(S)-metoximetiiox?-p?rrol?d?n-l-?l)-2-(R)-femlatenol y ácido 3,5-diclorofemlacético con un rendimfiento del 47.8% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la
Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,45-7,15 (8H, rn) , 5,63 (IH, dde, J= 5,5, 11,0 Hz), 4,50-3,00 (2H, ea caei plano), 4,40-4,28 (1H, rn), 3,87 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,71 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,39 (1H, dd, 3= 11,4, 12,1 Hz), 3,05-2,95 (1H, rn) , 2,74 (1H, d, 3= 11,0 Hz), 2,65 (1H, dd, 3= 5,5, 12,5 Hz), 2,54 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz), 2,45-2,30 (IH, rn) , 2,25—2,10 (lH,m), 1,70-1,55 (1H, ) . IR (puro): 408, 1650 ern" 1.
EM /z 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale, para C20H22CI2N2O3 -HC1-2 H2O: C, 49,86; H, 5,65; N, 5,81. Hallado: C, 49,49; H, 5,53; N, 5,59.
EJEMPLO 26
N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil - 2- (2, 3, 6-triclorofenil) acetamida
Se preparó a partir de 2~(3-(S)~ rnetoximetiloxipirrolidin-l-il)-2-(R)-feniletanol y ácido 2, 3, 6-triclorofeni lacético con ?n rendimiento del 46,7% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la
Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,45-7,20 (7H, rn) , 5,69 (1H, dd, 3 = 4,8, 11,0 Hz), 5,00-3,50 (2H, sa casi plano), 4,50-4,40 (1H, rn), 4,29 (2H, s), 3,49 (1H, t, 3= 11,7 Hz), 3,25-3,15 (1H, rn), 2,85 (1H, d, 3= 10,3 Hz ) , 2,70-2,60 (2H, m), 2,45-2,20 (2H, rn),
1,90-1,70 (1H, n). IR (KBr-): 3400, 1640 ern"1. EM rn/z: 442 (M* ) . Sal clorhidrato: p. fus. 102-103 °C. Anal. Cale, para C20H21CI3N2O3 -HCl -H20: C, 48,21; H, 4,86; N,
,62.
Hallado: C, 48,40; H, 4,64; N, 5,52.
EJEMPLO 34
2- (benzoCb3 uran-4-il )-N-hidroxi-N-C2- ( 3- ( S) -hidroxipirrolidin- 1-il ) -1- ( S) -feniletil3acetamida
Se preparo a partir de 2-(3-(S)-rnetoxirnetil-ox?p?rrolid?n-l-il)-2-(R)-feniJatenol y ácido 4-benzol, blfuranacético con un rendimiento del 57.5% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en la
Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,64 (1H, d, 3= 2,2 Hz), 7,50-7,25
(7H, m), 7,14 (1H, d, 3= 7,3 Hz), 6,84 (1H, dd, 3=:0,7, 2,2Hz), 5,61 (1H, dd 3= 5,5, 11,4 Hz), 4,24 (LH, d, 3= 13,6 Hz ) , 4,05- 3,95 (1H, in), 3,91 (IH, d, 3= 13,2 Hz), 3,31 (1H, dd, 3= 11,7,
12,1 Hz), 2,75-2,65 (1H, rn) , 2,63-2,50 (2H, rn), 2,30 (JH, dd,
3= 5,1, 10,3 Hz), 2,20-2,10 (1H, m) , 2,00-1,85 (1H, rn) . IR (puro): 3400, 1635 cm-1. EM m/z: 380 (M+ ). Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C22H24 2O4 -HCl -1,1 H2O: C, 60,51; H, 6,28; N,
6,41. Hallado: C, 60,31; H, 5,98; N, 6,47.
EJEMPLO 35
N-hidroxi-N---2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil - 2-(l-tetralon-6-il)acetamida
Se preparó a partir de 2-(3-(S)-rnetoximetaloxipirrol dm-l-?l)~ 2-(R)-feniletanol y ácido (l-tetralon-6-?l )acét?co con un rendimiento del 59.4% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,96 (1H, d, 3= 8,1 Hz) , 7,40-7,18 (7H, m), 5,66 (1H, dd, 3= 5,5, 11,0 Hz), 4,30-4,20 (1H, rn), 3,94 (JH, d, 30 14,3 Hz) , 3,81 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,80-2,00 (2H, sa casi plano), 3,40 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,00-2,85 (3H, rn), 2,80-2,50 (5H, rn) , 2,45-2,30 (1H, n), 2,20-2,05 (3H, ), 1,65-1,50 (JH, n). TR (puro): 3400, 1680, 1640 cm-1. EM ?n/z: 408 (M+ ) . Sal clorhidrato: solido amorfo. Anal. Cale. para C24H28 2O4 -HCl -1 , 2 H2O: C, 61,78; H, 6,78; N, 6,00. Hallado: C, 61,60; H, 6,59; N, 6,35.
EJEMPLO 36
2-(3 , 4-dimetil enil )-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin- 1-il)-1-(S)-feniletil acetamida
Se preparó a partir de 2-(3-(S)-rnetox??netiloxip?rrolidin-1-? l)-2-(R)-feniletanol y ácido 3,4-dineti l fenilacético con ?n rendirnient del 66.8% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 6 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7, 45-7,25 (5H, m), 7,20-7,00 (3H, rn), 5,66 (1H, dd, 3= 5,1, 11,4 Hz), 4,25-4,10 (1H, m), 3,87 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,37 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,00-2,85 (1H, m), 2,71 (ÍN, d, 3= 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, 3= 1,5, 12,5 Hz), 2,42 (1H, dd, 3= 5,1, 9,g Hz), 2,35-2,05 (9H, , incluyendo cada 3H, s, a 2,22 y 2,21 pprn), 1,80-1,35 (2H, m). IR (puro): 3350, 1630 crn-l. EM rn/z: 368 (M+ ). Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C22H28N2O3 -HC1 - 1 , 8 H20: C, 60,42; H, 7,51; N,
6,41. Hallado: C, 60,51; H, 7,71; N, 6,29.
EJEMPLO 37
2-(3, 4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(R)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(3-(S)-rnetox?rnet?lox?p?rrol?d?n-l-?l)-2-(S)-fenilatenol y ácido 3, 4-diclorofenilacético con un rendimiento del 32.8% de acuerdo con und procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,45-7,25 (7H, m), 7,13 (1H, dd, 3= 1,5, 8,1 Hz), 5,61 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz), 5,00-3,90 (2H, sa casi plano), 4,45-4,35 (1H, m), 3,85 (1H, d, 3= 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,37 (1H, dd, 3= 11,0, 12,5 Hz), 2,89 (1H, dd, 3= 4,7, 8,4 Hz), 2,80-2,60 (3H, m), 2,45-2,35 (1H, rn ) ,
2,15-2,00 (IH, in), 1,80-1,65 (1H, ). IR (KBr): 3450, 2350, 1650 crn-l . EM rn/z: 408 (M+ ) . P. fus. 125,5-126,0 °C. Ccr]D= - 95,4° (c= 0,218, metanol) Anal. Cale, para C20H22CI2N2O3 : C, 58,69; H, 5,42; N, 6,84. Hallado: C, 58,51; H, 5,42; N, 6,70.
EJEMPLO 38
2-(benzoCb3tiofen-4-il)-N- idroxi-N-C2-(3-(S)- hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(3-(S)-rnetox?rnet?ioxi??rrol?din-l-il)-2-(R)-fenilatenol y ácido
( benzol. b3t?ofen-4~?l ) acético con un rendimiento del 48.8% de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en La Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,79 (1H, d, 3= 7,7 Hz), 7,66 (1H, d, 3= 5,5 Hz), 7,50-7,20 (8H, m), 5,50 (1H, dd, 3= 5,5, 11,4 Hz), 4,60-3,20 (2H, sa casi plano), 4,32 (1H, d, 3= 13,6 H ) , 4,01 (1H, d, 3= 13,6 Hz), 4,00-3,90 (1H, m), 3,30 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 2,70-2,45 (3H, m) , 2,28 (1H, dd, 3= 5,1, 1.0,3 Hz),
2,20-2,10 (1H, ), 1,95-1,80 (1H, ), 1,20-1,05 (1H, ). TR (puro): 3400, 3200, 1630 crn" 1. EM m/z: 396 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C22H24N2O3 -HCl -0,5 H20: C, 59,79; H, 5,93; N,
6,34. Hallado: C, 59,85; H, 6,09; N, 6,27.
EJEMPLO 40
N-hidroxi-N-C2-(3-(S)-h?droxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil3- 2-(3, 4-metilendioxi enil)acetamida
Se preparó a partir de 2-(3--(S)-rnetox?rnet?lox?p?rrol?d?n-l~il)-2-(R)-fen?latenl y ácido 3, 4-rnetilendioxifemlacetico con un rendimiento del 59.7% eje acuerdo con un procedimiento similar al q?e se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,45-7,25 (5H, m) , .,,35-6,70 (3H, ?n), 5,92 (2H, s), 5,66 (1H, dd, 3= 5,5, 11,4 Hz), 4,50-3,30 (2H, sa casi plano), 4,30-4,20 (1H, m), 3,86 (1H, d, 3= 13,6 Hz ) , 3,64 (1H, d, 3= 13,9 Hz), 3,39 (1H, t, 3= 12,1 Hz), 3,05-2,95 (LH, n), 2,72 (1H, d, 3= 10,3 Hz), 2,59 (1H, dd, 3= 5,5, 12,5 Hz),
2,48 (1H, dd, 3= 5,5, 10,3 Hz), 2,35-2,10 (2H, rn), 1,65-1,50 (1H, in). IR (puro): 3400, 3250, 1630 cpr1. FM rn/z: 384 (M+ ) . SaJ clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C2lH2« 2?s -HCl- l ,4 H2O: C, 56,54; H, 6,28; N,
6,28. Hallado: C, 56,74; H, 6,38; N, 5,89.
EJEMPLO 41 2-(3, 5-diflurofenil)-N-hidroxi-N-E2-(3-(S)-hidroxipirrolidin- l-il)-l-(S)-feniletil3acetamida
Se preparó a partir de 2-(3-(S)~ rnetox??net?lox p?rrol?d?n-l-?l)-2-(R)-fen?latenol y ácido 3, 5-difluorofenilacetico con un rendimiento del 40.0% de acuerdo con und procedimiento similar al que se describe en la Preparación 4 y los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,40-7,25 (5H, rn) , 6,82 (2H, d, 3 =
8,1 Hz), 6,72-6,64 (1H, rn), 5,65 (IH, dd, J= 5,1, 11,0 Hz) , 5,30-4,20 (2H, sa casi plano), 4,40-4,30 (1H, ) , 3,86 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,41 (1H, dd, 3= 11,7 12,1 Hz), 3,10-2,95 (1H, rn) , 2,76 (1H, d, 3= 10,6 H ) , 2,61 (1H, dd, 3= 5,1, 12,5 Hz), 2,52 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz),
2,40-2,10 (2H, ), 1,70-1,55 (1H, ) . TR (puro): 3350, 3200, 1630 crn-l . EM m/z: 376 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo. Anal. Cale, para C20H22F2N2O3 -HCl-0,5 H2O: C, 56,94; H, 5,73;
N, 6,64. Hallado: C, 57,01; H, 5,93; N, 6,45.
PREPARACIÓN 8
l-bencil-3-(R)-tetrahidropiraniloxipirrolidina
A una disolución en agitación de (R)- (+)-l-benc?l-3-pirrolidinol (5,00 g, 28 mmoles) y ácido D-canfr-10-s?lfómco (6,97 g, 30 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) se le añadió 3, 4-dih?dro-2H-?irano (20 rnL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas (en la mayoría de los casos, la reacción estaba terminada después de que la reacción exotérmica se hiciera menos violenta). La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (100 rnL), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC?3 , se secó (Na2S0- ) y se concentró para dar un aceite pardo. Éste se purifico por cromatografía en columna (gel de sílice, 200 g; CH2Cl2/MeOH : 40/1 como eluyente) para dar 8,78 g (97.6%) del compuesto deseado co o un aceite pardo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,34-7,22 (5H, rn) , 4,61 (0,5H, dd, 3 = 2,9, 4,4 Hz), 4,54 (0,5H, dd, 3= 2,9, 4,4 Hz), 4,42-4,31 (1H, m), 3,90-3,79 (1H, rn), 3,67 (1H, d, 3= 12,8 H ) , 3,59 (0,5H, d, 3= 12,8 H ), 3,58 (0,5H, d, 3= 12,8 Hz), 3,50-3,40 (1H, rn),
2,88 (0,5H, dd, 3= 6,6, 10,3 Hz), 2,74-2,45 (3,5H, rn) , 2,25-2,05 (1H, rn), 1,95-1,45 (7H, rn) .
PREPARACIÓN 9 3-(R) -Tetrahidropirsniloxipirrolidina
Se agito a temperatura ambiente durante cuatro horas bajo atmósfera de hidrógeno una mezcla de l-bencil-3-(R) -tetrahidropiraniloxipirrolidina (8.78 gy, 27.3 mmoles) y catalizador de Pearlman (3.50 g) en MeOH (100 rnl). Deepués de eliminar ei catalizador por filtración a través de Celite, se concetró el filtrado para dar 5.74 g de un aceite pardo claro transparente. Este usó en la reacción siguiente sin pup ficarse. H RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 4.62 (1H, sa ) , 4.45-4.30 (1H, in), 3.90-3.80 (1H, m), 3.55-3.45 (1H, m), 3.20-2.80 (5H, rn), 2.00-L.40 (8H, m) .
PREPARACIÓN 10 l-(S)-Fenil-2-(3-(R)-tetrahidropiraniloxipirrolidin-l-il)etanol y 2-(R)-fenil-2-(3-(R)-tetrahidropiranil-oxipirrolidin-l- iDetanol
Se puso a reflujo con agitación druante una hora una mezcla de 3-(R)-tetrah?drop?ran?lox?p rrol?dina (1.43 g, 8.32 minóles) y óxido «Je (S)~ ( - )-est?erno (1.00 g, 8.32 rnrnoles) en EtOH (10 ml). La evaporación del disolvente dio 3.098 g de aceite pardo, el cual se purifico por cromatografía en columna
(gel de sílice, 100 g; CH2Cl2/MeOH: 40/1 a 15/1 como eluyente) para dar 1.68 g (69.3%) de aceite pardo claro transparente como una mezcla aproximadamente 2 a 1 de los compuestos del título en la que el l-(S)-fenil-2-(3-(R)-tetrahidropiraniloxipirrolidin-l-il)etanol era el principal. ?H RMN (270 MHz, CDC13 ) µ 7.40-7.24 (5H, l?l) , 4.72 y 4.68 (total 0.67H, cada uno parece d, 3= 2.6 Hz, OCHO), 4.63-4.55 (1H, m, PhCHO y OCHO), 4.43-4.25 (1H, ra, 0CHCH2N), 3.89-3.81 (1,67H, rn), 3.52-3.46 (1,33H, m) , 2.88-2.47 (5,33H, rn), 2.15-1.90 (2H, m), 1.86-1.66 (3H, rn), 1.58-1.51 (4H, rn) .
EJEMPLO 42 2-(3-4-Diclorofenil)-N-l-l-(S)-fenil-2-(3-(R)-te rahidro-piraniloxipi rrol idi n-l -il) etil 3N-tetrahidropiranil-oxiacetami da
A una disoiución en agitación de l-(S)-fenil- 2- (3- (R)-tetrahidro?iraníloxi?irrolidin-l-il)etanol (1.67 g, 5.73 inmoles) y Et3N (o.96 ml, 6.88 m moles) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió gota o gota cloruro de mesilo (0.53 rnl, 6.88 rnmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dur-ante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa eaturada de NaHC03 , se secó ( a2S0¿) y se concentró para dar 2.02 g de un aceite pardo. Este aceite se usó en la reacción siguiente sin purificarse. 1H RMM (270 MHz, CDC.1-3) 6 7.42-7.30 (5H, rn) , 4.94 (1H, dd, 3= 5.9, 8.1 Hz, PhCHCl), 4.60 y 4.52 (total 1H, cada uno rn, OCHO), 4.35-4.31 (1H, m, OCHCH2N), 3.88-3.82 (1H, rn), 3.48-3.45 (1H, m), 3.25-3.17 (1H, m), 3.02-2.69 (3H, ), 2.66-2.50 (3H, ), 1.88-1.67 (3H, ) , 1.56-1.51 (4H, m). Una mezcla del derivado cloruro crudo (2.02 g, 5.73 rnmoles) y 0-(tetrahidrop?ranil Jhidroxilarnina (0.806 g, 6.88 mmoles) en EtOH (10 rnl) se puso a reflujo con agitación durante
0.5 hor-as. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con CH2CI2 (30 ml) se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 y salmuera, se secó (Na2SO-;) y se concentró para dar 2.59 g de un aceite pardo. Este aciete se usó en la reacción siguiente sin purificarse. Una mezcla del derivado amina cruo anterior (2.59 g, 5.73 mmoles), ácido 3,4-diclorofenilacético (1.41 g, 6.88 rnmoles) y clorhidrato de l-etil~3-(3-dírnetilaminopro?il )-carbodiimida (abreviado com USC, 1.32 g, 6.88 mrnoles) en CH2CI2 (15 rnl) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se lavo con disolución acuosa saturada de NaHC?3 y salmuera, se secó (Na2 O¿?) y se concentró para dar 4.12 g de un aceite pardo. Este aceite se purificio por cromatografía en coluna (gel de sílice, 100 g; CH2Cl2/MeOH: 50/1 a 40/1 como eluyente) para dar 2.22 g (67.1%) eje aceite amarillo pálido.
EJEMPLO 43 2-(3,4-Diclorofenil)-N-hidroxi-N-[2-(3-(R)-hidroxipirrolidin-l- il)-l-(S)-fenilet?l3acetamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una ine cla del derivado amida anterior (2.20 g, 3.81 inmoles) y MeOH que contenía HCL gas (10 rnl). La mezcla de reacción se concent r-o se basifico con disolución acuosa de NH3 y se extrajo con CH2CI2 (30 rnl). Ei extracto se lavo con salmuera, se seco (Na2 0-v) y se concentro para dar ?n polvo pardo claro. Este se recogió por filtraión y se lavó con hexano para dar 1.117 g (71.6%) de polvo pardo claro. 1H RMN (270 MHz , CDCI3 ) & 7.41-7.28 (7H, m) , 7.13 (JH, dd, 3= 1,8, 8,4 Hz) , 5.61 (1H, dd, 3= 5,5, JO, 6 Hz) , 4.50-3.50 (2H, sa casi piano), 4.40-4.35 (1H, rn), 3.85 (1H, d, 3=
14,7 Hz), 3.77 (1H, d, J= 14.3 Hz), 3,38 (1H, dd, 3= 11,0, 12,1 Hz), 2.94-2.85 (1H, ), 2.74-2.63 (3H, rn) , 2.44-2.35 (1H, in), 2.15-2.01 (1H, ), 1.80-1,95 (1H, m) . IR (KBr1) : 3250, 1650 cm-1. EM m/z: 408 (M+ ) . Sal clo hidrato: sólido amorfo. Anal. Cale. para C2?H2 Cl2N20-HCl • 0,8 H2O: C, 52,20; H, 5,39; N, 6,09. Hallado: C, 52,22; H, 5.39; N, 5.12.
EJEMPLO 44 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3)-(R)-hidroxipirrolidin- 1-il ) -1- (R) -feniletillacetamida
Se preparó a partir de 3-(R)-tetrahidrop?rianil-oxipirrolidina y óxido de (R)-(+)-estierno con un rendimiento del 33.3% de acuerdo con el procedimiento similar que se describe en los ejemplos 3 a 5. !H RMN (270 MH , CDC13 ) d 7,38 (1H, d, 3= 8,4 Hz), 7.36-7.25 (6H, m) , 7,13 (1H, dd, 3= 1,8, 8,1 Hz), 5,64 (1H, dd,
3= 5,1, 11,0 Hz), 5,00-3,50 (2H, sea casi plano), 4,35-4,25 (1H, rn), 3,84 (1H, d, 3= 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, 3= 13,2 Hz) , 3,40 (1H, dd, 3= 11,4, 12,5 Hz), 3,05-2,95 (1H, ), 2,74 (1H, da, 3= 10,3 Hz), 2,62 (1H, dd, 3= 5,1, 12,5 Hz ) , 2,51 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,25-2,10 (1H, m), 1,70-1,55 (1H, m). IR (KBr): 3400, 3200, 1640 crn-l. EM m/Z: 408 ( M+ ) . Sal clophidrato: sól do amorfo. Anal. Cale, para C20H22CI2N2O3- HCl • 0,5 H2O: C, 52,82; H, 5,32; N, 6,16. Hallado: C, 52,17; H, 5,59; N, 6,15.
PREPARACIÓN 11 (S)-l-O-Metilfenil)-l,2-etanodiol
agitó a 0°C durante 3.5 horas una mezcla de 3- rnetilestireno (1.69 rnl, 12.7 mmoles) y AD-rnix-cr (17.78 g, 12.7 rnrnoies) en agua (65 ml) y t-BuOH (65 ml). A esta mezlca de reacción se le añadió Na2 SO3 (20 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2 0 ) y se concentró para dar 2.07 g de un aceite parado claro, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 110 g,- acetato de et?lo/hexano:3/2) para dar L.89 g (98%) del producto deseado como un aceite pardo claro. iH RMN (270 MHz, CDC1-3) d 7,24 (1H, dd, 3= 7,3, 7,7
Hz), 7,19-7,09 (3H, m), 4,77 (1H, dd, 3= 3,7, 8,1 Hz) , 3,74 (1H, dd, 3= 3,7, 11,4 Hz), 3,65 (1H, dd, 3= 8,1, 11,4 Hz ) , 2,82 (1H, sa), 2,35 (3H, s) , 1,77 (1H, sa).
PREPARACIÓN 12 2-tosilato de (S)-l-(3-metilfenil)-l,2-etanodiol
A una disolución en agitación de (S)-l--(3-rnet?lfen?l)-l,2-etanod?ol 1.78 g, 11.7 mmoles) en pipdina (35 rnl) se le añadió cloruruo de p-toluenosulfonilo (2.46 g, 12..9 rnrnoles ) y 4-d?rnet?iam?nop?pd?na (1.58 g, 12. 9 rnmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se acidifico con disolución acuosa de HCl 6 N y se extrajo con CH2CI2. El extracto se lavo con agua y salmuera, sre seco (N 2 ?4) y se concentró para dar 3.02 g de aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 100 g; acetato de etilo/hexano: 1/9 a 1/3) para dar 2.63 g (73%) del producto deseado corno un aceite amarillo cairo. S? pureza óptica fue del 97% estimado por HPLC empleando una fse estacionaría qui ral (Chiralp AS, Daicel Chemical Industries, eluida con n-hexano/EtOH: 98/2; tiempo de detección: 55 minutos para el isómero (R) y 59 minutos para el isómero (S). iH RMN (270 MHz, CDCl3 ) & 7,77 (2H, d, 3= 8,4 Hz),
7,33 (2H, d, 3= 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, 3= 7,7, 8,1 Hz) , 7,15-7,05 (3H, rn), 4,94 (1H, ddd, 3= 2,9, 2,9, 8,4 Hz), 4,15 (JH, dd, 3= 2,9, 10,3 Hz), 4,04 (1H, dd, 3= 8,4, 10,3 Hz), 2,54 (1H, da, 3= 2,9 Hz), 2,45 (3, s) , 2,33 (3H, s), 1,58 (3H, s).
PREPARACIÓN 13 2-(3-(S)-metoximetiloxipirrolidin-l-il)-l-(S)-(3- metil enil) tanol y 2-(3-(S)-metoximetiloxipirrolidin-l-il)-2- ( R ) - ( 3-metil feni 1 ) etanol
Se mantuvo a reflujo con agitación d?rane 2 hor-as una mezcla de 2-tosilato de (S)- l-(3~rnetilfenil)-J -, 2-etanodiol
(2.63 g, 8.59 mmoles), (S) -3-metoxirnetiloxi-pirrolidina (1,24 g, 9.45 mmoles) y K2CO3 (1.31 g, 9.45 rnmoles) en etanol (25 rnl). Después de eliminar el disolvente por evaporación, se diluyó el residuo con agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar
2.11 g de aceite pardo, el cual se purif icio por cromatografía en columna (gel de silice, 110 g; CH2Cl2/MeOH : 15/1 a 10/1) para dar 1.72 g (76%) de una mezcla 3 a 2 de los productos deseados como un aceite pardo claro. iH RMN (270 MHz, CDC13) 6 7,26-7,05 (4H, m) , 4,68 (0,6H, dd; 3= 2,9, 10,6 Hz, PhCHOH) , 4,67 (0,6H, d, 3= 7,0 Hz, OCH2O), 4,63 (0,6H, d, 3= 6,6 Hz, OCH2O) , 4,62 (0,4H, d, 3= 7,0 Hz, 0CH2Ü), 4,59 (0,4H, d, 3= 7,0 H , OCH2?) , 4,34-4,24 (0,6H, rn, OCHCH2N), 4,24-4,16 (0,4H, m, OCHCH2N) , 3,88 (04H, dd, 3= 6,2, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,79 (0,4H, dd, 3=5,8, 11,0 H , CHCH2OH), 3,47 (0,4H, dd, 3= 5,8, 6,2 Hz NCHPh) , 3,38 (l,8H,s), 3,33 (1,2H, s), 3,05-2,92 (1,2H, m) , 2,82-2,40 (4H, rn) , 2,35 (3H, s), 2,25-1,50 (3H, m).
EJEMPLO 45 2-(3,4-diclorofenil)-N-C2-(3-(5)-metoximetiloxi-pirrolidin-l- il ) -1- ( S) - ( 3-metilfenil )etil3-N-tetrahidropiraniloxiacetamida Se preparo a partir de una mezcla de 2~(3--(S)-rnetoxirneti lox?pirrol?din-1-? 1 ) -1-(S) -( 3-metil fenil ) etanol y 2-(3-(S)-rnetox?rnetilox?p?rrol?d?n-l~il )-2-(R)-( 3-rnetil fenil) etanol con un redimiento del 60% de acuer-do con el procedimeinto similar al que se describe en el Ejemplo 4. iH RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,39 (0,5H, d, 3= 1,8 Hz ) , 7,35 (0,5h, d, j= 8,4 hZ), 7,27-7,02 (5,5h, M) , 6,96 (0,5h, dd, 3- 1,8, 8,4 hZ), 5,65 (0,5h, dd j= 5,1, 11,4 hZ, PhCHN), 5,52 (0,5H, dd, 3= 4,8, 11,0 Hz, PhCHN), 5,30-5,20 (1H, rn, NOCHO), 4,64 (0,5H, d, 3= ,6 Hz, 0CH20), 4,63 (0,5H, d, 3= 7,0 Hz, 0CH.20), 4,60 (0,5H, d, 3= 6,6 Hz, OCH2?), 4,30-4,20 (0,5H, rn, 0CHCH2N), 4,20-4,10 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,06-3,85 (3H, rn), 3,56-3,36 (1,5H, m), 3,35 (1,5H, s, OMe) , 3,34 (1,5H, s, OMe), 3,24-3,10 (0,5H, m), 3,01-2,80 (2H, m), 2,66-2,40 (3H, rn), 2,34 (l,5H, s), 2,28 (1,5H, s) , 2,15-1,15 (8H, ?n) .
EJEMPLO 46 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi_N_C2-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin- l-il)-l-(S)-(3-metilfenil)etil3acetamina Se preparó a partir 2-(3,4-diclorofen?l)-N-C2-(3- (S)- etoximet iloxipirrolid?n-l-?l)-l-(S)-(3metil fenil )etil -N-terahidropiraniloxiacetarnida con un rendimiento del 77% de acuer-do con el procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 5. iH RMN (270 MH , CDCI3 ? d 7,42-7,05 (7H, rn), 5,59
(1H, dd, 3= 5,1, 11,0 Hz, PhCHN), 4,35-4,25 (lH,rn, CHOH), 3,85 (1H, d, 3= 14,3 Hz, C0CH_2P ), 3,74 (1H, d, 3= 15,8 H , C0CH_2Ph), 3,50-2,50 (2H, sa casi piano, 2x OH), 3,38 (1H, dd, 3= 11,7, 12,1 Hz), 3,00-2,90 (1H, rn) , 2,73 (1H, da, 3= 10,6 Hz), 2,62 (1H, dd, 3= 5,1, 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, 3= 5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,25 (4H, rn, incluyendo 3H, s a 2,30 pprn), 2,23-2,07 (1H, rn), 1,65-1,55 (1H, rn) . IR (puro): 3350, 1650 cm~i. Sal clorhidrato: solido amorfo. Anal. Cale, para C21H2-ÍCI2N2O3 -CHl-1,5 H2O: C, 51,81, ; H, 5,80; N, 5,75.
Hallado: C, 51,85; H, 5,72; N, 5,47.
EJEMPLO 47 N---l-(S)-(4-clorofenil)-2-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l-il)etil3- 2- (3 , 4- di cloro feni 1 ) -N-hidrox ía cet amida Se preparó a partir de 4-cloroestireno y 3-(S)-rnetoximetiloxipirrolidina con un rendimiento global del 12% de acuero con un procedimiento similar al que se describe en los Ejemplos 7 a 11. iH RMM (270 MHz, CDC13) d 7,40 (1H, d, 3- 2,2Hz),
7,36 (1H, d, 3= 8,4 Hz), 7,30-7,20 (4H, M), 7,14 (1H, dd, 3= 2,2, 8,1 Hz), 5,58 (1H, dd, 3= 5,1, 11,0 Hz, PhCHN), 5,00-300
(2H, sa casi plano, 2x OH), 4,35-4,25 (1H, , CHOH), 3,85 (IH, d, 3= 14,3 Hz, CHCH2Ph), 3,72 (1H, d, 3= 13,9 Hz, C0CH2Ph), 3,33 (1H, t, 3= 11,7 Hz), 3,00-2,85 (1H, m) , 2,74 (IH, da, 3=
,3 Hz), 2,65 (IH, dd, 3= 5,1, 12,5 Hz) , 2,60-2,45 ( IH, rn), 2,45-2,25 (1H, rn) , 2,25-2,05 (1H, rn), 1,70-1,50 (IH, rn). Sal clorhidrato sólido amorfo. TR (KBr): 3400, 3100, 1650 crn~ 1. EM rn/z: 443 (M+H)+ . Anal. Cale, para C20H21CI3N2O3 -CH1 -0, 7 H2O: C, 48,74; H, 4,79; M, 5,68. Hallado: C, 49,15; H, 5,21; N, 5,58.
EJEMPLO 48 2-(3,4-dicloro enil)-N-hidroxi-N-E2-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin- l-il)-l-(S)-(4-metoxifenil)etil3acetamida y 2-(3,4- diclorofenil ) -N-hidroxi-N-E2- ( 3- ( S) - idroxi-pirrolidin-1- il ) ( R) - ( 4-metoxifenil )etíI3acetamida Se preparó a partir de 4-rnetox estireno 7 3--(S)-rnetoxirnetiloxipirrolidina con un rendimiento global del 5,2% de acuer-do con un procedimiento similar al que se describe en loe Ejemplos 7 a 11. En este caso se produce recemización en la posición 1 para dar los compuestos del título durante las reacciones siguientes (mesilación, adición de THPONH2 y aci l cion) . iH RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,40-7,26 (4H, ), 7,12 (0,5H, dd, 3= 2,2 8,4 Hz), 7,11 (0,5H, dd, 3= 2,6, 8,4 Hz) , 6,84 (2H, d, 3= 8,4 H ) , 5,70-5,60 (1H, rn, PhCHN), 4,50-4,40 (l<Q,5H, rn, CHOH), 4,50-3,00 (2H, sa casi plano, 2x OH), 4,40-4,30 (0,5H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, 3= 14,3 Hz, C0CH2Ph), 3,79 (3H, s), 3,73 (1H, d, 3= 14,7 C0CH2Ph), 3,65-3,40 (1H, rn) , 3,15-3,00 (1H, ), 2,90-2,40 (4H, m), 2,30-2,10 (1H, n) , 1,90-1,78 (0,5H, m), 1,78-1,60 (0,5H, m). Sal (KBr-): 3400, 3150, 1650 cm- i . EM rn/a: 438 (M+ ) . Anal. Cale, para C21H2-1CI2N2O4 -CHl-2,5 H2O: C, 48,43,; H, 5,8 ; N, 5,38. Hallado: C, 48,21; H, 5,75; N, 5,35.
EJEMPLO 49 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-E-(3-(S)-hidroxipirrolidin-l- il ) -1- ( S) - ( 4-tri fluorometil fenil ) til 3acetamida Se preparó a partir de 4 -trif luorometi lest i reno y 3- (S)-metoximetiloxi?irrolidina con un rendimiento global del
,3% de acuerdo con un procedimiento similar al q?e se describe en los Ejemplo 7 a 11. iH RMHz (270 MHz, CDC13 ) d 7,60-7,35 (6H, m) , 7,20- 7,10 (IH, rn), 5,65 (1H, dd, 3= 5,5 11,0 Hz, PhCHN), 4,40-4,30 (1H, rn, CHOH), 3,90 (1H, d, 3= 13,9 Hz, C0CH2Ph), 3,73 (1H, d,
3= 12,5 Hz, COCH^Ph), 3,34 (1H, dd, 3= 11,0, 12,5 H ) , 3,00- 2,90 (1H, rn), 2,75-2,65 (2H, rn) , 2,54 (1H, dd, 3= 5,1, 10,6 Hz), 2,50-2,00 (4H, m), 1,70-1,55 (1H, m) . TR (puro): 3,400, 3250, 1635 crn-1. EM rn/z: 476 (M+ ) . Sal clorhidrato: sólido amorfo Anal. Cale, para C21H 1CI2F3N2O3 -HCl -2 H2O: C, 45,88; H, 4,77; N, 5,10. Hallado: C, 45,90; H, 4,83; N, 4,71.
PREPARACIÓN 14 2-tosilato de (S)-l-(4-metilfenil)-l,2-etanodiol Se preparó a partir de 4-rnetiiestireno con un rendimiento global del 75% de acuerdo con ?n procedimiento similar al que se describe en los Ejemplos 7 y 8. La pureza óptica fue del 98,3% estimada por análisis por HPLC.
1H RMM (270 MHz, CDCI3 ) 6 7,77 (2H, d, 3= 8 , 1 Hz),
7,33 (2H, d, J= 8,4 H ) , 7,20 (2H, d, 3= 8,1 Hz), 7,14 (2H, d,
3= 8,1 Hz), 5,00-4,90 (IH, rn), 4,13 (1H, dd, 3= 3,3, 10,3 Hz),
4,03 (1H, d, 3= 8,4, 10,3 Hz), 2,49 (1H, d, 3= 2,9 Hz) , 2,45 (3H, s), 1,57 (3H, s) .
PREPARACIÓN 15 Oxido de (S)-4-metilestireno Una mezcla de 2~toselato de (S)-l-(4 metil enil ) -1 ,2 -etanodio (4,13 g, 13,5 mmoles) y una disolución acuosa al 50% de NaOH (5 mL) en THF (25 LO se agitó durante una hora a temperatura ambiente y durante dos horas a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extraco se lavó con agua y salmura, se secó (N 2S0« y se concentró para dar 1,59 g (88%) del compuesto deseado como un aceite pardo pálido. Este aceite se uso en la reacción siguiente sin purificarse. iH RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,20-7,10 (4H, n) , 3,83 (1H, dd, 3= 2,6 4,0 Hz), 3,13 (IH, dd, 3= 4,0, 5,5 Hz), 2,80 (1H, dd, 3= ,0, 5,5 Hz) , 2,80 (1H, dd, 3= 2 , 6 , 5, 5 H ) , 2 , 34 (3H, s).
PREPARACIÓN 16 2- ( 3- ( S) -metoximetiloxipirrolidin-1-il ) -1- ( S) - ( 4- metil enil etanol y 2-(3-(S)-metoximetiloxipirrolidin-l-il)-2- (R)-( -metil enil etanol Se mantuvo a reflujo durante siete horas una mezcla de óxido de (S)-4-met?lest?reno (1,59 g, 11,9 rnmoles) y 3-(S)-inetoxirnetiloxipirrolidma (1,55 g, 11,9 mmoles) en isopropanol (25 rnL). El disolvente se evaporó y el residuo se purifico por cromatografía en columna (gel de sílice, 150 g,- CH2CÍ2/MeOH : 50/1 a 15/1) para dar 2,29 g (76%) de los productos deseados como un aceite pardo pálido. Esta fue una mezcla de 3 a 2 de los compuestos del titulo. iH RMN (270 MHz, CDC13) d 7,26 (1,2H, d, 3= 8,1 H ) ,
7,21-7,10 (2,8H, m), 4,75-4,55 (2,6H, , incluyendo 0,6H, d, 3= 6,6 Hz a 4,66 pprn, 0,6H, d, 3= 7,0 Hz a 4,63 ppm, 0,4H, d, 3 = 7,0 Hz a 4,62 ppm, 0,4H, d, 3= 7,0 Hz a 4,58 ppm), 4,35-4,23 (0,6H, n, OCHCH2N), 4,23-415 (0,4H, rn, 0CHCH2N), 3,87 (0,4H, dd, 3= 6,2 10,6 Hz, CHCH^OH), 3,77 (0,4H, dd, 3= 5,9, 10,6 Hz, CHCHOH), 3,49 (0,4H, dd, 3=5,9, 6,2 Hz, NCHPh), 3,38 (l,8H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,05-2,90 (1,2H, rn) , 2,54 (IH, dd, 3= 5,1, 10,6 Hz), 2,50-200 (4H, rn), 2,80-2,40 (5H, m), 2,34 (3H, s), 2,25-2,00 (1H, m), 1,95-1,75 (IH, m).
EJEMPLO 50 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-E2-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin- l-il)-l-(S)-(4-roetilfenil )etil3acetamida Se preparó a partir de 2-(3-(S)~rnetox?met?lox -p?rrol?d?n-l-?l)-l-(S)-(4-rnet?lfen?l)etanol y 2-(3-(S)~ inetoxímetiloxípirrol1din-l-il) -2- (R)-( 4-metílfenil )etanol con un rendimiento global del 29,5% de acuerdo con un procedimiento similar al que se deecribe en los Ejemplos 10 y 11. 1H RMN (270 MHz, CDC13 ) d 7,40-7,30 (2H, rn), 7,23 (2H, ap. d, 3= 8,1 Hz), 7,11 (3H, ap. d, 3= 7,7 Hz), 5,64 (1H, dd, 3= 5,1, 11,4 Hz, PhCHN), 5,00-3,00 (2H, sa casi plano, 2x OH), 4,40-4,30 (1H, rn, CHOH), 3,84 (1H, d, 3= 14,7 Hz, C0CH2Ph), 3,73 (1H, d, 3= 14,3 Hz, C0CH2Ph), 3,46 (1H, dd, 3= 11,4, 12,1 Hz), 3,10-2,95 (1H, rn) , 2,83 (1H, da, 3= 11,0 Hz), 2,75-2,40 (3H, ), 2,32 (3H, rn) 2,32 (3H, s) , 2,25-2,10 (1H, rn), 1,75-1,60 (J.H, rn). Sal clorhidrato sólido amorfo EM /z: 422 (M+ ) . IR (KBr-): 3420, 3180, 1650 cn"1. Anal. Cale, para C21H2ACI2N2O3 -HCl-0,5 H2O: C, 53,80,; H, 5,59; N, 5,98. Hallado: C, 53,51; H, 5,67; N, 6,0.
PREPARACIÓN 17 ( S) -1- ( 3-metoximetiloxifenil ) -1 , 2-etanodiol Se preparó a partir de 3-metoxirnetiloxiestireno
(preparado por metoximetilación de 3-hidroxiestireno de forma convencional) con un rendimiento cuantitativo de acuerdo con un procedimiento similar al q?e se describe en el Ejemplo 7. iH RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,25 (1H, dd, 3= 7,7 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, 3= 1,8 Hz ) , 6,98-6,92 (2H, rn) , 5,15 (2H, s,
OCH2?Me), 4,74 (1H, dd, 3= 3,3 8,1 Hz , ArCHOH), 3,7.1 (1H, da, 3= 9,9 Hz, CHCH20H), 3,65-3,55 (2H, rn, incluyento 1H, dd, 3 = 8,1 11,0 Hz a 3,6.1 ppm CHC OH), 3,44 (2H, s, 0CH20Me), 3,14 (1H, sa OH) .
PREPARACIÓN 18 2-tosilato de (S)-l-(3metoximetiloxifenil)-l,2-etanodiol ?e preparó a partir de (S)-l- (3~rnetoxirnetiloxifer.il) -1,2-etanodiol con un rendimiento del 64& de acuer-do con un procedimiento similar al q?e se describe en el Ejemplo 8. Su pureza óptica fue del 96% estimada por HPLC. iH RMN, CDCI3) d 7,77 (2H, d, 3= 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, 3= 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, 3= 7,7, 8,4 Hz), 7,00-6,92 (3H, rn), 5,15 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, 3= 3,3, 3,3, 8,4 Hz, ArCHOH) , 415 (1H, dd, 3= e,e, 10,3 Hz, CHCHOYs), 4,03 (1H, dd, 3= 8,4, 10,3 Hz, CHCH20Ts), 3,46 (3H, s, 0CH20Me), 2,65 (1H, d, 3= 3,3
H, ArCHOH), 2,45 (3H, s, PhMe) .
EJEMPLO 51 2-(3,4-diclorogenil)-N-El-(S)-(3-metoximetiloxif enil)-2-(3- (S)-tetrahidropiraniloxipirrolidin-l-íl)etil3-N- tetranidropiraniloxiacetamida Se preparó a partir de 2-tosilato de CS)-l-(3-rnetoximetiloxifenil)-l,2-etanodiol con un rendimiento global del 52% de acuerdo con el procedimiento similar al que se describe en los Ejemplos 9 y .1.0. !H RMN (270 MHz, CDC.I3 ) 6 7,40-6,91 (7H, rn), 5,65 (0,5H, dd, 3= 3,3, 9,9, Hz, PhCHN), 5,54 (0,5H, dd, 3= 4,4, 11,0 Hz, PhCHN), 5,35-5,25 (1H, m, NOCHO) , 5,19 (0,5H, d, 3= 6,6 Hz, OCHO), 5,15 (0,5H, d, 3= 6,6 Hz, OCHO), 5,14 (0,5H, d, 3= 7,0 Hz, OCHO) 5,10 (0,5H, d, 3= 7,0 Hz, OCHO), 4,65-4,55 (1H, rn, CHOCHO), 4,404,30 (0,5H, ifl, OCHCHG2N), 4,10-3,85 (4H, rn, incluyendo 0,5H, d, 3= 16,5 Hz a 4,06 ppm, 0,5 H, d, 3= 16,5 Hz a 3,92 ppm y 1H, s, a 3,92 ppm, COC Ph), 3,68-3,15 (6H, m, incluyendo cada uno 1,5H, s, a 3,47 y 3,46 ppm, OMe), 3,02-2,80 (2H, rn), 2,66-2,35 (3H, m), 2,20-1,15 (14H, rn).
EJEMPLO 52 2-(3,4-dicloro enil)-N-hidroxi-N-Cl-(S)-(3hidroxifenil)-2-(3- (S)-hidroxipirrolídin-l-il)etil3acetamida Se preparó a partir de 2-(3,4-d?clorofeml )-N-Cl-(S) -(3-rnetox?met?lox?fen?l )-2- (3- ( S)~tetrah?drop?ran?lo ?-pirrolidin-l-iDetil] -N-tetrahidropiraniloxiacetami da con un rendimiento del 46% de acuerdo con el procedimiento similar1 al que se describe en el Ejemplo 11. iH RMN (270 MHz, CDCI3 ) d 7,56 (1H, s, kPhOH) , 7,40 (1H, d, 3= 1 ,8 Hz) , 7,37 (1H, d, 3= 8, 4 Hz) , 7 , 17 ( 1H, dd, 3=
1,8, 8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, 3= 7,7, 8,1 Hz) , 6,90-6,70 (3H, rn), 5,56 (1H, dd, J= 5,1 10,6 Hz, PhCHN), 4,30-4,20 (1H, m, CHOH), 3,90 (1H, d, 3= 15,0 Hz, C0CH2Ph), 3,74 (1H, d, 3= 14,5 Hz, C0CH_2Ph), 4,50-2,50 (2H, sa casi ancho, 2z OH), 3,32 (1H, dd, 3= 11,4, 11,7 Hz), 3,00-2,85 (IH, ) , 2,75-2,55 C3H, rn, incluyendo 1H, dd, 3= 5,1 11,0 Hz), 2,40-2,30 (1H, rn), 2,15- 2,00 (1H, rn), 1,80-1,60 (1H, rn) . IR (kbR): 3350, 3200, 1630 CM"1. Ern M/Z : 424 ( m+ ) . Amina libre: p. fus. 151 , 6-153 ,1°C. Anal. Cale, para C20H22CI2N2O4 - 7 H2O: C, 54,85,; H, 5,39; N, 6,40. Hallado: C, 54,70; H, 4,99; N, 6,42.
En la tabla siguiente se resumen las estructuras químicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 52.
TABLA
(D
Ej.nQ A Ar R X 1 hidrógeno (S)- fenilo bencilo 3,4-diclorofenilo
2 hidrógeno (S)- fenilo hidrógeno 3,4-diclorofenilo
3 hidrógeno (S)- fenilo metilo 3,4-diclorofenilo
4 hidrógeno (S)~ fenilo hidrógeno 2,3,6- t ri cío ro feni lo
hidrógeno (S)- fenilo hidrógeno 4-trif luorornetil fe ilo
6 hidrógeno (S)- fenilo hidrógeno 1-naftilo
7 hidrógeno (S)- fenilo hidrógeno 2,4,6- trirnetil fenilo
8 hidrógeno (S)- fenilo hidrógeno 4-?iridilo
9 hidrógeno (S)~ fenilo hidrógeno benzo [ 1 f u ra n~ 4 - ilo 10 (S) -tetrahidro- (S)-fenilo tetrahidro- 3,4-diclorofeni- piraniloxilo piranoloxilo lo 11 (S) -hidroxi. lo (S) -fenilo hidrógeno 3, 4-dicloro fenilo
12 (S)-hidroxilo (S)-4- hidrógeno 3,4-diclorofe- fluorofenilo nilo 13 (S)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 4-bromo fenilo
14 (S)-hidroxilo (S) -fenilo hidrógeno 3-bro rno fenilo
(S)-hidroxilo (S) -fenilo hidrógeno 3,4-dirnetoxife- nilo
Ej.nQ A Ar R X 17 (S)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 3~trifl?orome- til-fenilo 18 (S) -hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 4-tri fluorometil -fenilo 19 (S) -hidroxilo (S -fenilo hidrógeno 4-bifenilo 20 (S) -hidroxilo (S) -feni lo hidrógeno 4-nitrofenilo 21 (S) -hidroxilo (S -fenilo hidrógeno 3-nitro fenilo 22 (S) -hidroxilo (S. -fenilo hidrógeno 4-cloro fenilo 23 (S) -hidroxilo (Si -fenilo hidrógeno 3-clorofenilo 24 (S) -hidroxilo (S 1 -fenilo hidrógeno 2-cloro fenilo 25 (S) -hídroxilo (S -fenilo hidrógeno 2 3 5- tri cloro feni lo
26 (S) -hidroxilo (S 1 -fenilo hidrógeno 2,4,6- 10 t rielo rofen.il o
27 (S) - hidrox.il o (S1 -fenilo hidrógeno 2,4,6- trimetil fenilo
28 (S) -hidroxilo (S -fenilo hidrógeno 2, 3-dicloro fe¬
nilo 29 (S) -hidroxilo (S -fenilo hidrógeno 2, 4 -di cloro fenilo 30 (S) -hidroxilo (S 1- fenilo hidrógeno 2, 5-dicloro fenilo 20 31 (S) -hidroxilo (S) -feni lo hidrógeno 2, 6 -di cloro fenilo 32 (S) -hidroxilo (s: -fenilo hidrógeno 3, 5~dicloro feni lo 33 (S) -hidroxilo (S. -fenilo hidrógeno 2,3,6- '.. P. tricloro fenilo
Ej.nQ A A4 R X
34 (S)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno benzoC .lfuran-4- 30 ilo 35 (S)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno l-tetralon-6-ilo
36 (S)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 3,4- dimeti l f el i no
37 (S)-hidroxilo (S)- fenilo hidrógeno 3, 4 -di cloro feni lo 38 (S)-hidroxilo (S) -fenilo hidrógeno 3,4-fluorofeni- lo 39 (S) -hidroxilo (S) -fenilo hidrógeno benzoCb3tiofen-4- ilo 40 (?)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 3,4-metilen- dioeifenilo
41 (S)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 3,5-difluorofe- nilo 42 (R) -tetrahidro- (S)-fenilo tetrahidro- 3,4-diclorofeni- piraniloxilo piranilo nilo 43 (R)-hidroxilo (S)-fenilo hidrógeno 3,4-diclorofenilo
44 (R)-hidroxilo (R)-fenilo hidrógeno 3,4-diclorofenilo
45 (S)-rnetoxi- (S) ~3-rnet.il- tetrahidro- 3,4-diclorofenilo meti lox i. lo fenilo piranilo 46 (S)-hidroxilo (S)-3-metil- hidrógeno 3,4-diclorofenilo fenilo 47 (S)-hidroxilo (S)~4-cloro- hidrógeno 3,4-diclorofenilo fenilo 48 (S)-hidroxilo (S)-4- hidrógeno 3,4-diclorofenilo rneto ifenilo
Ej.nQ A Ar R X 49 (S)-hidroxilo (S)-4-trí- hidrógeno 3,4-diclorofenilo fl uorornet.il - fenilo 50 (S) -hidroxilo (S)-4- hidrógeno 3,4-diclorofenilo rne til fenilo 51 (S)-tetrahidro- (S)-3- tetrahidro- 3,4-diclorofenilo piraniloxilo metoxi- piranilo rnetilo ifeni- lo 52 (S)-hidroxilo (S)-3- hidrógeno 3,4-diclorofenilo hidroxi fenilo
Claims (10)
1. Un compuesto con la fórmula siguiente: (T) y las sales del rnisrno , en l a que A es hidrógeno, hidroxilo u OY, en la que Y es un grupo protector1 del hidroxilo; Ar1 es un fenilo substituido opcionalrnente con uno o as sustituciones seleccionados de entre halo, hidroxilo, un alquilo C?~C_?, un alcoxi C1-C4, CF3 , un alcox 1 C1--C4-alquiloxilo Ci -C4 y carboxialquiloxilo C1-C4; X es fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, l-tetralon-6-?lo, alquilendioxilo Ci -C¿ , p pdilo, fur'i lo y tiemlo, estando éstos grupos substituidos opcional ente con hasta tres sustit?yentes seleccionados de entre halo, un alquilo Ci -C* , un alcoxilo Ci -C« , hidroxilo, NO2 , CF3 y SO2 CH3 , y R es hidrógeno, un alquilo Ci -C4 o un grupo protector del hidroxilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es hidrógeno o hidroxilo y R es hidrógeno o ?n alquilo C1-C4.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que Ar es fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que X es un fenilo sustituido con hasta tres sustituyent.es seleccionados de entre cloro, metilo y CF3 , y R es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que X es 3,4-diclorofenilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionado entre 2-(3,4-diclorofenil)-N~hidroxi-N-Cl-(S)-fenil-2-(l-pirrolidin)eti?]acetami a; N- hi d rox i -N- í 1 - ( S ) - feni 1 - 2 - ( 1 - pi r rol i di n ) et i 1 ] - 2 -( 2, 3, 6-tri clorof enil acetamid ; N-hidroxi--N--.l-(S)-fenil-2~(l-?i rolidin)etil -2-(4-t ri f 1 ?o romet i 1 feni 1 ) acetamida ; N- hidroxi-N-Cl-(S) -feni 1-2- (1-pirrolidi n)et.i 13-2-( 2 , 4 , 6 - 1 ri et i 1 feni 1 ) acetami da ,- 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3- (S)~ hidroxipirrolidin -l-il)-l-(S) -feniletil3acetamida,- 2-(4-bromofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3- (S)-hidroxi?irrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil acetamida,- N-hidroxi-N-C2-(3- ( S) -hidroxi pirroli in- l~il )-l~(S)~ feni letil -2- (4-t if luorometil fenil ) acetamida; 2-(4~clorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3- (S)- h?drox?pirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletii acetamida; 2-(2,3-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3- (S)-hidroxipirrolidin-l-il)-l-(S)-feniletil acetamida; 2-(2,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-r2-(3- (S)-hidro i pirrolidin-l-il)-l -(S)-fenileti l aceta?ni da; 2-(2,5-d?clorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3 (S)-hidroxipi rrolidin-1-il )-l- (S)-feniletíl3acetarnida; 2-(2,6-diclorofenil)-N-hidroxi-N-C2-(3- (S)-hidroxipirroli din-1 -il )-l-fen? ietil3acetarn?da; N-h?drox?-N-£-2~(3- (S)-h?droxipirrolidin-l-il )-l - (S)~ f eni let 11 - 2- ( 2 , 3 , 6 - 1 ri cloro feni 1 ) acetami da ,- 2-(3,4-diclorofenil)-N-C2-(3- ( S)-hi drox i pirroli din-l-il )-l-(S)-fenilet?l acetamida; y 2-(3,4-d?rnetiifen?l)-N-hi roxi-N-[2-(3- CS)-hidroxipi rrol idí n-l -il )-l-(S)-fen?letil3acetarnida.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación l en el que A es OY y R es un grupo protector del hidroxilo y en el que los grupos protectores del hidroxilo se seleccionan de entre bencilo, trifenil et ilo, tetrahídropiranilo, netoxirnetilo y RiR-R3Si, en el que Ri , R2 y 3 son cada uno un alquilo de Ci-Cß o fenilo.
8. Una composición farmacéutica útil como agente analgésico, antiinflamatorio, diurético, anestésico o ne?roprotector, o como un agente para el tratamiento de la apoplejía o enfermedades funcionales intestinales como el dolor abdominal, que comprende ?n compuesto de acuerdo con La reivindicación 1, y ?n vehículo farmacéuticamente inerte.
9. Un procedimiento de tratamiento de un estado médico para el q?e se necesita una actividad agosnieta frente al receptor opioide kappa, en un sujeto mamífero q?e comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula y las salee del rni srno , en la que A es hidrógeno, hidroxilo u OY, en la que Y en un grupo protector del hidroxilo,- Ar es un fenilo sustituido opcionalnente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, hidroxilo, un alquilo C1-C4- alquiloxilo Ci ~C¿, y carboxialquiloxilo Ci -C¿> ; R es hidrógeno, un alquilo Ci -C« O un grupo protector del hidroxilo. Un procedimiento de producción de un compuesto de fórmula (II), que comprende hacer reaccionar un compuesto etanolamina d fórmula (III) con una hidroxilamina de fórmula (IV) : ( III ) ( IV ) para obtener un compuesto de fórmula ( V ) : y a continuación hacer reaccionar- un compuesto de la fórmula (V) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base seguida de la adición de una hidroxilamina protegida y, si fuera necesario, eliminación del grupo protector. 12. Un procedimiento de producción de ?n compuesto de fórmula (II), que comprende hacer reaccionar un compuesto pirrolidinilo de fórmula (VII) con un óxido de fenilo sustituido o sin sustituir de fórmula (VIII): (VII) (VIII) para obtener una mezcla de un compuesto de fórmula (IX) y un compuesto de fórmula (X); <?) (X) y a continuación hacer- reaccionar- la mezcla obtenida con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base seguida de la adición de una hidroxilarnina protegida y, si fuera necesario, eliminación del grupo protector. 13. Un procedimiento de producción de un compuesto de fórmula (I), q?e comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R es un grupo protector del hidroxilo con un ácido carboxílico de fórmula XCH2COOH, eliminar el grupo protector del compuesto obtenido, seguida, si fuera necesario, de la alquilación del compuesto obtenido. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de fórmula: Ar 0) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que A es hidrógeno, hidroxilo u OY, en la q?e Y es ?n grupo protector de hidroxilo,- Ar es un fenilo sustituido opcionalrnente con uno o más sustituyentes seleccíonadoe de entre halo, hidroxilo, un alquilo C1-C4, un alcoxilo C1-C4, CF3 , un alcoxi C?~C4~ alquiloxilo C?~C¿ y carboxialq?iloxilo C1-C4; X es fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1-tetralon-6-i.lo, alquilendioxilo Ci -C¿ , piridilo, furilo y tienilo, estando éstos grupos sustituidos opcionalrnente hasta tres .sustituyentes seleccionados de entre halo, un alquilo Ci- Cü , un alcoxilo Ci -C4 , hidroxilo, NO2 , CF3 y SO2CH3; y R es hidrógeno, un alquilo C1-C-1 o un grupo protector del hidroxilo. Estos compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen son útilee como agentes analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos o neuroprotectores, o como un agente para el tratamiento de la apoplejía o enfermedades funcionales intestinales como el dolor abdominal, para el tratamiento de ?n mamífero, especialmente un sujeto humano. Además, la presente invención proporciona procedimientos para reducir los compuestos hidroxárnicos de fórmula (I) y sus compuestos intermedios de fórmula (II). PF/1ss*elp*f c*apm* P97/848F
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