MXPA97007015A - Procedimiento para aislar galantamina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:El objeto de la presente invención es un procedimiento para aislar el alcaloide galantamina (fórmula I), la galantamina producida a través del procedimiento en cuestión, el uso de la galantamina asíproducida en formas galénicas, y el uso de galantamina asíproducida en el tratamiento de un glaucoma deángulo estrecho, la enfermedad de Alzheimer y la dependencia del alcohol y de la nicotina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA AISLAR GALANTAMINA El objeto de la presente invención es un procedimiento para aislar el alcaloide galantamina, la galantamina propiamente tal preparada por medio de dicho procedimiento, el uso de la galantamina así preparada en preparados galénicos, como también la aplicación de la galantamina así preparada en el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho, la enfermedad de Alzheimer y la dependencia del alcohol y de la nicotina.

ANTECEDENTES La galantamina (4a, 5,9, 10,11 ,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6-H-benzofuro-(3a,3,2,-ef)-(2)-benzazepin-6-ol) es un alcaloide tetracíclico, el que considerando sus propiedades farmacológicas pertenece al grupo de las substancias inhibidoras reversibles del éster colina y en sus efectos es similar a la fisostigmina y la neostigmina. Sin embargo, también posee propiedades específicas, tales como por ejemplo efectos analgésicos fuertes comparables con la morfina. En su calidad de inhibidor del éster colina, la galantamina posee, considerando su reducida toxicidad en comparación con la fisostigmina y la neostigmina, un espectro de acción terapéutico tres hasta seis veces más amplio. Esta ventaja compensa un efecto inhibidor del éster colina algo más pequeño basado en la dosis de aplicación. La galantamina se aplica en el tratamiento de la poliomielitis y varias enfermedades del sistema nervioso, pero principalmente en el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho y como antídoto después de las aplicaciones de curare. En forma experimental se aplica la galantamina en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente también se ha descrito el tratamiento de la dependerricia del alcohol y de la nicotina (DE-OS 40 10 079, DE-OS 4301 7S2). Tanto la terapia de la enfermedad de Alzheimer, de la dependencia de alcohol y de la nicotina, como también del glaucoma de ángulo estrecho, requieren de formas de medicamentos de efecto prolongado adecuadas para las condiciones particulares. Entre estas formas se tiene oara el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho un ungüento ocjlar. Debido a razones fáciles de entender, en el tratamiento de a enfermedad de Alzheimer, de la dependencia del alcohol y de la pcotina no se pueden emplear esquemas terapéuticos complejos y las infusiones permanentes. En estas enfermedades se presta más bien un sistema terapéutico transdérmico (STT), tal como el descrito, por ejemplo, en la patente DE-OS 43 01 783. Tanto la piel intacta corrro tampoco la córnea del ojo permiten una resorción de las sales de os principios activos. La galantamina clorhidrato o la galantamina brcnhidrato no se pueden emplear por lo tanto en la terapia del gla-coma de ángulo estrecho, de la enfermedad de Alzheimer o de la dependencia del alcohol o de la nicotina con ungüentos o en J? STT. Debido a ello es necesario aplicar una base pura de galanta— na.

Debido a su estructura tetracíclica compleja provista de tres átomos de carbono ópticamente activos, no es posible una síntesis económica de la base galantamina . Por ello la galantamina se aisla usualmente a partir de las plantas amarilidáceas, por ejemplo los tipos galantusa, como ser la campanita o el Leucojum aestivum . Estas plantas tienen la ventaja de contener galantamina en concentraciones de hasta 0, 3 %, con bajas proporciones de alcaloides secundarios, por lo cual se puede emplear el procedimiento de extracción descrito en la patente DE- 1 1 93 061 . Sin embargo , tanto las variedades galantusa como también el Leucojum aestivum son especies protegidas en la naturaleza . Por otra parte en el procedimiento de extracción descrito en la patente DE 1 1 93 061 se utilizan hidrocarburos clorados , los cuales se han desprestigiado debido a motivos toxicológicos . Los libros de medicina del mundo occidental exigen mantener el contenido resid ual de los hidrocarburos clorados en un nivel < 10 ppm . Por este motivo se debería evitar el uso de los hidrocarburos clorados en la preparación de los medicamentos. Por otra parte en el procedimiento conocido es necesario adsorber el extracto en el solvente sobre óxido de aluminio , con el objeto de poder asegurar u na preparación de las substancias resinosas y los alcaloides secundarios. A partir de la solución obtenida después del filtrado del óxido de aluminio se purifica luego la galantamina, pasando por la galantamina bromhidrato , con la correspondiente necesidad de disposición de la sales halógeno. Para la aplicación en ungüentos y en el STT a ún es necesario liberar la base galantamina a partir de esta sal galantamina bromhidrato.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN EL objeto de la presente invención es, en consecuencia, entregar un procedimiento para aislar y purificar la galantamina , que no presenta las desventajas del procedimiento descrito en el estado del arte . En particular, se busca simplificar la purificación , evitando el uso de hidrocarburos clorados y la purificación a través de las sales galantamina . Este objeto se ha logrado en la presente invención por medio de un procedimiento con las características señaladas en la reivindicación primera . Aquellas moda lidades preferidas se caracterizan en las reivindicaciones dependientes . El objeto particular de la invención es un procedimiento para aislar la galantamina desde el material biológico, obtenida a partir de las variedades amarilidáceas cultivadas o aquellas conocidas en general como "malezas" y no están sometidas a la protección natural , preferentemente a partir de los bulbos de estas plantas . Entre estas amarilidáceas se tiene por ejemplo los narcisos o los tipos crinum . Particularmente ventajosa es la planta Narcissus pseudonarcissus "Carlton" o la planta asiática tipo cardo llamada Crinum amabile. A pesar de que estas plantas solamente contienen la décima parte de la cantidad de galantamina de las plantas protegidas de la naturaleza y por otra parte contienen hasta doce alcaloides secundarios, mediante el procedimiento de la invención sorprendentemente es posible aislar a partir de ellas la base galantamina con una pureza adecuada para su utilización en medicamentos. De acuerdo a la presente invención, el material biológico portador de galantamina preferentemente molido se mezcla con polvo de un material alcalino, preferentemente con escamas de hidróxido de sodio, soda, ceniza de soda u otras sales similares , adecuadas para liberar las bases desde el material biológico y para la obtención de los principios activos farmacológicos, luego se extrae con solventes orgánicos toxicológicamente tolerables y la galantamina se purifica a partir de este extracto por medio de una extracción líquido/líquido. De particular importancia para el éxito del procedimiento de la invención es la mantención del pH en la primera etapa de la extracción líquido/líquido. La extracción líquido/líquido se realiza en la primera etapa a un pH de alrededor de 4 y en la segunda etapa a un pH de alrededor de 9. Para ajustar el pH se puede emplear fuera de amoníaco también una solución de soda u otra base. Como solvente orgánico toxicológicamente tolerable se emplea el éter dietílico o la bencina especial . Preferentemente se utiliza bencina especial por cuanto así es posible obtener una cierta purificación previa . El solvente se elimina y la galantamina se somete a una recristalización a partir de un solvente adecuado, preferentemente el isopropanol . Se obtiene la base galantamina con un punto de fusión de 129 hasta 1 30°C . La pureza de la galantamina así obtenida se muestra en el cromatograma de H PLC de la Figura 2. Este resultado es tanto más sorprendente debido a que el procedimiento utilizado hasta el momento a través de la patente DE 1 1 91 061 para aislar la galantamina a partir del material biológico, que contiene poca galantamina y hasta 12 alcaloides secundarios, demostró no ser adecuado. Con el procedimiento descrito en la patente DE 1 1 93 061 se forma una emulsión no desdoblable, por lo cual no es posible realiza r una extracción . U n procedimiento levemente modificado entregó un residuo oleoso, que contiene de acuerdo a l cromatograma de H PLC por lo menos cuatro substancia s adicionales (Figura 1 ) . Por esto se debe considerar como claramente sorprendente que a partir del material biológico , que contiene poca galantamina fuera de un número elevado de alcaloides secundarios, es posible aislar la base galantamina libre en una forma pura con un buen rendimiento con ayuda del procedimiento de acuerdo a la invención, sin la necesidad de una etapa de adsorción adicional sobre óxido de aluminio. La base galantamina preparada de acuerdo a la invención se puede emplear en el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho , de la enfermedad de Alzheimer o la dependencia del alcohol y de la nicotina . La base galantamina preparada de acuerdo a la invención se puede emplear adicionalmente en formas de preparados galénicos , tañes como por ejemplo en ungüentos oftálmicos o en si stema s terapéuticos transdérm icos, los que análogamente se pueden emplear en el tratamiento de las enfermedades señaladas anteriormente . A través de los siguientes ejemplos se explicará adicionalmente la invención sin limitar el alcance de ella.

EJEMPLO 1 (Comparativo) Análogamente al procedimiento descrito en la patente DE 1 1 93 061 , se mezclaron cuidadosamente 10 kg de tubérculos s ubdivididos y secados al aire de la planta Narcissus pseudonarcissus "Carlton" co n 2 , 5 I de una solución acuosa de a mon íaco al 8% . El material se hincha; todo el preparado se pone adhesivo . La incorporación de 23 litros de d icloroetano para la extracción entrega una em ulsión que no se puede desdoblar.

EJEMPLO 2 (Comparativo) Se modificó el procedimiento conocido a través del estado de la técnica para aislar la galantamina (DE 1 1 93 061 ) . Se mezclaron cuidadosamente 10 kg de tubérculos del Narcissus pseudonarcuissus "Carlton" subdividido y secado al aire con 400 g de carbonato de sodio . Luego se i ncorporaron 23 I dicloroetano. La mezcla se deja reposar durante 10 horas; a continuación se separa por vertido el solvente. Los tubérculos se cubrieron nuevamente con 23 I dicloroetano, el que se separa después de 2 hasta 3 horas . A continuación se trataron los tubérculos una tercera vez con 17 I dicloroetano, el que se separó nuevamente en forma directa . Los extractos en dicloroetano reunidos se extrajeron con ácido sulfúrico de 10 % (2 veces cada vez con 600 mi; 2 x cada vez 300 mi). Se reunieron los extractos ácidos y por medio de agitación con éter dietílico se purificaron de las trazas de dicloroetano contenido. A continuación se incorporaron bajo agitación y refrigeración hasta 15- 20°C alrededor de 200 mi de una solución acuosa de amon íaco al 25 % hasta un reacción alcalina de Lackmus. El valor del pH es de alrededor de 7 hasta 8. En forma diferente a lo señalado en el estado de la técnica no precipitan los alcaloides secundarios. La solución alcalina se saturó con sal común y se extrajo con éter dietílico . Después de evaporar el éter, resulta a diferencia de los indicados en el estado del arte, un residuo despreciablemente pequeño. Mediante saturación con potasa se ajusta el pH de la fase acuosa a alrededor de 14. La fase acuosa se extrajo varias veces con éter dietílico . Los extractos en éter reunidos se evaporaron hasta sequedad y el residuo portador de la base galantamina se disolvió en acetona (50 mi) . A diferencia de lo señalado en el estado del arte no se forma un precipitado. Se reponen 350 mi de acetona , se incorporan 200 g óxido de aluminio y se agita durante 45 minutos. El óxido de aluminio se separa por medio de filtración y se lava dos veces con cada vez 100 mi acetona. Las soluciones en acetona reunidas se evaporaron hasta sequedad. Se obtienen 1 , 3 g de un residuo oleoso el que se analizó con ayuda de H PLC . El cromatograma se expone en la Figura 1. Está caracterizado el máximo principal correspondiente a la galantamina. Se observa claramente que la galantamina aislada de esta manera contiene por lo menos cuatro substancias de impurezas.

EJEMPLO 3 Los tubérculos del Narcissus pseudonarcissus "Carlton" subdivididos, secados al aire, se mezclaron cuidadosamente con 4 kg de carbonato de sodio. La mezcla se subdividió en tres porciones iguales sobre cada una de las cuales se vertieron 15 I de bencina especial 80/110. Se deja reposar durante 24 horas. Los solventes se renovaron dos voces, se reunieron y se evaporaran en un vacío débil hasta sequedad. Los extractos se recibieron en ácido sulfúrico acuoso de 2 % y con ayuda de una solución amoniacal acuosa concentrada se ajustó un pH de 4. A continuación se extrajo cinco veces con éter dietílico. La fase acuosa se ajustó con amoníaco concentrado a un pH de 9 y se extrajo cinco veces con éter dietílico. Se reunieron estas fracciones en éter, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron mediante evaporación. Se obtienen 20 g de un residuo oleoso débilmente amarillo el que se recristalizó a partir de isopropanol caliente. Se obtienen 10 g de base galantamina blanca con un punto de fusión de 129-130°C. En el cromatograma de HPLC solamente se observa un máximo (Figura 2).

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para aislar galantamina, caracterizado porque el material biológico portador de galantamina se extrae con solventes orgánicos tolerables toxicológicamente y la galantamina se purifica a partir de este extracto por medio de extracción líquido/líquido, realizándose dicha extracción líquido/líquido en la primera etapa a un pH de alrededor de 4. 2 - El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque el material biológico se subdivide antes de la extracción y se mezcla con un polvo alcalino. 3 - El procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la extracción líquido/líquido se efectúa en la segunda etapa a un pH de alrededor de 9. 4.- El procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque como polvo alcalino se emplea carbonato de sodio. 5.- El procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque como solvente orgánico tolerable toxicológicamente se emplea éter dietílico o bencina especial, preferentemente bencina especial. 6.- El procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque la galantamina obtenida se recpstahza a partir de un solvente adecuado. 7.- El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque como solvente se emplea isopropanol. 8.- El procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque las partes de la planta de amarilidácea se utilizan como material biológico. 9.- El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque los bulbos se utilizan como partes de plantas. 10.- El procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque la especie narciso o la especie crinum se utilizan como ama rilidácea . 1 1 .- El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado porque como especie narciso se utiliza n Narcissus pseudonarcissus "Carlton", o como especie crinum el Crinum amabile. 12.- Galantamina en una calidad farmacéutica con una pureza de >. 99% , producida de acuerdo a un procedimiento de acuerdo a cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 . 13.- Formas de administración galénicas caracterizadas por un contenido de galantamina de acuerdo con la reivindicación 12. 14.- El uso de la galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 para la producción de ungüentos oftálmicos. 15.- El uso de galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 para la producción de sistemas terapéuticos transdérmicos . 16.- El uso de galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 para la producción de un fármaco para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho. 17.- El uso de galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 para la producción de un fármaco para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 18.- El uso de galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia del alcohol. 19.- El uso de galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 para la producción de un fármaco para le tratamiento de dependencia de la nicotina . 20 - Una preparación farmacéutica caracterizada porq ue comprende la ga lantamina de acuerdo a la reivindicación 12 , además de auxiliares farmacéuticos conocidos per se . 21 - La preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizada porque es para aplicación tópica . 22.- La preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada porque es para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho. 23.- La preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 24 - La preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada porque es para el tratamiento de dependencia del alcohol. 25 - La preparación farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada porque es para el tratamiento de dependencia de la nicotina . 26.- Un procedimiento para el tratamiento terapéutico del organismo humano, caracterizado porque se utiliza la galantamina de acuerdo a la reivindicación 12 o una preparación farmacéutica de acuerdo a cualesquiera reivindicaciones 20 ó 21 .