MXPA97006015A

MXPA97006015A - Inhibidores novedosos de farnesil transferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen

Info

Publication number: MXPA97006015A
Application number: MXPA/A/1997/006015A
Authority: MX
Inventors: Clerc Francoisfrederic
Original assignee: Rhonepoulenc Rorer Sa
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 1998-07-03

Abstract

La presente invención describe inhibidores novedosos de la farnesil transferasa, de fórmula general (I), su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. En la fórmula general (I), R1 representa Y-S-A1-(Y=átomo de hidrógeno, residuo de aminoácido, residuo deácido graso, radical alquilo o alcoxicarbonilo, o radical R4-S-, en el cual R4 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical fenilo, o radical de fórmula general (II), en la cual A1, X1, Y1, R2, R'2, X2, Y2, X, R3, R'3 y R son como se define abajo, y A1=radical alquileno que contiene de 1 a 4átomos de carbono, eventualmente substituido en alfa del grupo>C(X1) (Y1) por un radical amino, alquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino), X1 y Y1 representa cada uno unátomo de hidrógeno, o forman, junto con elátomo de carbono al cual están unidos, un grupo>C=O, R2 representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical ciclohexilo, R'2 representa hidrógeno o alquilo, X2 y Y2 representan cada uno unátomo de hidrógeno, o forman junto con elátomo de carbono al cual están unidos un grupo>C=O, R3 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4átomos de carbono, eventualmente substituido por hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, quedando claro que, cuando R3 representa un radical alquilo substituido por un radical hidroxi, R3 puede formar con el radical carboxi en alfa una lactona, R'3 representa hidrógeno o alquilo, X representa unátomo de oxígeno o de azufre, y R representa unátomo de hidrógeno, o un radical alquilo eventualmente substituido, o un radical fenilo eventualmente substituido. Estos productos novedosos presentan propiedades anticancerígenas.

Description

INHIBIDORES NOVEDOSOS DE FARNESIL TRANSFERASA, SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a inhibidores novedosos de la farnesil transferasa, de fórmula general: a su preparación, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. La inhibición de la farnesil transferasa y, por consecuencia, de la farnesilación de la proteina ras, bloquea la capacidad de la proteina ras mutada de transformar las células normales en células cancerosas. La secuencia C-terminal del gen ras que contiene la secuencia "CAAX" o "Cis-Aaa?-Aaa2-Xaa", en la cual ?aa representa un aminoácido alifático y Xaa representa un aminoácido cualquiera. Se sabe que tetrapéptidos con una secuencia CAAX pueden inhibir la farnesilación de la proteina ras. Por REF: 25110 ejemplo, en la solicitud PCT WO 91/16340 y en la solicitud EP 0 461 869 se describen péptidos inhibidores de la farnesil transferasa Cis-Aaai-Aaa?-Xaa que están representados más particularmente por los péptidos Cis-Val-Leu-Ser, Cis-Val-Ile-Met y Cis-Val-Val-Met, que manifiestan su actividad inhibidora a concentraciones cercanas a 10"6 M o 10"7 M. Ahora se ha encontrado, y es lo que hace el objeto de la presente invención, que los péptidos de fórmula general (I) manifiestan su actividad inhibidora (IC50) a concentraciones del orden de 10"8 M. En la fórmula general (I), Ri representa un radical de fórmula general Y-S-Ai-, en la cual 'í representa un átomo de hidrógeno, o un residuo de aminoácido, o un residuo de ácido graso, o un radical alquilo o alcoxicarbonilo, o un radical R4-S-, en el cual R4 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical fenilo, o un radical de fórmula general (II) en la cual Ai, X, Yi, R2, R'?, X2 Y2, , RJ, R' 3 y R están definidos como a continuación, y Ai representa un radical alquileno de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido en a del grupo >C(X?) (Y- por un radical amino, alquilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxicarbonilamino cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, Xi y Yi representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R2 representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical ciclohexilo, R'2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, X2 y Y2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R3 representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por hidroxi, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfonilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, quedando claro que, cuando Rj representa un radical alquilo substituido por un radical hidroxi, R3 puede formar con el radical carboxi en a una lactona, R' 3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, X representa un átomo de oxigeno o de azufre, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo eventualmente substituido por un radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, alquilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o dialquila ino, del cual cada parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio o alcanoilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono.

Más particularmente, Ri representa un radical de fórmula general Y-S-Ai.-, en la cual Y representa un átomo de hidrógeno, o un residuo de lisina, o un residuo de ácido graso que contiene hasta 20 átomos de carbono, y Ai representa un radical etileno o propilenode eventualmente substituido por un radical amino, Xi y Yi representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R2 representa un radical isopropilo, 1-metilpropilo, ter-butilo o ciclohexilmetilo, R'2 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, X2 y Y2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R3 representa un radical metilo o etilo substituido por un radical hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo, R' 3 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, X representa un átomo de oxigeno, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical alcoxi, o un radical fenilo.

Aún más particularmente, R: representa un radical de fórmula general Y-S-A-, en la cual Y representa un átomo de hidrógeno, y Ai representa un radical etileno o propileno eventualmente substituido por un radical amino, Xi y Yi representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R2 representa un radical isopropilo, 1-metilpropilo, ter-butilo o ciclohexilmetilo, R'2 representa un átomo de hidrógeno, X2 y Y2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R3 representa un radical metilo o etilo substituido por un radical hidroxi, metoxi, mercapto, o metiltio R' 3 representa un átomo de hidrógeno, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Muy particularmente interesantes son los productos de fórmula general (I) en la cual Ri representa un radical 2- ercaptoetilo o l-amino-2-mercaptoetilo, Xi y Yi representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R2 representa un radical isopropilo, X2 y Y¿ representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R'2 representa un átomo de hidrógeno, R representa un radical 2-metiltioetiio o 2-metilsulfiniletilo, R' 3 representa un átomo de hidrógeno, y R representa un átomo de hidrógeno. La presente invención se relaciona igualmente a las formas estereoisoméricas de los productos de fórmula general (I). Los residuos de aminoácidos representados por R?C(X?) (Y:), R2CH(NR'2) [C(X2) (Y2) ] y R3CH (NR' 3) CO-OH tienen de preferencia la configuración de los aminoácidos naturales.

La presente invención se relaciona igualmente a las sales minerales u orgánicas, asi como a los esteres de los productos de fórmula general (I). Según la invención, los novedosos productos de fórmula general (I) pueden ser obtenidos por síntesis en fase sólida, utilizando una estrategia de síntesis de "9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC)". En este caso, los grupos tioles se protegen con grupos tritilo o acetamidometilo, las funciones amino con grupos Boc (t-butoxicarbonilo) , y las funciones ácidos bajo la forma de éster ter-butilico, las funciones alcohol por grupos ter-butilo, y las funciones amida e imidazol por grupos tritilo. La síntesis puede ser realizada sobre una resina confinada en jeringas de extracción, en fase sólida de 3 cm3 en polietileno de alta densidad, provistas de filtros de teflón. Las jeringas se colocan sobre una válvula de dos vias de teflón, y se cierran con un tapón de aletas de uso único de polietileno de alta densidad. La agitación de las jeringas se realiza sobre un aparato giratorio para tubos de hemolisis. Las operaciones de lavado y de filtración se conducen sobre una estación de trabajo de extracción en fase sólida. Las síntesis se realizan entonces sobre 50 µmoles de resina. Los acoplamientos de los amino ácidos se realizan tratando durante 1 hora la resina con 250 µmoles del aminoácido convenientemente protegido en presencia de 250 µmoles de hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) - 1, 1,3, 3-tetrametiluronio (HBTU) , 250 µmoles de N-hidroxibenzotriazol y 750 µmoles de diisopropiletilamina en 1.2 cmJ de una mezcla de N-metilpirrolidona-2 (NMP) /dimetilformamida (1/1 en volumen). La desprotección del grupo FMOC se realiza por 3 tratamientos sucesivos de la resina 2 veces durante 1 minuto, y después por 20 minutos con 2 cm3 de piperidina en solución al 2 % (v/v) en la NMP. Por ejemplo, la Cis- (Nme) Val- [cis-3-fenil-DL-prolil] -Met puede ser preparada de la manera siguiente: Se someten sucesivamente 50 µmoles de resina Fmoc-Met-clorotritilo a los tratamientos siguientes: -desprotección deigrupo FMOC, -lavado 5 veces con 2 cpr de NMP, -acoplamiento de la FMOC-cis-3-fenil-DL-prolina, -lavado 5 veces con 2 cm3 de NMP, -desprotección deigrupo FMOC, -lavado 5 veces con 2 cmJ de NMP, -acoplamiento de la FMOC-N-metilvalina, -lavado 5 veces con 2 cm3 de NMP, -desprotección deigrupo FMOC, -lavado 5 veces con 2 cmJ de NMP, -acoplamiento de la FMOC-cisteina (S-tritilo) , -lavado 5 veces con 2 cm3 de NMP, -desprotección deigrupo FMOC, -lavado 5 veces con 2 cm3 de NMP. Terminada la síntesis, los productos se separan por tratamiento de la resina con 10 cm3 de una mezcla de ácido trifluoroacético-fenol-etanditiol-tioanisol-agua (40-3-1-2-2 en volúmenes) durante 1 hora 30 minutos. La resina se elimina a continuación por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida por medio de un evaporador centrifugo (RC10-10 Jouan) equipado con una bomba de paletas y con una trampa a -90° C durante 1.5 horas, la temperatura de la cámara de evaporación se mantiene a 50° C. El volumen final del material concentrado es de alrededor de 1 cirr . El producto se precipita a continuación por adición ae 15 cpr de una mezcla de éter etil ter-butílico y de éter de petróleo (2:1 en volumen), y después se reúne por centrifugación. El pelet se solubiliza en seguida en 1 cm de ácido trifluoroacético, se precipita por adición de 15 cmJ de éter metil ter-butilico, y después se lava con 15 cm3 de éter metil ter-butilico. El producto se seca a continuación bajo presión reducida (0.0357 kg/cm^, 3.5 kPa) . El producto por último se purifica por cromatografía de líquidos de alta resolución (CLAR) sobre una columna Cíe de 100 angstroms (250 x 10 mm, BioRad) , eluida con un gradiente de acetonitrilo que contenia 0.07 % de ácido trifluoroacético (en volumen) en agua que contenia 0.07 % de ácido trifluoroacético (en volumen) a un flujo de 6 cm3, y después se liofiliza. Los productos obtenidos se caracterizan por sus espectros de masa (electroinducción) .

La introducción del grupo protector FMOC sobre un aminoácido se efectúa por la acción del aminoácido sobre el cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (FMOC-cloruro) en presencia de una base. La resina FMOC-Met-clorotritilo puede ser obtenida por la reacción de 250 µmoles de resina cloruro de clorotritilo (NovabiocheprR) con 1 mmol de FMOC-Metionina en 2 cm3 de diclorometano y 0.5 cm" de diisopropiletilamina durante 30 minutos. Después de la adición de 2 cm3 de metanol, la reacción se prosigue durante todavía 30 minutos. La resina se lava a continuación 5 veces con 4 cirr de diclorometano, y después se seca. Las cis- y trans-fenilprolina, bajo la forma racémica, pueden ser obtenidas en las condiciones descritas por R. Sarges et J. R. Tretter, J. Org. Chem., 39, 1710 (1974). La actividad inhibidora de la farnesiltransferasa y de la farnesilación de la proteina Ras puede ser puesta en evidencia en la prueba siguiente: La actividad de la farnesiltransferasa se determina por la cantidad de (3H) farnesil transferida a partir del (3H) farnesilpirofosfato [(3H)FPP)] sobre la proteina p21 liras. La mezcla de reacción estándar está compuesta, para un volumen final de 60 µl, de Tris-HCL 50 mM, MgCl2 5 mM, ditiotreitol 5 mM, octil-ß-D-glucopiranósido al 0.2 %, p21 H-ras 300 picomoles, (3H)FPP) (en 61000 dpm/picomol) 4.5 picomoles. La reacción se inicia por adición de alrededor de 5 ng de farnesiltransferasa humana, purificada a partir de cultivos de células THP1. Después de incubación durante 20 minutos a 37° C en placas de microtitulación que contenían 96 pozos, de 1 cm3 por placa (Titer PlateMR, Beckman) , la reacción se detuvo por adición de 0.4 cm3 de SDS al 0.1 % en metanol a 0° C. La mezcla se adicionó a continuación de 0.4 c ' de ácido tricloroacético (ATC) al 30 % en metanol. Las placas se dejaron durante 1 hora en hielo. El contenido precipitado se retiene entonces sobre una membrana de fibra de vidrio FiltermatMR, Pharmacia) con la unidad de filtración (Co bi Cell Harvester^, Skatron) y se enjuagó con ácido tricloroacético al 6 % en agua destilada. Las membranas se secaron en un horno de microondas, y después se impregnaron de agente de escintilación por fusión bajo aire caliente de MeltilexMR (Pharmacia) y por último se determinaron las cuentas en cpm en un contador ß-Plate" (LKB) . Cada ensayo se repitió 3 veces. La unidad de actividad está definida por 1 picomol de (3H)FPP) transferida sobre p21 H-ras en 20 minutos. Los porcentajes de inhibición se obtienen por comparación de los ensayos con y sin inhibidor después de la deducción de los blancos, las IC5o se midieron a partir de las inhibiciones obtenidas con 9 concentraciones diferentes, utilizando los programas Enzfitter o Grafit"*. Los resultados obtenidos se reúnen en la Tabla I.

TABLA I Producto Actividad inhibidora IC50 Cis- (N-Me)Val- [cis-3-fenil-DL-prolil1 -Met 1.55 x 10"' M Cis- (N-Me)Val- [ trans-3-fenil-DL-prolil] -Met 9.2 x 10"" M Los péptidos novedosos de fórmula general (I) pueden presentarse bajo la forma de sales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables. Estas sales no tóxicas comprenden las sales con los ácidos minerales (ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhidrico, fosfórico, nítrico), o con ácidos orgánicos (ácidos acético, propiónico, succinico, maleico, hidroximaleico, benzoico, fumárico, metansulfónico, trifluoroacético u oxálico) o con bases minerales (sosa, potasa, litina, cal) u orgánicas (aminas terciarias como la trietilamina, la piperidina, la bencilamina) según la naturaleza de los aminoácidos que constituyen el péptido de fórmula general (I) . Los péptidos novedosos según la invención, que inhiben la farnesiltransferasa y la farnesilación de las proteina Ras, son agentes anticancerigenos notables, que actúan tanto a nivel de los tumores sólidos como de los líquidos. La presente invención se relaciona igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un péptido de fórmula general (I) en asociación con uno o varios diluentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que sean inertes o fisiológicamente activos. Estas composiciones pueden ser administradas por via oral, parenteral o rectal. Las composiciones para la administración oral comprenden comprimidos, pildoras, polvos o granulados. En estas composiciones, el producto activo según la invención se mezcla con uno o varios diluentes inertes, tales como la sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes de los diluentes, por ejemplo un lubricante tal como el estearato de magnesio. Como composiciones liquidas para la administración oral, pueden ser utilizadas emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires que contienen diluentes inertes tales como el agua o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden igualmente comprender substancias diferentes de los diluentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes o aromatizantes . Las composiciones según la invención para la administración parenteral pueden ser soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se pueden emplear el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, o esteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, emulsificantes y dispersantes. La esterilización puede realizarse de varias formas, por ejemplo con la ayuda de un filtro bacteriológico, incorporando a la composición agentes esterilizantes, o por calentamiento. Pueden igualmente ser preparadas bajo la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden ser disueltas al momento del empleo en agua estéril, o todo otro medio estéril inyectable. Las composiciones para la administración rectal son supositorios que pueden contener, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao. Las composiciones según la invención son particularmente útiles en terapéutica humana, en el tratamiento de cánceres de orígenes diversos. En la terapéutica humana, las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento, y de factores propios del sujeto a tratar. Por lo general, las dosis están comprendidas, para el hombre, entre 0.1 y 20 mg/kg por dia, por via intra-peritoneal.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndole descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES Péptidos novedosos de fórmula general di caracterizados porque: Ri representa un radical de fórmula general Y-S-A-, en la cual Y representa un átomo de hidrógeno, o un residuo de aminoácido, o un residuo de ácido graso, o un radical alquilo o alcoxicarbonilo, o un radical R4-S-, en el cual R4 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical fenilo, o un radical de fórmula general (II) en la cual Ai, Xt, Y, R2, R'?, X2 Y2/ X, 3 R'3 y R están definidos como a continuación, y Ai representa un radical alquileno de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmep • substituido en a del grupo >C(X-. ) (Y;) por un radical amino, alquilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoila ino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxicarbonilamino cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, X y Yi representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R? representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical ciclohexilo, R'2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, X? y Y¿- representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R3 representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por hidroxi, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfonilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, quedando claro que, cuando R3 representa un radical alquilo substituido por un radical hidroxi, R3 puede formar con el radica., carboxi en a una iactona, R' -, representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, X representa un átomo de oxigeno o de azufre, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo eventualmente substituido por un radical alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, alquilamino que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o dialquilamino, del cual cada parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos o radicales, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio o alcanoilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. 2. Péptidos novedosos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: R: representa un radical de fórmula general Y-S-A:-, en la cual Y representa un átomo de hidrógeno, o un residuo de lisina, o un residuo de ácido graso que contiene hasta 20 átomos de carbono, y A: representa un radical etileno o propilenode eventualmente substituido por un radical amino, X; y Y representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R2 representa un radical isopropilo, 1-metilpropilo, ter-butilo o ciclohexilmetilo, R': representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, X2 y Y2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R3 representa un radical metilo o etilo substituido por un radical hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo, R' :, representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, X representa un átomo de oxigeno, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical alcoxi, o un radical fenilo. 3. Péptidos novedosos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: R representa un radical de fórmula general Y-S-Ai-, en la cual Y representa un átomo de hidrógeno, y A representa un radical etileno o propileno eventualmente substituido por un radical amino, 5 X: y Y, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R: representa un radical i=opropilo, 1-metilpropilo, ter- butilo o ciclohexilmetilo, 10 R' 2 representa un átomo de hidrógeno, X2 y Y? representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R3 representa un radical metil o etilo substituido por un 15 radical hidroxi, metoxi, mercapto, o metiltio R' 3 representa un átomo de hidrógeno, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. 4. Péptidos novedosos de conformidad con la _ J reivindicación 1, caracterizados porque Ri representa un radical 2-mercaptoetilo o

l-amino-2-mercaptoetilo, Xi y Yi representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R2 representa un radical isopropilo, X2 y Y2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R' -. representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un radical 2-metiltioetilo o
2-metilsulfiniletilo, R'3 representa un átomo de hidrógeno, y R representa un átomo de hidrógeno. 5. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad suficiente de un péptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con uno o varios diluentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, inertes o fisiológicamente activos . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe inhibidores novedosos de la farnesii transferasa, de fórmula general (I), su preparación y ias composiciones farmacéuticas que los contienen. En la fórmula general (I), R-. representa Y-S-A-L-(Y = átomo de hidrógeno, residuo de aminoácido, residuo de ácido graso, radical alquilo o alccxicarbonilo, o radical R4-S-, en el cual R4 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical fenilo, o radical de fórmula general (II) en ia cual A-., X-., Y-., R2, R';, X?, Y:, X, R3, R' 3 y R son como se define abajo, y -.-. = radical alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido en a del grupo >C(X ) (Y- por un radical amino, alquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino) , X: y Y-. representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un grupo >C=0, R? representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por un radical ciclohexilo, R'; representa hidrógeno o alquilo, X2 y Y2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un grupo >C=0, R. representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituido por hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfcnilo, quedando claro que, cuando R3 representa un radical alquilo substituido por un radical hidroxi, R3 puede formar con el radical carboxi en a una lactona, R' :. representa hidrógeno o alquilo, X representa un átomo de oxigeno o de azufre, y R representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo eventualmente substituido, o un radical fenilo eventualmente substituido. Estos productos novedosos presentan propiedades anticancerigenas .