MXPA97006622A - Oxadiazoles procineticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I) una forma de N-óxido, una forma de adiciónácida farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica, en donde:R1 es hidrógeno o halógeno;R2 es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6;R3 es hidrógeno;o R2 y R3 tomados juntos pueden formar un radical alcanodiilo de C2-3 en donde uno o másátomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo de C1-4;R4 es hidrógeno, hidroxi o alquiloxi de C1-6;X es un radical bivalente de la fórmula (a-1) (a-2), L es un radical de la fórmula:-Alk-R5(b), -Alk-O-R6(c), Alk es alcanodiilo de C1-12;R5 es hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo de C1-6, alquilsulfinilo de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6, arilo, arilcarbonilo, tetrahidrofurano, dioxolano, dioxolano substituido con alquilo de C1-6, dioxano, dioxano substituido con alquilo de C1-6;R6 es hidrógeno, arilo, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6;arilo se define como fenilo o fenilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-6 o alquiloxi de C1-6.

Description

OXñDIflZOLES PROCINETICOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de oxadiazol procinéticos novedosos. Además, se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de loe mismos como un medicamento, en particular en las condiciones que involucran una movilidad disminuida del colon. EP-0,076,530, EP-0,389,037 y EP-0,445,862 describen derivados de N-(4-piperidinil)benzamida que tienen propiedades estimulantes de la movilidad gastrointestinal. UO-94/12494 describe el uso de dimetilbenzofuranos y di etilbenzopiranos como 5-HT3 antagonistas. UO 93/02677 describe oxadiazoles como 5--HT4 antagonistas receptores. UO 94/08994 describe un número de derivados de éster bicíclico benzoico l-butil-4-piperidinilmetil substituidos como 5-HT* antagonistas receptores. UO 94/08995 describe otros derivados de éster bicíclico benzoico l-butil-4-piperidinilmetil substituidos como 5-HT4 antagonistas receptores. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos de la técnica anterior por la presencia de una porción de oxadiazol que está ligada directamente al anillo de piperidinilo. Los presentes compuestos muestran de manera inesperada propiedades estimulantes de la movilidad intestinal favorables. Más en particular, muestran efectos que mejoran la movilidad en el colon. Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula Las formas de N-óxido, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicarnente isoméricas de las mismas, en donde: Rl es hidrógeno o halógeno R2 es alquilo de C?~6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2 -6 ; R3 es hidrógeno; o R2 y R3 juntos pueden formar un radical de alcanodiilo de C2-C3 en donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo de C1-4; R* es hidrógeno, hidroxi o alquiloxi de Ci-ß X es un radical bivalente de la fórmula (a-1) (^ L es un radical de la fórmula: -Alk-RS ib), -Alk-O-R* (c), Alk es alcanodiilo de C1-12; RS es hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo de Ci ~g , alquilsulfinilo de Ci -6 , alquilsulfonilo de Ci -6 , arilo, arilcarbonilo, tetrahidrofurano, dioxolano, dioxolano substituido con alquilo de Ci-ß, dioxano, dioxano substituido con alquilo de Ci-ß; R6 es hidrógeno, arilo, alquilo de Ci -& , hidroxialquilo de Ci -& , alquilcarbonilo de Ci-ß; Arilo se define corno fenilo o fenilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de Ci -& o alquiloxi de Ci -ß . Corno se usa en las definiciones anteriores halógeno es genérico a flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C?-« define radicales de hidrocarburo saturados rectos y ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, y similares; alquilo de Ci-ß define alquilo de C1-4 y los homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales co o, por ejemplo, pentilo, hexilo y similares; alq?enilo de C2-6 define radicales de hidrocarburo rectos o ramificados que tienen una ligadura doble y que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-?ropenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; alquinilo de C2-6 define radicales de hidrocarburo rectos o ramificados que tienen una ligadura triple y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-metil-2-butinilo y similares; alcanodiilo de C2-3 define radicales de hidrocarburo bivalentes rectos o ramificados que contienen de 2 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo y similares; alcanodiilo de C1-12 define alcanodiilo de C2-3, el homólogo inferior, es decir, 1,1-metanodiilo, y los homólogos superiores que tienen de 4 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo, 1,11-undecanodiilo, 1,12-dodecanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionó antes deben comprender las formas de sal acida de adición no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Las últimas pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidráulicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succinico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosul fónico, bencenosul ónico, p-toluenosul fónico, ciclá ico, salicílico, p-aminosalicílico, parnóico y similares. El término sal de adición como se utiliza también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) así corno las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos, por ejemplo, son hidratos, alcoholatos y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante el tratamiento con álcali en la forma de base libre. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utilizó antes define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas que contienen todos los diaestereórneros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los substituyentes en los radicales saturados, cíclicos, bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) obviamente se deben encontrar dentro del alcance de esta invención.

Las formas de N-óxido de los compuestos de la fórmula (I) deben comprender aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan en el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde el nitrógeno de piperidina es N-oxidado. Cuando se utilice más adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)" debe incluir también las formas de N-óxido, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoqui icamente isoméricas de las mismas. Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde R* es hidrógeno. Otro grupo de compuestos interesantes abarca aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde R es halógeno, de preferencia cloro. También los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde L es un radical de la fórmula (b) en donde RS es de preferencia ciano o tetrahidrofurano; o L es ?n radical de la fórmula (c) en donde ß es de preferencia alquilo de Ci-ß , hidroxialquilo Ci-e , o fenilo substituido con un halógeno. Los compuestos particulares son aquellos en donde R2 y R3 juntos forman un radical de alcanodiilo de C2-3, preferiblemente un radical de etanodiilo, en donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo de C1-4. También los compuestos particulares son aquellos compuestos en donde R2 es alquilo de Ci-ß, adecuadamente metilo, y 3 es hidrógeno. Loe compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Rl es cloro; R2 es metilo; R3 y R4 son hidrógeno; L es un radical de la fórmula (b) en donde RS es tetrahidrofurano, o un radical de la fórmula (c) en donde R es 4-fluoro enilo. También los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Rl es cloro; R2 y R3 juntos forman un radical de etanodiilo disubstituido gémina ente con metilo; R* es hidrógeno; y L es un radical de la fórmula (b) en donde RS es ciano. Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es cloro; R2 y R3 juntos forman un radical de etanodiilo; R* es hidrógeno; y L es un radical de la fórmula (c) en donde Rß es metilo. Loe compuestos muy preferidos son: 2-cloro-5-metoxi-4-C3-Cl-C(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-l ,2,4-oxadiazol-5-il3bencenarnina; 5-cloro-2,3-dihidro-7-C3-Cl-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-l,2,4-oxadiazol-5-il3-4-benzofuranamina; 5-cloro-2,3-dihidro-7-C5-Cl-(3-metoxipropil)-4-?iperidinill-1 ,2, -oxadiazol-3-il_f-4-benzofuranamina; las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas. A fin de simplificar las representaciones estructurales de los compuestos de la fórmula (I) y ciertos materiales de partida e intermediarios de los mismos, el radical sera representado más adelante por el símbolo D. En las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse de la mezcla de reacción y, de ser necesario, purificarse además de conformidad con las metodologías conocidas por lo general en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, destilación, cristalización, trituración y cromatografía. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse N-alquilando una piperidina de la fórmula (II), en donde D es como se definió antes, con ?n intermediario de la fórmula (III), en donde U1 es un grupo saliente apropiado tal corno, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi , 4-metilbencenosulfoniloxi y los grupos salientes similares. La reacción de N-alquilación de (II) y (III) se lleva a cabo convenientemente siguiendo los procedimientos de alquilación conocidos en la técnica.

N~alquilación L-Ui + H--D (I) (III) (II) Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar también convirtiendo los compuestos de la fórmula (I) uno en el otro. Los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo por lo general haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, o peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxóico o ácido bencenocarboperoxóico halógeno substituido por, por ejemplo, ácido 3-clorobenceno-carboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquil idroperóxidos, por ejemplo, t. butil hidroperó ido. Loe solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etano y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes.

Los intermediarios de la fórmula (II), en donde X es un radical de la fórmula (a-1), dichos intermediarios estando representados H-D* (II-a-1), pueden derivarse de una piperidina substituida apropiadamente de la fórmula (IV) con un éster carboxílico intermediario de la fórmula (V), en donde R? es alquilo de Ci-ß, siguiendo los procedimientos de ciclización conocidos en la técnica, y removiendo subsecuentemente el grupo protector P, siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica. P representa un grupo protector removible tal corno alquilcarbonilo de Ci -C« , alquiloxicarbonilo de Ci -C_; , fenilrnetilo, y los grupos N-protectores similares conocidos en la técnica.

P (V) Los intermediarios de la fórmula (II), en donde X es un radical de la fórmula (a-2), dichos intermediarios estando representados por H-D2 (II-a-2), pueden derivarse de una piperidina substituida apropiadamente de la fórmula (VI), en donde R7 es alquilo de C?-6, con un intermediario de la fórmula (VID, siguiendo los procedimientos de ciclización conocidos en la técnica, y removiendo subsecuentemente el grupo protector P, corno se definió antes, siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica.

Los intermediarios de la fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VIII) con hidroxilamina en un solvente inerte a la reacción en presencia de una base fuerte, por ejemplo, metóxido de sodio.

(V?D v Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse también mediante la formación de oxadiazol en una manera análoga como se describe para los intermediarios (II-a-1) y (II-a-2) . Los esteres carboxílicoe intermediarios de la fórmula (V) pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes siguiendo los procedimientos de la formación de éster conocidos en la técnica. Dichos ácidos carboxílicos correspondientes se conocen de, por ejemplo, EP-0,075,530, EP-0,389,037 y EP-0 , 445 , 86 . Los intermediarios de la fórmula (VID pueden prepararse deshidratando un intermediario de la fórmula (VIII) usando ?n agente deshidratante apropiado tal co o, por ejemplo, pentóxido fósforo, oxicloruro fósforo o tionilcloruro, y haciendo reaccionar subsecuentemente el nitrilo así formado con hidroxilamina en un solvente inerte a la reacción y en presencia de una base fuerte tal como, por ejemplo, metóxido de sodio .

(Vffl) (vn) Los race atos de los compuestos de la fórmula ( I) , o cualquiera de los otros intermediarios, pueden resolverse también en sus isómeros ópticos, mediante la aplicación de las metodologías conocidas en la técnica. Los diaestereoisomeros pueden separarse mediante métodos de separación física tales corno técnicas de cristalización y cromatografía selectivas, por ejemplo, distribución de corriente de conteo, y los enantiómeros pueden separarse uno del otro mediante la cristalización selectiva de sus sales diaestereopnéricas con ácidos enantioméricamente puros o sus derivados enantioméricamente puros. Los compuestos de la fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades estimulantes de la movilidad intestinal favorables. En particular, los presentes compuestos muestran efectos significativos que mejoran la movilidad en el intestino delgado y grueso. El efecto estimulante de los presentes compuestos de la fórmula (I) en la movilidad del sistema intestinal, en particular los efectos que mejoran la movilidad en el colon, pueden probarse mediante la prueba "Colon Motility in the Conscious Dog" co o se describe más adelante. En vista de sus propiedades útiles que mejoran la movilidad intestinal, los presentes compuestos pueden formularse en formas diferentes para los propósitos de administración. Como composiciones farmacéuticas apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administrar sistémicamente fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal acida de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosis unitaria adecuada, de preferencia, para la administración oral, rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales corno, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis oral unitaria más ventajosa, en el cual caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en donde el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables pueden prepararse también en el cual caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que mejora la penetración y/o un agente h?rnidi ficante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, los cuales aditivos no provocan un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse en varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérrnico, co o una mancha, o como un ungüento. Las sales acidas de adición de los compuestos de la fórmula (I) debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la forma de base correspondiente, son más adecuadas obviamente en la preparación de composiciones acuosas. Es ventajoso en especial formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en la forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria como se utiliza en la especificación y reivindicaciones en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas corno dosis unitarias, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, c?charaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para estimular la movilidad del sistema intestinal y, en particular su capacidad para mejorar la movilidad del colon, los presentes compuestos son útiles para normalizar o mejorar el vaciado intestinal en sujetos que sufren de una movilidad distorsionada, por ejemplo, una peristasis disminuida del intestino delgado y/o grueso. En vista de la utilidad de los compuestos de la fórmula (I), la presente invención provee también un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de perturbaciones de movilidad del sistema intestinal tales como, por ejemplo, pseudo-obstrucción, y en particular tránsito impedido del colon. Dicho método comprende la administración sisté ica de una cantidad efectiva que estimula el intestino de un compuesto de la fórmula (I) a animales de sangre caliente. De esta manera, se provee el uso de ?n compuesto de la fórmula (I) como medicamento, y en particular el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar las condiciones que involucran una movilidad disminuida del colon.

Aquellos expertos en el tratamiento de dichas perturbaciones de movilidad pueden determinar la cantidad efectiva estimulante a partir de los resultados de prueba presentados más adelante. Una cantidad efectiva sería de alrededor de 0.01 rng/kg a aproximadamente 10 ng/kg en peso del cuerpo, muy preferido de alrededor de 0.1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg en peso del cuerpo. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de entre dos a cuatro ingestiones por día. Los siguientes ejemplos deben ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención. En lo sucesivo, "DIPE" significa éter diisopropílico y "RT" significa temperatura ambiente.

PARTE EXPERIMENTAL A. Preparación de Compuestos Intermediarios EJEMPLO 1 Se agregó en forma de gotas ácido sulfúrico (18 mi) a metano (90 mi) enfriado. Se agregó ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico (20 g) a la mezcla la cual se agitó y refluyo subsecuentemente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y alcalizó con CH3OH/NH3. El solvente se evaporó y el residuo se agitó en agua. El precipitado se filtró y lavó con agua y DIPE. El sólido restante se secó, rindiendo 17.2 g (81%) de 4-arnino-5-cloro-2 , 3-dihidro-7-benzof?rancarboxilato de metilo (intermediario 1; pf. 135.4°C).

EJEMPLO 2 Se agregó etano (150 mi) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (17.25 g) en agua (48 mi). Se agregó 4-ciano-l-piperidinocarboxilato de etilo (45 g) y la mezcla se enfrió. Se agregó en forma de gotas metóxido de sodio (44.4 g) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente evaporó, rindiendo 25 g (40%) de 4-Camino(hidroxiimino)metil]-l-piperidinocarboxilato de etilo. Esta fracción se redisolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propano. El precipitado se filtró y secó, rindiendo 22 g (35%) de clorhidrato de 4-[amino(hidroxiimino)metilJ-1-piperidino-carboxilato de etilo (intermediario 2).

EJEMPLO 3 a) Una mezcla del intermediario 2 (10.07 g) , etóxido de sodio (5.42 g) y tamices moleculares (45 g) en etano (150 mi) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El intermediario 1 (9.1 g) se agregó y la mezcla de reacción se agitó y refluyó durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y se evaporó el filtrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente evaporó, rindiendo 11.6 g (74%) de 4-C5-(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuraniD-l,2,4-oxadiazol-3-ilK-l-piperidinocarboxilato de etilo (intermediario 3; pf. 162.4ßC). b) Una mezcla del intermediario 3 (lOg) e hidróxido de potasio (14 g) en 2-propano (200 mi) se agitó y refluyó durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente evaporó. Se agregó agua al residuo y evaporó una vez más. El residuo se agitó en agua y el precipitado resultante se filtró, lavó con agua y purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3?H/ H3 )90/10) . Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente evaporó, rindiendo 5.14 g (64%) de 5-cloro-2,3-dihidro-7-C3-(4-?iperidinil)-l,2,4-oxadiazol-5-il3-4-benzof?ranarnina (intermediario 4; pf. 219.0°C). De la misma manera corno el intermediario 4 se preparó del intermediario l,5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[3-(4-?i?eridinil)-l,2,4-oxadiazol-5-il3-4-benzofuranamina (intermediario 5; pf. 198.8°C) se preparó de 4-arnino~5~cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxilato de etilo; y 2-cloro-5-metoxi-4-C3-(4-?iperidinil -l,2,4-oxadiazol-5-ilübencenamina (intermediario 6; pf. 160.2°C) se preparó a partir de 4- C 5-9 -arni no- 5 -cloro- 2 -metox i feni 1-1, 2, 4 -oxadiazol -3-il]-l-piperidinocarboxilato de etilo.

EJEMPLO 4 a) Se agregó trietilamina (0.16 moles) a una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico (0.16 moles) en cloroformo (600 mi) a una temperatura menor de 10°C. Se agregó después cloroforrnato de etilo (15.3 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos, al mismo tiempo enfriando en un baRo helado. El amoniaco gaseoso se dejó burbujear a través de la mezcla y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó consecutivamente con agua; 5% de solución de NaOH, y agua una vez más, y se secó, rindiendo 23.5 g (69%) de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxiamida (intermediario 7). b) Se agregó el intermediario 7 (0.12 moles) a oxicloruro fósforo (120 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 100°C. La mezcla se enfrió y el solvente evaporó. El residuo se agregó a hielo y la mezcla fue extraída con CH2CI2 y metano. La capa orgánica se secó sobre t S0« , se filtró y el solvente evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente evaporó, rindiendo 14.5 g (63%) de 4-a ino-5-cloro-2, 3-dihidro- -benzofuranearbonitrilo (intermediario 8). c) Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (5.3 g) en metano (80 rnl ) se agregó a una solución de sodio (1.75 g) en metano (80 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y lavó con metano (80 mi). Se agregó en forma de porción el intermediario 8 (14.5 g) al filtrado. La mezcla de reacción se agitó y refluyó durante 7 horas. La mezcla se enfrió y el solvente evaporó el residuo se disolvió en 2-?ropanona y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HC1/2-propano. La mezcla primero se dejó hervir, después de lo cual se enfrió a 0°C. El precipitado se filtró y secó, rindiendo 14 g (70%) de monoclorhidrato de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N'-hidroxi-7-benzofurancarboxiimidamida (intermediario 9). d) Una mezcla del intermediario 9 (13.5 g), etóxido de sodio (7.5 g) y tamices moleculares 4 A (30 g) en etano (120 mi) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 4-piperidinocarboxilato de etilo (5.2 g) y la mezcla de reacción se agitó y refluyó durante 6 horas. La mezcla se 00 enfrió, filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3?H/NH3 ) 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente evaporó. Se cristalizó una muestra (1 g) a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y secó, rindiendo 0.5 g (19.4%) de 5-cloro-2,3-dihidro-7-C5- (4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazol-3-il3-4-benzofuranamina (intermediario 10). De la misma manera co o el intermediario 10 se preparó a partir de ácido 4-arnino-5-cloro-2,3-dihidro-7~ benzofurancarboxílico, se preparó 5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dirnetil-7-C5-(4-piperidinil)-l,2,4-oxadiazol-3-il3~4-benzof?rana ina (intermediario 11; pf. 230.8ßC) a partir de 4-arnino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurancarboxilato. Se preparó 2-cloro-5-metoxi-4-C5-(4-piperidinil )-l,2,4-oxadiazol-3-il3bencenamina (intermediario 12; pf. 174.2°C) a partir de monoclorhidrato de 4-arnino-5-cloro-2~ metoxi-N'-hidroxi-7-bencenocarboxiimidamida, descrito en UO 93/02677, siguiendo el mismo procedimiento 4 d) .

B. Preparación de los compuestos de la fórmula (I) EJEMPLO 5 Se agitó una mezcla de éter metil (3-cloropropílico) (1.6 g), intermediario 4 (3.9 g), trietilamina (5 mi) y yoduro de potasio (una cantidad catalítical en dimetilformamida (60 rnl) durante 48 horas a 60ßC. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente evaporó. El residuo fue dividido entre CH2CI2 y una solución de NaCl acuosa saturada. La capa orgánica fue separada, secada sobre hgSO? , filtrada y el solvente evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Las fracciones deseadas fueron recolectadas y el solvente evaporó. El residuo se solidificó en DIPE, filtró, disolvió en 2-propano y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HC1/2-propano. El precipitado se filtró y secó, rindiendo 1.14 g (22.1% de onoclorhidrato hemihidrato de 5-cloro-2,3-dihidro-7-[3-[l-(3-metoxipro?il)-4-piperidinil3-l,2,4-oxadiazol-5~il3~4~ benzofuranami a (compuesto 1; pf. 244. °C).

EJEMPLO 6 Se agitó una mezcla del intermediario 5 (4 g) , 4-bromobutanonitrilo (2.2 g) y trietilamina (4.2 mi) en dimetilformamida (70 mi) durante 2 horas a 70°C. La mezcla se enfrió y el solvente evaporó. El residuo se dividió entre CH2CI2 y NH2/H2O. La capa orgánica se separó, secó sobre MgS0« , filtró y el solvente evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones deseadas fueron recolectadas y el solvente evaporó. El residuo se solidificó en DIPE a 0°C, filtró y secó, rindiendo 1.89 g (38%) de 4-C5-(4-arnino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil) -1,2,4-oxadiazol~3-i.l.3-l-piperidinobutanonitrilo (compuesto 3; pf. 151.4°C) .

EJEMPLO 7 Se agitó y refluyó una mezcla de rnesilato de tetrahidrofurfurilo (2.34 g), intermediario 12 (2.7 g) y carbonato de sodio (2.8 g) en 4-metil-pentanona (180rnl) durante 24 horas. Se agregó más mesilato de tetrahidrofurfurilo (1 g) y la mezcla de reacción se agitó y refluyó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrío, lavó con agua, secó sobre MgS0« , filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y secó, rindiendo 1.34 g (39%) de 2-cloro-5-metoxi-4-C5-Cl-C (tetrahidro-2-furanil)metil3-4-piperidini. -l,2,4-oxadiazol-3-il3bencenarnina (compuesto 7; pf. 148.5°C).

C. Ejemplo farmacológico EJEMPLO 8: MOVILIDAD DEL COLON EN EL PERRO CONSCIENTE Se implantaron perros sabueso hembra, que pesan de 7 a 17 kg, con transductores de fuerza iso étrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Para estudiar la movilidad del colon, los transductores se suturaron en el colon a 8, 16, 24 y 32 cm de distancia de la válvula ileocecal. Se dejaron los perros en un periodo de recuperación de por lo menos dos semanas. Se iniciaron experimentos después de un periodo de ayuno de ± 20 horas, durante el cual estaba disponible agua ad libitu . Durante los experimentos, los perros podían moverse en sus jaulas, gracias al sistema telemétrico (inalámbrico). Las jaulas fueron construidas en una habitación especial, provistas con vidrio diáfano en una dirección, es decir, el observador puede ver los perros mientras que los perros no pueden ver al observador. Mediante este sistema fue posible observar los perros para cambios de comportamiento y para determinar los casos de defecación. La información a partir de los transductores se transmitió en forma digitalizada por una caja transmisora pequeña construida especialmente. Esta caja fue colocada en una chaqueta puesta por el perro. Se recibieron las señales mediante un micrófono sobre cada jaula y se transmitieron a un sistema de computación central. Uno de los parámetros en esta prueba es la defecación de los perros. Durante las primeras tres horas después de la administración del compuesto de prueba, los perros fueron observados para determinar cuando ocurría la defecación. Los compuestos 1, 2 y 8 indujeron la defecación en 60% o más de los animales de prueba a una dosis de administración de 0.31 mg/kg durante aquellas primeras tres horas.

D. Ejemplos de Composición Las siguientes formulaciones ejemplifican las composiciones farmacéuticas típicas en una forma de dosis unitaria adecuada para la administración sisté ica o tópica a animales de sangre caliente de conformidad con la presente invención. "Ingrediente Activo" (A. I.) corno se utiliza en estos ejemplos se refiere a un compuesto de la fórmula (I), una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma eetereoq?ímicarnente isomérica del mismo.

EJEMPLO 9: SOLUCIONES ORALES Se disolvieron 9 g de -hidroxibenzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 1 de agua purificada hirviendo. En 3 1 de esta solución se disolvieron primero 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y después 20 g del A. I. La última solución se combina con la parte restante de la primera solución y 12 1 de 1,2, 3-?ropanotriol y 3 1 de sorbito 70% de la solución se agregan a la isma. Se disuelven 40 g de sacarina de sodio en 0.5 1 de agua y se agregan 2 mi de frambuesa y 2 mi de esencia de uva espina. La última solución se combina con la primera, se agrega agua q.s. a un volumen de 20 1 dando una solución oral que comprende 5 rng del A. I. por cucharadita (5 mi). La solución resultante se llena en contenedores adecuados.

EJEMPLO 10: CAPSULAS Se agitan juntos vigorosamente 20 g del A. I-, 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0.8 g de bióxido de silicio coloide, y 1.2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se llena subsecuentemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, cada una que comprende 20 mg del A. I..

EJEMPLO 11: TABLETAS REVESTIDAS CON PELÍCULA Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla de 100 g del A.I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y después de hu idifica con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, seca y tamiza una vez rnás. Después, se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime en tabletas, dando 100.000 tabletas, cada una comprendiendo 10 mg del ingrediente activo. Revestimiento A una solución de 10 g de rnetilcelulosa en 75 mi de etano desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 rnl de diclorometano. Después, se agregan 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1,2,3-propanotriol. Se funde y disuelve 10 g de polietilen glicol en 75 mi de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y después se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspeneión de color concentrado y todo ee hornogeneiza. Los núcleos de tableta se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula una forma de N-óxido, una forma cida de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicarnente isomérica, en donde: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; R3 es hidrógeno; o R2 y R3 juntos pueden formar un radical de alcanodiilo de C2-3 en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo de C1-4; R* es hidrógeno, hidroxi o alquiloxi de Ci-ß ; X es un radical bivalente de la fórmula
3. N-O O-N N ^N (a-1) (a-2) L es un radical de la fórmula: -Alk-R5 (b), -Alk-O-R* (c), Alk es alcanodiilo de C1-12; Re es hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo de C?-ß> alquilsulfinilo de C1-6, alquilsulfonilo de Ci -& , arilo, arilcarbonilo, tetrahidrofurano, dioxolano, dioxolano substituido con alquilo de C1-6, dioxano, dioxano substituido con alquilo de Ci-ß; Rß es hidrógeno, arilo, alquilo de Ci -& , hidroxialquilo de Ci-ß, alquilcarbonilo de Ci-ß; arilo se define como fenilo o fenilo substituido con hasta tres substituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de Ci-ß o alquiloxi de Ci-e. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R* es cloro. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R* es hidrógeno. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es cloro; R2 es metilo; R3 y R* son hidrógeno; y L es un radical de la fórmula (b) en donde R5 es tetrahidrofurano, o un radical de la fórmula Ce) en donde Rß es 4-fl?orofenilo. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R* es cloro; R2 y R3 juntos forman un radical de etanodiilo; R* es hidrógeno; y L es un radical de la fórmula (c) en donde fíß es metilo. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto se selecciona a partir de 2-cloro-5-metoxi-4-C3-Cl-C (tetrahidro-2- f?raniD etil3-4-piperidinil3-l,2,
4. 4-oxadiazol-5-il bencenamina;
5. 5-cloro-2,3-dihidro-7-r3-C.l-(3-rnetoxipropil)-4-piperidinil -l,2,4-oxadiazol-5-il -4-benzofuranamina; 5-cloro-2,3-dihidro-7- [5-Cl-(3-metoxipro?il)-4-piperidinil3-l ,2, 4-oxadiazol-3-il -4-benzofuranamina; las formas de N-óxido, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas. 7.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto corno se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 8.- Un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de ?n compuesto como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 9.- Un compuesto como se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usarse como un medicamento. 10.- Un intermediario de la fórmula una forma estereoquímicamente isomérica, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma en donde R* , R2 , R3 , R< y X son útiles como se definió en la reivindicación 1. 11.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque un intermediario de la fórmula (II) se alquila con ?n intermediario de la fórmula (III), N-alquilaci?n L-Ul + H--D (I) (III) (II) y convierte opcionalmente los compuestos de la fórmula (I) uno en el otro mediante una reacción de transformación de grupo funcional; y, si se desea, convierte un compuesto de la fórmula (I) en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, convierte una sal acida de adición en una forma de base libre con álcali; y/o prepara formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de oxadiazol novedosos de la fórmula (I), las formas de N-?xido, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde Rl es hidrógeno o halógeno; R2 ee alquilo de C?-6 / alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 ; R3 es hidrógeno; o R2 y R3 juntos pueden formar un radical de alcanodiilo de C2-3 en donde uno o dos átomos de hidrógeno puede reemplazarse por alquilo de Ci - ; R* es hidrógeno o alquiloxi de Ci-ß ; X es un radical bivalente de la fórmula Ca-1), o (a-2), L es un radical de la fórmula -Alk-R5 o -Alk-0-R6 , Alk es alcanodiilo de C1-12; R5 es hidrógeno, ciano, alquilcarbonilo de Ci-ß , alquilsulfinilo de C1-6 alquilsulfonilo de Ci-ß, arilo, arilcarbonilo, tetrahidrofurano, dioxolano, dioxolano substituido con alquilo de C1-6/ dioxano, dioxano substituido con alquilo de Ci-ß ; R6 es hidrógeno, arilo, alquilo de Ci-s, hidroxialquilo de C1-6 , alquilcarbonilo de Ci-ß ; arilo se define como fenilo o fenilo subetituido con hasta tres substituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de Ci-e o alquiloxi de Ci-ß ; se refiere además a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de los mismos como un medicamento, en particular en las condiciones que involucran una movilidad disminuida del colon. BS/apro*1prn*arnm* P97/709F