MXPA97004846A - Forma de dosis de gelatina blanda, de fases multiples - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosis que contiene una envolvente común de material polimérico. La envolvente contiene múltiples fases de materiales de relleno semisólidos que contienen ingredientes activos.

Description

FORMA DE DOSIS DE GELATINA BLONDO, DE FOSES MÚLTIPLES COMPO DE Lfl INVENCIÓN La presente invención se refiere a una capsula de gelatina que tiene fases o regiones discretas de un material de relleno serní sol Ldo que contiene un ingrediente activo. Esta invención también está relacionada con las solicitudes de patente estadounidenses No. de serie 08/366,945, presentada el 29 de diciembre de 1994, titulada "Forrna de dosis farmacéu ica de gelatina blanda"; No. de serie 08/3F)fi, 271 , presentada el 29 de diciembre de 1994, titulada "Agente geli icador para polietilengi col" ; No. de serie (Caso del apoderado MCP-155), presentada ol , titulada "Material de relleno para forrna de dosis farmacéutica de gelatina blanda" y No. de serie (Caso del apoderado MCP.160), presentada el , titulada "Material de relleno para forma de dosis farmacéutica de gelatina blanda que contiene un anti flatolento" , todas ellas cedidas a la misma causahabiente que la presente invención, y todas ellas incorporadas aquí corno referencia.

ANTECEDENTES DE LO INVENCIÓN En los anos recientes las capsulas de gelatina blanda o las capsulas de gelatina elástica blanda se han vuelto una forrna de dosis popular para el suministro oral de agentes terapéuticos, especialmente para productos farmacéu icos de veni libre. Estas capsulas típicamente se rellenan con un liquido que contiene el ingrediente activo. Debido a su naturaleza blanda y elástica, algunos pacientes ven estas capsulas como mas fáciles de tragar que las tabletas o las capsulas de gelatina dura. Puesto que la forma de dosis generalmente se traga, no es necesario sabopzar ni enmascarar de otra manera el sabor frecuentemente desagradable del producto fa macéu ico. También se prefiere las capsulas de -elatma blanda a los líquidos sueltos debido a que son mas fáciles de transportar y evitan la necesidad de que el paciente mida una cantidad prescrita del líquido, antes de to ar la dosi . El material de relleno usado en una cápsula de gelatina blanda generalmente contiene un producto farmacéutico disuelto o dispersado en un portador que sea compatible con la pared de la cápsula. Ademas de los líquidos, la patente estadounidense No. 4,935,243 de L. Borkan y coinventores sugiere que el material de relleno puede adoptar la forrna de un sernisolido, un sólido o un gel. Las tabletas o pildoras convencionales que contienen un ingrediente activo son ejemplos de materiales de relleno solidos que pueden ser encapsulados dentro de una cápsula de gelatina blanda. Los materiales de relleno se ísólidos (dispersiones) están discutidos en la patente estadounidense No. 4,486,412, de i). fj a y coinventores. Un material de relleno que contiene una sal antiácida administ ada oralmente, que esta dispersada en un portador liquido sin agua, que contiene una proporción mayor de uno o mas pol Lalquilengl icoles y una proporción menor* 5 de un poliol de 2 a 5 átomos de carbono, tal corno propilenglicol o gil cerina. El portador forma una dispersión estable de la sal antiácida y cubre ias partículas de antiácido, haciéndolas asi no reac ivas con la pared de la capsula de gelatina blanda. La dispersión también puede contener un polisiloxano como agente aliviador de flatulencia, tal co o sirneticona, como ingredientes opcionales. Dichos ingredientes opcionales comprenden alrededor de 0 a 5% en peso de la dispersión total. La patente estadounidense No. 4,708,834 de Cohén y 1 *5 coinventores sugiere una forma de dosis farmacéutica de iberación controlada que comprende una capsula de gelatina blanda que encierra una matriz polirnépca gelificada, soluble o dispersable en agua. El material de relleno comprende una solución o dispersión acuosa de ?na goma de polisacapdo, el 0 ingrediente farmacéuticamente activo y, opcional ente, un alcohol. El relleno líquido está introducido en una capsula de gelatina blanda que contiene un agente gelificador cationico, que gelifica el relleno líquido después de haber sido incorporado en la cubierta de la cápsula. El alcohol usado en ; el relleno incluye polietiienglicoles líquidos, alcanoles inferiores, polioles de 2 a 4 átomos de carbono, y sus mezclas.

La patente estadounidense No. 5,071,643 de M. Yu y coinventores, describe también el uso de poliet lenglicoles (PEG) corno un material de relleno en formas de dosis de gelatina blanda. Los PEG que tienen un peso molecular promedio -•"í entre 400 y 600 son los preferidos para rellenos líquidos; entre 800 y 10,000 para rellenos semi sólidos y entre 10,000 y 100,000, para rellenos solidos. Remington's Ph rrnaceutical ciences, 18a. edición, capitulo 83, paginas 1539-40 (1990) informa que los agentes 10 gelificadores usados para formar geles para productos farmacéuticos y cosméticos mcluyen alginato de sodio y t rietanol amina. La publicación del TCP No. UO 91/07950 describe una cubierta de cápsula de gelatina blanda o de gelatina dura de 5 dos piezas, que contiene benzodiazepina disuelta o suspendida en un gel. El gel contiene, en peso, por lo menos 63% de pol et ilenglicol 600, por lo menos 4% de polietilenglicol 4,000 o 6,000; y por lo menos 21% de polietilenglicol 600-4,000.

Este relleno de gel no puede ser expelido fácilmente con una 0 jeringa a la temperatura ambiente y, por lo tanto, evita el abuso informado de las capsulas rellenas con líquido por abusadores de drogas int avenosas. Los antifiatulentos son incorporados típicamente en tabletas compresibles, mezclando las sustancias parecidas a 5 aceite, tales corno la sirneticona, con excipientes normales para la formación de tabletas, antes de formar las tabletas. La patente estadounidense No. 5,073,384, de Valentme y coinventores, describe una composición adecuada para formar* tabletas, que comprende simeticona y un aglomerado de rnaltodextrma soluble en agua. e informa que el combinado resultante fluye libremente y posee actividad desespumante. La patente húngara No. 203,477, publicada el 28 de enero de 1991, describe ?na dispersión sólida an íflatulenta que contiene pol ?(d?metils?loxano) como ?na fase dispersa en un portador soluble en agua. La dispersión contiene también una sustancia auxiliar rnacromolecular, formadora de red y/o un entrelazador, incrementador de viscosidad, tal como cloruro de polivinilo, acido poliacrílico o polivimlpirrolidona y/o agentes solidi icadores inorgánicos, tales como fosfato de tpcalcio, serní hidrato de sulfato de calcio o difosfato de calcio. El ejemplo 1 informa de una masa sólida que contiene 60 g de pol etilengl icol 6,000, 15 g de cloruro de polivinilo y 25 g de dineticona activada (sirneticona) que puede ser molida y con ella se puede rellenar capsulas de gelatina sólida o se puede formar a tabletas. La solicitud de patente francesa No. 2,624,012, publicada el 9 de junio de 1989, se refiere a una cápsula de gelatina blanda que contiene una suspensión o solución de hidrato de doral en un vehículo inerte de alta viscosidad. Los vehículos adecuados para ser usados en la cápsula incluyen solventes aceitosos de aceite mineral o vegetal, tales como aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de parafina, aceite de vaselina o mezclas de varios aceites; un silicón liquido, tal corno duneticona o sirneticona; un polímero de glir.ol, tal como poliet ilenglicol 600, 800 o 1,200; y un glicol, tal corno eti lengl icol , propilenglicol o glicerol. - r" Se ha incorporado simeticona en formulaciones orales <le jarabe o liquidas de base clara. O. Banga y coautores, en Incorporation of Simethicone into Syrup or Clear Base L guid Oráis, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15(5), páginas 691-704 (1989), describen una variedad de vehículos para ló. simeticona, pero informa que se obtuvo los mejores resultados con resinas CORBOPOLCR) neutralizada ( carboxipolirnet lleno) en combinación con glicepna y propilenglicol. Las patentes estadounidenses No. 4,772,472 y 4,894,978 de Schonmann y coinventores, se refieren a cápsulas de gelatina que tienen por lo menos dos ingredientes activos iguales en dos diferentes sustancias portadoras, o por lo menos dos diferentes ingredientes activos en dos sustancias portadoras iguales. Las sustancias portadoras son provistas en la cápsula en una relación de capas, ?na al lado de la otra, sin una pared divisoria o separadora. Existe la necesidad de una cápsula de gelatina que contenga múltiples fases o regiones de materiales de relleno semisolidos, que contengan cantidad terapéuticamente efectiva de un producto farmacéutico. Por lo menos una de las regiones ¿5 o fases debe ser sustancialmente translúcida a fin de proveer una apariencia visual distinta. Los materiales de relleno serrusolidos deben ser suficientemente viscosos para evitar que sean fácilmente expelidos desde la cubierta de la capsula con ?na jeringa, a fin de reducir al mínimo el potencial de violación del producto.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invenci n provee una forrna de dosis que tiene una envolvente común, de un material polimérico. La envolvente contiene primera y segunda fases que están dispuestas en regiones discretas de la envolvente y q?e están en contacto mutuo al menos en una interfase. Cada una de las fases primera y segunda contiene ?n material de relleno sernisolido, y al menos una fase contiene un ingrediente activo. Las fases primera y segunda difieren en composición y por- lo inenos una de las fases tiene una t?rbidez de menos de 1,300 UTN (unidad de turbidez nefe lornet rica ) . En otra modalidad de la presente invención, la envolvente común de material polimepco es una cápsula de gelatina blanda que contiene una primera fase que es sustancialmente translúcida y ?na segunda fase q?e es opaca, lo que da por resultado una forma de dosis que tiene una apariencia distinta. En otra modalidad más de la presente invención, los serní o l i dos que forman las fases primera y segunda son suficientemente viscosas para que no puedan ser expelidas a la temperatura ambiente desde la forma de dosis con una jeringa, que tiene de preferencia una aguja de calibre 16 o menor*.

DESCRIPCIÓN DETALLADO DE LOS MODALIDADES PREFERIDOS 5 La presente invención se refiere a una forrna de dosis farmacéutica que contiene ?na envolvente común de material polirnerico. La envolvente puede tener la forma de una capsula de gelatina blanda o una capsula de gelatina dura de dos piezas. La envolvente de material poliinepco contiene fases múltiples, que son diferenciables sobre una base de composición cualitativa y/o cuantitativa. Tal como se usa en la presente invención, ße pretende que fase signifique ?n material de relleno sernisólido que puede contener un ingrediente activo. i5 Se puede disponer lae fases en la envolvente en una variedad de diseños o secuencias. En general, las fases est n en una disposición de capas una al lado de la otra, en donde están en contacto mutuo por lo menos en una interfase. Alternativamente, las fases pueden estar dispuestas aleatoriamente dentro de la envolvente, en una disposición q?e no sea de capas o veteada. La composición de cada fase depende del uso a que se destina la forma de dosis. La fase puede contener virtual mente cualquier ingrediente activo, tal como productos fa macéuticos, '?5 vitaminas y minerales. El ingrediente activo o los ingredientes activos están presentes en las fases en cantidades terapéuticamente efectivas, que son cantidades que producen la respuesta terapéutica deseada cuando se las administra oralmente, y puede ser determinada f cilmente por quien sea experto en la materia. Al determinar esas cantidades, se debe considerar el compuesto particular que se esta admi istrando, las características de biodispombilidad del compuesto, el régimen de dosis, la edad y el peso del paciente y otros factores. Puesto q?e las fases están en la forma de un ernisol ido, dos fases adyacentes pueden contener ingredientes activos que sean incompatibles entre sí, puesto que hay ?n mínimo de difusión entre las capas. Las fases también pueden contener ingredientes activos que estén revestidos o procesados de otra manera para proveer una liberación retardada o sostenida. Por ejemplo, se puede formular un analgésico en una forrna de liberación fácil en una primera fase, mientras que el mismo analgésico con un revestimiento de liberación retardada es usado en la segunda fase. Al administrarla, esta forrna de dosis provee un perfil de liberación sostenida o prolongada. Ademas de los revestimientos que afectan la velocidad de disolución, se puede emplear revestimientos entéricos o de otra clase, para controlar el lugar en que se libera el ingrediente activo dentro del cuerpo. Por razones estéticas, puede ser conveniente formular una o más de las fases de manera que esté libre de todo ingrediente activo. Esta fase de placebo puede ser formulada entonces para dar la apariencia visual deseada, tal como translúcida, opaca o de color. Tal corno se usa en la presente descripción, un sernisolido es un sistema de cuando menos dos constituyentes q?e consisten de ?na asa condensada que encierra a, y esta interpenetrada por, un líquido. El material de relleno semisólido es suficientemente viscoso para q?e ?na cantidad apreciable, menor que alrededor de 1, de preferencia menor* que alrededor de 0.5 g, no pueda ser expelida a la temperatura ambiente con una jeringa que tenga una aguja de calibre 16 o menor. También se puede con rolar la apariencia visual de las fases, dependiendo de la formulación usada para formar el material de relleno semisólido. La forrna de dosis puede contener tanto una fase opaca como una translúcida, o bien dos fases translúcidas. Si se emplea dos fases translúcidas, se puede añadir colorantes para formar regiones q?e tengan diferentes colores. En una forma preferida de la presente invención, la forrna de dosis rnultifasica tiene tanto fases opacas co o translúcidas. En otra forrna preferida adicional de ia presente invención la forma de dosis contiene una primera fase opaca que contiene ?n anti la ?lento, tal como simeticona o dimeticona, y una segunda fase sustancialmente translúcida que contiene un antidiarreico, tal como clorhidrato de lopera ida. Puesto que los ingredientes activos están dispuestos en fases distintas, se evita el efecto perjudicial de la si eticona sobre un perfil de disolución del clorhidrato de lopera ida. Específicamente, este problema se resuelve sin ei uso de una capa de barrera, tal co o la señalada en la publicación de patente europea No. 0 571 217, cedida a la misma ca?sahabiente que la presente invención, publicada el 24 de noviembre de 1 93. Lo siguiente ilustra las fases translúcida y opaca que pueden ser empleadas en la presente invención.

LA FASE TRANSLÚCIDO El serní solido translúcido de la presente invenci n contiene ?n polialq?ilengl icol líquido que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 600 o menos. El polialqui lenglicol sirve como solvente para el producto farmacéutico. Un polial uilenglicol adecuado es el polietiiengiicol . Los polietilenglicoles tienen preferiblemente ?n peso molecular aproximado de 200 a 600 y, mejor aún, de 300 a 400, aproximadamente. El sepusolido translúcido comprende generalmente, en peso, alrededor de 35 a 99, de preferencia de 85 a 99 por ciento de solvente. A menos que se indique de otra manera, los porcentajes mencionados aquí son en peso con respecto al peso total del material de relleno semisólido, translúcido, es decir, tanto el sernisólido corno el ingrediente activo. El sernieólido translúcido es formado espesando el solvente con éteres de celulosa. Un éter de celulosa adecuado es la hidroxipropilcelulosa. Preferiblemente el agente espesador es hidroxi ropilcelulosa NF, que tiene un peso molecular aproximado de 80,000 a 1,150,000. La hidroxipropilcelulosa NF puede ser obtenida cornercialmente de Aqualon, Tnc. bajo la marca KLUCEL<R), y las calidades preferidas son KLUCEL GF, MF Y HF, que tienen una escala de peso molecular de 370,000 a 1,150,000, aproximadamente. También puede usarse la hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular, q?e incluye KLUCEL EF, LF Y JF, que tienen una escala de 80,000 a 140,000, aproximadamente, pero en general, a mayores concentraciones que las calidades de mayor- peso molecular. En una modalidad preferida se emplea el agente espesador en una cantidad efectiva para formar un se isolido que es sustancialmente translúcido y es suficientemente viscoso, de manera q?e no puede ser expelido a la temperatura ambiente con una jeringa que tiene una aguja de calibre 16 o menor. En general el sernisolido contiene, en peso, de 0.10 a 10, de preferencia de 0.25 a 3.5 por ciento, aproximadamente, de uno o mas de los éteres de celulosa. Además del polialquilenglicol , el semisólido puede contener agentes solubilizadores para aumentar la solubilidad o la dispersabilidad del ingrediente activo en el senisolido. Los agentes adecuados incluyen propilenglicol, glicerina, etanol, N-met?l-2~p?rrol idona, dimetilisosorbide, povidone (PVP), poloxámero, otros agentes farmacéuticamente activos y sus mezclas. Un poloxámero preferido (el copolírnero de pol ?(ox?et?leno) -poli (oxipropileno) ) es Poloxamer 124, obtenible de BASF bajo la marca PLURONIC L 44. Generalmen e el semí olido comprende de 0 a 8, aproximadamente, de preferencia de 0 a 6%, aproximadamente, de agente solubilizador. Ademas, el sernisolido puede contener de 0 a 10%, aproximadamente, de ag?a. Si se utiliza aceta inofén, fa otidma, ra itidi a, cirnetidina u otra sustancia fácilmente oxidable corno ingrediente activo, puede ser* conveniente incluir* un ant oxidante para eliminar la degradación o decoloración, tal corno el "rosado" del acetammofen. El ingrediente activo o los ingredientes activos farmacéuticos esta(n) preeente(s) en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los productos farmacéuticos adecuados para ser* usados en la invención incluyen: acetaninofén, famotidina, clorfemranina, pseudoefedpna , dex t rornetorfan, di fenhi drainma, bro eni amma, clernastina, fenilpropanolami na, terfenadina, astenizol, loratadma, loperar ida, N-óxido de loperarnida, ranitidina, ci netidina, t ama dol, cisapride, ácido acetiisalici 1 ico, succinato de doxilarnma, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. En general, el producto farmacéutico comprende alrededor de 0.1 a 40, de preferencia de 0.2 a 30% en peso de la composición serní sol ida total. Otros diversos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden estar incluidos en el material de relleno senisolido, ial como conservadores, por ejemplo, rnetii- o propí lparaben; agentes colorantes, agentes sabop ant es, lubricantes, incrementadores de flujo, an loxidantes, agentes tens oactivos, plasti i cantes, auxiliares de relleno y otros compuestos, agentes y componentes, que produzcan ?n producto final atractivo. El material semisólido de relleno translúcido generalmente tiene una turbidez de menos de alrededor de 1,300, de preferencia menos de alrededor de 200 UTN. En una modalidad preferida un relleno para una capsula de gelatina blanda que contiene alrededor de 180 rng/rnl de aceta inofen, comprende, en peso, alrededor de 10 a 40% de acetainmofén, alrededor de 40 a 90% de polietiiengli col , que tiene un peso molecular promedio de 400 (PEG 400); de 0 a alr-ededor de 8% de ag?a, de 0 a alrededor de 8% de propilenglicol y de 2 a 8%, aproximadamente, de hi droxi propí 1-cel?losa. En otra modalidad preferida, un relleno para una capsula de gelatina blanda que contiene de 10 a 40 rng/ml de farnotidma, comprende, en peso, alrededor de 0.5 a 4% de farnotidma, de 60 a 99% en peso de PEG 400; de 0 a alrededor* de 8% de agua; de 0 a alrededor de 8% de propilenglicol y de 2 a 8% de hidroxipropilcelulosa. En otra modalidad preferida adicional, un relleno para ?na cápsula de gelatina blanda que contiene 17 mg/rnl de clorhidrato de loperarnida comprende, en peso, alrededor de 1 a 3% de clorhidrato de lopera ida, de 92 a 99% de PEG 400; de 0 a alrededor- de 8% de agua, de 0 a 8% de propilenglicol y de 0.5 a 3% de hidr-o i pr opilcelulosa.

Lfl FOSE OPOCO El sernísol ido opaco de la presente invención también contiene ?n polialqui lenglicol. Los pol íalquilenglicoles incluyen: pol íeti lenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio de 400 a 20,000, apro imadamente, de preferencia de J 400 a 3,350. El semisolido opaco generalmente compr-ende, en peso, de 30 a 70, preferiblemente de 40 a 60 por ciento del polialquilenglicol . A menos q?e se señale le otra manera, los porcentajes aquí mencionados son en peso, con respecto al peso total del material de relleno sernisolido opaco, es decir, tanto el sernisolido corno el antif latuJento. Las mezclas de los PEG de diversos pesos moleculares también pueden ser usadas en el material de relleno semisolido opaco de la presente invención. Las mezclas generalmente contendrán PEG de bajo peso molecular, que tienen un peso molecular promedio de alrededor de 600 o menos, mezcladas con PEG de elevado peso molecular, que tienen un peso molecular pro edio de rnae de 600 a alrededor de 10,000, en can idades que produzcan un se isolido. De preferencia dichas mezclas contienen alrededor de 0.25 a 5% de PEG de peso molécula bajo y alr-ededor de 45 a 50% de PEG de peso molecular elevado. Además del polialquilenglicol líquido, el semisólido opaco puede contener uno o más agentes auxiliares, formadores de sernisólido, en la cantidad mostrada (porcentaje en peso de senilsolido) : % Component e 0.05-10 propilenglicol 0.05-15 Pl?rol esteárico (6- dieste rato de poli- gl icen lo) 0.05-10 Peceol (oleato de gli- ceroL) 0.05-5 Hidroxipropil celulosa NF (KLUCEL HF; peso molecular 1 ,150,000) El sernisólido opaco puede contener de 0 a alrededor de 10% de agua. El antiflat?lento esta presente en la fase opaca de la forrna de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los antiflatulentos adecuados para ser usados en la invención incluyen la si eticona y la dimeticona. En general, el antifiatulento comprende de 30 a 70, de preferencia de 40 a 60 por ciento en peso, aproximadamente, del total del material de relleno serní sol ido. El tiempo de desespurnación del material de relleno semisólido que contiene el antifiatulento de preferencia es inferior a 15, de preferencia inferior a 9 segundos. Se puede incluir en el material de relleno semisolido opaco otros diversos excipientes farmac uticamente aceptables, tales como conservadores, por ejemplo, rnetil- o propilparaben, agentes colorantes, agentes saborizantes, lubricantes, mejoradores de flujo, ant oxidantes, humectantes (glicerina), agentes tensioactivos, plastificantes, auxiliares de relleno y otros compuestos, agentes y componentes que produzcan un producto final atractivo. En ?na modalidad preferida, el relleno serní sol ido opaco que contiene 547 mg/rnl de simeticona comprende, en peso, alr-ededor de 40 a 60 por ciento de si eticona, alrededor de 1 a 3 por ciento de polietiienglicol líquido que tiene un peso molecular promedio de 300 a 400, y alrededor de 40 a 60 por ciento de políetilenglicol sólido, que tiene un peso molécular promedio de 1,450 a 4,600. Este sernisólido preferiblemente tiene ?na viscosidad de 900,000 a 1,000,000, apro imadamente, de cp a 25°C, un tiempo de desespu acion de menos de 8 segundos, aproximadamente (cuando se mide mediante ei método USP descrito mas adelante) y una posibilidad de manipulación con jeringa de menos de 0.5 g (cuando se mide mediante el método que se describe mas adelante). El material de relleno de la presente invención puede ser usado en cápsulas de gelatina blanda obtenibles en el comercio, tales como las que pueden ser obtenidas cornercialmente de R. P: Scherer o de Banner Pharmacaps. Se puede utilizar diversos tamaños, formas y colores, para acomodarlos a los diferentes niveles de ingredientes activos.

Las paredes de las cápsulas tienen una apariencia sustancialrnente translúcida o clara. Cuando se introduce el material de relleno de la presente invención en la cápsula y tor-ma un semisolido, la forma de dosis resultante tiene una apariencia blanca opaca; o se puede añadir colorantes para obtener cualquier color deseado. Cuando se introduce un material de relleno translúcido en la capsula y forma un semisolido, la región correspondiente de la forma de dosis tiene una apariencia elegante, translúcida o clara. También se puede colorear o teñir el relleno translúcido con agentes colorantes. Se calienta los materiales de relleno antes de ser-cargados en la cápsula, debido a que son sumamente viscosos a temperaturas inferiores a 40°C. Se puede llenar a mano con una jeringa las cápsulas de gelatina blanda llenas de aire. Se carga el relleno de líquido caliente en una jeringa. Se usa la aguja de 1 A jeringa para pinchar un extremo de la capsula de gelatina blanda de manera que se pueda inyectar la cantidad apropiada de material de relleno, a mano. Se repite este procedimiento para cada material de relleno sernisólido, de manera que la forma de dosis resultante tenga capas o fases discretas en una relación de ?na al lado de la otra. Alternativamente, los dos o más materiales de relleno semisólidos, distintos, pueden ser introducidos aleatoriamente para producir un diseño aleatorio de fases sernieólidas. Se de a enfriar la cápsula con los materiales de relleno.

También se puede introducir el material de r-elleno en ia cápsula de gelatina blanda utilizando el equipo y las técnicas de encapsuiacion conocidos en la materia, tales corno los descritos en las patentes estadounidenses 4,772,472 y 4,894,978 de Shonn ann y coinventores, las cuales quedan incorporadas aquí como referencia. Tal corno se describió previamente con la técnica de llenado a mano, el relleno debe ser- mantenido a mas de alrededor de 40°C durante la operación de llenado, de manera que fluya fácilmente hacia la capsula. Por consiguiente, se puede almacenar el relleno en un recipiente con camisa y se puede transportar a través de un tubo de alimentación controlado por termostato, al equipo de encapsulación. Se ilustra modalidades específicas de la presente invención, por medio de los siguientes ejemplos. Esta invención no esta confinada a las limitaciones especificas señaladas en estos ejemplos, sino rnas bien al alcance de las reivindicaciones anexas. A menos que se señale de otra manera, los porcentajes y las proporciones dados máe adelante son en peso con respecto a la composición total. Se midió la viscosidad en los siguientes ejemplos utilizando un espectrómetro para fluidos Rheometrics 8400 a 25°C. Usando una placa paralela de 25 rn y una tensión constante de 10%, se efectuó barridos de frecuencia. Se registro la viscosidad a una frecuencia de 1.0 radian por* segundo.

Se llevo a cabo la prueba de desespumacion en los siguientes ejemplos utilizando las especificaciones y los procedimientos de la Farmacopea de los Estados Unidos 23 rev., The National Formulary, 18a. edici n. La solución espumadora consistió de 1% de octoxmal-9 y 0.0005% de FDSC Blue #1 en ag?a. El equipo de prueba comprendió ?n sacudidor de acción ponderal con radio fijado a 13.3 ±0.4 c (medido desde el centro de la flecha hasta el centro de la botella). Se transfirió un equivalente de 20 ing de sirneticona a un tarro que contenía 100 ml de solución espurnadora, previamente calentada a 37°C. Se tapo el tarro y se sacudió a un arco de 10° a una frecuencia de 300 ±30 carreras/minuto, durante 10 segundos El tiempo que tardo en aparecer una porción de líquido libre de espuma, fue registrado. El límite USP para el TMN es de 15 segundos. Se llevó a cabo la prueba de manipulación con jeringa en los siguientes ejemplos para rnedir la capacidad de anipular con jeringa dicha formulación, dentro de ?n periodo de tiempo controlado. Se usó esta prueba como una medición de la resistencia a la violación. Se utilizó jeringas de 10 cc con agujas calibre 16, de 3.81 cm de largo. Se colocó la jeringa en la formulación, se tiro hacia arriba del émbolo y se mantuvo durante 10 segundos. Se registro el peso del material llevado hacia la jeringa. Se midió la turhidez de los materiales de relleno descritos en los ejemplos siguientes, utilizando un medidor de turbidez Hach Ratio/XR Turbidimeter. La Farmacopea de los Estados Unidos define la turbidancia como el efecto difusor de luz de las partículas suspendidas, y la turbidez como la medida de la disminución en la intensidad del rayo incidente por longitud unitaria de una suspensión dada. Este instrumento mide la turbidez dentro de ?na escala de 0.00 a 2,000 UTN. Como punto de referencia, la turbidez del agua es cero. Se transfirió muestras de los materiales de relleno, aproximadamente de 8 ml, a tubos de cultivo Fisher Brand de 13 x 100 mm, inmediatamente después de la fabricación. Se almacenó las muestras de material de relleno a la temperatura ambiente, puesto que fueron p eparadas con varios días de anticipación. La superficie exterior de cada uno de los tubos de cultivo de muestra fue tratada con aceite de silicon justo antes de medir la turbidez. Se idió la turbidez de las muestras a la temperatura ambiente. Se midió la turbidez de dos tubos de muestra de cada material de relleno y se informa el promedio de los resultados. Se llevó a cabo la prueba de disolución en los siguientes ejemplos utilizando cestas USP tipo I, fijadas a 100 rpm, y un regulador acetato (pH 4.7) con pepsina como medio. El volumen fue 500 mi, los límites USP son 80% de TMN en 30 minutos. Una cantidad del equivalente de formulación a una dosis de 4.0 mg de clorhidrato de lopera ida fue probada en una cápsula de gelati a blanda, cortada a la mitad. 92 EJEMPLO 1 Este ejemplo provee una comparación de las mezclas de PEG similares a las descritas en la publicación del TCP UO 91/ 07950. Se preparo las siguientes mezclas: Cantidad (% en peso/peso) Componente Muestra A Muestra B PEG 600 64.40 64.40 PEG 1450 26.20 26.20 PEG 3500 -- 4.20 PEG 8000 4.20 Glicerol 5.20 5.20 Se preparó las muestras de la siguiente manera: .) Se peso los PEG y el glicerol. 2) Se coloco la mezcla sobr-e una placa caliente previamente calentada, fijada al reglaje más alto. Se mezcló con calor ( aproximadamente a 75°C) hasta obtener una solución clara. 3) Se quito la mezcla del calor y se mezcló. Se trato sónicamente con un reglaje de temperatura de 69°C. Al enriar a la temperatura ambiente para formar un gel, ambas rnuest ras tuvieron una apariencia blanca opaca, con una turbidez de rnás de 2,000 UTN.

EJEMPLO 2 Este ejemplo describe un material de relleno sernisólido translúcido de la presente invención que contiene alrededor- de 180 mg/rnl de acetaminoren. El relleno contiene: Componente Cantidad (%peso/?eso) Acetarninof n 20.0 PEG-400 (peso molecular 400) (5. 7 Hi droxipropilcel ?losa 4.3 (KLUCEL GF; peso molecular 300,000).

Se prepara la muestra de la siguiente manera: 1) Se callenta PEG-400 hasta 110-120°C y se añade lentamente el acetammofén, mientras se agita. 2) Después que el acetarnínofen está en solución, se añade con agitación la hidroxipropilceiulosa. 3) Después q?e la apariencia de la mezcla resultante es la de una solución clara, se deja enfriar a la temperatura ambiente.

EJEMPLO 3 Este ejemplo describe un material de relleno serisolido translúcido de la presente invención que contiene 10 mg/ml de fa otidina. El material de relleno contenía: Componente Cant dad (%peso/peso) Farnotidma 1.6 PEG 400 (Peso molecular 400) 91.3 Hidroxipropilcelulosa 7.1 (KLUCEL GF; peso molecular 300,000) Se preparó la muestra de la siguiente manera: 1) Se calentó el PEG-400 a 110-120°C y se añadió lentamente la hidroxipropilcelulosa, mientras se agitaba. 2) Después de que la hidroxi propil celulosa quedó en solución, se enfrio la formulación aproximadamente a 70°C. 3) Se añadió la farnoti i a mientras se agitaba. 4) Después q?e la mezcla resultante tuvo una apariencia de solución clara, se de ó enfriar a la temperatura ambiente para dar un semisólido Laro. La turbidez de la muestra resultante fue de 14.6 UTN.

EJEMPLO 4 Este ejemplo describe un material de relleno sernisólido de la presente invención que contiene 17 mg/ml de clorhidrato de loperamida. Los materiales de relleno contenían: Cantidad (% peso/peso) A Hidroxípropilcelulosa (KLUCEL HF, peso molecular 1,150,000) 0.5 0.5 Propilenglicol -- 6.0 PEG 400 98.0 92.0 Clorhidrato de loperamida 1.5 1.5 Se preparó las muestras de la siguiente manera: 1) Se pesa PEG 400, propilengl icol e hidroxipropí Icel ?losa en un vaso de precipitados. 2) Se mezcla a alta velocidad sobre placa caliente, regulada aproximadamente a 120°C hasta que se disuelva completamente el pol ?mer-o. 3) Se reduce el calor aproximadamente a 70°C y se añade el clorhidrato de loperamida, se mezcla hasta que se disuelva. Se deja enfriar lae formulaciones resultantes hasta la temperatura ambiente para dar un semisólido claro.

EJEMPLO 5 Este ejemplo describe materiales de relleno senisolidos translúcidos q?e contienen 17 rng/ l de clorhidrato de loperanida. Los materiales de relleno contenían: Componente Cantidad (%peso/peso) A B Hi roxípropilcelulosa (KLUCEL NF; peso molecular 850,000) 3.0 3.0 Propilenglicol ~- 6.0 PEG 400 95.5 89.5 Clorhidrato de loperarnida 1.5 1.5 Se preparó las muestras de la siguiente manera: 1) Se pesó PEG 400, el propilenglicol y la hidroxi propí 1-celulosa, en un vaso de precipitados. 2) Se mezcló a alta velocidad sobre una placa caliente, regulada a alrededor de 120°C, hasta que ee disolvió completamente el polímero. 3) Se redujo el calor aproximadamente a 70°C y se añadió el clorhidrato de loperanida; se mezcló hasta que se disolvi . Se de o enfriar las formulaciones resultantes hasta un sernisolido riaro.

EJEMPLO 6 Este ejemplo describe un material de relleno sernisolido translúcidos que contiene 17 rng/ l de clorhidrato de loperartuda. El material de relleno contenía: Componente Cantidad (%peso/peso) Hidroxi ropilcel?losa (KLUCEL HF; peso molecular 1,150,000) 1.5 Propilenglicol 5.5 PEG 400 91.5 Clorhidr to de lopera ida 1.5 Se preparó la muestra de la siguiente manera: 1) Se pesa el PEG 400, el propilenglicol y la hidroxi-propilcel uloea, en un vaso de precipitados. 2) Se mezcla a alta velocidad sobre una placa caliente, regulada aproximadamente a 1 0°C, hasta que se disuelva completamente el polímero. 3) Se reduce el calor aproximadamente a 70°C y se añade el clorhidrato de loperamida, se mezcla hasta q?e se disuelve. Se deja enfriar la formulación resultante a la temperatura ambiente par-a dar un semisólido claro.

EJEMPLO 7 Este ejemplo describe un material de re l l eno serni sol i do transl úci do que cont iene 17 rng/rnl de c lorhi drato de loperarnida .

Componente Cantidad (%?eso/?eso) Hidroxipropilcelulosa (KLUCEL MF; peso molecular 850,000) 2.7 Prop ilengl icol 5.5 PEG 400 90.3 Clorhidrato de Loperamida 1.5 Se preparo la muestra de la siguiente manera: 1) Se pesó el PEG 4000, el propilenglicol y la hidroxi-propilcel ulosa, en un vaso de precipitados. 2) Se mezclo a alta velocidad, sobre placa caliente, regulada aproxinadarnent e a 120°O, hasta que se disolvi completamente el pol uñero. J) Se redujo el calor- aproximadamente hasta 70°C y se añadió el clorhidrato de lopera ida, se mezcló hasta que se disolvió. Se dejo enfriar la formulación resultante hasta la temperatura ambiente para dar un semisólido claro. Lo siguiente resume los resultados de la prueba de muestra para los ejemplos l y 3-7.

Manejo con Claridad Viscosidad Ejemplo jeringa (g) (UTN) (cPs) lA >2,000 IB >2,000 3 14.6 4 0.06 69,810 5A 0.08 34 18,200 5B 0.06 21 87,870 6 0.32 5.5 78.070 0.23 10.2 156,900 Robitussi (R > Liq?i-GelsCR) 1.6 Dpxorai<R) Tos Liqui -6els<R> 3.2 Agua 11.5 EJEMPLO 8 Este ejemplo describe materiales de relleno sernisolidos opacos de la presente invención que contienen 547 rng/ml de sineticona. Se preparó Las siguientes muestras: Cantidad (% en peso/peso) Componente A B C D E PEG 1450 50.0 PEG 3350 50.0 PEG 4600 50.0 PEG 8000 50.0 PEG 20,000 50.0 SIMETICONA (Dow Corning) 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 Se preparó las muestras: 1) Se peso el PEG. 2) Se fundió y agitó el PEG sobre placa caliente, regulada a alrededor de 80°C, hasta que estuvo claro. 3) Se añadió lentamente la simeticona y se agito a alta velocidad durante alrededor de 20 minutos. 4) Se retiró del calor y se dejó enfriar sin agitación. Las muestras resultantes fueron sernisolidos opacos.

EJEMPLO 9 Este ejemplo describe materiales de r-elleno semisolidos opacos de la presente invención que contienen 547 mg/rnl de sirneti cona.. Se preparó lae siguientes muestras: Cantidad (% en peso/peso) Componente A B C D PEG 400 0.5 0.5 0.5 0.5 PEG 1450 49.5 PEG 3350 49.5 -G 4600 49.5 PEG 8000 49.5 ime icona (Dow Corning) 50.0 50.0 50.0 50.0 Se preparó las muestras de la siguiente manera: 1) Se pesó los PEG. 2) Se fundió y agitó los PEG sobre una placa caliente, regulada aproximadamente a 80°C, hasta que fueron claros. 3) Se añadió lentamente simeticona y se agito a alta velocidad durante alrededor de 20 minutos. 4) Se retiro del calor y se dejo enfriar sin agitación. Las muestras resultantes fueron sernisol idos opacos .

EJEMPLO 10 Este ejemplo describe materiales de r-elleno sernisolidos de la presente invención que contienen 547 ng/rnl de sirnet icona. Se preparó las siguientes muestras: (Cantidad (% en peso/peso) Componente B C ü ._ PEG 400 3.0 3.0 3.0 3.0 PEG 1450 47.0 PEG 3350 -- 47.0 PEG 4600 -- -- 47.0 PEG 8000 -- -- -- 47.0 Si metícona (Dow Corning) 50.0 50.0 50.0 50.0 _ Se preparó las muestras usando el procedimiento del ejemplo 2. Las muestras resultantes fueron se isolidos opacos.

EJEMPLO 11 Este ejemplo describe un material de relleno semisólido opaco de la presente invención, que contiene 547 rng/ml de sirneticona. Se preparó la siguiente muestra.

Componente Cantidad (% peso/peso) PEG 400 2.5 PEG 3350 47.5 birneticona (Dow Corning) 50.0 Se preparo las muestras usando el procedimiento del ejemplo 2. La muestra resultante fue un semí sólido opaco. Lo siguiente resume los resultados de las pruebas de muestra de los ejemplos 8 a 11 y el control de sirneticona: Manejo con Tiempo de des- Viscosidad Ejemplo jeringa (g) espumaci?n (seg) (cPs) 8A 0.047 11 3,009,000 8B 0.091 5 1,420,566 8C 0.180 9 331,700 8D 0.216 5 213,420 8E 0.300 8 9,069 gfi - 9B 0.054 6 2,856,000 gc 9D Manejo con Tiempo de des- Viscosidad Ejemplo jeringa (g) espumación (seg) (cPs) 10A --- -10B 0.039 10 301,000 10C 1ÜD 0.165 7 116,350 U 0.347 6 1,025,633 Simeticona 1.675 9 612 (Dow Corning) En el caso en que se efectuó múltiples pruebas con la misma formulación, los datos anteriores son un promedio de los valores medidos par-alas formulaciones. Los semisólidos de la presente invención tienen tiempos de desespumacion iguales a o rnas rápidos que el control de si eticona. Adiciona irnente, el manejo con jeringa de los se isolidos de la presente invención fue significativamente menor que el control de simeticona y los tiempos de desespumación fueron menores q?e, o s?stancialmente equivalente a, los del control de si eticona.

EJEMPLO 12 Este ejemplo describe una capsula de gelatina blanda rellena con un material de relleno semí solido, translúcido, que contiene 17 rng/rnl de clorhidrato de loperamida y un material de relleno se isolido opaco que contiene 547 g/ml de simeticona.

Preparación de la fase translúcida Componente Can idad (% Dpeso/peso) Hidroxipropí icelulosa (KLUCFL MF; peso molecular 850,000) 2.7 Propilenglicol 5.5 PEG 400 90.3 Clorhidrato de loperarida 1.5 Se preparó la muestra de la siguiente manera: 1) Se pesa el PEG 400, el propilenglicol y la hidroxipropil-celulosa a un vaso de precipitados. 2) Se mezcla a alta velocidad sobre placa caliente, regulada a alrededor- de 120°C, hasta que se disuelva completamente el polímero. 3) Se reduce el calor a alrededor de 70°C y se añade clorhidrato de loperamida, se mezcla hasta que se disuelva. La formulación resultante se dejó enfriar a La temperatura ambiente para dar un semisólido claro que tiene una + i?rb?dez aproximada de 7.0 UTN, una disolución de alrededor de ')% de clorhidrato de lopera ida en 30 minutos, y una posibilidad de manejo con jeringa de alrededor de 0.40 g.

Preparación de la fase opaca Componente Cantidad (% peso/peso) PEG 400 2.5 PEG 3350 47.5 Si et icona (Dow Corning) 50.0 Se preparó la muestra de la siguiente manera: 1) Se pesa los PEG 2) Se funde y se agita sobre placa caliente, regulada a alrededor- de 80°C. 3) Se añade lentamente la simeticona y se agita a alta velocidad. 4) Se retira del calor y se deja enfriar. La formulación resultante fue un se isolido opaco que tenia un tiempo de desespumacion de alrededor de 6 segundos y una viscosidad de 3,000,000 de cP.

Prepar ación de la capsula de gelatina blanda de dos fases ( translucida/opaca ) Se calentó los materiales de relleno semisólidos de manera q?e cada uno de ellos fluyera y luego se llenó con ellos capsulas de gelatina blanda hidrófobas e hidrofilas, de la siguiente manera: 1) Se lleno el cilindro de ?na jeringa de 10 cc con la formulación opaca de simeticona, sin la aguja. 2) Se conecto una aguja de calibre 16 y se coloco den o de una capsula de gelatina blanda llena de aire, previamente pesada. 3) Sé paso cuidadosamente con jeringa una dosis de 125 rng de sirnet icona, dentro de la cápsula llena de aire. 4) Se llenó el cilindro de una segunda jeringa de 10 cc con la formulación de clorhidrato de loperamida, sin la aguja. 5) Se conectó una aguja de calibre 16 y se colocó dentro de la capsula de gelatina blanda, llena con simeticona. 6) Se paso cuidadosamente con la jeringa una dosis de 2 rng de clorhidrato de loperamida, sobre la capa de simeticona. 1 ) Se sello la parte superior de la cápsula con una plancha 5 caliente. Las capsulas de gelatina blanda resultantes tuvieron una capa blanca opaca, distinta (de simeticona) en una relación de lado a lado con una capa sustancialrnente translúcida (de clorhidrato de lopera ida). i EJEMPLO 13 Este ejemplo informa los resultados de las pruebas de disolución y de desespumación llevadas a cabo sobre las r- formulaciones de los ejemplos 7 y 11, en una disposici n de una al lado de la otra, y dos formulaciones de control. En todas las pruebas se introdujo los sernisolidos en el apar-ato de prueba sin una cubierta de cápsula de gelatina. Par-a simular la forrna de dosis de fases múltiples de 0 la presente invención se introdujo los semisólidos de los ejemplos 7 y 11 en el aparato de prueba en una disposición de uno al lado del otro. Los dos semisólidos estuvieron en contacto entre sí por lo menos en una interfase, pero no se mezcló entre si las dos formulaciones. El sernisólido del ejemplo 7 estuvo presente en una cantidad que proporciono 2 rng de clorhidrato de loperami a, mientras que el semisólido del ejemplo 11 estuvo presente en una cantidad que produjo 125 mg de sirneticona. farnbien se preparo dos muestras de control. Se preparo el control A mezclando una cantidad del ejemplo 7 que produjo 2 mg de clorhidrato de loperamida, con una cantidad del ejemplo 11 que proporcionó 125 g de si eticona. Luego se mezclo íntimamente entre si los dos sernisólidos y se> introdujo ia mezcla resultante en el aparato de prueba. La mezcla que fue introducida en el aparato fue sustancialmente homogénea y no exhibió fases o capas distintas de los serní sol i dos. Se preparó el control B mezclando una cantidad del sernisolido del ejemplo 7 que proporcionó 2 mg de clorhidrato de ioperamida con 125 mg de aceite de simeticona. Luego se introdujo la mezcla resultante dentro del aparato de prueba. Los resultados de las pruebas de deeespurnacion y de disolución están informados a continuación: % de disolución del tiempo de Muestra HCl de loperarnida.- desespumación 15 rnin. 30 rnm. Control A 59 85 16 seg Control B 3 3 >1 rnm Ejemplo 13 75 91 7 seg Tal como se muestra mediante loe datos anteriores, el ueo de los se ieolidos de la preeente invención, en una disposición de uno al lado del otro, proporcionó una disolución de lopera ida significativamente acrecentada en comparación con una mezcla íntima de las dos formulaciones (control fl) o la formulación en la que se mezcló el aceite de si me í cona con el clorhidrato de lopera ida se isólido (control B). Los datos muestran también que el tiempo de desesp?rnación de los sernisolidos de la presente invención, en una disposición de uno al lado del otro, fue significa ivamente mejor que los controles. Este ejemplo demuestra que las formulaciones de la presente invención en una disposición de uno al lado del otro, elimina sustancialrnente los efectos perjudiciales que el aceite de simeticona tiene sobre la disolución del clorhidrato de loperarnida. Se puede efectuar diversas modificaciones a las modalidades descritas arriba, sin salirse del espíritu y alcance de la presente invenci n.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forrna de dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende: una envolvente común de material polimerico; una primera fase que comprende un primer material de relleno semisoli o; una segunda fase que comprende un segundo material de relleno seini sol i do; y por lo menos ?na de dichas fases primera y segunda contiene un ingrediente activo; cada una de las fases primera y segunda está dispuesta en regiones discretas de la envolvente y en contacto mutuo en al menos una ínter-fase; difiriendo las fases primera y segunda en su composición y por lo menos una de dichas fases tiene una turbidez de menos de 1,300 UTN. ? . - La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque cada una de las fases primera y segunda contiene un ingrediente activo. 3.- La for-ma de dosis de conformidad con la reivm-dicacion 1 , caracterizada ademas porque la primera fase es sustancial ente opaca y la segunda fase es sustancialmente translúcida y tiene una turbidez de menos de 1,300 UTN. 4.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque los ingredientes activos primero y segundo son el mismo. 5.- La forma de dosis de conformidad con la reivm-dicacion l, caracteri ada además porque los ingredientes activos primero y segundo son diferentes. 6. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada ademas porque las fases primera y segunda están dispuestas en la cubierta en una disposición de una al lado de la otra. 7.- La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación l, caracterizada además porque las fases primera y segunda están dispuestas leatoriamente en la cubierta 8.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación l, caracterizada además porque la envolvente es una cubierta de capsula de gelatina. 9.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la envolvente es una cubierta de cápsula de gelatina blanda. 10.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caractorizada ademas porque el ingrediente activo es un producto farmacéutico. 11.- Una for-rna de dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende: una cubierta de cápsula de gelatina; una primera fase que comprende un primer se isolido que contiene un polialquilenglicol que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 600 o menos y un éter de celulosa en una cantidad efectiva para espesar el polialquilengl icol ; una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer ingrediente farmacéutico disuelto o suspendido en el primer semisólido; y el primer se isólido tiene una turbidez de menos de alrededor de 1,300 UTN; una segunda fase que comprende un segundo relleno se isólido que contiene un polialquilengl icol que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 400 a 20,000, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo ingrediente farmacéutico dispuesto en el se isólido; y cada una de las fases primera y segundo está dispuesta en regiones discretas de la cubierta y en contacto uno con otro por lo menos en una ínter rase. 1

2.- La forrna de dosis de conformidad con la reivm- licación 11, caracterizado porque en el primer semisólido el polialquilengl icol es polietilengli col . 1

3.- La forma de dosis de conformidad con La reivindicación 11, caracterizada ademas porque la turbidez del prirner sernisolido ee inferior a alrededor de 200 UTN. 1

4.- La for-ma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, ca cterizada ademas porque el primer semisolido comprende adicional ente propilenglicol. 1

5.- La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el primer semisólido comprende, en peso: alrededor de 35 a 99 por ciento del polialq?ilenglicol ,- de 0 a alrededor- de 10 por ciento de propilenglicol; de 0 a alrededor de 10 por ciento de agua; y de 0.1 a 10 por ciento, aproximadamente, de éter de celulosa. 1

6. - La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el primer se isolido comprende polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 200 a 600, aproxi adamente. 1

7.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque en el primer sernieolido el ter de celulosa es hidroxipropí lcelulosa. 1

8.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque en el pprner ser isolido el éter de celulosa es hidroxipropilcelulosa que tiene ?n peso molecular de 80,000 a 1,150,000, aproximadamente. 1

9.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada ademas porque el primer ingrediente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de acetarni ofén, famotidina, clorfenira ina, pseudoefedpna, dext rornetorfán, difenilhidramina, brornfenirarnina, clernastina, "enilpropanolami na, terfenadina, asternizol, loratadma, loperarnida, N-óxido de lopera ida, ramtidina, cirnetidina, trarnadol, cisappde, ácido acetiisalicí lico, suco nato de doxilamina, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. 20.- La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el primer semisólido compr-ende polietiienglicol que tiene un peso molecular promedio de 300 a 400, aproximadamente, e hidroxipropilcelulosa. 21.- La composición de conformidad con la reí vin-dicacion 20, caracterizada además porque el primer sernisolido comprende, en peso: de 85 a 99 por ciento, aproximadamente, de polietiienglicol que tiene un peso molecular- promedio de 300 a 400, aproximadamente; de 0 a alrededor de 8 por ciento, de propí lenglicol ; y de 0.25 a 3.5 por ciento, aproximadamente, de una hidr-oxipropilcel ulosa que tiene un peso molecular promedio de 300,000 a 1,200,000, aproximadamente. 22.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el primer semisolido tiene una viscosidad de cuando menos 30,000 centipoises a 25°C. 23.- La composición de conformidad con la r-eivm-dicacion 22, caracterizada además porque el primer semí sólido comprende, en peso: de l a 3 por ciento, aproximadamente, de clorhidrato de loperamida; de 92 a 99 por ciento, aproximadamente, de políetilengl icol que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 400; de 0 a alrededor de 8 por* ciento de agua,- de 0 a alrededor de 8 por ciento de propilengli co ; y de 0.5 a 3 por ciento, aproximadamente, de hidrox i pr-o?? lcel ulosa. 24.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además por-que en el segundo sernisólido el polialquilenglicol es polietilenglicol . 25.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo serní sol Ldo tiene una viscosidad aproximada de 10,000 a 2,500,000 centipoises a 25°C. 26.- La forrna de dosis de conformidad con i a reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo semisólido comprende adicionalmente agentes forma o es de se isolido auxiliares, seleccionados del grupo que consiste de propilenglicol, 1 , 6-d?estearato de poligl icen lo, oleato de glicerol e hidroxi propí 1 cel ulosa. 27.- La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo semisólido comprende, en peso: de 30 a 70 por ciento, aproximadamente, de polietüenglicol; y de 30 a 70 por ciento, aproximadamente, de un ant ?flatulento. 28.- La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo semisólido comprende, en peso, de 0.25 a 5 por ciento en peso de un polietiienglicol que tiene un peso molecular promedio de 600 o menos y alrededor de 45 a 50 por ciento de un polietileng icol que tiene un peso molecular promedio de más de 600 a 10,000, apro imadamente. 29.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo sernisólido comprende ?n ant i flatulento y tiene un tiempo de desespumad on de menos de alrededor de 15 segundos. 30.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo sernisolido tiene una posibilidad de manejo con jeringa de menos de 0.5 gramos. 31.- La forrna de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque en el segundo sernisolido se selecciona el producto farmacéutico del grupo que consiste de sirneticona y dimet i cona. 32.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el segundo sernisólido comprende, en peso: alrededor de 40 a 60 por ciento de pol letilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 400 a 3,350, apr-ox uñadamente; y de 40 a 60 por ciento, aproximadamente, de si eticona. 33.- La forma de dosis de conformidad con la rr-?v n-dicacion 32, caracterizada además porque el segundo serní solido tiene una viscosidad de 400,000 a 2,000,000, aproximadamente, de centipoises, a 25°C. 34.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el segundo semisolido comprende, en peso: de 40 a 60 por ciento, aproximadamente, de simeticona; de 1 a 3 por ciento, aproximadamente, de pol ict ilenglic?l que tiene ?n peso molecular promedio de 300 a 400, aproximadamente; y de 40 a 60 por ciento, aproximadamente, de polietiienglicol que tiene un peso molecular promedio de 1,450 a 4,600, aproximadamente. 35.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el segundo semisólido tiene una viscosidad de 900,000 a 1,000,000 de centipoises, aproximadamente, a 25°C; un tiempo de desespumación de menos de alrededor- de 8 segundos y una posibilidad de manejo con jeringa de menos de alrededor de 0.5 g.