MXPA97006661A - Mejoras en composiciones organicas o relacionadascon estas - Google Patents

Abstract

El uso de bicarbonato de potasio para la preparación de una composición acuosa líquida vertible, que comprende por lo menos 8%p/v de alginato de sodio, para utilizarse como un agente farmacéutico.

Description

MEJORAS EN COMPOSICIONES ORGÁNICAS O RELACIONADAS CON ESTAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con la preparación de composiciones líquidas vertibles de alginato de sodio y, con más particularidad, se refiere a las preparación de estas composiciones para el tratamiento de esofaguitis, gastritis, dispepsia o ulceración péptica o para su uso como composiciones de liberación sostenida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esofaguitis de reflujo se presenta cuando pequeñas cantidades del jugo gástrico, alimento y/o ácidos biliares pasan a la parte inferior del esófago y ocasionan inflamación del esófago acompañada por dolor, que pueden manifestarse en forma de pirosis. Una forma de resolver el problema de la esofaguitis de reflujo ha sido el administrar una preparación que al contacto con el ácido gástrico genere una espuma o masa flotante gelatinosa, carbonatada, que flota sobre el contenido del estómago. Cuando se presenta el reflujo es esta masa la que antecede al contenido del estómago hacia el interior del esófago, protegiendo así a la mucosa contra más irritación. Las preparaciones conocidas de este tipo incluyen preparaciones sólidas en P1401/97MX forma de polvos o tabletas que contiene ácido algínico, bicarbonato de sodio y materiales antiácidos o preparaciones líquidas que contienen alginato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio, que se comercializan con los nombres de GAVISCON (Marca Registrada de Rec itt & Colman Products Ltd) . En nuestra Patente Británica No. 1524740 describimos estas preparaciones líquidas . El documento GB 1524740 especifica que el bicarbonato de sodio se utiliza como el agente efervescente para generar bióxido de carbono al contacto con el ácido estomacal, y otros productos líquidos muy similares también emplean la sal de sodio. El bicarbonato de sodio, en general, es la sal de elección por muchas razones, incluyendo sus características de sabor, su solubilidad y su aceptabilidad farmacéutica general. Otros bicarbonatos, por ejemplo el carbonato de potasio, se han evitado en el pasado debido a sus pobres características de sabor (sabor salobre) y debido a la posibilidad de generar problemas cardiacos a altas dosis. Un problema actual que se tiene con los productos líquidos de alginato del tipo anterior es el tamaño de la dosis que debe tomarse (hasta de 20 mi cuatro veces diarias) . Esto da por resultado grandes volúmenes de producto que no pueden cargarse de manera conveniente y que P1401/97MX requieren de mucho espacio en las farmacias, almacenes etc.. Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar un producto más concentrado que reduzca de esta manera el volumen de dosis correspondiente. Por otra parte, hemos encontrado que el duplicar simplemente la concentración de todos los ingredientes en las composiciones convencionales de alginato de sodio nos lleva a composiciones que son demasiado espesas para despacharse desde una botella e incluso pueden ser tan espesas que no pueden tragarse sin provocar incomodidad. Por otra parte, hemos encontrado que al reducir las concentraciones de bicarbonato de sodio en estos productos se reducirá la viscosidad inicial a niveles aparentemente aceptables a los cuales puede lograrse el vertido de la composición. Sin embargo, si las concentraciones de bicarbonato se reducen demasiado, habrá una producción inadecuada de bióxido de carbono en el estómago, lo que conduce a una formación inadecuada de la masa flotante. También hemos encontrado que las composiciones que tienen altas concentraciones de alginato de sodio y bajas concentraciones de bicarbonato de sodio tienen un defecto grave adicional . Sus propiedades de vertido se pierden si la temperatura de almacenaje es demasiado baja.

P1401/97MX Específicamente, si estas composiciones se almacenan a menos de 5°C durante 48 horas o más, permanecerán demasiado espesas para poderse verter, aún después de haberse restablecido a la temperatura ambiente y de haberse agitado vigorosamente. Las temperaturas de 5°C o menos se presentan normalmente cuando los productos comerciales se almacenan por largos periodos en almacenes o bien se transportan en largas distancias . Hemos encontrado inesperadamente que al utilizar bicarbonato de potasio en las composiciones anteriores se resuelven estos problemas de espesamiento.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la invención, se proporciona el uso de bicarbonato de potasio para la preparación de una composición acuosa en estado líquido que puede verterse, que comprende por lo menos el 8% peso/peso de alginato de sodio, para utilizarse como una composición farmacéutica. Estas composiciones acuosas en estado líquido que pueden verterse, que se obtiene por el método de la invención, pueden verterse a temperatura ambiente y además esta propiedad se restituye al volver a la temperatura ambiente después de un almacenamiento prolongado a menos de 5°C durante seis semanas o más (aunque puede requerirse de una agitación vigorosa razonable) . P1401/97MX Por "que puede verterse" nos referimos a que la composición de la invención fluirá uniformemente a la temperatura ambiente (posiblemente después de agitación vigoroso razonable) de manera que una dosis, por ejemplo de 5 mi, podrá medirse con una precisión razonable. Por ejemplo, pueden reproducirse dosis tan bajas como de 5 mi despachadas a partir de botellas de tapa con rosca que tiene diámetros de boca de 1.5 cm, o para botellas de plástico aplastables que tienen boquillas despachadoras de un diámetro tan pequeño como de 5 mm. Las composiciones de la invención, en particular aquellas que corresponden a las modalidades preferidas, están en estado líquido, o bien pasan al estado líquido al agitarse vigorosamente, inclusive después de un almacenamiento prolongado a bajas temperaturas. Mientras que la viscosidad numérica simple no es una predicción precisa de la capacidad de vertido de las composiciones de la invención, una guía gruesa es que las composiciones que tienen una viscosidad menor de 3500 mPa.s son las preferidas y, con más preferencia, aquellas que tienen una viscosidad menor a 2000 mPa.s. Para los fines de esta prueba gruesa las muestras deben agitarse vigorosamente antes de la prueba y la viscosidad debe medirse a un régimen de esfuerzo cortante de lODs"1 en un viscosímetro de anzuelo y tazón. Alternativamente, para estimular la P1401/97MX agitación vigorosa las muestras pueden someterse a esfuerzo cortante a 50Ds_1 en un viscosímetro antes de la medición de la viscosidad. El alginato de sodio comprende principalmente la sal de sodio del ácido algínico que es una mezcla de ácidos poliurónicos compuestos de residuos de ácidos D-manurónico y L-gulurónico. Pueden obtenerse a partir de algas que pertenecen a la familia Phaeophycae. De preferencia, el alginato de sodio de baja viscosidad se utiliza para preparar las composiciones de acuerdo a la invención. Hay grados de alginato de sodio para los cuales la viscosidad de una solución acuosa al 10% peso/volumen, al determinarse en un viscosímetro Brookfield RVT utilizando el husillo número 3 a 20 r.p.m. a 20°C, queda dentro de la gama de 200 a 1500 mPa.s. Un ejemplo de un alginato de sodio de baja viscosidad grado comercial adecuado es Protanal LFR 5/60 (Pronova Biopol) . De preferencia, el alginato de sodio tiene un contenido elevado de ácido gulurónico. El contenido de ácido gulurónico se expresa como firmeza del gel (G) . El alginato de sodio con grados altos de ácido gulurónico tiene de preferencia firmezas de gel de por lo menos 10G. La concentración de alginato de sodio en las composiciones producidas de acuerdo a la invención es superior a las composiciones convencionales, es decir, por P1401/97MX lo menos 8% p/p. De preferencia, la concentración es de 8 a 14% p/v, con mayor preferencia de 9 a 14% p/v, aún con mayor preferencia de 10 a 13% p/v y todavía con mayor preferencia de 10 a 12% p/v. La concentración del bicarbonato de potasio en composiciones de acuerdo a la invención es de preferencia de 0.1 a 5% p/v, con mayor preferencia de 0.5 a 5% p/v, y todavía con mayor preferencia de 1 a 3% p/v y con mayor preferencia de 1.5 a 3% p/v. Las composiciones que se preparan de acuerdo a la invención pueden utilizarse en el tratamiento de esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia o ulceración péptica. También pueden utilizarse como vehículos de otros ingredientes activos y actuar así en una composición de liberación sostenida o en composiciones que administran los agentes activos específicamente al estómago (administración a un sitio objetivo) . Además, de acuerdo a la invención, se proporciona un método para tratar la esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia o ulceración péptica que comprende la administración de una cantidad oralmente efectiva de una composición acuosa en estado líquido, vertible, que comprende : a) 9 a 14% p/v de alginato de sodio de baja viscosidad; b) 0.1 a 5% p/v de bicarbonato de potasio. P1401/97MX Además, de acuerdo a la invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia o ulceración péptica o para utilizarse como una composición de administración dirigida o de liberación sostenida, en forma de un líquido acuoso vertible, que comprende: a) 9 a 14 p/v de alginato de sodio de baja viscosidad; b) 0.1 a 5 p/v de bicarbonato de potasio. Las composiciones de la invención de preferencia comprenden también un agente de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen carrageninas, hipromelosa, tragacanto, pectina, algodón de papa pre-gelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carbómero y mezclas de los mismos. El carbómero es un polímero sintético de alto peso molecular del ácido acrílico reticulado ya sea con alilésteres de sacarosa o con pentaeritritol . Los carbómeros de grado comercial incluyen Carbopol 934P o Carbopol 974P (BF Goodrich) . Para utilizarse en los productos líquidos, los carbómeros deben utilizarse después de haberse predispersado en agua. El agente neutralizante es hidróxido de sodio. La concentración del carbómero se da como la cantidad total del material utilizado antes de la neutralización. La selección del agente de suspensión y su P1401/97MX concentración dependerán de la cantidad y grado del alginato de sodio utilizado en las composiciones y de la cantidad y tipo de ingredientes insolubles adicionales que se empleen. De preferencia, el agente de suspensión es un carbómero. La concentración preferida del agente de suspensión es de 0.1 a 1% p/v, con mayor preferencia de 0.1 a 0.5% p/v. Las composiciones de la presente invención comprenden, de preferencia, una fuente de iones metálicos divalentes o trivalentes para fortalecer la masa flotante formada en el estómago. Estos iones metálicos de preferencia se obtienen cuando las composiciones llegan al estómago pero no deben quedar disponibles antes de ello, ya que de lo contrario las composiciones se gelificarán con mucha anticipación. Los iones metálicos adecuados son iones de aluminio y, de preferencia, iones de calcio. Con mayor preferencia las composiciones comprenden carbonato de calcio. Las composiciones de la presente invención, comprenden, de preferencia, también de 0.1 a 5% p/v de iones calcio, con mayor preferencia de 0.5 a 3% p/v de carbonato de calcio. También, de acuerdo a la invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia P1401/97MX o ulceración péptica o para utilizarse como una composición acuosa de administración dirigida o de liberación sostenida, en estado líquido, vertible, que comprende: a) de 8 a 14 p/v de alginato de sodio de baja viscosidad; b) de 0.1 a 5 p/v de bicarbonato de potasio; c) de 0.1 a 1% p/v de carbómero, neutralizado con hidróxido de sodio; y d) de 0 a 5% p/v, de preferencia de 0.5 a 5% p/v de carbonato de calcio. Las composiciones de la presente invención, de preferencia, prácticamente no comprenden fuentes de iones sodio diferentes a la proporcionada por el alginato de sodio y el hidróxido de sodio que se utiliza para neutralizar el carbómero. Con mayor preferencia, no se añade bicarbonato de sodio durante la manufactura de las composiciones de la invención. Las composiciones de la presente invención pueden comprender además conservadores para evitar la contaminación y deterioro subsecuente por microorganismos. Los ejemplos de los conservadores adecuados son metil, etil, propil y butil para-hidroxibenzoato y sus sales, que de preferencia se utilizan en combinación, por ejemplo, con metilo y propilo o etilo y butilo. Las concentraciones preferidas de los conservadores son de 0.01 a 0.5% p/v. P1401/97MX Las composiciones de la presente invención también pueden incluir uno o más de los siguientes ingredientes, colorantes, edulcorantes, saborizantes o agentes para el ajuste del pH. Cuando las composiciones de la presente invención se destinan a utilizarse como composiciones de liberación sostenida contendrán también ingredientes activos adecuados para la administración sostenida en el estómago. Cuando las composiciones de la presente invención están destinadas a utilizarse como composiciones de administración dirigida también contendrán ingredientes activos adecuados para la administración específica al estómago, por ejemplo agentes antimicrobianos. Las composiciones de la invención pueden prepararse por cualquier proceso de manufactura convencional para composiciones de este tipo. De preferencia las composiciones se preparan para los siguientes procesos. 1) Disolver el bicarbonato de potasio en aproximadamente 60% de agua que va a utilizarse en la composición y mezclar cualquiera de los conservadores, edulcorantes y auxiliares de reticulación (en caso de emplearse) 2) Añadir el alginato de sodio y agitar hasta disolución. P1401/97MX 3) Añadir el agente de suspensión (en caso de emplearse) . Si el agente de suspensión es carbómero éste debe neutralizarse previamente con hidróxido de sodio en aproximadamente 30% de agua que va a utilizarse en las composiciones. 4) Añadir cualquier saborizante o agente colorante y ajustar el volumen. El proceso de preferencia se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C. La invención se describirá a continuación con relación a los siguientes ejemplos.

E emplo 1 Alginato de sodio LFR 5/60 100 g (Pronova Biopol) Bicarbonato de potasio 20 g Carbonato de calcio 20 g Carbómero (Carbopol 974P) 1 g Hidróxido de sodio 0.3 g Parahidroxibenzoato de etilo 2 g Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.2 g Sacarina de sodio 2 g Sabor 2 g Agua desionizada para 1 litro P1401/97MX El carbómero se dispersó en 300 mi de agua desionizada en un primer recipiente y se neutralizó con el hidróxido de sodio . En un segundo recipiente se mezclaron bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, conservadores y sacarina con 600 mi de agua desionizada. El alginato de sodio se añadió al segundo recipiente y se agitó hasta que se disolvió totalmente. El contenido del segundo recipiente se añadió al contenido del primer recipiente y se agitó hasta que se dispersó totalmente. El sabor se añadió y el volumen se ajustó a 1 litro mediante la adición de más agua desionizada. La mezcla se agitó hasta que se dispersó totalmente. 97MX Ejemplos 2 a 12 Los siguientes Ejemplos se produjeron todos mediante el método del Ejemplo 1.

Alginato de sodio LFR 5/60 (Pronova Biopol) 100 g 100 g 100 g 100 g 100 g Bicarbonato de potasio 20 g 31 g 31 g 31 g 31 g Carbonato de calcio 20 g 32 g 32 g 32 g 32 g Carbómero (Carbopol 974P) 2 g 2 g 4 g 6 g l g Hidróxido de sodio 0.7 g 0.7 g 1.4 g 2.1 g 0.3 g Parahidroxibenzoato de etilo 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.2 g 0.2 g 0.2 g 0.2 g 0.2 g Sacarina de sodio 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g Sabor 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g Agua desionizada para l l l 1 i litro litro litro litro litro P1401/97MX Alginato de sodio LFR 5/60 (Pronova Biopol) 100 g 100 g 100 g Bicarbonato de potasio 20 g 10 g 25 g Carbonato de calcio 32 g 32 g 32 g Carbómero (Carbopol 974P) 2 g 2 g 2 g Hidróxido de sodio 0.7 g 0.7 g 0.7 g Parahidroxibenzoato de etilo 2 g 2 g 2 g Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.2 g 0.2 g 0.2 g Sacarina de sodio 2 g 2 g 2 g Sabor 2 g 2 g 2 g Agua desionizada para 1 litro 1 litro 1 litro 11 12 Alginato de sodio LFR 5/60 (Pronova Biopol) 100 g 100 g 100 g Bicarbonato de potasio 31 g 31 g 31 g Carbonato de calcio 16 g 8 g 24 g Carbómero (Carbopol 974P) 1 g 1 g 1 g Hidróxido de sodio 0.3 g 0.3 g 0.3 g Parahidroxibenzoato de etilo 2 g 2 g 2 g Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.2 g 0.2 g 0.2 g Sacarina de sodio 2 g 2 g 2 g Sabor 2 g 2 g 2 g Agua desionizada para 1 litro l litro 1 litro P1401/97MX Los Ejemplos 2 a 12 pueden repetirse utilizando 8 ó 12% p/v de alginato de sodio en lugar de 10%. Los Ejemplo 2 a 12 pueden repetirse adicionalmente utilizando 0.5, 4 ó 5% p/v de bicarbonato de potasio. Todos los Ejemplos 1 a 12 tiene la capacidad de almacenarse durante por lo menos 48 horas por debajo de 4°C y, en el caso de que se forme un gel, la composición se puede verter a temperatura ambiente mediante agitación razonable.

Ejemplos 13 a 24 1.i 14 15 16 Alginato de sodio LFR 100 g 80 g 100 g 100 g 5/60 (Pronova Biopol) Bicarbonato de potasio 20 g 20 g 101 g 15 g Carbonato de calcio 20 g 20 g 20 g 20 g Hidróxido de aluminio Carbómero (Carbopol 974P) 4 g 4 g 4 g 4 g Hidróxido de sodio 1.4 g 1.4 g 1.4 g 1.4 g Parahidroxibenzoato de 2 g 2 g 2 g g etilo Butil parahidroxibenzoato 0.22 g 0.22 g 0.22 g 0.22 g de sodio Sacarina de sodio l g l g l g l g Sabor 0.7 g 0.7 g 0.7 g 0.7 g Agua desionizada para 1 litro 1 litro 1 litro 1 litro P1401/97MX 17 18 19 20 Alginato de sodio LFR 5/60 (Pronova Biopol) 100 g 80 g 100 g 100 g Bicarbonato de potasio 20 g 20 g 101 g 15 g Carbonato de calcio - - 20 g 20 g Hidróxido de aluminio - 20 g Carbómero (Carbopol 974P) 4 g 4 g 4 g Hidróxido de sodio 1.4 g 1.4 g 1.4 g Parahidroxibenzoato de etilo 2 g 2 g 2 g 2 g Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.22 g 0.22 g 0.55 g 0.22 g Sacarina de sodio l g l g l g l g Sabor 0.7 g 0.7 g 0.7 g 0.7 g Agua desionizada para 1 litro 1 litro 1 litro 1 litro P1401/97MX 21 22 23 24 Alginato de sodio LFR 5/60 (Pronova Biopol) 120 g 130 g 100 g 100 g Bicarbonato de potasio 20 g 20 g 5 g 50 g Carbonato de calcio - - 20 g 20 g Hidróxido de aluminio - - Carbómero (Carbopol 974P) 4 g 4 g 4 g 4 g Hidróxido de sodio 1.4 g 1.4 g l.4 g 1.4 g Parahidroxibenzoato de etilo 2 g 2 g 2 g 2 g Butil parahidroxibenzoato de sodio 0.22 g 0.22 g 0.55 g 0.22 g Sacarina de sodio l g l g l g l g Sabor 0.7 g 0.7 g 0.7 g 0.7 g Agua desionizada para 1 litro l litro l litro 1 litro Cada uno de los Ejemplos 13 a 24 se fabricaron por el método general del Ejemplo 1 (tomando en cuenta los cambios necesarios por las diferencias entre las diversas fórmulas) . Muestras de cada uno de los Ejemplos 13 a 24 se P1401/97MX almacenaron a 4°C durante 3 semanas y se encontró que todas se podían verter fácilmente después de su calentamiento a temperatura ambiente y agitación.

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Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES ; 1. El uso de bicarbonato de potasio para la preparación de una composición acuosa en estado líquido, vertible, que comprende por lo menos 8% p/v de alginato de sodio para utilizarse como un agente farmacéutico.
2. 2. El uso según la reivindicación 1, en donde la concentración del bicarbonato de potasio es de 0.1 a 5%p/v.
3. 3. Una composición armacéutica para el tratamiento de esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia o ulceración péptica o para su uso como una composición de administración dirigida o de liberación sostenida en forma de un líquido acuoso vertible, que comprende: a) de 8 a 14 p/v de alginato de sodio de baja viscosidad; b) de 0.1 a 5 p/v de bicarbonato de potasio
4. 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene un agente de suspensión seleccionado de carrageninas, hipromelosa, tragacanto, pectina, algodón de papa pre-gelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carbómero y mezclas de los mismos.
5. 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 ó 4, que contiene una fuente de iones P1401/97MX metálicos divalentes o trivalentes para hacer más resistente la masa flotante que se forma en el estómago.
6. 6. Un método para tratar esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia o ulceración péptica, que comprende administrar una cantidad oralmente efectiva de una composición acuosa líquida vertible, que comprende: a) 8 a 14% p/v de alginato de sodio de baja viscosidad; b) 0.1 a 5% p/v de bicarbonato de potasio.
7. 7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de esofaguitis de reflujo, gastritis, dispepsia o ulceración péptica o para utilizarse como una composición de administración dirigida o de liberación sostenida en forma de un líquido acuoso vertible, que comprende: a) de 8 a 14% p/v de alginato de sodio de baja viscosidad; b) de 0.1 a 5% p/v de bicarbonato de potasio; c) de 0.1 a 1% p/v de carbómero, neutralizado con hidróxido de sodio; y d) de 0 a 5% p/v, de preferencia de 0.5 a 5% p/v de carbonato de calcio.
8. 8. Una composición farmacéutica, substancialmente como se describe en la presente, en relación a cualquiera de los Ejemplos. . El uso de bicarbonato de potasio substancialmente como se describe en relación a cualquiera de los ejemplos. P1401/97MX