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MXPA97006605A - Derivados de indol como antagonistas de los aminoacidos exitadores - Google Patents

Derivados de indol como antagonistas de los aminoacidos exitadores

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Publication number
MXPA97006605A
MXPA97006605A MXPA/A/1997/006605A MX9706605A MXPA97006605A MX PA97006605 A MXPA97006605 A MX PA97006605A MX 9706605 A MX9706605 A MX 9706605A MX PA97006605 A MXPA97006605 A MX PA97006605A
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MX
Mexico
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formula
group
broad
solution
ethenyl
Prior art date
Application number
MXPA/A/1997/006605A
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English (en)
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MX9706605A (es
Inventor
Conti Nadia
Di Fabio Romano
Feriani Aldo
De Magistris Elisabetta
Original Assignee
Glaxo Wellcome Spa
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Publication date
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Application filed by Glaxo Wellcome Spa filed Critical Glaxo Wellcome Spa
Publication of MXPA97006605A publication Critical patent/MXPA97006605A/es
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Abstract

Se describen los compuestos de la fórmula (I):o una sal, o unéster metabólicamente lábil del mismo, y los procesos para su preparación, su uso en medicina y los intermediarios para usarse en su preparación.

Description

DERIVADOS DE INDOL COMO ANTAGONISTAS DE LOS AMINOÁCIDOS EXITADORES Esta invención se refiere a los nuevos derivados de indol, a los procesos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. En particular, ésta se refiere a los derivados de indol que son antagonistas potentes y específicos de los aminoácidos excitadores.
El documento W092/16205 describe los derivados de 2-car boxiindol 3-subst i uidos , los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. El documento W092/21153 también describe los nuevos derivados de 2-car box'iindol 3-subst i tuidos , los cuales son antagonistas potentes en el sitio de enlace de glicina, insensible a la estricnina, localizado en ?1 complejo del receptor del N-raeti 1 -D-aspar tato (NMDA) y de aquí que son útiles en el trat amento de enfermedades neurodegenerativas .
REF: 25500 Se ha encontrado ahora un nuevo grupo adicional de derivados de 2-car box i indol 3-substituidos , que tienen una actividad antagonista específica en el sitio de enlace de glicina insensible a la estricnina, localizado sobre el complejo del receptor NMDA, aunado con un perfil de actividad farmacológica ventajosamente inesperado .
En consecuencia la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (0 o una sal, o un éster metaból icamente lábil del mismo, en donde R representa un grupo seleccionado de halógeno, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, ciano, S02RA ° COR,, en donde R, representa hidroxilo, metoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; m es cero o un número entero 1 ó 2; A representa un grupo etinilo o etenilo opcionalmente substituido ; R, representa hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico, opcionalmente substituidos; R~ representa hidrógeno o alquilo; o R, y R- junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R3 representa hidrógeno o alquilo; n es cero o un número entero de 1 a 4; X = 0 ó S. Los compuestos representados por la fórmula (I) pueden existir en más de una forma isomérica, y todos los posibles isómeros se incluyen en la fórmula (I). De este modo, cuando el grupo A en el compuesto de la fórmula (I) es un grupo etenilo opcionalmente substituido, pueden existir los isómeros cis(Z) y (E) trans, y la invención incluye todos los isómeros tales, y una mezcla de los mismos. Para el uso en medicina las sales de los compuestos de la fórmula (I) serán las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. No obstante, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, a no ser que se establezca de otro modo, las referencias a las sales incluyen las sales fisiológicamente aceptables y las sales no fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Las sales fisiológicamente aceptables, apropiadas de los compuestos de la invención, incluyen las sales por adición de base, y en donde sea apropiado, las sales por adición de ácido. Las sales por adición de base, fisiológicamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la fórmula (I), incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como las sales de sodio, de potasio, de calcio, y de magnesio, y las sales de amonio, formadas con aminoácidos (por ejemplo lisina y arginina) y bases orgánicas (por ejemplo, procaína, fenilbencilamina, etanolamina, dietanolamina y N-metil-glucosamina) . Los compuestos de la fórmula (I) y/o las sales de los mismos pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos), y la invención incluye todos los solvatos tales. Será apreciado que los compuestos de la fórmula (I) pueden ser producidos in vivo por el metabolismo de un profármaco apropiado. Tales profármacos incluyen por ejemplo los esteres metabólicamente lábiles, fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I). Estos pueden ser formados mediante esterificación, por ejemplo de cualquiera de los grupos ácido carboxilico en el compuesto progenitor de la fórmula general (I), donde sea apropiado, antes de la protección de _ cualesquiera otros grupos reactivos presentes en la molécula, seguido por la desprotección si es requerido. Los tipos de agrupamiento éster que pueden ser usados como esteres metabólicamente lábiles son aquellos ampliamente usados en la química farmacéutica, y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El término alquilo como se usa en la presente como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario. El término alquilo substituido se refiere al alquilo substituido por uno o más grupos hidroxilo, aminocarbonilo, carboxilo o amino. El término etenilo opcionalmente substituido significa un grupo etenilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 grupos alquilo, o un grupo fenilo opcionalmente substituido, e incluye los isómeros cis y trans. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, 1-metiletenilo , 2-metiletenilo , 1,2-dimetil-etenilo o 1-feniletenilo. El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término cicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejempo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo ó 2-metilciclohexilo. El término arilo se refiere a un grupo fenilo opcionalmente substituido o a un heteroarilo de 5 ó de 6 miembros en el cual el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, y un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo apropiados incluyen furanilo, tiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, y pirimidinilo . El término fenilo opcionalmente substituido se refiere a un grupo fenilo substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, fluoro, cloro, hidroxilo, trifluorometilo, carboxilo o metoxicarbonilo . El término grupo heterocíclico opcionalmente substituido se refiere a un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos apropiados que contienen un hete-roátomo simple incluyen tetrahidropiranilo, por ejemplo 4-tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, por ejemplo 2-ó 3-pirrolidinilo, piperidipilo , por ejemplo 4- ó 3-piperidinils y el derivado N-substituido de los mismos (por ejemplo, N-alquilo tal como por ejemplo metilo o N-acilo, tal como N-alcanoílo, por ejemplo acetilo o N-alcoxicarbonilo , por ejemplo etoxicarbonilo), piperidino o pirrolidino. Los ejemplos de grupos apropiados que contienen 2 heteroátomos incluyen morfolino, tiomor-folino o piperazino. Cuando R.. y R„ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico, éste se refiere a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y cuyo anillo está saturado o contiene 1 ó 2 dobles enlaces. Los ejemplos de grupos saturados, apropiados incluyen morfolino, 2 , 6-dimetilmorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino o N-metilpiperazino . Los ejemplos de grupos heterocíclicos apropiados que contienen 1 ó 2 dobles enlaces incluyen N-imidazolino o N-imidazol. En los compuestos de la fórmula (I) el grupo (CH2) 7NR3XR.R2 puede estar en la posición 2, 3 d 4 en el anillo de fenilo. Convenientemente, éste está en la posición 3 ó 4, y más preferentemente en la posición 4, En los compuestos de la fórmula (I) el grupo X es convenientemente oxigeno. Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde m es 1 ó 2, y dentro de esta clase aquellos en donde R está en la posición 4 y/o 6, son particularmente preferidos. Más preferentemente m es 2. El grupo R es convenientemente un átomo de halógeno y preferentemente un átomo de cloro. Cuando A es un grupo etenilo substituido éste está convenientemente substituido por una substitución simple en la posición 1. Los ejemplos de tales grupos incluyen 1-metiletenilo y 1-feniletenilo . Cuando A es un grupo etenilo opcionalemente substituido éste está convenientemente en la configuración E (isómero trans). Más convenientemente A es un grupo etenilo no substituido, en la configuración E. Los ejemplos de grupos R, apropiados incluyen hidrógeno, alquilo, por ejemplo metilo o etilo, alquilo substituido por carboxilo, por ejemplo carboximetilo, cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo o ciciohexilo, arilo, por ejemplo fenilo (opcionalmente substituido por ejemplo por metoxi) o piridilo, por ejemplo, 3-piridilo, o un grupo heterocíclico, por ejemplo 4-tetra-hidropiranilo. Convenientemente R_ representa hidrógeno o un grupo metilo. El grupo R~ es convenientemente hidrógeno. Un grupo preferido de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde R. representa hidrógeno, metilo, etilo, carboximetilo, fenilo opcionalmente substituido por metoxi, ciclopropilo, ciciohexilo, 4-tetrahidropiranilo ó 3-piridilo, R2 representa hidrógeno o metilo, y H~ representa hidrógeno. Dentro de este grupo de compuestos preferentemente R„ y R_ representan cada uno hidrógeno. Más preferentemente R^ , R_ y R_ representan cada uno hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) en donde n es 2 o más particularmente 1, representa una clase particularmente preferida de los compuestos de acuerdo a la invención. En los compuestos de la fórmula (I) cuando n es cero, convenientemente X es oxigeno, R, es hidróge-no, metilo, fenilo, 3-piridilo, o ciciohexilo, R~ es hidrógeno o metilo y R- es hidrógeno, o más preferentemente, Rj, R2 y cada uno representa hidrógeno. Dentro de este grupo de compuestos, son especialmente preferidos aquellos en donde el grupo (CH2) N CX R,R2 está en la posición 4, A es un grupo etenilo no substituido en la configuración trans, m es 2 y R es cloro en las posiciones 4 y 6. Para los compuestos de la fórmula (I) en donde n es un número entero de 1 a 4, convenientemente R, es hidrógeno, etilo, fenilo opcionalmente substituido por metoxi, carboximetilo, ciclopropilo, 3-piridilo o 4-tetrahidropiranilo y R2 y R~ son hidrógeno. Dentro de esta clase de compuestos, son preferidos aquellos en donde el grupo CH2 ^ RgCXNR^ está en la posición 3 ó 4, n es 2 o más particularmente 1, A es un grupo etenilo no substituido en la configuración trans, m es 2 y R es cloro en las posiciones 4 y 6. Un grupo particularmente preferido de compuestos dentro de esta clase de compuestos, son aquellos en donde X es oxígeno y más particularmente, R. , R2 y R- cada uno representa hidrógeno. Un compuesto particularmente preferido de acuerdo a la invención es ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-2 ' -(4 ' -ureidometilfenilcarba-moil)etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico , y las sales fisiológicamente aceptables del mismo. Los compuestos adicionalmente preferidos de la invención incluyen ácido 4, 6-dicloro-3-[ (E)-2 '-(4 '-etilureidometilfenil-carbamoil )etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-2'-(4'-etiltioureidometilfenil-carbamoil)etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-2,-(4'-fenilureidometil-fenil-carbamoil)etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-2'-(4,-ureidoetilfenil-carbamoi1 )etenil]-l-H-indol-2-carbo ílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4'-fenil-ureido-fenil-carbamoil)etenil ]-l-H-indo1-2-carboxílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[2,-(4'-ciclopropil-ureido-metil-feniIcarbamoil)vinil ]-l-H-indol-2-carboxílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(3'-ureidometil)-fenil-carbamoil )etenil]-l-H-indol-2-carboxílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-[4,-(4"-metoxi-fenilureido-metil )-fenilcarbamoil ]etenil]-l-H-indol-2-carboxílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4' tetrahidro-piran-4"-il-ureido-meti1-feniIcarbamoil )- tenil ]-l-H-indol-2-carboxílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[2f-(4,-nicotin-3'-il-ureido-metil-feniIcarbamoil)-etenil ]-l-H-indol-2-carbo ílico ácido (E)-4,6-dicloro-3-[ 2 * -(4 ' -carboximetil-ureido-meti1-feniIcarbamoil )-etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-2'-( ' -ureidofeniIcarbamoil )-etenil ]-l-H-indol-2-carboxl 1 ico y las sales fisiológicamente aceptables de los aleaos.
- Los compuestos de la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son antagonistas de aminoácidos excitadores. Más particularmente, éstos son antagonistas potentes en el sitio de enlace de glicina insensible a la estricnina, asociado con el complejo del receptor NMDA. Como tales, éstos son antagonistas potentes del complejo del receptor NMDA. Además, los compuestos de la invención muestran un perfil ventajoso de actividad. Estos compuestos son por lo tanto útiles en el tratamiento o prevención de daño neurotóxico o enfermedades neurodegenerativas. De este modo, los compuestos son útiles para el tratamiento de daño neurotóxico el cual sigue a la apoplejía cerebral, apoplejía tromboem-bólica, apoplejía hemorrágica, isquemia cerebral, vaso-espasmo cerebral, hipoglucemia, anaesia, hipoxia, anoxia, paro cardiaco por asfixia perinatal. Los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como: enfermedad de Huntington, demencia senil de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica, un tipo de acidemia glutárica, demencia multi-infarto , estatus epiléptico, daños contusos (por ejemplo, daño a la médula espinal y daño a la cabeza), neurodegeneracidn inducida por infeccidn viral (por ejemplo, SIDA, encefalopa ías), síndrome de Down, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, dolor, migraña, vejiga neurogénica, disturbios de vejiga irritada, dependencia a fármacos, incluyendo síntomas de abstinencia de alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiaze-pina, y emesis. La acción potente y selectiva del compuesto de la invención en el sitio de enlace de glicina insensible a la estricnina, presente sobre el complejo del receptor NMDA, puede ser fácilmente determinada usando procedimientos de prueba convencionales. De este modo, la habi-lidad para enlazarse al sitio de enlace de la glicina, insensible a la estricnina, fue determinada usando el procedimiento de Kishimoto H. y colaboradores, J. Neuro-chem 1981, 37 1015-1024. La selectividad de la acción de los compuestos de la invención para el sitio de gli-ciña insensible a la estricnina fue confirmado en estudios en otros receptores de aminoácidos excitatorios , conocidos, ionotrópicos . De este modo, se encontró que el compuesto de la invención muestra poca o ninguna afinidad para el receptor de ácido caínico (cainato), el receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) o en el sitio de enlace al NMDA. Se ha encontrado también que los compuestos de la invencidn inhiben las convulsiones inducidas por NMDA en ratones, usando el procedimiento de Chiamulera C. y colaboradores, Psychopharmacology (1990) 102, 551-552. La actividad neuroprotectora de los compuestos de la invencidn puede también ser demostrada en la preparación de oclusión arterial cerebral media en ratones. * usando el procedimiento descrito por Chiamulera y colaboradores, European Journal of Pharmacology 216 1992 335-336. En estos experimentos in vivo, los compuestos 5 de la invención muestran sorprendentemente buena actividad, cuando son administrados por la vía intravenosa. La habilidad de los compuestos para inhibir el dolor puede ser demostrada en selecciones analgésicas convencionales, tales como aquellas descritas por J. J. 0 Bennett, J. K. Xie Pain, 1988, 41 87-107. La invención proporciona por lo tanto el uso de un compuesto de la fórmula (I) y/o la sal fisiológicamente aceptable o el éster metabdlicamente lábil del mismo, para el uso en terapia y en particular para el 5 uso como medicamento para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitadores sobre el complejo del receptor de NMDA. La invencidn también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal fisiológica-0 mente aceptable o un éster metabdlicamente lábil del mismo, para la fabricacidn de un medicamento para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitadores, sobre el complejo del receptor de NMDA. De acuerdo a un aspecto adicional, la inven-g cidn también proporciona un método para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitadores sobre el complejo del receptor de NMDA, que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad antagonista de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable o un éster metabdlicamente lábil del mismo. Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que en la presente se hace referencia al tratamiento que se extiende a la profilaxis, asi como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos. Podrá ser apreciado además que la cantidad de un compuesto de la invencidn, requerida para el uso en el tratamiento, variará con la naturaleza de la condición que es tratada, con la ruta de administración y con la edad y la condición del paciente, y al final será a la discreción del médico que atiende. En general, sin embargo, será empleadas dosis para tratamiento de humanos adultos que estarán típicamente en el intervalo de 2 a 800 mg por dia, dependiendo de la ruta de admi-nistracidn. De este modo, para la administracidn parenteral una dosis diaria estará tipicamente en el intervalo de 20 a 100 mg, preferentemente de 60 a 80 mg por día. Para la administracidn oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 200 a 800 mg , por ejemplo de 400 a 600 mg por dia.
La dosis deseada puede ser convenientemente presentada en una dosis simple o como dosis dividida, administrada a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, -uatro o más subdosis por día. Mientras que es posible que, para el uso en terapia, un compuesto de la invención pueda ser administrado como el producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. La invención proporciona de este modo una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster metabólicamente lábil del mismo, con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El portador o portadores deben de ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no dañinos para el 'recipiente de los Bisaos. i Las composiciones de la invencidn incluyen aquellas en una forma espe ialmente formulada para la administracidn oral, bucal, parenteral, inhalación o insuflación, implante, o administracidn rectal. La administracidn parenteral es la preferida. Las tabletas y cápsulas para la administracidn oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sortibol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegradores, por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almiddn de sodio, o agentes humectantes tales como lauril-sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas o aceitosas, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. Tales preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de magnesio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, esteres de aceite, propilenglicol o alcohol etílico; solubilizadores tales como surfactantes, por ejemplo polisorbatos u otros agentes tales como ciclodextrinas; y conservado-res, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo, o ácido ascórbico. Las composiciones pueden también ser formuladas como supositorios, por ejemplo conteniendo bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración bucal, la composicidn puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional. La composicidn de acuerdo a la invencidn puede ser formulada para la administración parenteral mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria en ampolletas, o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden to ar1 formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de solubilización, de estabilización y/o de dispersión, ajustadores de la tonicidad y agentes amortiguadores o ajustadores del pH. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Para la administración mediante inhalación los compuestos de acuerdo con la invención son conveniente-mente distribuidos en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de empaques presurizados , con el uso de un propelente apropiado, tal como diclorodi-fluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros propelentes apropiados, tales como diclorodifluorometano , triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano» dióxido de carbono u otro gas apropiado, o a partir de un nebulizador. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada mediante la provisión de una válvula para distribuir una cantidad medida. Alternativamente, para la administracidn mediante inhalacidn o insuflación, los compuestos de acuerdo a la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del com-puesto! y un portador apropiado, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, empaques de ampollas (blisters), a partir de los cuales el polvo puede ser admi-nistrado con la ayuda de un inhalador o insuflador.
La composicidn de acuerdo a la invencidn puede también ser formulada como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas mediante implante (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio idnico, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble. Las composiciones de acuerdo con la invencidn pueden contener entre 0.1 y 99% del ingrediente activo, convenientemente desde 30 hasta 95% para tabletas y cápsulas, y de 3 a 50% para preparaciones líquidas. Los compuestos de la fórmula general (I) y las sales de los mismos pueden ser preparados mediante métodos generales descritos más adelante en la presente.
En la siguiente descripción, los grupos R, X, n, R,, ^9' ^r son como se definen para los compuestos de la fórmula (I) a no ser que se establezca de otro modo. Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales A es un grupo etenilo opcionalmente substituido se pueden preparar a partir de los compuestos de la fdrmula (II) en los cuales R. , R~, m y n tienen el significado definí-do en la fórmula (I), A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, R5 es un grupo protector carboxílico y R6 representa hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
(ID :1R2NC= (III) RjR^C* XR. (IV) mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (III) en donde X representa oxigeno o azufre, y R.y R~ tienen los significados definidos en la fórmula (I), o son los derivados protegidos de los mismos, o los compuestos (IV) en donde R. y R2 tienen el significado definido en la fórmula (I) o son los derivados protegidos, de los mismos, y R7 es fenoxi opcionalmente substituido, haldgeno, o un grupo imidazol seguido, donde sea necesario, o mediante la eliminación subsecuente del grupo protector de carboxilo R5 y cualquier grupo protector de nitrógeno, Rg. La reacción con el compuesto (III) es conve-nientemente llevada a cabo en un solvente tal como tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso, un haiohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), o acetonitrilo opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura en el intervalo de 0 a 8(5°C. La reacción con el compuesto (IV) se lleva a cabo preferentemente en un solvente tal como un halo-hidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano) o una amida (por ejem-pío, N, N-dimetilformamida) a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente hasta la temperatura * de reflujo del solvente, y opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina. Cuando la reacción se lleva a cabo usando un compuesto de la fórmula (IV) en donde es halógeno, la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura dentro del intervalo de 0 a 60°C. Los grupos protectores de carboxilo R,., apropiados, para el uso en estas reacciones incluyen a los grupos v alilo, alquilo, tricloroalquilo, trialquilsili 1-alquilo o aril etilo, tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo. Cuando Rg es un grupo protector de nitrógeno, los ejemplos de los grupos apropiados incluyen alcoxicar-bonilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo , arilsulfonilo , por ejemplo, fenilsulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo . En un proceso adicional de la invención los compuestos de la fórmula (I), en donde R, m, R- y R tienen los significados definidos anteriormente y A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, se pueden preparar mediante la reacción de un derivado activado del ácido carbox?lico (V) (V) con la amina (VI) (VI) en donde R, , R2, R~, n y X tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son los derivados protegidos de los mismos, seguido donde sea necesario por la eliminación subsecuente del grupo protector de carboxilo Re . y cualquier grupo protector de nitrógeno, R, .
Los derivados activados, apropiados, del grupo carboxilo incluyen los correspondientes haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado tal como un tioéster o el derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como aquel usado en la química de los péptidos, por ejemplo carbonildiimidazol o una diimida tal como diciclohexilcarbodi-imida . La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente aprdtico tal como un hidrocarburo, un halo-hidrocarburo, tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano. Los grupos R. protectores de carboxilo, apropiados para el uso en estas reacciones, incluyen los grupos alilo, alquilo, trifluoroalquilo, trialquilsilil-alquilo o arilmetilo, tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo. Los grupos Rg protectores de nitrógeno, apropiados, incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo, t-butoxi-carbonilo, arilsulfonilo , por ejemplo, fenilsulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo. Los derivados activados del ácido carboxílico (V) se pueden preparar mediante medios convencionales.
Un derivado activado, particularmente apropiado para el uso en esta reacción es el tioéster tal como aquel deri-vado del piridin-2-tiol . Estos esteres se pueden preparar convenientemente mediante tratamiento del ácido carboxílico (V) con 2 , 2 ' -ditiopiridina y trifenilfosfina en un solvente aprótico apropiado, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, un haiohidrocarburo, por ejemplo, diclorometano, una amida, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo. Los compuestos de la fórmula (I) en. donde A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, se pueden también preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VII) en la cual R y m. tienen los significados dados anteriormente, R- es un grupo protector de carboxilo, Rg es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno y R„ es un átomo de hidrdgeno o un grupo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
(Vil) mediante reacción con un reactivo de fdsforo apropiado, capaz de convertir el grupo CR„0 en el grupo en donde n, X, Rg , R2, R, tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I), seguido donde sea necesario o deseado por la eliminación del grupo protector de carboxilo y/o de nitrógeno. Cuando Rg es un grupo protector de nitrógeno, los ejemplos de los grupos apropiados incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo o 2-trimetil-sililetoximetilo o arilsulfonilo , por ejemplo, fenilsulfonilo . Los grupos protectores de carboxilo, apropiados, incluyen los grupos alilo, alquilo, tricloroalquilo, trialquilsililalquilo o arilmetilo, tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo. En una modalidad de este proceso, la reacción se puede llevar a cabo usando un iluro de fósforo de la fórmula (VIII) (R,),P-CHCONH (VIII) en donde Rg es un grupo alquilo o fenilo, y R , R2 , R3, X y n tienen los significados definidos anteriormente. La reaccidn se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o un éter tal como 1,4-dioxano, y preferentemente con calentamiento, por ejemplo, de 40 a 120°C. En una modalidad adicional del proceso, la reacción se lleva a cabo usando un fosfonato de la fórmula (IX) (IX) en donde R,, representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente substituido; R10 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R, , R2, R tienen los significados definidos anteriormente. La reaccidn se lleva a cabo en un solvente aprótilío tal como tetrahidrofurano y opcionalmente con calentamiento. Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo etenilo se pueden preparar mediante la reaccidn del compuesto (X) en donde R, , 2, Rg, m, n, y X tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son los derivados protegidos de los mismos, R- y g tienen el significado definido en la fórmula (II) con la condición de que R, no sea hidrógeno y R«2 represente un grupo halógeno tal como cloro, con una base fuerte tal como bis(trimetil-silil)amida de litio, seguido por la eliminación de los grupos protectores R- y Rg. La reaccidn se lleva a cabo en un solvente prdtico tal como éter, por ejemplo, tetrahidrofurano y a una temperatura dentro del intervalo de -20 a +20°C. Los grupos protectores R- y R, se pueden eliminar mediante procedimientos convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo etenilo no substituido con la configuración cis, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde A es etinilo o un derivado protector del mismo, mediante reducción usando hidrógeno y paladio o un soporte de carbonato de calcio/dxido de plomo como catalizador, seguido donde sea necesario por la eliminación de cualquier grupo protector. En cualquiera de las reacciones anteriores el grupo Re- protector de carboxilo se puede eliminar mediante procedimientos convencionales conocidos para la elimi-nación de tales grupos. De este modo los compuestos don-donde R,- es un grupo alquilo, éste puede ser eliminado mediante hidrólisis usando un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o hidrdxido de sodio, en un solvente tal como alcanol, por ejemplo, etanol o isopropanol, seguido donde sea deseado o necesario por la adición de un ácido apropiado, por ejemplo, ácido clorhídrico para dar el ácido carboxílico libre correspondiente . En cualquiera de las reacciones anteriores, el grupo protector de nitrógeno se puede eliminar mediante procedimientos convencionales conocidos para la eliminación de tales grupos, por ejemplo mediante hidrólisis acida o alcalina. De este modo, cuando R, es alcoxicarbonilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo o fenilsulfonilo, éste se puede eliminar mediante hidrólisis alcalina usando por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o un alcanol, por ejemplo, isopropanol. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante el tratamiento del ácido correspondiente con una base apropiada en un solvente apropiado. Por ejemplo el álcali y las sales de metal alcalino se pueden preparar a partir de un álcali o un hidróxido de metal alcalino, o el carbonato correspondiente o bicarbonato del mismo.
Alternativamente el álcali o las sales de metal alcalino se pueden preparar mediante hidrólisis directa del derivado protegido carboxílico del compuesto de la fórmula (I), con el álcali o hidróxido de metal alcalino apropiado . Los steres metabdlicamente lábiles de los. compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante esterificación del grupo ácido carboxílico o una sal del mismo, o mediante esterificación trans, usando procedimientos convencionales. El compuesto de la fórmula (II) se. puedje preparar a partir de un derivado activado del ácido carboxilico (V) y la amina (XI) "O -(CHjJnNR?, (XI) en donde ~ tiene el significado definido en la fórmula (I 7 \ Ri es un grupo protector de nitrógeno como se define anteriormente para Rg, usando las condiciones de reaccidn similares para aquellas descritas anteriormente para los compuestos de la fórmula (V) con los compuestos (VI), seguido por la eliminación de los grupos R.- protec-tores de nitrógeno. - Los compuestos de la fdrmula (V) en donde A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula (VII) y un iluro de fósforo (Rg)3P»CH-C02But o el fosfonato (R100)20P-CH(R. , )C02Bu usando • condiciones de reac-ción similares para aquellos descritos anteriormente para la reacción de (VII) con los compuestos de la fórmula (VIII) o (IX), seguido por la eliminación del grupo protector de t-butilo. Los compuestos de la fórmula II en donde R, , R y m tienen los significados definidos en la fdrmula (I), A es un grupo etepilo opcionalmente substituido, n * es 1 a 4, R- es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo y Rg es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, son compuestos novedosos e intermediarios útiles para la preparación de los compuestos correspondientes de la fdrmula (I). De este modo, en un aspecto adicional la invención proporciona los coapuestos de la fdrmula (II) en donde'' R, , R~ y m tienen los significados definidos en la fdrmula (I)» A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, n es 1 a 4, Rc es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo y Rg es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y las sales de los mismos. Los compuestos particularmente útiles de la fórmula (II) son aquellos en donde A es un grupo etenilo en la configuracidn trans, es e, R es cloro en las posiciones 4 y 6, y Rg es hidrógeno, y más particularmente n es 1 ó 2. Convenientemente el grupo (CH?) ^^ está en la posición 4 en el anillo fenilo. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Re y Rg son hidrógeno son también antagonistas potentes y selectivos en el sitio de enlace insensible a la estricnina sobre el complejo del receptor NMDA. Los compuestos de la fórmula (VII) son ya sea conocidos, o se pueden preparar de acuerdo al proceso descrito en la Patente Europea EP No. 568136 y en la Patente Mundial WO 94/204605. Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) son compuestos ya sea conocidos o se pueden preparar mediante métodos análogos a aquellos descritos para los compuestos conocidos. Los compuestos de la fórmula (V) o (VI) son ya sea conocidos o se pueden preparar usando los métodos descritos para los compuestos análogos. ¡ Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VII) y un fosfonato (XII) (MI) usando condiciones de reacción similares para aquellos descritos anteriormente para la reaccidn de (VII) con el fosfonato (IX). Con el fin de que la invención pueda ser más completamente comprendida, los siguientes ejemplos son dados a manera de ilustración únicamente. En los Intermediarios y en los Ejemplos, a no ser que se establezca de otro modo: Los puntos de fusión (p.f.) fueron determinados en un aparato de punto de fusión Gallenkamp y no están corregidos. Todas las temperaturas se refieren a grados « centígrados. Los espectros infrarrojos fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN- H) fueron registrados a 300 MHz, los desplazamientos, químicos se reportan en campo bajo en ppm (d) a partir de Me, Si, usado como estándar interno, y son asignados como singuletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetos (q) o multipletes (m). La cromatografia en columna se llevó cabov sobre gel de sílice (MercK AG Darmstaadt, Alemania). Las siguientes abreviaciones se usan en el texto: EA - acetato de etilo, CH - ciclohexano, DCM - diclorometano. Tic se refiere a cromatografía en capa delgada sobre placas de sílice. Las soluciones se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. rt *"» temperatura ambiente.
Intermediario 1 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-( 2' -ter-butoxicarbonil-etenil)-l-fenilsulfonil-indol Se disolvió hidruro de sodio (0.35 g) en dimetilformamida anhidra (60 ml) y se enfrió a 0°C, posteriormente se agregó una solución de 4 , 6-dicloro-2-etoxi-carbonil-3-(E)-(2 ' -ter-butoxicarboniletenil )-l-H-indol (5.14 g) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reacción se agitó por 45 minutos a 0°C y luego se agregó cloruro de fenilsulfonilo (1.87 ml) y la solucidn se agitd toda la noche a temperatura ambiente. La solución se vacid en una solucidn acuosa 0.5 N de ácido clorhídri-co y se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se lavd con una solucidn de carbonato ácido de sodio y salmuera, luego se secó y se evaporó para obtener el compuesto del titulo coao un sólido amarillo (6.64 g) Rf -=** 0.78 (acetato de et i lo/c lc lohexano =» 1/2 como elu-yente).
RMN-^H (CDClg): 8.05 (1H, d); 8.01 (2H, d); 7.97 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.52 (2H, t); 7.28 (1H, d); 6.15 (1H, d); 4.51 (2H, m) ; 1.50 (9H, s); 1.43 (3H, t). IR (Nujol) (cm"1): 1724 (C-0); 1711.
Intermediario 2 (E)4>6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-(2f-carboxietenil)- 1-fenilsulfonil-indol El Intermediario 1 (6.6 g) se disolvió en ácido fórmico (200 ml) y se agitó por 3 horas, luego se evaporó para proporcionar el compuesto del título (5.8 g).
"RMN-1!! (CDClg): 8.05 (1H, d); 8.01 (2H, d); 7.97 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.52 (2H, t); 7.28 (1H, d); 6.15 (1H, d); 4.51 (2H, m); 1.50 (9H, s); 1.43 (3H, t).
Intermediario 3 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2'-(4,-N-ter-butoxi- carbonilaminometilfenil-carbamoil)etenil]-l-fenilsulfonil- indol El Intermediario 2 (5.14 g) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) y se agregaron disulfuro de 2, 2'-dipiridilo (3.36 g) y trifenilfosfina (4 g). La mezcla de reacción se agitd por 2.5 horas a tempe- ratura ambiente, hasta que la mezcla fue una solución clara. Se agregó posteriormente 4-amino-N-ter-butoxicar-bonil-bencilamina (2.44 g) y la solución se calentó a reflujo por 3.5 horas y toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el sólido se trituró con diclorometano (100 ml) y luego se filtró para proporcionar el compuesto del título (4 g).
RM ^H (DMSO): 10.4 (s amplio, 1H); 8.09 (2H, d); 8.00 (1H, d) 7.95 (1H, d) 7.82 (1H, t); 7.70 (2H, t); 7.62 (2H, d) 7.65 (1H, d) 7.30 (1H, t); 7.18 (2H, d); 6.51 (1H, d) 4.48 (2H, q) 4.06 (2H, d); 1.40 (9H, s); 1.30 (3H, t) Intermediario 4 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2t-(4 '-aminometil-fenilcarbamoil )etenil ]-l-fenilsulfonil-indol El Intermediario 3 (2.5 g) se suspendió en diclorometano (25 ml ) y se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) obteniendo una solución, que se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el sólido se tratd con una solucidn al 10% de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (2.1 g).
RMN--1!! (DMSO): 10.34 (s, 1H) ; 8.07 (2H, d); 8.00 (1H, d); 7.93 (1H, d); 7.80 (1H, t); 7.69 (2H, t); 7.65 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.30 (2H, d), 6.49 (1H, d); 5.00 (2H, vvb); 4.47 (2H, q); 3.73 (2H, s); 1.31 (3H, t).
Interaediario 5 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2'-(4t-ureidometil-feniIcarbamoil )etenil ]-l-fenilsulfonil-indol El Intermediario 4 (2.1 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregd isocianato de trimetilsililo (0.94 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 10°C por 3 horas. Se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla de reacción se agitd toda la noche a temperatura ambiente y luego el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (1.98 g).
RMN^H (DMSO):. 10.36 (s, 1H) ; 8.07 (2H, d); 7.99 (1H, d); 7.93 (1H, d); 7.80 (1H, t); 7.69 (2H, t); 7.64 (2H, d); 7.61 (2H, d); 7.19 (2H, d); 6.50 (1H, d); 6.37 (1H, t); 5.50 (2H, s); 4.47 (2H, q); 4.11 (2H, d); 1.40 (9H, s); 1.31 (3H, t).
Intermediario 6 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2,-(4,-etilureidometil-fenilcarbamoil)etenil]-l-fenilsulfonil-indol El Intermediario 4 (0.250 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (2.6 ml). Se agregó isocianato de etilo (0.155 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C por 3 horas. Se formó un precipitado sólido y el solvente se evaporó a vacío, y luego el sólido obtenido se trituró con éter dietílico y se filtró, lavando con éter dietílico para obtener el compuesto del título (0.193 g; Rf - 0.28 en acetato de etilo/ciclohexano = 2/1) Intermediario 7 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-f 2 '-(4,-etiltioureido-metilfenilcarbamoil)etenil I-1-fenilsulfonil-indol El Intermediario 4 (0.212 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Se agregó isotiocianato de etilo (0.155 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se evaporó a vacío y luego el sólido obtenido se trituró con éter dietílico y se filtró para obtener el compuesto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano = 1/1) para obtener el compuesto del título (0.125 g; Rf =0.57 en acetato de etilo/ciclohexano = 2/1).
RMN-*1!! (DMSO): 10.35 (s, 1H); 8.07 (2H, d); 8.00 (1H, d); 7.94 (1H, d); 7.80 (1H, t); 7.69 (2H, t); 7.65 (1H, d); 7.62 (2H, d); 7.24 (2H, d); 7.8 - 7.4 (2H); 6.5 (1H, d); 4.59 (2H); 4.47 (2H, q); 3.37 (2H, q); 1.31 (3H, t); 1.08 (3H, t).
Intermediario 8 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonl 1-3- [2 '-(4 '-N-terbutoxi-carbonilaminom til-fenilcarbamoll)etenil]-l-H —indol A una suspensión de 4 , 6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-(E)-(2 '-carboxietenil ) 1-H-lndol en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) se agregaron disulfuro de 2 , 2 '-dipiridilo (2.77 g) y trifenilfosfina (3.3 g). La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente hasta que la mezcla fue una solución clara. Posteriormente se agregó 4-amino-N-ter-butoxicarbonil-bencilamina (2.01 g) y la solución se calentó a reflujo por 3.5 horas y toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el sólido se trituró con diclorometano (80 ml ) y luego se filtró para proporcionar el compuesto del título (4 g).
RMN-1!! (DMSO): 12.6 (1H, s amplio); 10.17 (1H, s); 8.23 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.50 (1H, d); 7.34 (1H, t); 7.31 (1H, d); 7.17 (2H, d); 6.75 (1H, d); 4.37 (2H, q); 4.06 (2H, d); 1.37 (9H, s); 1.34 (3H, t). IR (Nujol) (era"1): 3312-3125 (NH); 1717 (C=0); 1678 (C-0); 1640 (C-C).
Intermediario 9 4-N-ter-butoxicarbonilaminoetil-fenilamina Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (1.069 g) a una solución enfriada a 0°C de 2-(4-aminofeni 1 )-etilamina (0.667 g) en acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y se precipitó un sólido blanco. El solvente se evaporó a vacío y el sólido se trituró con éter de petróleo, luego se filtró para proporcionar el compuesto del título (1.09 g; Rf = 0.9 en acetato de etilo; punto de fusión -52°C).
Intermediario 10 Ester etílico del ácido (E)4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 '-ter-butoxicarbonilaminoetil-fenilcarbamoil)etenil ]-l-H-indol-carboxilico .
Se suspendió 4 , 6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-(E)-(2 '-carboxietenil)l-H-indol (0.5 g) en tetrahidrofurano anhidro (41 ml) y se agregaron disulfuro de 2,2'-dipiridilo (0.46 g) y trifenilfosfina (0.55 g). La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente hasta que la mezcla fue una solución clara. Posteriormen-te se agregó el intermediario 9 (0.39 g) y la solucidn se calentó a reflujo por 3.0 horas. El solvente se evaporó y el sólido se trituró con diclorometano (20 ml) y posteriormente se filtró para proporcionar el compuesto del título (0.5 g; Rf - 0.6 en acetato de etilo/CH=l/l ; punto de fusión - 245°C (descompone)).
Intermediario 11 Ester etílico del ácido (E)-3-[ 2 ' -( ' -ter-butoxicarboni 1-amino-feniIcarbamoil )etenil ]-4 , 6-dicloro-l-H-indol-2-carboxílico .
Se agregaron disulfuro de 2 , 2 ' -dipiridilo (3.760 g) y trifenilfosfina (4.476 g) a una suspensión del intermediario 2 (4 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se agregó luego 4-( ter-butoxicarbonil-amino)anilina (2.792 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtró para dar el compuesto del título (4.610 g) como un sólido amarillo.
RMN^H (DMSO): 12.58 (s amplio), 10.096 (s amplio), 9.27 (s amplio), 8.21 (d), 7.58 (d), 7.50 (d), 7.38 (d), 7.31 (d), 6.73 (d), 4.38 (q), 1.46 (s), 1.34 (t).
Intermediario 12 Ester etílico del ácido ( E) -1-bencensulfonil-3-[ 2 ' -(4 ' -ter-butoxicarbonil-amino-feni Icarbamoil )etenil]-4,6-dicloro-l-H-indol-2-carboxí lico .
Una solución del intermediario 11 (2.410 g) en dimetilformamida anhidra (30 ml) se agregó a una suspen-sión con agitación de hidruro de sodio (0.181 g; suspensión al 80% en aceite mineral) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 30 minutos y luego se agregó cloruro de bencensulfonilo (0.770 ral) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 ml), y se lavó con agua (4 x 150 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.057 g) como un sólido amarillo.
RMN-1!! (CDClg): 8.16 (d), 7.98 (d), 7.97 (d), 7.63 (t), 7.55 (t)*, 7.52 (d), 7.35 (d), 7.28 (d), 6.46 (sa), 6.38 (d), 4.48 (m), 1.5 (s), 1.38 (t).
Intermediario 13 Ester etíli.co del ácido (E)-3-[ 2 ' -(4 ' -amino-fenil-carbamoil )etenil ]-l-bencensulfonil-4, 6-dicloro-1-H-indol-2-carboxílico .
Se agregó ácido trifluoroacético (13 ml ) a una suspensión agitada del intermediario 12 (3.368 g) en diclorometano (40 ml) para dar una solución rojo obscuro.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se eliminó el solvente bajo presión reducida. El aceite obtenido se trató, repetidamente con éter . dietílico y se secó sobre un evaporador rotatorio para eliminar cualquier residuo de ácido trifluoroacético. La trituración con acetato de etilo y filtración del sólido obtenido dió el compuesto del título como una sal de trifluoroacetato . Esta sal se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con carbonato ácido de sodio (3 x 200 ml ; al 5%). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compues-to del título (1.993 g) como un sólido amarillo.
RMN- H (DMSO): 9.97 (s amplio), 8.06 (m), 7.99 (d), 7.85 (d), 7.79 (m), 7.68 (m), 7.63 (d), 7.33 (m), 6.50 (m), 6.44 (d), 4.94 (s amplio), 4.46 (q), 1.31 (t). IR (Nujol) (cm"1): 3306 (N-H); 1722 (C-0).
Intermediario 14 Ester etílico del ácido ( E)- 1-bencensulfonil-4 , 6-dicloro- 3-[2'-(4'-ureido-fenilcarbamoil)-etenil]-l-H-indol-2-carboxílico El intermediario 13 (0.100 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (4 ml). Se agregó isocianato de trimetilsililo (0.034 ml ; al 85%) y la solucidn se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregd otra cantidad de isocianato de trimetilsililo (0.034 ml; al 85%) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C por 2 horas. Se formó un precipitado sólido blanco. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico/acetato de etilo y la solución se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.101 g) como un sólido .
RMN-LH (DMSO): 10.23 (s amplio), 8.49 (s amplio), 8.07 (ra), 8.00 (d), 7.90 (d), 7.81 (m), 7.69 y 7.65 (m y d), 7.53 (d), 7.34 (d), 6.47 (d), 5.81 (s amplio), 4.47 (q), 1.32 (t). IR (Nujol) (cm"1): 3500-3200 (N-H); 1720, 1663 (C-0).
Intermediario 15 4-amino-bencil-urea Se agregó isocianto de trimetilsililo (3.2 ml ; al 85%) a una solución de 4-amino-bencilamina (1.55 ml) en tetrahidrofurano anhidro (40 ral). Se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego el precipitado se filtró y se lavd con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.2 g) como un sólido blanco .
RMN^H (DMSO): 6.79 (d), 6.46 (d), 6.11 (t), 5.40 (s), 4.90 (s), 3.95 (d). IR (Nujol) (cm"1): 3437, 3317 (N-H); 1641 (C-0).
Intermediario 16 Ester etílico del ácido ( E) -1-bencensulfonil- , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 ' -fenil-ureido-fenilcarbamoil ) -vinil ]-l-H-indol-2-carboxílico .
Se agregó isocianato de fenilo (0.160 ml) a una solución del intermediario 13 (0.200 g) en tetra-hidrofurano anhidro (4 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 10 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtró para dar el compuesto del titulo (0.180 g) como un sólido de color crema.
RMN-1!! (DMSO): 10.27 (s amplio), 8.68 (s amplio), 8.07 (d), 7.99 (d), 7.92 (d), 7.8 (m), 7.22 (m), 6.93 (m), 6.48 (d), 4.47 (q), 1.31 (t). IR (Nujol) (era-1): 3391, 3290 (N-H); 1734, 1661, 1651 (C-0).
Intermediario 17 Ester etílico del ácido ( E)-l-bencensulfonil-4 , 6-dicloro-3-[ 2 '-(4 ' -dimeti1-ureido-fenilearbaraoil) -vinil ]-l-H-indol-2-carboxílico.
Se agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (0.040 ml) a una solución agitada del intermediario 13 (0.200 g) y trietilamina (0.050 ral) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 8 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron' y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del titulo (0.159 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN" H (DMSO): 10.23 (s), 8.24 (s), 8.07 (d), 8.00 (d) 7.91 (d), 7.80 (t), 7.69 (t), 7.65 (d), 7.53 (d), 7.40 (d), 6.48 (d), 4.47 (q), 2.9 (s), 1.32 (t). IR (Nujol) (era-1): 3298 (N-H); 1736, 1661, 1643 (C=0).
Intermediario 18 Ester isopropílico del ácido (E)-3-(2 ' -ter-butoxi-carbonil-etenil)-4t6-dicloro-l-H-indol-2-carboxílico.
Se agregó hidruro de sodio (1 g; al 95%) en dos porciones de 0.5 g a una solución de bromuro de ( er-butoxicarbonilmetil)-trifenilfosfonio (8.4 g) en isopropanol (100 ml). Después de que cesd la evolución de hidrógeno se agregó etil-3-formil-4 , 6-dicloro-indol-2-carboxilato (5 g) y la mezcla de reaccidn se calentó a reflujo por 2 horas. Se agregó ( ter-butoxicarbonil-metilen )-trifenilfosforano (1 g) y el reflujo se continuó por 8 horas. Se agregó otra cantidad más de (ter-butoxicarbonilmetilen)-trifenilfosforano (3.5 g) y la mezcla • de reaccidn se calentó a reflujo por 3 horas adicionales. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la solución se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se puri-ficó mediante cromatografía instantánea usando ciclo-hexano/acetato de etilo 3:1 como eluyente, para dar el compuesto del título (2.2 g) como un sólido blanco.
RMN-1!! (CDClg): 9.2 (s amplio), 8.33 (d), 8.25 (d), 7.19 (d), 6.4 (d), 5.3 (m), 1.54 (s), 1.40 (d).
Intermediario 19 Ester isopropílico del ácido ( E)-3-( 2-carboxietenil )-4,6-dicloro-l-H-indol-2-carboxílico.
Una suspensión del intermediario 18 (2.180 g) en ácido fórmico (250 ml) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y luego el ácido se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.85 g) como un sólido blanquecino.
RMN - " (DMSO): 12.58 (s amplio), 12.37 (s amplio), 8.25 (d), 7.50 (d), 7.31 (d), 6.39 (d), 5.17 (m), 1.33 (d).
Intermediario 20 3-ter-butoxicarbonil-aminometil-anilina Se agregaron polvo de hierro (0.797 g) e hidruro de calcio dihidratado (0.105 g) a una solucidn de 3-ter-butoxicarbonilarainometil-nitrobenceno (0.400 g) en etanol (8 ml ; al 95%). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 4 horas y se calentó a reflujo por 2 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El polvo de hierro se filtró y se lavó con acetato de etilo. El licor madre se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como eluyente, para dar el compuesto del título (0.301 g) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDClg): 7.11 (m), 6.72 - 6.55 (m), 4.78 (m amplio), 4.22 (d), 3.70 (m amplio), 1.46 (s).
Intermediario 21 Ester isopropílico del ácido ( E)-3-[ 2-(3 ' -ter-butoxi -carbonil-aminometil-fenilcarbamoil)-etenil]-4,6-dicloro-l-H-indol-2-carboxílico.
Se agregaron disulfuro de 2 , 2 ' -dipiridilo (0.334 g) y trifenilfosfina (0.398 g) a una solución del intermediario 19 (0.371 g) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó luego una solución del intermediario 20 (0.289 g) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) y la solución se calentó a reflujo por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando ciclohexano/acetato de etilo 65:35 como elu-yente, seguido por trituración con éter dietílico. La filtración del sólido obtenido dió el compuesto del título (0.300 g) como un sólido blanco.
RMN-XH (DMSO): 12.52 (s amplio), 10.17 (s), 8.23 (d), 7.60 id), 7.58 (s amplio), 7.51 (d), 7.38 (t), 7.32 (d), 7.25 (t), 6.93 (d), 6.73 (d), 5.19 (m), 4.10 (d), 1.39 (s), 1.35 (d).
Intermediario 22 4>6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[(E)-2'-(4'-etilureido-fenilcarbamoil)-etenil ]-l -feni lsul fonil-indol A una solución del intermediario 13 (281 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agregó isocianato de etilo (0.179 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C por 5 horas. El solvente se evaporó luego a vacío y el sólido obtenido se trituró con éter dietílico y se filtró, lavando con éter dietílico para obtener el compuesto del título (40.3 mg). Punto de fusión mayor de 250°C.
RMN - H (DMSO): 10.21 (1H, s amplio); 8.37 (1H, s amplio); 8.06 (2H, m), 7.99 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.80 (1H, ra); 7.69 y 7.64 (3H, m y d); 7.52 (2H, m); 7.32 (2H, d); 6.47 (1H, d); 6.05 (1H, t amplio); 4.47 (2H, q); 3.07 (2H, m), 1.31 (3H, t), 1.02 3H, t).
Intermediario 23 4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[(E)-2'-( t-ciclohexil-ureidofenilcarbamoil)-etenil]-l-fenilsulfonil-indol A una solución del intermediario 13 (207 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml), se agregó isocianato de ciciohexilo (0.213 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80°C por 4 horas, y a temperatura ambiente por 48 horas. Se formó un precipitado sólido y el solvente se evaporó a vacío. Posteriormente el sólido obtenido se tritutó con acetato de etilo y se filtró para obtener el compuesto del título (40.3 mg) Punto de fusión mayor de 250°C.
RMN-XH (DMSO): 10.21 (1H, s amplio); 8.26 (1H, s amplio); 8.07 (2H, d); 7.99 (1H, d); 7.90 (1H, d); 7.80 (1H, t); 7.69 (2H, t); 7.65 (1H, d); 7.52 (2H, d); 7.31 (2H, d); 6.47 (1H, d); 6.04 (1H, d amplio); 4.47 (2H, q); 3.4 (1H, m); 1.8 - 1.2 (10H, m), 1.3 (3H, t).
Intermediario 24 4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[(E)-2'-(4'-ciclopropil-ureidofenilcarbamoil)-etenil]-l-fenilsulfonil-indol A una solución de ácido ciclopropancarboxílico (0.144 mg) en tolueno anhidro (5 ml) se agregaron TEA (0.253 ml) y difenilfosforilazida (0.392 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en tolueno (3 ml ) y se agitó a 80°C por 1 hora. La formación del isocianato de ciclopropilo fue seguida por IR y la solución resultante se agregó a una solución del intermediario 13 (254 mg) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 5 horas. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (134 mg ) , punto de fusión mayor de 250°C.
RMN^H (DMSO): 10.24 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.09 (2H, d); 8.01 (1H, d); 7.93 (1H, d); 7.82 (1H, tt); 7.71 (2H, t); 7.66 (1H, d); 7.56 (2H, d); 7.36 (2H, d); 6.50 (1H, d); 6.35 (1H, d amplio); 4.49 (2H, q); 2.54 (1H, m); 1.34 (3H, t); 0.63 (2H, m); 0.42 (2H, ra).
Intermediario 25 4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[(E)-2'-(4'-nicotinil-ureidofenilcarbamoil)-etenil]-l-fenilsulfonil-indol A una solución de ácido nicotínico (224 mg) en tolueno anhidro (5 ral), se agregaron TEA (0.253 ml) y difenilfosforilazida (0.392 ßl) y la mezcla de reac-ción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se apagd con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió ert tolueno (6 ral) y se agitó a 80°C por 2 horas. La formación del isocianato de nicotinilo fue seguida por IR. La solución se usó tal cual en la siguiente reacción. A una solución del intermediario 13 (210 mg ) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml), se agregó una solución del intermediario isocianato de nicotinilo recién preparado, y la mezcla de reacción se agitd a 60°C por 4 horas y a temperatura ambiente toda la noche. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (190 mg ) .
RMN— 1 fl (DMSO): 10.30 (1H, s amplio); 8.99 (1H, s amplio); 8.77 (1H, s amplio); 8.59 (1H, ra); 8.17 (1H, m); 8.07 (2H, m); 7.99 (1H, d); 7.91 (2H, d+m); 7.80 (1H, m), 7.69-7.64-7.61 (5H, ra-d-d); 7.41 (2H, d); 7.30 (1H, m); 6.48 (1H, d); 4.47 (2H, q); 1.32 (3H, t).
Intermediario 26 4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-í(E)-2'-(4'-(tetrahidro-piran-4'"*-il )-ureidofenilcarbap?oil)-etenil]-l-fenil-sulfonil-indol A una solucidn de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (180 mg) en tolueno anhidro (5.4 ml ) se agregaron trietilamina (0.192 ml) y difenilfosforilazida (0.297 ral) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió luego en tolueno (4 ml) y se agitó a 80°C por 1 hora. La formación del isocianato de tetra-hidropiran-4-ilo fue seguida por IR. La solución se usó como tal para la siguiente reacción. A una solución del intermediario 13 (254 mg ) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml), se agregó la solución del intermediario de isocianato de tetrahidropiran-4-ilo recién preparado, y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 4 horas. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (166 mg). Punto de fusión mayor de 250°C.
RMN — H (DMSO): 10.22 (1H, s amplio); 8.33 (1H, s amplio); 8.07 (2H, d); 8.00 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.80 (1H, t); 7.69 (2H, t); 7.65 (1H, d); 7.54 (2H, d); 7.32 (2H, d); 6.47 (1H, d); 6.19 (1H, d amplio); 4.47 (2H, m); 3.80 (2H, ra); 3.64 (1H, m); 3.4 (2H, m); 1.8 - 1.3 (4H, m); 1.3 (3H, t).
EJEMPLO 1 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2' -( ' -aminometil-fenilcarbamoil)-etenil]-l-H-indol A una suspensión del intermediario 8 (0.6g) en diclororaetano (6.8 ml), se agregó ácido trifluoroacético (2.9rol) y se agitó por 1.5 hrs a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el sólido se trató con una solución al 10% de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se l'avó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0.4 g).
RMN-1H(DMS0):10.02(lH,s.amplis);8.32(lH,d);7.63(2H,d);7.44 (lH,d);7.24(2H,d);7.19(lH,d);6.69(lH,d);4.33(2H,q);3.65 ( 2H,s); 1.32 (3H,t).IR(Nujol) (cm"1): 3425-3337(NH,NH2); 1704-1664(C=0);1607(C=C).
EJEMPLO 2 Clorhidrato del ácido (E)4 , 6-dicloro-3-f -2 ' -(4 ' -arainome-tilfenilcarbamoiDetenil l-l-H-indol-2-carboxílico • Una solución del ejemplo 1 (0.102 g) en una mezcla 4/1 de etanol y agua (5 ml) se trató con Li0H*H20 (0.025 g) por 3 horas a 60°C. El solvente se evaporó luego y el sólido así obtenido se trituró con ácido clorhídrico 3N por 1 hora. La suspensión se filtró luego y se trituro con éter (5 ml) para dar el compuesto del título (0.06 g) como un sólido amarillo.
RMN-1!! (DMS0):13.75(s,lH),12.58(s,lH),10.34(s,lH),8.28 (d,lH),8.17(s,3H),7.75(d,2H),7.49(d,lH),7.41(d,2H),7.30 (d,lH),6.80(d,lH),3.96(m,2H); IR(Nujol)(cm~1):3500-2400, 1650, 1610 p.f. > 200° EJEMPLO 3 Acido (E)4>6-dicloro-3-[-2'-(4'-arainometilfenilcarbamoil) etenil]-l-H-indol-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 2 (0.029 g) se suspendió en agua y se trató con hidróxido de sodio 0.1N con agitación por 1 hora. La suspensión fue luego liofilizada por 24 horas para dar el compuesto del título (0.031 g) como un sólido amarillo.
RMN- H(DMS0):12.20(s,lH),10.19(s,lH),8.57(d,lH),8.31(s), 7.79(d,2H),7.45(d,lH),7.40(d,2H),7.15(d,lH),7.14(d,lH), 3.96(s,2H); IR(Nujol)(cm -1 ):3402, 3308, 1612 EJEMPLO 4 Ester etílico del ácido (E)4 , 6-dicloro-3[ 2 ' -(4-trifluoro-acetatoamonio-etil-fenilcarbamoil)-etenil]-l-H-indol-carboxílico El intermediario 10 (0.5 g) se suspendió en ciclorometano (6.5 ml) y se agregó ácido trifluoacéti-co (2.5 ml) y la solución amarilla obtenida se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío y el sólido obtenido se trituró con acetato de etilo, y se filtró para dar el compuesto del título (0.520 g) como un sólido amarillo (p.f. = 250 °C, descompone) .
RMN1N(DMS0):12.61(lH,s);10.2(s.lH);8.24(lH;d);7.73(3H t amplio)? 7.67( 2H , t ) ; 7.51 ( 1 H . d ) ; 7.32(lH,d); 7.20(2H,d); 6.77(lH,d); 4.37 (2H,vvb);3.02(2H,m);2.80(2H,t); i.34(3H,t).
EJEMPLO 5 Ester etílico del ácido ( E )4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 ' -amino-etilfenilcarbamoil)etenil]-lH-indol-carboxílico El compuesto del ejemplo 4 (0.32 g) se trató con una solución 0.5N de hidróxido de sodio, y la suspen-sión se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente.
El sólido se filtró y se lavó con agua proporcionando el compuesto del título (0.25 g).
RMN-1H(DMS0):10.13(lH,s)j8.28(lH,d);7.65(2H,d);7.52(lH,d); 7.31(lH,d);7.17(2H,d);6.77(lH,d);4.39(2H,q);2.83(2H,t); 2.66(2H, t); 1.37(3H, 't). IR(Nujol)(cra-1):3302 y 3194 (NH,); 1676(C-0).
EJEMPLO 6 Sal sódica del ácido (E)4 , 6-d icloro-3-[ 2 ' arainoetilfenil-carbaraoil)etenil]-indol-carbo?Ilico El compuesto del ejemplo 5 (0.1 g) se suspendió en etanol al 95% (3.5 ml) y se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.04 g). La solucidn se agitó a 50°C por 3 horas y luego se acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua para proporcionar el clorhidrato del ácido ( E)4 , 6-dicloro-3-[ 2-(4 ' -aminoetil-fenilcarbamoil)-etenil ]-lH-indol-carboxílico, el cual se secd a vacío con anhídrido fosfórico (0.070 mg). El sólido se suspendió luego en agua y se agregó un equivalente de una solución 0.1N de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó por 10 minutos y luego se liofilizó, obteniendo el compuesto del título en mezcla con un equivalente de cloruro de sodio (63.8 mg) RMN-1H(DMSO):11.82(lH,s amplio) ; 9.98( 1H, s) ; 8.60( 1H; d) ; 7.68(2H,d);7.7(s amplio) ; 7.39( 1H, d) ; 7.18(2H, d) ; 7.16( lH,d) ; 7.11(lH,d);3.02(2H,t);2.8(2H,t). IR(Nujol)(cm"r):3412, 3285, 3200(NH).
EJEMPLO 7 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2'-(4 -ureidometilfenil-carbamoil )etenil-l-H-indol Método A A una supensión del intermediario 5 (1.9 g) en etanol (50 ml) se agregó una solución 2M de hidróxido de sodio (3.2 ml). La solución amarilla obtenida se agitd por 3 horas a temperatura ambiente, luego de acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se filtró para obtener el compuesto del título (1.5 g).
RMN-1H(DMS0):12.58(lH,s amplio) ; 10.15(s amplio , .1H) ;8.29 (lH;d);7.67(2H,d>7.51(lH,d);7.20(s amplio) ; 7.21 (d) ; 6.77 (lH,d);6.37(lH,t);5.51(2H,s amplio) ; 4.39 ( 2H, q) ; .14( 2H, d);1.37(3H,t). IR( Nujol )(cm-1): 3435-3246 (NH,NH2); 1680-1661 (C-0); 1624- 1615(C-C).
Método B A una solución del (E)4 , 6-dicloro-2-etoxi-carbonil-3-(2 ' carboxietenil )-indol (6 g) en tretrahidro-furano anhidro (150 ml), se agregaron disulfuro de 2,2'-dipiridilo (5.64 g) y trifenilfosfina (6.71 g). La mezcla de reaccidn se agitd por 4 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó el intermediario 15 (3 g) en tetrahidrofurano (30 ml) 7 la mezcla obtenida se agitd a 50° por 2.5 horas y a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó diclorometano y la suspensión obtenida se filtró para dar un compuesto que se trituró con diclarometano (50 ml), se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (6.6 g).
RMN-1H(DMS0):10.4(s amplio, 1H) ; 8.09(2H; d) ; 8.00(1H, d>7.95 (lH,d); 7.82(lH,t);7.70(2H,t);7.62(2H,d);7.65(lH,d); 7.30 (lH,t); 7.18(2H,d); 6.51(lH,d); 4.48(2H,q); 4.06(2H,d); 1.40(9H,s); 1.30(3H, t).
IR(Nujol)(cm"1):1730(C-0);1686; 1661 (C-0); 1630-1600 (C-C).
EJEMPLO 8 Acido (E)4,6-dicloro-3-[2'-(4 ' -ureidometilfenilcarba-moil)etenil ]-l-H-indol-2-carboxilico .
El compuesto del ejemplo 7 (0.119 g) se disolvió en una mezcla de etanol/agua (10/2) y se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.042 g). La solución se agitd a 50°C por 3 horas y luego se acificd a pH - 3 con una solucidp acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sdlido obtenido se filtró y luego se trituró con diclorometano, y se filtró nuevamente para propor-cionar el compuesto del título (0.060 g).
RMN^H (DMS0):13.75(1H, amplio); 12.50(1H, s); 10.15 (s, 1H); 8.27(1H; d); 7.65(2Hf d); 7.48(1H, d); 7.29 (1H, d); 7.18(2H, d); 6.80(1H, d); 6.34(1H, t); 5.49(2H, s amplio); 4.11(2H, d). IRÍNujolHcpT1): 3474, 3416 y 3265 (NH+NH2); 1672 (C-0) 1609, 1582 (C-C).
EJEMPLO 9 Sal sódica del ácido ( E ) 4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -( 4 ' -ureidome-t il f eni Icarbamoil ) ßtenil]-l-H-indol-2-carboxilico Método A El compuesto del ejemplo 8 (205 mg) se suspendió en agua (35 ml) y se agregó una solucidn acuosa 0.1N de hidrdxido de sodio. La solucidn se agitd por 45 minutos y luego se liofilizó para obtener el com-puesto del título (210 mg).
RMN-1H(DMS0):11.8(1H, amplio); 9.97(1H, s); 8.58(1H; d); 7.68(2H,d)j.7.39(1H, d); 7.19(1H, d); 7.15(2H, d); 7.10(1H, d); 6.32(lH,t); 5.47(2H, s amplio); 4.10(2H, d). IR(Nujol) ( cm"1): 3408, 3360 y 3192 (NH+NH2); 1645 y 1620 (C-0).
Método B A una suspensión del ejemplo 7 (5.6 g) en isopropanol (14 ml), se agregó hidrdxido de sodio (3.77 g) disuelto en agua (70 ml) en 5 minutos. La suspensión obtenida se agitd por 2 horas a 75°C y luego se enfrió a 25°C. Después de la agitación a esa temperatura por 1 hora, el sólido se filtró, se lavó con una mezcla 1/5 de isopropanol/agua (100 ml) y se secó a 60°C a vacío, por 19 horas para proporcionar el compuesto del título (4.6 g).
RMN-1H(DMS0):11.8(1H, amplio); 9.97(1H, s); 8.58(lH;d) 7.68(2H, d)r7.39(lH, d); 7.19(1H, d ) ; 7.15(2H,d); 7.10(lH,d); 6.32 (1H, t); 5.47(2H, s amplio); 4.10(21!, d). IRÍNujolHcm"1): 3408, 3360 y 3192 (NH+NH2); 1645 y 1620 (C-0).
EJEMPLO 10 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2'-(4'-etilureidometil-fenil-carbamoil)-etenil ]-l-H-ipdol A una suspensión del intermediario 6 (0.193 g) en etanol (5 ml) se agregó una solucidn 2.5M de hidrdxido de sodio (0.24 ml). La solución obtenida se agitd por 3 horas a temperatura ambiente, luego se acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico.
El sólido precipitado se filtró y se lavó con etanol, para obtener el compuesto del titulo (0.139 g).
RMN- 1 H(DMS0):12.60(1H, s); 10.17(s, 1H); 8.23(1H; d); 7.64(2H, d); 7.51(1H, d); 7.32(1H, d); 7.18(2H, d); 6.76 (1H, d); 6.23(1H, t); 5.84(1H, t); 4.37(2H, q); 4.13(2H, d); 3.01(2H, dq); 1.34(3H, t); 0.98(3H, t). IR(Nujol)(cm_1): 3306(NH); 3250-3350(NH) ; 1676,1661 y 1625 (C-0).
EJEMPLO 11 Acido (E)4,6-dicloro-3-[2'-(4' etilureidometilfenilcarba-moil)etenil ]-l-H-indole-2-carboxílico El compuesto del ejemplo 10 (0.132 g) se disolvid en etanol (4.2 ml) y se agregó hidrdxido de litio monohidratado (0.044 g). La solución se agitó a 50°C por 5 horas y luego se acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y lavd con etanol para proporcionar el compuesto del título (0.072 mg ; p.f.: > 250°C).
RMN-^CDMSO); 13.37(1H, amplio); 12.52(1H, s); 10.16(s, 1H);- 8.26(1H; d); 7.64(2H,d); 7.48(lH,d); 7.30(1H, d); 7.18(2H, d); 6.78(1H, d); 6.22(1H, t); 5.84 (1H, t); 4.13(2H, d); 3.19 (2H, m) ; 0.98(3H,t). IRÍNujolKcm"1): 3321(NH); 1704 (C=0). 1 EJEMPLO 12 Sal sódica del ácido (E)4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' - ' -etilureido- raetilfenilcarbamoil)etenil]-l-H-indol 2-carboxílico El compuesto del ejemplo 11 (60 mg) se suspendió en agua (9.6 ml) y se agregó una solucidn acuosa 0.1N de hidróxido de sodio (1.26 ml). La solucidn se agitd por 45 minutos y luego se liofilizó, obteniendo i n e compuesto del titulo (62 mg).
RMN-1H(DMS0):11.77(1H, amplio); 9.97(1H, s amplio); 8.58(1H; d); 7.67(2H,m); 7.39(1H, d); 7.19 (1H, d); 7.14 (2H, m); 7.09 (1H, d); 6.21(1H, t); 5.83(1H, t); 4.12(2H, d); 3.02(2H, m); 0.92(3H, t). 15 IR(Nujol)(cm-1): 3315(NH); 1599 (C-0, C-C).
EJEMPLO 13 0 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2 '-(4 '-etiltioureidome- tilfenil-carbamoil ]-l-H-indol A una suspensión del intermediario 7 (0.155 g) en etanol (3.5 ml) se agregó una solución 2 M de hidróxido de sodio (0.24 ml). La solucidn obtenida se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, luego se acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se filtró y se lavd con etanol para obtener el compuesto del título (0.095 g).
RMN-1H(DMS0):12.60(1H, s); 10.19(s, 1H), 8.23(1H; d); 7.74(1H, m amplio); 7.65 (2H, d); 7.50(1H, d); 7.45(1H, m amplio); 7.32(1H, d); 7.23(2H, d); 6.76(1H, d); 4.58 2H, s amplio); 4.37(2H, 1); 3.2-3.4(2H); 1.34(3H, t); 1.05(3H, t). IRÍ Nuj ol Hcm" 1 ) : 3300-3400 , 3304 ( NH) ; 1678 (C-0) .
EJEMPLO 14 Acido (E)4,6-dichloro-3-[2'-(4-etiltioureidometilfenil-carbamoil )etenil]-l-H-indole 2-carboxilico El compuesto del ejemplo 13 (0.095 g) se disolvió en etanol (2 ml) y se agregó hidróxido de litio monohidrátado (0.031 g). La solución se agitd a 50°C por 5 horas luego se acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavó con metanol para proporcionar el compuesto del título (0.027 g). 1 RMN-1H(DMS0):13.73(1H, amplio); 12.54(1H, s amplio); 10.18 (s amplio, 1H); 8.26(1H; d); 7.65(2H, d>; 7.48( 1H, d); 7.31(1H, d); 7.23(2H, d); 7.78-7.4(2H, m) ; 6.77 (1H, d); 4.58(2H, m) ; 3.32 (2H); 1.06(3H, t). 5 IRÍNujolKcm"1): 3290, 3196(NH); 1712 , 16664(C-0).
EJEMPLO 15 (E)4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[2'-(4 ' -fenilureidometilfenil-carbomoil)eteni1-1-H-indol 10 A una suspensión del ejemplo 1 (0.1 g) en * tetrahidrofurano anhidro (2 ml), se agregó isocianato de fenilo (0.097 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C por 3 horas. El solvente se evaporó y el sdlido ,5 anaranjado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (113 g; p.f. > 250°C) RMN-^ÍDMSO): 12.58(1H, s anplio); 10.18(s, 1H); 8.50(1H; sX; 8.24(1H, d); 7.67(2H, d); 7.51(1H, d); 7.39(2H, d); 7.25(2H, t);7.20(2H, t), 6.87(IH, t); 6.77(1H, d); 6.53(1H, t); Q 4.37(2H,;q); 4.24(2H, d); 1.34(3H. t). IRC Nuj oD C cm" 1 ) : 3312, 3238 ( NH ) ; 1682-1659 ( C-0) .
EJEMPLO 16 Acido (E)4,6-dicloro-3-[ 2 '-(4 ' -fenilureidometilfenilcar-bamoiDetenil 1-1-H-indol -2-carboxilico A una suspensión del ejemplo 15 (0.110 g) en etanol (3.0 ml), se agregó hidróxido de litio mono-hidratado (0.033 g). La solución se agitó a 50°C por 2 horas y luego se acidificó con una solucidn acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavd con etanol para proporcionar el compuesto del título (0.080 g).
RMN-1H(DMS0):13.73(1H, amplio); 12.54(1H, s); 10.19(s, 1H); 8.52(1H; s); 8.26(1H, d); 7.67( 2H, d); 7.48( 1H, d); 7.39 (2H, d); 7.25(2H, d); 7.21(2H, t); 6.88(1H, t); 6.78(1H, d); 6.55(1H, t); 4.24(2H, d). IRÍNujolKcm"1): 3303-3184(NH) ; 1659-1637 (C-0).
EJEMPLO 17 Ester etílico del ácido (E)4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 '-ureido-etil£eniÍcarbamoil)etenil Jindol-carboxílico A una suspensión del ejemplo 4 (0.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml), se agregó trietilamina (0.059 ml). La mezcla se agitd por 0.5 horas a tempera-tura ambiente, luego se agregó isocianatio de trimetil-sililo (0.74 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (0.17 g) RMN-1H(DMS0):12.56(1H, s amplio); 10.14(s, 1H); 8.23(1H; d); 7.62(12, d); 7.50(1H, d); 7.32(1H, t); 7.14(2H, t); 6.75(1H, d); 5.58(1H, t); 5.40(2H, s amplio); 4.37 (2H, q); 3.16(2H," m) ; 2.61(2H, t); 1.34(3H, t). IR(Nujol)(cm_1): 3431-3306(NH) ; 1678(00); 1657 (C-0).
EJEMPLO 18 Acido 4,6-dicloro-3-[(E)-2 ' -(4 ' -ureidoetilfeniIcarbamoil) etenil ]-l-H-indole-2-carboxílico A una suspensión del ejemplo 17 (0.085 g) en una mezcla de etanol/agua (10/2) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.029 g). La solución se agitd a 50°C por 2 horas y luego se acidificó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y luego se trituró con diclorometano, y se filtró nuevamente para proporcionar el compuesto del título (0.064 g).
RMN-1H(DMS0):13.71(1H, s amplio); 12.54(1H, s); 10.13 (s, 1H); 8.24(1H; d); 7.62(2H, d); 7.48(1H, d); 7.30 (1H, d); 7.14(2H, d); 6.76(1H, d); 5.88(1H, t amplio); 5.40(2H, s amplio); 3.16(2H, q); 2.61(2:H, t). IR(Nujol) 3504, 3362 y 3277 (NH+NH2); 1670 (D-0).
EJEMPLO 19 Sal sódica del ácido 4 , 6-dicloro-3-[ (E)-2 ' -(4 ' -ure'ido-e ilfenilcarbamoil)etenil ]-l-H-indol,-»—2-carboxilico El compuesto del ejemplo 18 (40 mg) se suspendió en agua (6 ml) y se agregó una solución acuosa a 0.1N de hidrdxido de sodio. La solución se agitó por 1.5 horas y luego se liofilizó para obtener el compuesto del título (41 mg).
RMN-1H(DMS0):11.75(1H, s amplio); 9.94(1H, s); 8.57(1H; d); 7.66(H, d); 7.39(1H, d); 7.20(1H, d); 7.10(2H, d); 7.09C1H,! d); 5.88(1H, t amplio); 5.41(2H, s amplio); 3.14(2Hf ); 2.60(2H, m). IRÍ Nuj olX cm" 1 ) : 3325 ( NH+NH2 ) ; 1657 y 1609 ( C-0) .
EJEMPLO 20 Ester etílico del ácido (E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 '-(4 '-ureido-fenilcarbamoil )-e enil ]-lH-indol-2-carboxílico Una solucidn 2M de hidrdxido de sodio (0.162 ml) se agregó a una suspensión del intermediario 14 (0.102 g) en etanol (4 ml; a 95%). La solución amarilla obtenida se agitd a temperatura ambiente por 2 horas y luego se acidificó con solución 2N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado v se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.055 g) como un sólido.
RMN-1H(DMS0):12.59(s amplio), 10.06(s), 8.55(d), 8.20(d), 7.56(d), 7.50(d), 7.32(d), 7.29(d), 6.72(d), 5.8(s), 4.36(q), 1.33(t). IRtNujolHcm"1): 3400-3308(N-H, NH2); 1682, 1653(00).
EJEMPLO 21 Acido 4,6-dicloro-3-[ (E)-2 '-(4 ' -ureidofenilcarbamoil) etenil ]-l-H-indol-2-carboxilico A una solución del ejemplo 20 (54.6 mg) en etanol al 95% puro (3 ml), se agregó una solución de hidróxido de sodio 2M (0.34 ml). La solución se agitó a 50°C por 2 horas y luego se acidificó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío toda la noche para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg). p.f. > 250°C.
RMN-1H(DMS0):12.80(1H, s); 10.0(1H, s); 8.43(1H, s); 8.22(1H, d); 7.55(2H, d); 7.47(1H, d); 7.32(2H, d); 7.29 (1H, d); 6.80(1H, d); 5.8(2H, s amplio). IR(Nujol)vmax (cm"1): 3260-3190(NH) ; 1684-1650(00) .
EJEMPLO 22 Sal sddica del ácido (E)- , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 '-ureido-feniIcarbamoil )-etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico Un solucidn 2M de hidrdxido de sodio (0.82 ml) se agregó a una suspensión del ejemplo 20 (0.189 g) en etanol (4 ml ; al 95%). La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 3 horas, y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó agua destilada (10 ml) al residuo, y el sólido se filtró para dar el compuesto del titulo (0.167 g) como un sólido amarillo.
RMN-^ÍDMSOj i.ddís amplio), 9.96(s amplio), 9.77(s), 8.76(d), 7.63(d), 7.51(d), 7.41(d), 7.13(d), 7.00(d), 6.36(s amplio ) EJEMPLO 23 Ester etílico del ácido (E)-4, 6-dicloro-3-[2 '-(4'-fenil-ureido-feniIcarbamoil )etenil ]-lH-indol-2-carboxílico Una suspensión del intermediario 16 (0.158 g) e hidróxido de litio monohidratado (0.039 g) en etanol (4 ml; al 95%) y tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La solución obtenida se acidificó luego con una solución ÍM de ácido clorhídrico hasta pH » 1 , y el precipitado formado se filtró para dar el compuesto del titulo (0.110 g) como un sólido beige .
RMN-1H(DMS0):12.61(s amplio), 10.14 (s amplio), 8.73(s), 8.71(s), ! 8.24(d), 7.65(d), 7.53(d), 7.46(dd), 7.42(d), 7.34(d)t 7.28(t), 6.97(tt), 6.77(d), 4.41(q), 1.37(t). IRÍNujoPícm"1): 3310(N-H); 1676, 1657(00); 1624(OC).
EJEMPLO 24 Acido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4'-fenilureido-fenilcar-baraoil)etenil]-lH-indol-2-carboxílico A una solución del ejemplo 23 (0.095 g), se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.030 g) en etanol (3 ml ; al 95%) y se agitó a 50°C por 5 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la solución se acidificó con una solución 2M de ácido clorhídrico hasta pH » 1 , y el precipitado formado se filtró para dar el compuesto del título (0.063 g) como un sólido amarillo.
RMN-1H(DMS0): 13.80(s amplio), 12.52(s amplio), 10.11(s amplio), 8.66 (s amplio), 8.26 (d), 7.63 (d), 7.48 (d), 7.5-5.6(m), 7.30(d), 7.29(t), 6.94(dt), 6.77(d). IRÍNujolKCM"1): 2720 (N-H; 1653 (OO, C-C).
EJEMPLO 25 Sal sódica del ácido (E)-4, 6-dicloro-3-[ 2 '-(4 '-fenil-ureido-feniIc—arbamoil—g)ete-ni—l ]*--—lH—-in—do1-2-carbo ilico Se agregó hidrdxido de sodio acuoso (1.15 ml; 0.1N) a una suspensión del ejemplo 23 (0.059 g) en agua bidestilada (5 ral). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se liofilizó para dar el compuesto del título (0.061 g) como un sólido amarillo .
RMN-1H(DMS0):11.92(s amplio), 11.62(amplio) , 10.65(s amplio), 9.80(bs), 8.94(d), 7.76(m), 7.49(m), 7.23(m), 7.18(m), 6.89(m). IRÍNujoDícm"1): 3315(N-H); 1720, 1595 (C-0, C-C).
EJEMPLO 26 Ester etílico del ácido (E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 '-(4 '-dimetil-ureido-fenilcarbamoil)etenil ]-lH-lndol-2-carboxilico Una solucidn 2M de hidrdxido de sodio (0.150 ml) se agregó a una suspensión del intermediario 17 (0.096 g) en etanol (3 ml; al 95%). La adición de tretra-hidrofurano (2 ml) a la mezcla de reacción dió una solucidn que se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó luego una solucidn 2N de ácido clorhídrico hasta que precipitó un sdlids. El precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo (0.074 g) como un sólido amarillo .
RMN-1H(DMS0):12.58(s), 10.06(s), 8.21(s), 8.20(d), 7.56 (d), 7.50(d), 7.38(d), 7.31(d), 6.73(d), 4.37(q), 2.90 (s), 1.34(t). IRÍNujoD?cm"1): 3310 (N-H); 1678, 1659 (C-0).
EJEMPLO 27 Acido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4'-dimetil-ureido-fenilcarbamoil)etenil3-lH-indol-2-carboxílico Una suspensión del ejemplo 26 (0.070 g) e hidróxido de litio monohidratado (0.024 g) en etanol (2 ml; al 95%) Se agitó a 50°C por 3.5 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la solución se acidificó con una solución 2M de ácido clorhídrico hasta que precipitó un sólido. El precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo (0.065 g) como un sólido anaranjado pálido.
RMN-1H(DMS0):13.7(s amplio), 12.52(s amplio), 10.06(s amplio), 8.22(d), 8.21(s amplio), 7.59(m), 7.47(d), 7.38(m), 7.29(d), 6.75(d), 2.90(s). IRÍNujolKcm"1): 3234(N-H); 1686, 1659 (C-0); 1620 (C-0, C-C).
EJEMPLO 28 Sal sódica del ácido (E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 ' -dimetil-ureido-fenilcarbamoil)etenil]-lH-indol-2-carboxílico Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1.3 ml; 0.1N) a una suspensión del ejemplo 27 (0.060 g) en agua bidestilada (5 ral). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se liofilizó para dar el compuesto del título (0.062 g) como un sólido amarillo pálido. RMN-1H(DMS0):11.8(s amplio), 9.87(s), 8.54(d), 8.16(s), 7.58(d), 7.40(d), 7.33(d), 7.16(d), 7.09(d), 2.89(s). IRÍNujolKcra"1): 3377, 3321, 3184 (N-H); 1653, 1600 (C-0, C-C).
EJEMPLO 29 Ester etílico del ácido (E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 '-ciclopropil-ureido-metil-fenilcarbamoil)-vinil ]-lH-indol-2-carboxílico Se agregaron trietilamina (0.81 ml) y azida de difenilfosforilo (1.25 ml) a una solución de ácido ciclopropan -'carboxílico (0.46 ml) en tolueno anhidro (4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción de agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se calentó a 80°C por 3.5 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se tomó una porción (2 ml) y se agregó a una suspensión del intermediario 4 (0.200 g) y trietilamina (0.061 ml) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) previamente agitado a la temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reaccidn se agitd a temperatura ambiente toda la noche, y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron hasta un pequeño volumen bajo presión reducida. El sólido suspendido se filtró para dar el compuesto del titulo (0.143 g) como un sólido amarillo.
RMN-^ÍDMSO): 12.61 (s amplio), 10.18(» amplio), 8.26 (d), 7.66(d), 7.53(d), 7.34(d), 7.21(d), 6.79(d), 6.34(t amplio), 6.20(d amplio), 4.40(q), 4.18(d), 2.44(m), 0.59 (m), 0.36(m). IRÍNujolKcm"1): 3304(N-H); 1676, 1640(00).
EJEMPLO 30 Acido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4' -ciclopropil-ureido-me il-feniIcarbamoil)-vinil ]-lH-indol-2-carboxilico Una solución del ejemplo 29 (0.070 g) e hidróxido de litio monohidratado (0.017 g) en etanol (2 ml ; al 95%) se agitó a 50°C por 2.5 horas, y luego a temperatura ambiente toda la noche. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la solución se acidificó con una solución 2M de ácido clorhídrico hasta que precipitó un sólido. El solvente se evaporó hasta un pequeño volumen bajo presión reducida, y el sólido suspendido se filtró para dar el compuesto del título (0.051 g) como un sólido de color crema.
RMN-^ÍDMSO): *13.73 (s amplio), 12.55(s amplio) , 10.17(s amplio), 8.26(d), 7.64(m), 7.48(d), 7.30(d), 7.19(m)r 6.77(d), .6.32(t amplio), 6.18(d amplio), 4.16(d), 2.40(m), 0.56(m), 0.33(m). IR ujolXcm"1): 3500-2300(0-H, N-H); 1650, 1620(00); 1601(00.
EJEMPL 31 Sal sddica del ácido (E)-4, 6-dicloro-3-[ 2 '-(4 '-ciclopropil-ureido-metil-feniIcarbamoil)-vinil ]-lH-indol- 2-carboxílico Se agregó hidróxido de sodio acuoso (0.57 ml; 0.1N) a una suspensión del ejemplo 30 (0.028 g) en agua bidestilada (6 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se liofilizó para dar el compuesto del título (0.029 g) como un sólido amarillo.
RMN-1H(DMS0): 11.80 (s amplio), 9.99(s amplio), 8.57(d), 7.67(d), 7.40(d), 7.18(d), 7.14(d), 7.09(d), 6.30(t amplio), 6.18(d amplio), 4.13(d), 2.41(m), 0.55(m), 0.33(m). IRÍNujolKcm'1): 3327(N-H); 1700, 1661(00); 1601(C-C). 1601( C).
EJEMPLO 32 Ester isopropilico del ácido ( E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 '-(3 ' -amonio-metiltrifluoroacetato-fenl Icarbamoil )-eteni1 ]-lH-indol-2-carboxílico * Se agregó ácido trifluoroacético (1.28 ral) a una suspensión agitada del intermediario 21 (0.283 g) en diclorometano (3 ml). La mezcla se reaccidn se agitd a temperatura ambiente por 2 horas y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite obtenido se trató repetidamente con éter dietílico y se secó en* un evaporador rotatorio para eliminar cualquier residuo de ácido trifluoroacético. La trituración con éter dietílico y filtración del sólido obtenido dió el compuesto del título (0.264 g) como un sólido blanco .
RMN-'-'H DMSO): 12.56 (s amplio), 10.31(s amplio), 8.28(d), 8.14(s amplio), 7.98(s amplio), 7.56(m), 7.52(d), 7.38(t), 7.32(d), 7.15(d), 6.77(d), 5.19(m), 4.01(s), 1.34(d). 0.33(m). IR(Nujol)(cm-1): 3412, 3254(N-H); 3200-2500(NHg+) ; 1672 (C-0); 1630, 1612(00, C-0).
EJEMPLO 33 Ester isopropilico del ácido ( E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 '-(3 ' — ureidometil)-fenilcarbamoil )-etenll ]-lH-indol-2-carboxílico Una suspensión del ejemplo 32 (0.247 g) y trietilamina (0.074 ml) en tetrahidrofurano anhidro (9 ml) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se agregd isocianato de trimetilsililo (0.140 ml; al 85%). La mezcla de reacción se agitó a tempera-tura ambiente por 2 horas y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trató repetidamente con éter dietílico y se secó en un evaporador rotatorio. La trituración con éter dietílico y filtración del sólido obtenido dieron el compuesto del título (0.211 g) como un sólido blanquecino.
RMN-^ÍDMSO): 12.55 (s amplio), 10.21(s), 8.24(d), 7.63(m), 7.61(s), 7.53(d), 7.34(d), 7.27(t), 6.95(d), 6.75(d), 6.43(t), 5.54(s), 5.20(m), 4.17(d), 1.36(d).
IRÍNujolKcm"1): 3416, 3400, 3244, 3204(N-H); 1682, 1666(C-0); 1610(C-C).
EJEMPLO 34 Acido (E)-4, 6-dicloro-3-[ 2' -(3' -ureidometil)-feniIcarbamoil) -etenil]-lH-ipdol-2-carboxilico ' Una suspensión del ejemplo 33 (0.100 g) e hidrdxido de litio monohidratado (0.026 g) en etanol (2 ml; al 95%) se agitó a 50°C por 5.5 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la solucidn se acidificó con una solución 2M de ácido clorhídrico hasta que precipitó un sólido. El precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo (0.076 g) como un sólido amarillo .
RMN-1H(DMS0): 13.73 (s amplio), 12.54(s), 10.20(s), 8.26(d), 7.61(d), 7.58(s amplio), 7.48(d), 7.30(d), 7.24(t), 6.92(d), 6.78(d), 6.39(t), 5.51(s amplio), 4.15(d). IRÍNujoDícm"1): 3267(N-H); 1672(C=0); 1620(C-C) EJEMPLO 35 Sal sódica ' del ácido (E)-4, 6-dicloro-3-[ 2 '-(3 '-ureidometil)-feniIcarbamoil )-etenil ]-lH-indol-2-carboxílico Se agregó hidróxido se sodio acuoso (1.34 ml; 0.1N) a una solución del ejemplo 34 (0.060 g) en agua bidestilada (10 ml ) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se liofilizó para dar el compuesto del titulo (0.062) como un sólido amarillo pálido.
RMN-^ÍDMSO): 11.82 (s amplio), 10.03(s), 8.59(d), 7.7-7.6(m amplio), 7.41(d)., 7.203(t), 7.20(d), 7.10(d), 6.88(d), 6.39(s amplio), 5.51(s amplio), 4.13(d)~. -1 IR(Nujol)(cm ): 3341(N-H); 1653, 1607(00); 1551(OC) EJEMPLO 36 Ester etílico del ácido (E)- , 6-dicloro-3-[ 2 ' -[ 4 '-(4 ' '-metoxi-fenil-ureidometil)-fenilcarbamoil ]-etenil ]-lH-indol-2-carboxílico Se agregó isocianato de 4-metoxifenilo (0.116 ml) a una suspensión del ejemplo 1 (0.100 g) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 3 horas y luego se dejó a temperatura ambiente por 2 días. El precipitado formado se filtró y se lavó con. acetato de etilo y éter dietílico para dar el com-puesto del título (0.100 g) como un sólido blanco.
RMN-^DMSO): 12.59 (s amplio), 10.17(s amplio), 8.30 (s amplio), 8.24(d), 7.67(d), 7.51(d), 7.32(d), 7.29(m), 7.24(d), 6.80(m), 6.77(d), 6.43(t), 4.38(q), 4.23(d), 3.68(s)„ 1.35(t). IR(Nujol)(cm"1): 3302(N-H); 1676-1624(00, C-C) EJEMPLO 37 Acido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-[4'-(4' ' -metoxi-fenil-ureido-me il)-feniIcarbamoil ]-etenil]-lH-indol-2-carboxilico Una solucidn del ejemplo 36 (0.100 g) e hidrdxido de litio monohidratado (0.029 g) en etanol (2.5 ml; al 95%) se agitd a 50°C por 3.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reaccidn se acidificó con una solución 2M de ácido clorhídrico (0.6 ml) y se agitd a temperatura ambiente por 30 minutos. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0.070 g) como un sólido blanquecino.
RMN-^ÍDMSO): *13.73 (s amplio), 12.55(s), 10.19 (s), 8.32(s), 8.26(d), 7.67(d), 7.48(m), 7.31(m), 7.29(d), 7.24(d), 6.80(d), 6.78(d), 6.44(t), 4.23(d), 3.68(s). IRÍNujolKcm"1): 3400-3200(N-H) ; 1650(00) EJEMPLO 38 Ester etílico del ácido (E)-4 , 6-dtcloro-3-[2 '-(4 '-tetra-hidro-pciran-4' '-il-ureido-metl ÍV£"feniIcarbamoil).-eteni1-lH-indol-2-carboxilico Se agregaron trietilamina (0.214 ml) y azida de difenilfosforilo (0.33 ml) a una solucidn de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (0.200 g) en tolueno anhidro (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se calentó a 80°C por 1.5 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se tomd una porción (1 ml) y se agregó a una suspensión del ejemplo 4 (0.180 g) y trietilamina (0.050 ml) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) previamente agitado a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego el solvente se eliminó bajo presión re-ducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con agua, posteriormente el sólido suspendido en los extractos orgánicos1 se filtró para dar el compuesto del título (0.163 g) como un sólido blanco.
RMN---H(DMSO): 12.61(s), 10.18(s), 8.26(d), 7.67(d), 7.53(d), 7.34(d), 7.21(d), 6.79(d), 6.18(t), 5.95(d), 4.40(q), 4.17(d), 3.80(dt), 3.60(m), 3.36(dt), 1.74(m), 1.37(t), 1.32(m). IR(Nujol)(cm"1):3296(N-H); 1676, 1661, 1630(00).
EJEMPLO 39 Acido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4'-tetrahidro-piran-4' '• i1-ureido-metil )-fenilcarbamoi ~e lenil ]-lH-indol-2-carbo-xílico Una solución del ejemplo 38 (0.080 g) e hidróxido de litio monohidratado (0.024 g) . en etanol (2ral; al 95%) se agitó a 50°C por 4 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la mezcla de reacción se acidificó con una solución 2M de ácido clorhídrico, hasta que precipitó un sólido. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0.064 g) como un sólido amarillo.
RMN-^ÍDMSO): 13.74(s amplio), 12.55(s amplio), 10.17(s amplio), 8.26(d), 7.64(m), 7.48(d), 7.30(d), 7.18(m), 6.78(d), 6.17(t amplio), 5.94(d amplio), 4.14(d), 3.78(m), 3.57(m), 3.32(m), 1.72(m), 1.30(m). IRÍNujoDícm"1): 3500-2200(0-H, N-H); 1661, 1626(00).
EJEMPLO 40 Sal sódica del ácido (E)-4 , 6-dicloro-3-[2 '-(4 '-tetra-hidro-piran-4 ' ' -il-ureido-metil )-feniIcarbamoil )-etenil ]-lH-indol-2-carboxilico Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa (0.87 ml ; 0.1N) a una suspensión del ejemplo 39 (0.046 g) en agua bidestilada (6 ml). La solución obtenida se agitd a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se liofilizó para dar el compuesto del título (0.046 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN-1H(DMS0): 11.75(amplio) , 9.94(s), 8.59(d), 7.67(d), 7.37(d), 7.18(d), 7.14(d), 7.09(s amplio), 6.14(t) 5.92(d), 4.12(d), 3.77(m), 3.58(m), 3.3(m), 1.72(m), 1.29(m). IRÍNujolKcm"1): 3312(N-H); 1622(C=0).
EJEMPLO 41 * Ester etílico -del acido \ CE)^4v6 dicloro-*A3-[ 2 '-(4'-nicotirt-3 '-il-ureido-me i1-feniIcarbamoil)-etenil]-lH-indol-2-carboxílico Se agregaron trietilamina (0.226 ml) y azida de difenilfosforilo (0.3 ml) a una suspensión de ácido nicotínico (0.200 g) en tolueno anhidro (3 ml) a 0°C.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se filtró a través de un tapón de sílice usando acetato de etilo como eluyente. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido blanco que se disolvid en tolueno anhidro (5 ml). La solucidn se agitd a 80°C por 2.5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego se agregó a una suspensión del ejemplo 4 (0.150 g) y trietilamina (0.042 ml) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) previamente ajustado a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente por 2 dias y el precipitado formado se filtró y se lavd con éter dietílico. El sdlido se adsorbió luego sobre sílice y se eluyó a través de una columna corta de sílice, usando acetato de etilo/etanol 9:1 como eluyente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo sé trituró en metanol para dar, después de la filtración, el compuesto del título (0.040 g) como un sólido amarillo .
RMN-1H(DMS0): 12.61(s . amplio),. 10.21(s> amplio),. 8.75(s ' arplio),. 8.55(d 8.27(d), 8.12(dd), 7.91(m), 7.70(d), 7.53(d), 7.34(d), 7.28(d), 7.26(m), 6.79(d), 6.74(t amplio), 4.40(q), 4.28(d), 1.37(t). IRÍNujolMcm"1): 3304, 3244(N-H); 1700-1610(00, C-N, C-C).
EJEMPLO 42 Acido (E)-4,6-dicloro-3-[2'-(4'-nicotin-3'-il-ureido-meti1-feniIcarbamoil )-etenil ]-lH-indol-2-carboxílico Se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.013 g) a una suspensión del ejemplo 41 (0.040 g) en etanol (1.5 ml ; l 95%). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2.5 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se acidificó con una solución 2N de ácido clorhídrico (0.1 ml). El sólido precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo (0.010 g) como un sólido blanco.
RMN-^ÍDMSO): 13.73(s amplio), 12.51(s), 10.17(s), 8.73(s), 8.52(d), 8.26(d), 8.10(dd), 7.89(ddd), 7.66(d), 7.47(d), 7.29(d), 7.24(d), 6.79(d), 6.73(t), 4.25(d). IRÍNujolKcm"1): 3206(N-H); 1696, 1653(00); 1609(C-C).
EJEMPLO 43 Ester etílico del ácido ( E)- ,6- lcloro-3-[2 ' -(4 ' -etoxi-carbonilmetil-ureido-metil)-fen 1 Icarbamoil )-etenil ]-indol-2-carboxilico Se agregó isocianatoacetato de etilo (0.061 ml) a una suspensión del ejemplo 2 (0.150 g) y trietilamina (0.042 ml) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) previamente agitado a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y el precipitado formado se filtró y se lavó con éster dietílico para dar el compuesto del título (0.130 g) como un sólido amarillo.
RMN-^ÍDMSO): 12.61(s amplio), 10.17(s), 8.23(d), 7.64(d), 7.50(d), 7.32(d), 7.19(d), 6.76(d), 6.61(t), 6.25(t), 4.37(q), 4.15(d), 4.07(q), 3.77(d), 1.78(t), 1.34(t). IR(Nujol)(cm -1x ) : 3302(N-H); 1678(00) EJEMPLO 44 Acido (E)-4 , 6-dicloro-3-[ 2 ' -(4 '-carboximetil — ureido-metil-fenilcarbamoil)etenil]-lH-indol-2-carboxílico Se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.030 g) a una suspensión del ejemplo 43 (0.050 g) en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (1 ml). La solucidn obscura obtenida se agitd a 40ßC por 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó con una solución 2N de ácido clorhídrico hasta que precipitó un sólido. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0.025 g) como un sólido café.
RMN- H(DMSO): 13.8(amplio) , 12.54(s amplio), 10.18(s amplio), 8.25(d), 7.64(d), 7.48(d), 7.30(d), 7.18(d), 6.77(d), 6.59(s amplio), 6.16(amplio) , 4.15(s), 3.71(s). IRÍNujoDícm"1): 3400-2500(0-H, N-H); 1661(C=0), 1610 (C-0, C-C).
EJEMPLO 45 4t6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[ (E)-2 ' -(4 ' -etilureidofe-nilcarbaraoil)-etenil]-l-indol A una suspensión del intermediario 22 (230 mg) en una mezcla de etanol al 95% puro (10 ml), agua (1.5 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), se agregó una solución 2M de hidróxido de sodio (0.365 ml). La solución amarilla obtenida se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, luego se acidificó con una solucidn acuosa 2N de ácido clorhídrico. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (160 mg). p.f. > 250°C.
RMN-1H(DMS0): 12.57(1H, s amplio); 10.03(1H, s amplio); 8.33(1H, s amplio); 8.20(1H, d), 7.55 y 7.49(3H, ra y d), 7.31 y 7.30 (1H, m y d); 6.72(1H, d); 6.03 (1H, t), 4.37(2H, q); 3.07(2H, m), 1.34(3H, t), 1.03(3H, t).
IR(Nujol)vma?(cm"1) 3304-3238(NH); 1678-1650-1620(C-0) EJEMPLO 46 Acido 4,6-dicloro-3-[(E)-2'-(4 '-etilureidofenilcarbamoil) etenil] - 1 - H-indol-2-carboxílico A una solución del ejemplo 45 (119 mg) en etanol al 95%, puro, (5 ml), agua (0.6 ml), se agregó una solución 2M de hidróxido de sodio (0.487 ml). La solución se agitó a 50°C por 4 horas y luego se acidificó con una solución acuosa 0.1N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtrd y se lavd con agua. El sólido se secó a vacío toda la noche y se trituró con isopropa-nol para proporcionar el compuesto del titulo (41 mg). p.f. > 250°C. RMN---H(DMSO): 13.55(1H, amplio), 12.48(1H, s amplio); 10.03(1H, s amplio); 8.36(1H, s amplio), 8.24(1H, d) 7.55(2H, d); 7.47(1H, d); 7.31(2H, d); 7.28(1H, d), 6.77(lH,¡ d); 6.06(1H, m), 3.06 y 1.03 (2H y 3H bajo señal de solvente). IR(—Nuj'ol)vmax(cm"1): 3302(NH y OH); 1684-1640(00) , 1610(00.
EJEMPLO 47 4,6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[(E)-2'-(4'-ciclohexilurei-dorfenilcarbamoil )etenil]-l~H-indol A una suspensión del intermediario 23 (170 mg) en una mezcla de etanol a 95%, puro (5 ml), agua (0.7 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó una solución 2M de hidrdxido de sodio (0.249 ml). La solución amari-Ha obtenida se agitó por 4 horas a temperatura ambiente, luego se acidificó con una solucidn acuosa 0.1N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se filtró, se lavd con agua y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (110 mg). p.f. > 250°C.
RMN-^ÍDMSO): 12.59(1H, s amplio); 10.06 (1H, s amplio); 8.24(1H; s); 8.22(1H, d), 7.58(2H, d), 7.53(1H, d), 7.34(1H, d), 7.32(2H, d); 6.75(1H, d); 6.03(1H, d), 4.40(2H-, q); 3.47(1H, m), 1.80(2H, m), 1.67(2H, m), 1.53(1H,; m), -1.35(3H, t), 1.28(2H, m), 1.26-1.1(3H, m) . IR(Nuj ol ) v max (cm" 1 ) : 3304(NH) ; 1678(00) , 1630-1610(00 .
EJEMPLO 48 Sal sódica del ácido 4 , 6-dicloro-3-[ (E)-2 ' -(4 ' -ciclo-hexilureidofenilcarbamoil)etenil3-l-H-indol-2-carboxilico A una solución del ejemplo 47 (102 mg) en etanol al 95% (4 ml), agua (0.6 ml), y tetrahidrofurano (1 ml) se agregó una solución 2M de hidróxido de sodio (0.375 ml). La solución se agitó a 50°C por seis horas y luego se acidificó con una solución acuosa 0.1N de ácido clorhídrico. El sdlido obtenido se filtró y se lavó con agua.' El sólido se secó a vacío toda la noche, se disolvió en solucidn 0.1M de hidrdxido de sodio (1.30 ml) y agua, y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo (72 mg).
RMN---H(DMSO): 12.01(1H, s amplio); 9.82(1H, s amplio), 9.52(1H, s amplio); 8.63(1H, d amplio), 7.62-7.46-7.45 (H, m-m-d), (2H, d); 7.18(1H. d), 6.87(1H, d); 7.1-68(1H, amplio),? 3.43(1H, m), 1.80-1.45 y 1.40-1.00( 10H, m y m) . IR(Nujol)vma?(cm"1): 3500(NH); 1653-1620(00) EJEMPLO 49 4, 6-dicloro-2-etoxicarbonil-3-[(E)-2' -(4 '-ciclopropilu-r e i dofenilcarbamoil )etenil 3-1-H-indol A una suspensión del intermediario 24 (120 mg) en una mezcla de etanol a 95% (5 ml), agua (0.7 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se agregó una solución 2M de hidróxido de sodio (0.187 ml). La solucidn amarilla obtenida se agitd por 4 * horas a temperatura ambiente, luego se acidificó con una solución acuosa 0.1N de ácido clorhídrico. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y con acetato de etilo y se secó a vacío para obtener el compuesto del título (81 mg ) . p.f. > 250°C.
RMN-^ÍDMSO): 12.57(1H, s amplio); 10.05(1H, s amplio); 8.2K1H; s amplio); 8.20(1H, d), 7.56(2H, m), 7.50(1H, d), 7.32(1H, m), 7.31(2H, d); 6.73(1H, d), 6.32(1H, d amplio), 4.37(2H, q); 2.5K1H, m), 1.34(3H, t), 0.61 (2H, m), 0.38(2H, m). IRÍ Nuj ol W max cm" 1 ) 3310 ( NH ) ; 1678-1645( 00) , 1620(C-C ) EJEMPLO 50 Sal sódica del ácido 4 , 6-dicloro-3-[ (E)-2 ' -(4 ' -ciclopro-pilureidofenilcarbamoil)etenil J-l-H-indol-2-carbo í lico A una solución del ejemplo 49 (44 mg) en etanol al 95% puro (3 ml) y agua (0.3 ml) se agregó hidrdxido de litio monohidratado (15 mg). La solución se agitó a 50°C por 5 horas, luego se acidificó con una solución acuosa 0.1N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavo con agua. El sólido se secó a vacío toda la noche para proporcionar el compuesto del título (20 mg). p.f. > 250°C. RMN-^ÍDMSO): 13.7(1H, amplio), 12.52(1H, s amplio); 10.06OH, s amplio); 8.24(1H; s amplio); 8.25(1H, d) 7.59 y 7.50(3H, d y d), 7.35 y 7.31(3H d y d); 6.78(1H, d), 6.36(1H, s amplio), 2.52(1H, m) , 0.64(2H, m) , 0.40 (2H, m). IR(Nujol)v (cm'1): 3412-3250(NH, OH); 1678-1609(00) . max EJEMPLO 51 Acido 4,6-dicloro-3-[(E)-2'-(4-nicotin- 3-ilureidofenil-carbamoil)etenil]-l-H-indol - 2-carboxílico Una solucidn del intermediario 25 (63 mg ) se disolvió en etanol al 95% puro (5 ml ) , agua (0.7 ml), THF (2 ml), y se agregó una solución 2 M de hidróxido de sodio (0.093 ml). La solucidn amarilla obtenida se agitd 3 horas a temperatura ambiente, luego se acidificó con una solución acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua para obtener el éster etílico del ácido 4,6-dicloro-3-[ (E)-2 ' -(4 ' -nicotin-3-ilureidofeniIcarbamoil )-etenil ]-l-H-indol-2-carboxilico (14 mg) el cual se disolvió en etanol (3 ml) y se agregó hidróxido de litio monohidratado (5 mg). La solución se agitó a 50°C por 4 horas y luego se acidificó con una solucidn acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavó con. agua. El sólido se secó a vacío toda la noche para proporcionar el compuesto del título (6 mg).
RMN XH. (DMSO): 12.52 (1H, s); 10.12 (1H, s); 8.80 (1H, s); 8.73 (1H, s); 8.58 (1H, d); 8.24 (1H, d); 8.16 (1H, dd); 7.93 (1H, m); 7.64 (2H, d); 7.48 (1H, d); 7.44-7.25 (3H¿ m); 7.30 (1H, d); 6.76 (1H, d). IR (Nujol) (cm"1): 1607 (C-0).
EJEMPLO 52 Sal sódica del ácido 4 , 6-dicloro-3-[ (E)-2 ' -(4 '-(tetra-hidropiran-4"-il)-ureidofenilcarbamoil)etenil]-l-H-indol-carboxílico A una solución del intermediario 26 (142 mg) en etanol al 95% puro (5 ml), agua (0.7 ml ) , y THF (2 ml) se agregó una solución 2 M de hidrdxido de sodio (0.31 ml). La solucidn amarilla obtenida se agitd toda la noche a temperatura ambiente, y luego se acidificd con una solución acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtró y se lavó con agua para obtener una mezcla del ácido 4,6-dicloro-3-[ (E)-2* -(4' -(tetrahidropiran-4"-il)-ureidofenilcarba-raoil)etenil ]-l-H-indol-2-carboxílico y el compuesto del título (75 mg). La mezcla se disolvid en etanol (3 ml) y se agregd una solución 2 M de hidróxido de sodio- (0.137 ml). La solución se agitó a 50°C por 4 horas y luego se acidificd con una solucidn acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico. El sólido obtenido se filtro y se lavó con agua. El sólido se lavó a vacío toda la noche, se disolvió en una solución 0.1 M de hidróxido de sodio (0.74 ml) y agua, y se liofilizó para propor-cionar el compuesto del título (38 mg ) .
RMN XH (DMSO): 8.17 (1H, d); 7.18 y 7.15 (3H, d y m); 6.96 y 6.95 (3H, ra y d); 6.43 (1H, d); 3.84 (2H, m); 3.59 (1H, m); 3.43 (2H, m); 1.76 (2H, m); 1.37 (2H, ra) . IR (Nujol) ma? (cm"1): 3402-3310 (NH); 1607 (C-0).
Ejemplo de Farmacia Infusión Intravenosa % peso/volumen Un antagonista de glicina de la fdrmula (I) 0.3 - 0.5 Polisorbato 80 1 tris(hidroximetil)aminometano 0.54 Solucidn de dextrosa al 5% p/v cuanto sea suficiente hasta el volumen El antagonista de glicina y el polisorbato se agregaron a una solucidn de tris(hidroximetil ^mino-metano • en una solucidn acuosa de dextrosa al 5%, ade-cuada para inyección. La solucidn se filtrd a través de un filtro de esterilización de 0.2 mieras, estéril, y se llenó en recipientes antes de ser esterilizada mediante calentamiento en autoclave. La afinidad de un compuesto de la invencidn para el sitio de enlace de glicina insensible a la estricnina localizado sobre el complejo del receptor NMDA, se determinó mediante el uso del procedimiento de Kishimoto H. y colaboradores, J. Neurochem 1981, 37 , 1015-1024. Los valores de pKi obtenidos con los compuestos representativos de la invención, se dan en la siguiente tabla.
No. de Ejemplo pKi 8 8.6 11 8.62 14 7.91 16 7.70 18 8.20 21 8.74 24 7.4 27 8.41 30 8.25 34 8.61 37 7.69 _ ! 39 8.04 42 7.83 44 8.57 50 8.50 51 8.41 52 8.3 La habilidad de los compuestos de la invencidn para inhibir las convulsiones inducidas por NMDA en el ratón, se determinó mediante el uso del procedimiento de Chiamulera C. y colaboradores, Psychopharmacology 1990, 102, 551-552. En esta prueba se examinó la habilidad del compuesto para inhibir los accesos o ataques generalizados inducidos por una inyección intra-cerebroventricular de NMDA en ratones. De este modo, se determinó el porcentaje de inhibición de las convul-siones inducidas por NMDA, cuando un compuesto de la invención se dió a una dosis de 0.1 mg/kg, intravenosamente, y los resultados representativos obtenidos para los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla.
Ej . No . % de Inhibicidn 9 60 12 50 14 30 16 30 19 30 31 40 37 50 40 40 43 40 44 40

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fdrmula (I) (I) o una sal, o éster metabdlicamente lábil del mismo, caracterizado porque R representa un grupo seleccionado de haldgeno, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorome-toxi, nitro, ciano, S02R, d COR,, en donde R, representa hidroxilo, metoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; m es cero o un numero entero 1 ó 2; A representa un grupo etinilo o etenilo opcionalmente substituido; R. representa hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocíclico, opcionalmente substituidos; R_ representa hidrógeno o alquilo; o R. y R- junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R- representa hidrógeno o alquilo; n es cero o un número entero de 1 a 4, X - 0 o S.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 2 y R es cloro en la posición 4 y 6.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, caracterizado porque A es un grupo etenilo no substituido en la configuración trans.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R~ representa hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque R2 representa hidrógeno o metilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque R. representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por carboxilo, ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente substituido por metoxi, 3-piridilo, 4-tetrahidropiranilo .
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque R., R2 y R3 representan cada uno, hidrógeno .
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque X representa oxigeno.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado porque el substituyente (CH2) NR-CXNi.R- está en la posición 4 sobre el anillo de fenilo. _ 1
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, caracterizado porque n es 1 d 2.
  11. 11. El ácido 4,6-dicloro-3-[(E)-2'-(4'-ureido-metil-fenilcarbamoil )-etenil ]-3-l-H-indol-2-carboxílico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 11, caracterizado porque es para uso en terapia.
  13. 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 11, carac-terizado porque es para la fabricacidn de un agente terapéutico para antagonizar los efectos de los aminoá-dicos excitadores sobre el complejo del receptor NMDA.
  14. 14. Una composicidn farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 11, en mezcla con uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables .
  15. 15. Un método de tratamiento de un mamífero incluyendo el hombre, caracterizado porque es para condiciones - donde- es de beneficio terapéutico el antagonismo de los efectos de los aminoácidos excitadores sobre el complejo del receptor NMDA, el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un co -puesto de conformidad con cualquiera de las reivindica-ciones 1 a la 11
  16. 16. Un proceso para la preparación de los compuestos como se definen de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado el proceso porque comprende: (a) un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en el cual R., Ro, m y n tienen el significado definido en la fórmula (I), A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, Re es un grupo protector carboxílico y R, representa hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno (O) R,R2NC-X (III) R^JNC-XRT (IV) con los compuestos de la fórmula (III) .en donde X representa oxígeno o azufre, y R. y R„ tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son los derivados protegidos de los mismos, o los compuestos (IV) en donde R, y R~ tienen el significado definido en la fórmula (I), o son los derivados protegidos de los mismos, y R es un grupo fenoxi opcionalmente substituido, halógeno o imidazol; (b) un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde R, m, R- y R, tienen los significados definidos anteriormente y A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, el cual comprende la reaccidn de un derivado del ácido carboxílico (V) (V) con la amina (VI) (VI) en donde Ri . 1*2' ^3' p y X tienen los significados definidos en la fdrmula (I) o son los derivados protegidos de los mismos; (c) un proceso para la preparación de los compuestos de la fdrmula (I) en donde A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, el cual comprende la reacción de un compuesto de la fdrmula (VII) en el cual R y m tienen los significados dados anteriormente, RJe es un grupo protector de carboxilo, Ro, es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y Rfi es un* átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (VII) con uit ¡ reactivo de fósforo apropiado, capaz de convertir el grupo CRgO en el grupo en donde n,- X, Rg, R2 y Ri tienen los significados definidos anteriormente para la fdrmula (I); (d) un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo etinilo, el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (X) en donde Rj, R„, R3, m, n y X tienen los significados definidos en la fdrmula (I), o son derivados protegidos de los mismos, R? y Rfi tienen el significado definido en la fdrmula (I), con la condición de que R.. no sea hidrógeno y R._ represente un grupo halógeno tal como cloro (X) con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil )amida de litio; y si es necesario o deseado, se sujeta el compuesto resultante a una o más de las siguientes operaciones ; (i) eliminación de uno o más grupos protectores; (ii) aislamiento del compuesto como una sal del mismo; (iii) la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto de la fdrmula (II) (II) y las sales del mismo, caracterizado porque R, , R~ y m tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicacidn 1, A es un grupo etenilo opcionalmente substituido, n es 1 a 4, Re es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y R, es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
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