MXPA97004774A - Derivados de 19-nor-progesterona puenteados en c214alfa, 17alfa - Google Patents
Derivados de 19-nor-progesterona puenteados en c214alfa, 17alfaInfo
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Abstract
La presente invención se refiera a esteroides puenteados 14, 17-C2 de la fórmula general I:en donde los varios grupos R son como se han definido en la descripción y en donde los esteroides son en contraste con el compuesto no reivindicado 14, 17-etano-19-norpregn-4-en-3, 20-diona, bioviables aún después de administración peroral con alta acción gestagénica y son adecuados para la producción de agentes farmacéuticos.
Description
DERIVADOS DE 19-NOR-PROGESTERONA PUENTEADOS EN C2 14alfa,17alfa
La presente invención se ref iere a esteroides punteados 14 , 17-C2 de la fórmula general ( I )
(I)
en donde representa R3 un átomo de oxígeno , el grupo hidroximino o dos átomos de 20 hidrógeno; R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un resto alquilo a o ß con Cx -C4/ donde R6' y R7 representan un átomo de hidrógeno, pero también R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un resto 25 alquilo Cx - C« donde R6' y R7 representan un enlace común adicional; R7 un resto alquilo en a o ß donde ßr.tonces R6 y R6 ' son átomos de hidrógeno, o también R6 y R7 conjuntamente un grupo metiler.r permanente o ß y R6' un átomo de hidrógeno o R6 y R6' conjuntamente un grupo etiler. o metileno y R7 un átomo de hidrógeno R9 y RIO cada vez un átomo de hidróge.*-.:* un enlace común;
Rll y R12 cada uno un átomo de hidrogene o un enlace común R13 un grupo metilo o etilo R15 un átomo de hidrógeno o un reste alquilo Cx -C, o un resto alquilo Ca-C« o conjuntamente \m rrrupo alideno C!-C3
R15 y E16 un enlace común asi ccac Ríe' un átomo de hidrógeno o un resto alquilo Cj-C3 R15 y R16 conjuntamente un anillo de la fórmula parcial
en donde n=l y 2 y X es un grupo enleno o un átomo de oxígeno así como R16' un átomo de hi±r?geno; R17' un átomo de hidrógeno o un resto ilquilo C^C,, R172 un resto alquilo Cl-cI 0 un resto ilquenilo Ca-C4 R17' y R17a cada vez un átomo de hiargeno o un enlace permanente;
R21 un átomo de hidrógeno o un resto alquilo Cx- C3. R21, un átomo de hidrógeno un resto alquilo Cx- C3 o un grupo hidroxi, exceptuando la combinación 14,17 -etano-19- nopregn-4-en-3 , 20-diona . 5 Las líneas onduladas en las fórmulas generales de la presente invención significan que el sustituyente considerado puede encontrarse en la posición a o ß junto al átomo de carbono correspondiente. En los grupos alquilo con de 1 a 3 átomos de
carbono mencionados como posibles sustituyentes se puede
} tratar de grupos metilo, etilo, n-propilo o i- propilo y en los grupos alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono adicionalmente de un grupo n-butilo, i-butilo o tere- butilo
. en todos los casos se prefiere un grupo metilo o etilo.
En el caso del resto alquenilo con de 2 a 4 átomos de carbono para R16 , R16' y/o R172 se trata de un resto vinilo, alilo o but-3-enilo; se prefiere el vinilo. Preferentemente de acuerdo con la presente invención están los compuestos de la fórmula general I ,
en donde R3 representa un átomo de oxígeno o dos átomos de hidrógeno y/o R6 es un átomo de hidrógeno o un resto alquilo en a o ß con de 1 a 4 átomos de carbono cuando R6' y R7 representen 25 hidrógeno, pero también R6' un átomo de hidrógeno , cloro o bromo o un resto alquilo con de l a 4 átomos de carbono si R6' y R7 son un enlace común y / o R16 y R16' cada vez representan un átomo de hidrógeno , cada vez un grupo metilo o uno de sos sustituyentes están por un alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo vinilo y el otro de esos sustituyentes esta por un átomo de hidrógeno o ambos conjuntamente forman un grupo alquilideno Cl- C3 y/o R17-1' y R17-2' independientemente están por un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y/ o R17-1' y R17-2' están cada uno por un átomo de hidrógeno o un enlace común y/o R21 es un átomo de hidrógeno o un resto alquilo Cl- C3 asi como R21' está por un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi. así como los otros sustituyentes pueden tener todos los significados dados para la fórmula general I Los siguientes compuestos se prefieren para la presente invención: 14 , l7-etano-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona; 14 ,l7-etano-l9-norpregna-4 ,6-dien-3 , 20-diona; 14 ,17-etano-l9-norpregna-4 , 15-dien-3 , 20-diona; 14 , l7-etano-l9-norpregna-4 , 6 , l5-trien-3 , 20-diona; 14 , l7-etano-l9-norpregna-4 , 9 , 15-trien-3 , 20-diona; 21-metil-14,l7-etano-l9-norpregn-4-en-3,20-diona; 21-metil-14 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona ;
2l-metil-14 , l7-etano-l9-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona ; 2l-metil-14 , 17-etano-i9-norpregn-4 , 15-dien-3 , 20-diona ; 21-metil-1 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 9 , l5-trien-3 , 20-diona ;
14 , 17-eteno-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 14 , l7-eteno-l9-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona ; 14 , l7-eteno-l9-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona; 21-metil-14 , 17-eteno-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 21-metil-14 ,17-eteno-19-norpregna-4 ,6-dien-3 ,20-diona; 21-metil-14 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona; 21-metil-14 , 17-eteno-l9-norpregna-4 ,9 , ll-trien-3 ,20-diona; 21-hidroxi-l4,17-eteno-l9-norpregn-4-en-3,20-diona; 21-hidroxi-14 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona;
171-metil-14 , l7-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 171-metil-14 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 172-metil-14 , 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 172-metil-14 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 15ß,16a-dimetil-14 , 18-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona;
6-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 6-cloro-14 ,17-etano-l9-norpegna-4 ,6-dien-3 , 20-diona ; 6a-metil-14 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 6, 21-dimetil-l4 , 17-eteno-19-norpregna-4 ,6-dien-3 , 20-diona;
15ß, 16a-dimetil-14 ,17-eteno-l9-norpregn-4 ,en-3 , 20-diona;
6-cloro-21-metil-14 , 17-etano-19-norpegna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona;
I6a-metil-l , 17-etano-l9-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 16 -metil-l4 , 17-etano-19-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona; 16a, 2l-dimetil-l4 , 17-etano-19-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona; 2l-hidroxi-16a-metil-14 , 17-etano-19-norpreg-4-en-3 ,20-diona; 5 I6a-etil-l4 , i7-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona ; 16a-etenil-l4 , 17-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 16-metil-14 , l7-etano-19-norpregn-4 , 15-dien-3 , 20-diona; ( 17XR)-171-metil-14 ,17-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; ( 171S ) -I71-metil-1 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona ; 10 ( 17XR) -171-metil-l4 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona;
"' ( l71S)-171-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; ( 172R)-172-metil-l4 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; ( 172R)-172-metil-14, 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; (17^)-l72-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 ,9-dien-3 , 20-diona; 15 (17^)-172, 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20- diona; ( 17^) -172, 2l-dimetil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20- diona ; 'Is* ( 172R)-172, 21-dimetil-l4 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 9 , 11-trien- 20 3,20-diona; 16-metilen-1 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona 16-metilen-14 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona 16-metilen-14 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona 21-hidroxi-14,17-etano-19-norpreg-4-en-3,20-diona; 25 21-hidroxi-14 ,17-etano-19-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona 2l-hidroxi-l4 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona 2l-hidroxi-l4 , l7-etano-l9-norpregn-4 , 9 , l5-trien-3 , 20-diona ( 21R)-2l-hidroxi-21-metil-l4 , l7-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; ( 21S)-2l-hidroxi-21-meti1-14 , l7-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; ( 21R)-21-hidroxi-21-metil-l4 , l7-etano-l9-norpregna-4 , 9-dien-3,20-diona; (21S)-21-hidroxi-21-metil-l4 , l7-etano-l9-norpregna-4 , 9-dien-3,20-diona; (21R)-21-hidroxi-21-metil-l4,l7-etano-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-diona; (21S)-21-hidroxi-21-metil-l4 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 6-dien- 3,20-diona; ( 21R)-21-hidroxi-21-metil-l4 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6 , 15-trien-3 , 20-diona; ( 21S)-21-hidroxi-21-metil-l4 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 6 , 15-trien-3 , 20-diona; 14,l7-etano-l8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-diona 14 , l7-etano-l8a-homo-l9-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona 14, 17-etano-l8a-homo-l9-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona 14 , 17-etano-l8a-homo-l9-norpregn-4 , l5-dien-3 , 20-diona 21-metil-14 , 17-etano-l8a-homo-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona
21-metil-14 ,17-etano-l8a-homo-l9-norpregn-4 ,6-dien-3 ,20-diona 21-metil-14,l7-etano-l8a-homo-l9-norpregn-4,9-dien-3,20-diona (21R)-21-hidroxi-2l-metil-l4,l7-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3 ,20-diona (21S)-21-hidroxi-21-metil-l4 ,i7-etano-l8a-homo-l9-norpregn-4-en-3,20-diona (21R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-l9-norpregn- 4 , 6-dien-3 ,20-diona (21S)-21-hidroxi-21-metil-l4,l7-etano-18a-homo-l9-norpregn- 4 , 6-dien-3 , 20-diona (21R)-21-hidroxi-21-metil-l4,l7-etano-18a-homo-l9-norpregn-4,9-dien-3,20-diona ( 21S ) -21-hidroxi-2l-metil-14 , l7-etano-18a-homo-19-norpregn- 4 ,9-dien-3 ,20-diona . En la prueba de enlace del receptor gestageno con respecto al efecto gestagenico utilizando citasol desde homogenato del útero de conejo y de 3H -progesterona como substancia de referencia muestran los nuevos compuestos una fuerte afinidad al receptor gestageno. En la prueba de mantención del embarazo en las ratas mostraron los compuestos de la invención de la formula general I una astividad gestagenica muy elevada. Los compuestos de la formula general I mostraron también efectos en otros receptores de esteroides. El 14, 17-etano-19-4-en-3,20-diona, que se exceptúo al mencionar la formula I , ya fue citado por A. J. Solo y J.N. Jaspoor en J. Med Chem 16 270, (1973).Ese compuesto posee en la prueba de transformación endo étrica (prueba de Clauberg) en el efecto gestageno en una aplicación subcutánea, pero por la adición oral únicamente un efecto insignificante. El factor entre efecto subcutáneo o peroral queda según la literatura mencionada arriba de 20. Adicionalmente a la actividad gestagenica muy elevada en la prueba de conservación del embarazo , que en su mayor parte hasta sobrepasa al compuesto exceptuado, muestran los compuestos de acuerdo con la invención de la formula general I en contraposición al compuesto ya conocido 14, 17-etano -19 -norpregn-4-en 3, 20 diona pero principalmente en la aplicación oral un efecto gestagenico muy bueno. El factor entre efecto subcutáneo y efecto peroral queda en los compuestos según la invención aproximadamente entre 3 y 5. Los compuestos de la invención se diferencian también del compuesto no reivindicado por un espectro slaramente mejorado. En razón de su alta eficacia pueden los nuevos compuestos de la formula I por ejemplo solos o en combinación con estrogenos utilizarse en preparados anticonceptivos. Pero también todas las posibilidades conocidas para los gestagenos quedan abiertas para los nuevos compuestos. Dosificaciones adecuadas pueden determinarse de manera rutinaria, por ejemplo por determinación de la bioequivalencia con respecto a los gestagenos conocidos para una utilización determinada,por ejemplo una cantidad, que §fi€ifc?ofi88ticYdA?nte a 30 a 150 m9 ^e ^-e'venor9es'^reno para la La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención en preparados anticonceptivos debe ser por ejemplo de 0.01 a 2mg por día. Los componentes activos gestagenicos y estrogenicos se aplican en preparados anticonceptivos preferentemente de manera oral.De preferencia se usa la dosis diaria en una sola vez. Como estrogenos entran en consideración preferentemente estragenos sintéticos como etinilo estradiol 14a,17a etano-l,3,5(10)~ estradieno -3,17 ß-diol (WO 88/01275) o 14a, 17a-etano -1,3 ,5(estratieno -3,l6a,l7ß-triol (WO 91/08219). El estrogeno se aplica en una cantidad que corresponda a la de 0.01 a 0.05 de etiniloestradiol. Los nuevos compuestos de la formula I pueden también utilizarse en preparados para el tratamiento de trastornos ginecológicos y para la terapia de sustitución. Debido a su favorable perfil de actividad los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de malestares premenstruales, como dolores de cabeza, sensaciones de depresión, retención de agua mastodinia, la dosis diaria en el tratamiento de malestares premenstruales queda entre 1 a 20 mg. Finalmente pueden los nuevos compuestos también utilizarse como componentes gestagenicos en las nuevas composiciones que han llegado a conocerse para el control de la fertilidad de la mujer, que se caracterizan por una utilización adicional de un antagonista de progesterona competitivo (H.B. Croxatto y A.M. Salvatierra en Female Contraception and Male Fertility Regulation ed por Runnebaum, Rabe and Kiesel -Vol 2, Advances in Gynecological and obstetris Research Series Parthenon Publishing Group = 1991 Pag 245) . La dosificación queda en la zona ya indicada, la formulación puede realizarse como con preparados OC convencionales. La aplicación de los antogonistas de progesterona competitivos puede también realizarse de manera secuencial . La formulación de preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se realiza de manera conocida, cuando el agente activo, dado el caso en combinación con un estrógeno, se elabora con las substancias galénicas portadoras, agentes adelgazantes, dado el caso correctores del sabor, y se ponen en la forma de aplicación deseada. Para la aplicación oral preferida entran en consideración especialmente tabletas, drageas, cápsulas, pildoras, suspensiones o soluciones.
Para la parenteral se utilizan preferentemente soluciones aceitosas, como por ejemplo soluciones en aceite de ajonjolí, ricino, y de algodón. Para aumentar la solubilidad pueden agregarse disolventes como por ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bencilo. Los compuestos de la formula general I pueden también aplicarse continuamente por medio de un sistema de liberación intrauterino (DIU), la tasa de la puesta en libertad del o de los compuestos activos se selecciona de
tal modo , que la dosis puesta en libertad diariamente quede
) dentro del margen de dosis ya indicado. También es posible , las substancias de acuerdo con la invención elaborarlas en un sistema transdermal y asi aplicarlas transdermalmente. 15 Para la fabricación de los compuestos de la formula general I primeramente se hacen accesibles los compuestos de partida necesarios de acuerdo con la siguiente vía sintética: Esquema 1 :
R" = -CHj, -C2H5; Ra?=hidrógeno, alquilo con de l a 3 átomos de carbono; A y B = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo con de l a 3 átomos de carbono. De acuerdo con el esquema 1 se puede por ejemplo transformar un compuesto en sí conocido de la formula I (ver por ejemplo DE 43 26 24G Al) por la adición del anión de un alquino terminal en un compuesto en si conocido de la formula 2. Este se transforma por la reacción con un ácido como por ejemplo ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, o ácido acético en presencia o ausencia de solventes- inertes cono por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano o diclorometano en un compuesto de la fórmula general 3 (ver por ej. D.K Phillips,P.P. Wickham, G.O Potts y A. Arnold J. Med. Chem ll, 924 (1968). En caso de que se dése puede un compuesto de la formula general 3 con nucleofilos apropiados por ejemplo compuestos dialquilos de cobre , seguido de una oxidación , por ej. una oxidación modificada Saegusa (comparar I.Minami Tetrahedron 42 2971 (1986) o EP-A 0299913) en un compuesto de la formula general 4, donde B entonces represente un resto alquilo. Si no esta B por hidrógeno. El compuesto de la formula 4 puede entonces con eteno y presión y a temperatura elevada transfromarse por un proceso en si conocido en una adicción ciclo en un compuesto de la formula general 5. Esto se transforma según un procedimiento estándar por una hidrogenación del doble enlace 171 o 172 (átomo de carbono 17-1 o 17-2 señalado como átomo de carbono , al cual se encuentra el substituyente R-17-1 o R-17 2) con catalizadores de metal noble como platino o paladio en un compuesto de la formula general 6.Los compuestos de la formula general 5 y 6 en los cuales R17 es hidrógeno, pueden también por procesos estándar alquilarse y asi transformarse en los compuestos correspondientes de la formula general 5 y 6, en los cuales R17 esta por un grupo alquilo con de l a 3 átomos de carbono (ver por ejemplo R. Blocj Tetrahedron 39,639 (1983). Los compuestos de la formula 5 se dejan cetalizar según métodos estándar a compuestos de la formula 7, que por hidrogenación se pueden transformar en compuestos de la formula 8. Estos compuestos se dejan obtener también por la cetalización del compuesto de la formula 6. Aquí son apropiados de acuerdo con ia 5 invención en vez del grupo de protección 1, 2-etandiilris (oxi) en el átomo de carbono 20 también otros grupos conocidos de protección ceto como p. ej. 2 ,2-dimetil=l , 3- propandiilbis (oxi). Otros grupos de protección, que puedan utilizarse dentro del marco de la invención, pueden tomarse
de "Protective Groups in Organic Syntesis" Theodora w. Greene, Peter G.N. Wuts, John Wiley and Sons New York 1991, pag 218-170. Tales compuestos de la formula general 5 y 6 en los cuales R13 es un grupo etilo y R17 un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono o R13 un grupo metilo y R 17 un grupo alquilo con de 1 a 3 átomos ie carbono, pertenecen conjuntamente como compuestos intermedios de la formula general II para el objeto de la presente
~J invención: 20
en donde R13 = -CaH5; R17= hidrógeno , alquilo con 1 a 3 á los de carbono o R13 =CH3 R17 = alquilo con de 1 a 3 átomos de carbonc y 5 R17-1 y R17-2 independientemente entre si hidrogene ; alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono y R17-1' y R17-2' cada vez hidrógeno o conjuntamente .t compuesto. Los compuestos obtenidos por la cetaliz=rion de
los compuestos de las formulas 5 o 6, y que son ie las
•'" formulas 7 y 8, son todos nuevos y pertenecen conjur.tamente como compuestos intermedios de la formula III al objete de la presente invención:
en donde R13= CH3, -C2H5 R17-1 y R17-2= independientemente, uno del otro hidre sno 25 alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono R17-1' y R17-2' =cada vez hidrógeno o conjuntamente un compuesto K= un grupo de protección cetal R17 = hidrógeno o alquilo C?.-C3
R13 =-CH3-C2H5 ; R17 hidrógeno ; alquilo con de 1 a 3 átomos
de carbono ; A y B = independientemente entre si hid egeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono. De acuerdo con la invención se realiza la reacción de un compuesto de la formula 4 también en un procedimiento en si conocido con fenilvinilsulfona en solventes inertes a
un compuesto de la formula general 9 (J.R Bull y R.I Thomson S.Afr. Chem 44 , 87 (1991). La reducción de este compuesto por metales como níquel Raney o magnesio en alccholes inferiores como metanol o etanol conduce a compuestos ie la formula general 6 y 10, que se pueden transformar entre si 5 por procedimientos de oxidación o reducción , por ejemplo con dicromato de piridinio bajo condiciones de una oxidación Oppenauer o con bro ohidruro de sodio o anhídrido de aluminio litio. La fabricación de los compuestos segur. la invención, que están sustituidos en las posiciones 15 y/e 16, se realiza por la reacción de un compuesto de la fórmula general 4 con olefinas adecuadas como por ejemplo proper.o, 2-metilpropeno, 2-buteno, ciclopenteno, ciciohexeno o 2, 5-dihidrofurano y dado el caso la hidrogenación de los dobles enlaces 17-1, 17-2. las siguientes reacciones de los compuestos asi obtenidos se realizan de manera análoga a las otras reacciones de los compuestos de la formula general
6. Para la preparación de los compuestos según la invención , que están sustituidos en la posición 16 por un resto alquilo o alquenilo, se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula general 4 con un ester de acido acrílico de la formula H2C=CH-COO alquilo (alquilo =Al?uilo con de 1 a 4 átomos de carbono ) según el esquema 3. Esquema 3
11 ?¡C?' •r8 ' 13
R" = -CH3, -C2H9; R21=hidrógeno, alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; A y B = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo con de l a 3 átomos de carbono. Los compuestos así de la formula II se transforman después de la cetalizacion del grupo 20-ceto y la hidratacion del doble enlace 171,172, a los compuestos de la formula 12, el cual puede hacerse reaccionar con hidruro de litioaluminio para dar los compuestos de la fórmula general 13. Los compuestos de la formula general 13 pueden convertirse bajo el procedimiento estándar (por ejemplo J.
Hooz y S.S. Gilani, Can. J.Chem, 46,86(1968) en los correspondientes compuestos de 16-bromometilo, las cuales se reducen bajo las condiciones de una reducción de Birch a los compuestos de 16-metilo. Para esto tamben se reduce el anillo aromático A con la formación de la estructura de 2, 5-(10)-dieno. Los compuestos de la formula general 13 por medio de oxidación por métodos conocidos por ejemplo con dicromato de piridinio, pueden transformarse en los correspondientes 16-aldehidos, los cuales después de la reacción con los fosforilos correspondientes conducen a los compuestos de 16-alquenilo de acuerdo con la invención, los cuales por medio de hidratación se transforman en los compuestos de 16-alquilo. Los 16-aldehidos pueden transformarse por medio de calentamiento con arilhidrazinas por métodos en si conocidos (ver por ejemplo M. Pieper et al. Liebigs gAnn Chem. 1334 (1986)) pueden transformarse en las arilhidrazonas, las cuales en el tratamiento con bases en el sentido de una reacción de Shapiro o Bamford-stevens se fragmentan a los compuestos 16-exometileno. Alternativamente los 16-aldehidos por medio de la reacci n con derivados de acido sulfonico como por ejemplo halogenuros de ácidos sulfonicos o hidruros de acido sulfonico en la presencia de bases como diisopropilamida de litio o también hexametildisilazida de potasio en solventes inertes como por ejemplo tetrahidrofurano pueden transformarse en los esteres de acido enolsulfonicos, que se transforman por medio de disociación reductiva, por ejemplo por medio del tratamiento con formiato de amonio en presencia de cantidades catalíticas de un catalizador de paladio (II) co o por ejemplo acetato de paladio (II) en solventes adecuados, por ejemplo acetonitrilo, se transforman en el compuesto de 16™ exometileno. Los compuestos de las formulas generales 11,12 y 13 junto con los derivados descritos en el texto son nuevos y pertenecen como compuestos intermedios de la formula general IV al objeto de la presente presencion:
F 1
R = CH3, —C2HS, R16= -COOalquilo en donde alquilo es un radical alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o -CH20H, o CHO o metileno, R17 x y R172 = independientemente entre si significan hidrogeno, o alquilo con de 1 a 3 tomos de carbono, R171' y R172' = hidrógeno o juntas una unión, K = un átomos de oxigeno o un grupo de protección cetalo, R21 = hidrogeno, alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono. Los compuestos de la formula general 12 pueden transformarse por medio de hidrólisis alcalina en los ácidos carboxilicos correspondientes, los cuales por medio de decarboxilacion y oxidación, por ejemplo calentando con tratraacetato de plomo y acetato de cobre (II) en tolueno (ver por ejmeplo J.D.Bacha y J.K.Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968)) a derivados con un enlace doble 15,16. También pueden obtenerse derivados puenteados en 14,17-C2 con un enlace doble 15,16 por otros métodos: 1. La reacción de un compuesto de la formula general 4 con anidrido de acido maleinco al porducto de Diel-Alder, seguido por la hidratacion catalítica del enlace doble 17S172 da después del calentamiento con con bistrifenilfosfinniqueldicarbonilo en solventes adecuados como diglimo, el correspondiente derivado de enlace doble 15,16 (ver por ejemplo K. Wiesner y col. Can. J. Chem. 52, 640 (1974)). ALternativamente puede transformarse partiendo de anhidrido saturado 171,172 con bases, como por ejemplo lejia de sodio acuosa a acido 15,16-dicarboxilico, el cual por emdio de doble descarboxilaixion se transforma en el correspondiente derivado de doble enlace 15,16 (ver por ejemplo C. M. Cimarusti y J. Wolinsky, J.Am.Chem.Soc.90, 113 (1968)). Por ejemplo se calienta el acido dicarboxílico con tetraacetato de plomo en solventes adecuados, por ejemplo piridina, a una temperatura de 30-100"c El aducto de Diels-Alder puede utilizarse también para la síntesis de otros derivados: la reducción del producto de Diels-Alder a lactona con reductuvos adecuados, como por ejemplo borohidruro de sodio (ver poe ejemplo D.M. Bailey y R.F. Johnson, J.0rg.Che?r?.35,3574 (1970)), oxidación del 20-alcohol formado, por ejemplo con clorocromato de piridinio y protección de la cetona como cetalo que conduce a la reducción de la lactona con agentes reductivos adecuados, como por ejemplo hidruro de litioaluminio, para 5 dar el compuesto 15, 16-bishidroximetilo. Las funciones hidroxi pueden condensarse por ejemplo bajo las condiciones adecuadas a un éter cíclico. Esto se prefiere bajo condiciones básicas, como por ejemplo por medio del tratamiento con derivados de acido sulfonico como halogenuros
de acido sulfonico o hidruros de acido sulfonico en presencia " de bases como por ejemplo piridina. 2. La reacsion de un compuesto de la formula general 4 con carbonato de vinileno (sobre las reacciones de Diels-Alder con carbonato de vinilkeno ver por ejemplo Y. Shizuri y
cois., J.Chem.SOc, Chem.Commun. 292 (1985) o G.H. Posner y cois., Tetrahedron Lett, 32, 5295 (1991)) en el sentido de una reaccuin de Diels-Alder de acuerdo con el esquema 4 conduce a un producto de cicloadicion de la formula 14. Después de la hidratacion del enlace doble 17x, 172 y
disociación del carbonato ciclo por medio del procedimiento estándar, como por ejemplo la reacción del carbonato en un solvente adecuado como por ejemplo metanol con una base como por ejemplo carbonato en un solvente adecuado por ejemplo metanol con una base como por ejemplo carbonato de potasio,
se obtiene un diol de la formula 17. La secuencia de hidratacion y disociación de carbonato.
Esquema 4
18 R13 = -CH3, -C2H5; R1=hidrógeno, alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; A y B = independientemente entre sí hidrógeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono. Para transformar los dioles vecinos en olefinas existe una serie de métodos de selección (ver por ejemplo M. Ando et al. Chemistry Letters 879 (1986)). Por ejemplo un diol de la formula general 17 con un ortoester por ejemplo otroformiato de trimetilo con catalizador acido, por ejemplo con paratoluensulfonato de piridinio en un solvente adecuado, puede mencionarse aqui por ejemplo diclorometano o sin solvente, se transforma en el ortoester correspondiente, el cual al calentar en solventes adecuados como por ejemplo hidruro de acetano se fragmentan a una olefina de la formula general 18. Los compuestos de las formulas generales 14, 15,
16, 17 y 18 junto con los derivados descritos en el texto son nuevos todos y pertenecen como compuestos intermedios de la formula general V al objeto de la presente invención:
(V) en la cual R =— CH3 , — C2H5 , R15 y Rlß = juntas significan un anillo de las forulas parciales
en las cuales '* X y Y independientemente entre si significan un átomo de oxigeno o dos átomos de hidrogeno y Realquilo con de 1 a 3 tomos de carbono, o R" y R16 significan cada una un grupo -OH o 15 R" y R16 juntas un enlace y R171 y R172 independientemente entre si hidrogeno o alquilo con de l a 3 átomos de carbono, R171' y R172' cada una hidrogeno o juntas un enlace, K = un átomo de oxigeno o un grupo de progeccion cetalo
R21 = hidrogeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono. Otro modelo de substitución en el anillo D de los esteroides puenteados en 14,17-C2 pueden obtenerse partiendo de los productos Diels-Alder de la formula 19, preprable por emdio de la reacción de un dieno de la formula general 4 con
un ester de alquilo de acido acetilencarboxílico (alquilo = alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono) Esquema 5 :
R13 = -CH3 , -C2H5; R21=hidrógeno , alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono ; A y B = independientemente entre si hidrógeno o alquilo con de 1 a 3 atoraos de carbono .
La cetalizacion del producto de cicloadicion 19 da un compuesto de la formula general 21. La reducción selectiva del doble enlace 15,16 se realiza en magnesio con un solvente adecuado, preferentemente un alcohol como metanol, y se obtiene un compuesto de la formula 23, en la cual R15 entonces significa una tomo de hidrogeno. Las adiciones 1,4 de los compuestos de la formula 21 se realizan por emdio de etodoe conocidos. Entonces se tiene por ejemplo la reacción con cobre dimetilo en solventes adecuados como por ejemplo tetrahidrofurano, un compuesto de la forula 23 en el cual R18, significa entonces un grupo etilo. Por medio de la hidratacion catalítica de catalizadores de metales nobles, puede separarse según se requiera en cada etapa intermedia el doble enlace 17 172. La función ester de C16 puede modificarse de una manera múltiple. Adeicionalmente a la secuencia química de la cicloadicion con esteres de alquilo de acido acrilico pueden describirse las siguientes posibilidades: Ester saturado a,ß, como por ejemplo los compuestos de las forulas generales 23 y 24, dan después de la reducción con hidruro de litio aluminio, transformación del alcohol formado en un grupo de partida, como por ejemplo un ester de acido sulfónico, que por ejemplo se obtiene por medio de la reacción con un halogenuro de acido sulfonico utilizando las bases adecuadas como por ejemplo piridina con o sin la ayuda de un solvente inerte, como por ejemplo diclorometano y la reducción subsecuente con un agente reductor adecuado, por ejemplo dervidados de 16-metilo de trietilborohidruro de litio. Ester saturado a,ß, como por ejemplo los compuestos de las formulas generales 21 y 22, dan con el tratamiento con el agente reductor adecuado como por ejemplo hidrro de diisobutilaluminio, eventualmente con la ayuda de ácidos de Lewis, por ejemplo cloruro de zinc, los derivados 15,16-insaturados de 16-hidroximetilo. La transformación en el ester de acido carboxilico correspondiente o ester de acido sulfonico se da por medios en si conocidos. Por ejemplo el alcohol de alilo se hace reaccionar con cloruro de acetilo en piridina para dar el correspondiente ester de acido acético.
Bajo las condiciones de una reducción de Birchse obtiene el correspondiente derivado de 16-metilo 15,16-insaturado (para la reducción de Birch de acetatos de alilo ver por ejemplo R.T.Jacobs y cois. J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Para esto se reduce también el anillo A bajo la formación de la estructura 2, 5(10)-dieno. Los compuestos de las formulas generales 19, 20,
21, 22, 23 y 24 junto con los derivados descritos en el texto son nuevos y pertenecen como compuestos intermedios de la formula VI a la presente invención:
R21
en la cual significan R15 y R16 = cada una hidrogeno o juntas un enlace R15' = hidrogeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono
R16'=-C??alquilo, en donde alquilo es un radical alquilo con de l a 4 átomos de carbono, o CH2?H o CHO, o un radical alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R171 y R172 independientemente entre si hidrogeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R171' y R172' cada una hidrogeno o juntas un enlace, K = un átomo de oxigeno o un grupo de progeccion cetalo
R2X = hidrogeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono. En los compuestos existentes de las formulas generales III, IV, v y VI se encuentra K, cuando se trata de un grupo cetalo, preferentemente es un grupo 1,2-etandilbis(Oxi)- o 2, 2-dimetil-l, 3-propandilbis(oxi ) . La reducción de los compuestos asi obtenidos de las formulas generales 6,7,8 y 9 como también los derivados correspondientes, que están substituidos en las posiciones 15, 16, 171 o 172 bajo las condiciones en si conocidas de una reducción de Birch (ver por ejemplo J. Fried, J>A> Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, de la compañía Nostrand Reinhold 1972, pág. 1-60), conduce a los 5 correspondientes derivados de 3-metoxi-?2,?5(10) . Estos pueden por medio de la reacción del grupo 20-hidroxi de acuerdo con el procedimiento estándar, como por ejemplo dicromato de piridinio, transformarse a las ?4-3-cetonas de acuerdo con la invención de la formula general (I). Los
derivados de 3-metoxi-?2,?5(10) pueden también de acuerdo con
' el procedimiento estadar (ver por ejemplo D.Burn y V.Petrow, j.Chem.Soc., 364 (1962)) transformarse a las ?5(l0)-3-cetona, que pueden transformarse por medio de una bromacion- desbromacion y eventualmente una subsecuente oxidación del
grupo 20-hidroxi en las ?4,?9-3-cetona de acuerdo con la invención de la formula general (I) (ver por ejemplo J.Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, de la compañía Nostrand Reinhold 1972, pags. 65-374). Cetalizacion j- de las ?4,?9-3-cetonas de acuerdo con el procedimiento
estándar conduce a los ?5(10) ,?9(ll)-3-cetalos, que bajo condiciones ligeramente acidas, por ejemplo con acido acético acuoso, pueden disociarse a las ?5(10) ,?9(ll)-3-cetonas. La desconjugacion de las ?4,?9-3-cetonas puede realizarse eventualmente también por medio del tratamiento con ácidos
por ejemplo en acido clorhídrico acuoso con la adición de un solvente como acetona. La reacción de las dienoinas desconjugadas obtenidas con agenntes oxidantes (ver por ejemplo DE 2748250 C2) , como por ejemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona en solventes adecuados, por ejemplo diclorometano, conduce despes de la separación de eventualmente otro grupo de protección aun existente, a las ?4,?9,?ll-3-cetonas de acuerdo con la invención de la formula general ( I ) . Al siguiente paso sirven por lo regular a la formación, los radicales R6, R6' y R7. La introducción de un enlace doble 6,7 se realiza a través de una bromacion de éter de dienol y la disociación subsecuente del bromohidrato (ver por ejemplo J. Fried, J.A. , Edwards, Organic Reactions in
Steroid Chemistry, de Compañía Nostrand Reinhold 1972, pags. 265-374) o también por medio de la reacción con cloranil o 2, 3-dicloro-5 , 6-diciano-p-benzoquinona. La bromacion de éter de dienol puede por ejemplo realizarse análogamente a lo prescrito en Steroids l 233 (1965). La disociación de bromohidruro se realiza por medio de calentamiento de los compuestos de 6-bromo con agentes básicos, como por ejemplo bromuro de litio o carbonato de litio en solventes aproticos como dimetilformamida a temperaturas de 50-150"C o también al calentar los compuestos de 6-bromo en colidina o lutidina. Para los compuestos con una función de 6,7-metileno se realiza la introducción de igualmente de la dienona por medio de la reacción con metiluro de dimetilsulfoxonio, presentándose aqui una mezcla de los isómeros a y ß (la proporción depende de los substratos utilizados y es de aproximadamente 1:1), que por ejemplo se pueden separar por medio de cromatografía de columnas. Los compuestos en los cuales R7 es igual a alquilo se preparan a partir de los compuestos de 4,6-dien-3-ona por medio de la adición 1,6 de acuerdo con métodos conocidos (J. Fried, J.A. Edwards; Organic Reactions in Steroid Chemistry, de la compañía Nostrand Reinhold 1972, hojas 75- 82; A.Hosomi y H, Sakurai, J.Am.Chem. Soc. 99, 1673 (1977)).
La introducción de las funciones 7-alquilo se realiza aqui por lo regular a través de los compuestos de dialquilcobrelitio. Los compuestos en los cuales R6 representa un átomo de cloro y R6' y R7' forman un enlace conjunto adiconal, se preparar igualmente partiendo de los compuestos 4,6-dien-3-ona. Aqui primero se epoxida el acido metacloroperbenzóico en cloruro de metileno, eventualmente en la presencia de solución de hidrocarbonato de sodio (ver W. Adam, J.C.Liu y O. Rodríguez, J.Org.Chem.38, 2269 (1973)). La abertura de ese epoxido y la eliminación del grupo 7o-hidroxi formado primariamente se realiza por ejemplo por medio de la reacción con gas de acido clorhídrico en acido acético glacial (ver entre otros DE-A 11 58 966 y DE-A 40 06 165). La introducción de un grupo 6-metileno puede realizarse por ejemplo partiendo de un derivado de 3-amino- 3,5-dieno por medio de la reacción con formalina en 5 soluciones alcohólicas bajo la formación de un grupo 6 - hidroximetilo y a continuación la disociación acida del agua, ppor ejemplo con acido clorhídrico en dioxano/agua. La. disociación del agua también puede realizarse de una manera, en la cual se introduce un grupo de partida y luego se
elimina. Como grupos de partida son adecuados por ejemplo
| mesilato, tosilato o benzoato (ver DE-A 34 02 329, EP-A
150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch S. Beier, D. Bittler,
W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E.Schillinger y
R. Wichert, J.Med.Chem.24, 2464 (1991)). 15 Otra posibilidad par ala preparación de compuestos
6-metileno consiste en la reacción directa de la 3-cetona
4(5) insaturada con acétalos del formaldehido en la presencia de acetato de sodio con por ejemplo clouro de fosforoxi o pentacloruro de fosforo en solventes adecuados como
cloroformo (ver por ejemplo K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent y R.Wiechert, Synthesis 34, (1982)). La posibilidad adicional para la introducción del grupo 6-metileno consiste en la reacción de una ?4-3-cetonas a un éter de dienol, cuya reacción con diraetilformamida y cloruro de fosforoxi a
aldehido y su reducción con borohidruros complejos y la subsecuente disociación del agua con ácidos minerales se realiza por métodos en si conocidos (ver WO 90/12027). Los compuestos 6-metileno pueden utilizarse para la preparación de compuestos de la formula general (I), en los cuales R6 es igual a metilo y R6' y R7 forman un enlace conjunto adicional . Aqui se puede utilizar por ejemplo un procedimiento descrito por D. Burn, D>N> Kirk y V> Petrow en Tetrahedron
21, 1619 (1965), en el cual la isomerizacion del enlace doble se realiza por medio del calentamiento de lois compuestos de 6-metileno en etanol con 5% de paladio sobre carbón como catalizador, que fue tratado previamente ya sea con hidrogeno o por medio de calentamiento con una cantidad reducida de ciciohexeno. La isomerizacion puede también realizarse con un catalizador no pretratado, cuando a la mezcla de reacción se le agrega una pequeña cantidad de ciciohexeno. La presentación de pequeñas porciones de producto hidratado puede evitarse por medio de la adición de un exceso de acetato de osdio. La preparación de derivados de 6-metil-4,6-dien-3~ ona también puede realizarse directamente (ver K.Annen,
H.Hofmeister, H.Laurent y R. Wiechert, Liebigs Ann.Chem. 712,
(1983)). Los compuestos en los cuales R6 representa una función a-metilo, pueden prepararse a partir de los compuestos 6-metileno por medio de hidratación bajo condiciones adecuadas. Los mejores resultados (hidratacion selectiva de la función exo-metileno) se obtienen por medio de hidratacion-transferencia (E.A. Bramde, R.P. Linstead y 5 P.W.D. Mitchell, J. Chera.Soc. 3578 (1954)). Se calientan los derivados de 6-metileno en un solvente adecuado, como por ejemplo etanol, en la presencia de un donador de hidruro, como poreje plo ciciohexeno, y un catalizador de metal noble, por ejemplo platino o paladio, asi se obtienen buenos
rendimientos de derivados de 6a-metilo. Fracciones reducidas y '.**-**. de compuestos de 6ß-metilo pueeden isomerizarse en acido (ver por ejemplo D.Burn, D.N. Kirk y V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)). La alquilacion de los derivados de 17-acetilo a las
cetonas homologas no puede solo realizarse como ya se describió en compuestos con anilloa aromático a, sino también en el transcurso posterior de la síntesis en derivados protegiodos adecuadamente. La introducción de un substituyente 21-OH se
realiza en compuestos de 20-cetona de acuerdo con un compuesto en si conocido, como oxidación directa de une nolato (ver por ejemplo E.Vedejs, D.A. Engler y J.E. Telschow, J. Org. Chem.43, 188 (1978) y J.C.gAnderson y S>C> Smith, Synlett 1990, 107) o la transformación del enolato al
correspondiente yoduro, substitución del yoduro por medio de acetato e hidrólisis del acetato. Las mezclas diasteromericas eventualmente formadas pueden separarse por medio de cromatografía. Después de la introducción de todos los radicales pueden disociarse los grupos de porteccion existenntee aun por medio de procedimientos estándar. Los compuestos obtenidos de la formula general (I) en la cual R3 es igual a oxigeno pueden en caso de desearse transformarse por medio de la reacción con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de aminas tere, a temperaturas entre -20 y +40"c en la oxima (formula general (I) teniendo R3 el signidicado de N-OH en donde el grupo hidroxi puede enconrarse en posición sin o anti). La separación del grupo 3-oxo a un producto finald e la formula general (I) significando R3 el significado de dos atmos de hidrogeno puede por ejemplo realizarse de acuerdo con el procedimiento de separación reductiva del tiocetalo dado en DE-A-2805490. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar mas detalladamente la invención:
uf? 7-eteno-l9-norpresn-4-en-3.20-diona a ) 3-metoxi-l9-norpregna-l , 3 , 5 ( 10 ) , 14 , l6-pentaen-20-ona
84.2 g de 3-metoxi-19-nor-17a-pregna-l ,3,5(10), 15-tetraen-20-in-17ß-ol (J.Med.Chem. 11, 924 (1968)) se calientan en 875 ml de acido fórmico al 86% con agitación a 100° C. Después de 2 horas se deja enfriar con la adición de 1000 ml de agua. El sólido precipitado se filtra, seca y se cromatografía en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 47.8 g la), p.f.: 152-155°C RMN XH (CDC13): 6=1.22 ppm (s,3H,H-18); 2.35 (s,3H,H-21); 3.78(S,3H,3-0CH3) ; 6.08 (m, 1H,H-15) ; 6.68(d,J=3hz , 1H,H-4);6.74(dd,J=9.3HZ, lH,H-2); 7.23(d,J=9HZ , 1H,H-1) ; 7.27 (d,J=3HZ,lH,H-16). b) 3-metoxi-14 , 17-eteno-19-norpregna-l , 3 , 5 ( 10 )-trien-20-ona
Una solución de 200 g de la substancia descrita en la) en 2.5 1 de benceno se calienta bajo una presión de etileno de 300 bar duranter 240 horas a 160°C. Después de enfriar se extracta la mezcla de reacción y el residuo se cromatografía sobre gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 175 g lb) . RMN XH (CDC13): d=0.91 ppm (s,3H,H-18); 2.22 (s,3H,H-21); 3.78(s,3H,3-OCH3) ; 6.07 y 6.14 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-17°- y H-172); 6.65(d,J=3hZ,lH,H-4);6.73(dd,J=9.3HZ, lH,H-2);
7.22(d,J=9Hz,lH,H-l) ; c) 20 , 20-[ 1 , 2-etanodilbis(oxi ) ]-3-metoxi-14 , 17-eteno-19-norpregna-1 ,3,5(10)-trieno A una solución de 25 g del compuesto descrito en lb) en 175 ml de diclorometano a la temperatura ambiente con agitación se agregan 75 ml de etilenoglicol, 63 ml de ortoformitato de trimetilo y 1.25 g de acido p=toluensulfónico. Después de 90 minutos se agregan 15 ml de trietilamina y 100 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se lava tres veces con solución concentrada de hidrocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre carbonato depotaeio, se filtra y se extracta. Se obtienen 3lg le). RMN XH (CDC13): d=0.98 ppm (S,3H,H-18); 1.37 (s,3H,H-21); 3.78(S,3H,3-0CH3) ; 3.95-4.05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-) ; 5.97 y 6.01 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-17X y H-172); 6.65(d,J=3hz,lH,H-4);6.72(dd,J=9.3Hz, lH,H-2); 7.22 (d,J=9Hz , 1H,H-1 ) ; d) 20 , 20-[ l , 2-etanod:Llbis(oxi ) ]-3-metoxi-14 , 17-eteno-19-norpregna-2 ,5(10)-dieno A 2.21 de amoniacoliquido se agrega a -70°C una solución de 31 g de 1 compuesto descrito en le) en una mezcla de 400 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de butanol tere. A esa mezcla se agregan con a?-itacion en porciones 16 g de litio. Se deja calentar a -40°C, se gotean después de 5.5 horas 350 ml de etnaol, se deja la mezcla calentar a la temperatura ambiente, se siluye con agua y se extrae cona cetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución concentrada de clouro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se extracta al vacio. Se obtienen 23.1 g de Id) cristalino, el cual se utiliza sin purificación posterior en las siguientes etapas. RMN XH (CDC13): d=0.96 ppm (s,3H,H-18); 1.33 (S,3H,H-21); 3.55(s,3H,3-OCH3); 3.88-4.03 (m, H, 20-OCH2CH2O-) ; 4.63-4.67 (m,lH,H-2); 5.93 y 6.07 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-171 y H-172) ;
e) 14 , 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona Una solución de 2.7 g del compuesto descrito en Id) en 30 ml de tetrahidrofurano y 150 ral de acetona se mezcla con agitación con 7.8 ml de acido clorhídrico 4N. Después de 2 horas se separa el solvente y el residuo se recristaliza del éter de diisopropilo. Se obtienen 1.72 g le). p.f.: 139-143°C RMN XH (CDC13): d=0.92 ppm (s,3H,H-18); 2.18 (s,3H,H-21); 5.88
(s ancho, 1H, H-4); 6.04 (s, 2H, H-171 y H-172); Ejemplo 2 14.17-eteno-19-norpresna- .6-dien-3.20-diona
a) 3-etoxi-14,17-eteno-19-norpregna-3,5-dien-20-ona A una solución de 2.02 g del compuesto descrito en le) en 80 ml de tetrahidrofurano se agregan con agitación 6.1 ml de etenol, 6.1 ml de trietilortoformiato y 145 mg de acido p-toluensulfonico. Después de 2 horas a la temperatura ambiente se agregan 2.5 ml de trietilaina, se adelgaza con solución de hidroxarbonato de sodio y la mezcla se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se extracta. Se obtienen 3.3 g de 2a) como aceite incoloro, el cual se utiliza sin purificacin posterior en la siguiente etapa, b) 14 , l7-eteno-19-norpregana-4 , 6-dien-3 , 20-diona Una solución de 3.3 g de un compuesto descrito bajo 2a) en 41 ml de dioxano y 10 ml de agua se mezcla con 16 ml de una solución de acetato de sodio al 10% y luego a 0°C con agitación con 890 mg de l,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoina. Después de 15 minutos se vierte la mezcla de reacción a agua helada y se extrae con acetato de etilo. La faee orgánica se lava con solución concentrada decloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra en una suspensión de 2.4 g de carbonato de litio y 3.4 g de bromuro de litio en 120 ml de dimetilformamida. La mezcla se calienta con la destilación del acetsato de etilo a 150'c. Después de una hora se deja enfriar, se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución concentrada de cloruro de sodio, se seca sobre eulfato de eodio, se filtra y extracta. El residuo se cromatografía eobre gel de silice con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo. Se obtienen 880 mg de 2b).
p.f.: 150-152 °C [a]D2°==+172.3 ° (CHC13; c=0.510). I?MN XH (CDC13): d=0.95 ppm (s,3H,H-18); 2.19 (s,3H,H-21); 5.82(s ancho, lH,H-4 ) ; 5.92 y 6.04 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H- 17l" y H-172); 6.20-6.32(m,2H,H-6 y H-7). 5 Ejemplo 3 7ß-metil-l4.17-eteno-19-norpresn-4-en- .20-diona Una suspendion de 1.9 g de yoduro de cobre (I) en
ml de éter de deitilo se combina a 0°C por goteo con 8.5 ml de una solución 1.6M de metillitio en éter de dietilo.
Deepues de 30 minutos de agitación a 0° se agrgean 40 ml de
'^ tetrahidrogfurano y luego a -40°C 1.23 ml de eterato de
Jl trifluoruro de boro y después una solución de 340 mg del compuesto descrito en 2b) se agrega por goteo a 15 ml de tetrahidrofurano. Se deja calentar en el transcurso de 4
horas a la temperatura ambiente, se agita otras 72 horas y se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de solución concentrada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo, las fases orgánicas unidas se
-W? lavan con agua, se secan eobre sulfato de osdio, se filtran
y se extractan. Después de la cromatogradia sobre gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen 46 mg de 3). p.f.: 133-135°C RMN XH (CDC13): d=0.94 ppra (S,3H,H-18); 1.07(d,J=7.5 Hz , 3H,7- 25 CH3); 2.20 (S,3H,H-21); 5.83 (s ancho, lH,H-4 ) ; 6.05 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-17X y H-172) Ejemplo 4 14. i7-eteno-19-norreana-4.9-dien-3.20-diona a) 14 , l7-eteno-19-norregna-5 ( 10 )-en-3 , 20-diona A una suspensión de 3.0g del copuesto descrito en
Id) en 60 ml de acetona ee agrega con agitación a la temperatura ambiente una solución de 2.1g de dihidrato de acido oxálico en 30 ml de agua. Después de 2 horae se mezcla con 150 ml de solución concentrada de hidrocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas ee lavanc on eolucion concentrada de cloruro de sodio, se seca eobre sulfato de sodio,e e filtra y se extracta. El residuo se cromatografía eobre gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 1.51 q de 4a) . P.f. 96-110ßC [a]D2°=+231.6* (CHC13; C=0.505) RMN XH (CDC13): 5=1.03 ppm (s,3H,H-18); 2.20 (s,3H,H-21); 2.72 y 2.82(8 ancho, 1H,H-4 ) ; 6.04 y 6.10 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-171 y H-172) b) 14,17-eteno-19-norpegna-4,9-dien-3,20-diona Una eolucion de 500 mg del compuesto descrito bajo 4a) en 6.5 ml de piridina se combina agitando con 530 mg de bromuro perbromuro de piridinio, se agita durante una hora a la temperatura ambiente y luego se agita otras 2 horas a 50°C. eepuee de enfriar la mezsla de reacción ee agita en 20 ml de acido clorhídrico 6N y se extrae tres vecee con acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se lavan con agua y solución de cloruro de sodio concentrada, se secan sobre* eulfato de sodio, ee filtan y ee extractan. El reeiduo se cromatografía eobre gel de eilice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 0.31 g de 4b). P.f. 152-158°C [a]D2O=-200 (CHCl3 ,c=0.496) RMN XH (CDC13): d=1.04 ppm (e,3H,H-18); 2.20 (e,3H,H-21); 5.72(e ancho, 1H,H-4 ) ; 6..03 (s, 2HZ, H-171 y H-172). Ejemplo 5 2l-hidroxi-14 , 17-eteno-19-norpresn-4-en-3.20-diona a ) 3,3,20, 20-bis [ 2 , 2-dimetil-l , 3-propandilbie(oxi ) ]-14 , 17-eteno-l9-norpregn-5 ( 10 ) --eno A una eolucion de 3.2 g del compuesto descrito en le) en 30 ml de tolueno se agregan con agitación 2.08g d€¡ 2,2-dimetilpropan-l,3-diol, 2.7 ml de ortoformiato d& trilemtilo y 190 mg de acido p-tolueneulfónico. Deepues de 2 horas se mezcla con 5 ral de trietilamina, se adelgaza con acetato de etilo, se lava cinso veces con agua y una vez con solución concentrada de cloruro de sodio, se seca, filtra y extracta. El residuo se cromatogradia en gel de silice con una mezcla de asetato de etilo y hexano. Se obtiene 3.85 g de 5a) en forma de espuma. RMN XH (CDC13): d=0.72, 0.88, 0.94, 1.07 y 1.19 ppm (5s,15H,cetal-CH3 y H-18); 1.43 (e,3H,H-21); 3.17 y 3.78(m,8H,cetal-OCH2) ; 5.88 y 5.95 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-171 y H-172) . b) 3 , 3- [ 2 , 2-dimetil-l , -propandilbis(oxi ) ]-14 , l7-eteno-19-norpregn-5( 10)-en-20-ona Una eolucion de 3.85g del compueeto deecrito en 5a) en 50 ml de diclorometano se combina con llg de gel de silice (0.063-0.2 mm) y 1.1 ml de solución acuoea concentrada de acido oxálico y ee agita durante 30 minutos intensivamente. Se agregan 100 ml de solución de lejia de sodio ÍN y 100 ml de diclorometano, se agiota durante cinco minutos, se deja repoear, ee filtra, se lava el residuo con diclorometano, ee lavan lae fases orgánicas unidas con solución concentrada de cloruro de sodio, se seca sobre eulfato de osdio, se filtra y se extracta. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtiene 1.93 g de 5b) como espuma. RMN XH (CDC13): d=0.85 y 0.88 ppm (2s, 6H,cetal-CH3) ; 1.08 (s,3H,H-18); 2.18 (e,3H,H-21); 3.42 y 3.70(m,4H,setal-OCH2) ; 5.98 y 6.07 (2d,J=6Hz, cada una 1H,H-17X y H-172). c) 3, 3-[2, 2-dimetil-l „3-propandilbis(oxi ) ]-21-yodo-14,17-eteno-19-norpregn-5( 10)-en-20-ona A una soLucion de 1.9 ml de N-ciclohexilieopropilamina en 10 ml de tetrahidrofurano ee agregan a -40°C 3.9 ml de una eolusion 1.6M de n-butil-litio en hexano. Deepues de 15 minutos se agrega por goteo una eolusion de 1.93 g del compueeto deecrito en 5b) en 15 ml de tetrahidrofurano. Depeuee de agitar durante 30 minutoe a -30'c ee enfria la eolusion a -50°C y se bombea entonses por medio de una manguera de teflon a una solusion enfriada a -50°C de 1.37g de yodo en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla, de reacsion se enfria 2 horas a la temperatura ambiente, luego se vierte sobre solusion sonsentrada de sloruro de amonio y ee extrae con acetato de etilo. La faeeorganica ee lava son eolusion soncentrada de tioeulfato de eodio y eolusion sonsentrada de hidrosarbonato de eodio, ee eesa eobre eulfato de eodio y ee extrasta. Se obtienen 2.6 g de 2s) en forma de reeina amarilla slara, la sual ein purificación poeterior se utiliza en la eiguiente reacsion. RMN XH (CDC13): d=0.88 (2e, 6H,setal-CH3) ; 1.08 (e,3H,H-18); 3.42 y 3.70(m,4H,setal-OCH2); 3.90 y 3.99 (2d,J=12Hz, sada una 1H,H-21); 6.07-6.18 (m, 2H, ÍH^-I?1 y H-172) . d) 21-(asetiloxi )-3 , 3-[ 2 , 2-dietil-l , 3-propandilbis(oxiO ]-14 , 17-eteno-19-norpregn-5 ( 10)-en-20-ona Una eolusion de 2.6g de la substansia dessrita en 5s) en 10 ml de dimetilformaida se sombina son 4.9 g de asetato de potasio, se agita durante 80 minutos a 80ßC, después de enfriar se vierte sobre agua y ee extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución consentrada de sloruro de sodio, se sesa sobre sulfato de sodio y ee extrasta. Se obtiene 1.99 g de 5d) somo reeina incolora, la cual se ut l za s n pur f cas on pos er or en a eiguiente etapa. RMN XH (CDC13): d=0.88 ppm (e, 6H,cetal-CH3) ; 1.08 (e,3H,H-18)'; 2.17 (s,3Hm acetiloxi-CH3) 3.42 y 3.72(m,4H,setal-OCH2) ; 4.67 y 4.85 (2d,J=15HZ, cada una 1H,H-21); 5.99-6.12 (2d,J=6Hz,cada una 1H,H-171 y H-172) . e) 21-(asetiloxi)-14 , l7-eteno-19-norpregn-5(10)en-3 , 20-diona
Una eolusion de 1.99 g de la substansia deesrita en 5d) en 10 ml de tetrahidrofurano se sombina son 100 ml de acido acético al 70% y se agita durante 60 minutos a la temperatura ambiente y finalmente se agita durante 60 minutos a 40"C. La mezcla de reacsion se vierte sobre agua, se neutraliza son lejia de sodio y se extrae tres veses son acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se lavan con solución concentrada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se extracta. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 1.15g de 5e) . P.f. 126-128°C [ ]D20=+199.6"(CHCl3, C=0.500) RMN XH (CDC13): d=0.90 ppm (s,3H,H-18); 2.18 (s,3Hm acetiloxi-CH3) 4.67 y 4.84 (2d,J=16Hz, cada una 1H,H-21); 6.02-6.14 (2d,J=6Hz,cada una 1H.H-171 y H-172) . f) 21-(asetiloxi )-14 , 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona Una solusion de 500 mg de la subetansia dessrita en 5e) en 25 ml de asetona secombina con l ml de acido slorhidriso 4N, se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se extrasta hasta que se seque. Se obtienen 500 mg de 5f) como espuma, y se usa en la siguiente etapa sin purificasion posterior. gRMN XH (CDC13): d=0.93 ppm (s,3H,H-18); 2.18 (e,3Hm asetiloxi-CH3) 4.68 y 4.83 (2d,J=l6Hz, sada una 1H,H-21).;*
.86 (e ansho, lH,H-4); 6.02-6.10 (2d,J=6Hz,sada una 1H,H-171 y H-172). g) 2l-hidroxi-l4 , 17-eteno-19-norpregn=4=3 , 20-diona Una eolusion de 500 mg de la eubstansia dessrita en 5f) en 15 ml de metanol se mezsla son 1.8 ml de una solusion asuosa de sarbonato de potasio al 10%. se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se vierte sobre agua. Se asidifisa a un pH de 5 son asido slorhidriso ÍN, se extre tres vesses son asetato de etilo, se lavan las fases organisas unidas son solusion ocncentrada de sloruro de sodio, se sesa sobre sulfato de sodio, se filtra y ee extrasta. El reeiduo ee cromatografía sobre gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 282 mg de 5g) . P.f. 170-163*C [a]D2°=+162.3° (CHCl3, s=0.510) RMN XH (CDC13): d=0.95 ppm (s,3H,H-18); 3.32 (t,J=5Hz,
IH,0H); 4.23 y 4.42 (2dd, J=i6Hz y 5Hz, sada una 1H,H-21);
.87 (s ansho, lH,H-4); 5.87 y 6.10 (2d,J=6Hz,sada una 1H,H-171 y H-172).
Ejemplo 6 2i-hidroxi-14.17-eteno-19-norpeqna-4.9-dien-3 , 20-diona a ) 21- (asetiloxi ) -14 , 17-eteno-l9-norregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona 540 mg de la subetansia deesrita en 5e) se traneforman de 5 asuerdo son el método deecrito en el ejemplo 4b) . Se obtienen 292 rag 6a) . P.f. 182-184°C [a]D2O=-106.6° (CHC13, 0=0.495) RMN XH (CDC13): d=1.04 ppm (e,3H,H-18); 2.19 (s,3H, asetiloxi-CH3) 4.69 y 4.83 (2d,J=16Hz, sada una 1H,H-21);
5.72 (s ansho, lH,H-4); 6..02-6.10 ( 2d ,J=6Hz , sada una 1H,H-17X
J y H-172) . b) 21-hidroxi-l4 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona 270 mg de la eubstancia antes dessrita en 6a) se transforman de asuerdo son el método dessrito en elejemplo
5g) . Se obtienen 159 mg 6b) . P.f.: 143-146°C [a]02O=-171.4° (CHC13, s=0.505) RMN XH (CDC13): d=l.04 ppm (s,3H,H-18); 3.33 (s ansho, 1H, OH) 4.24 y 4.43 (2d ansho, J=l6Hz, sada una 1H,H-21); 5.72 (s ansho, lH,H-4); 5.95 y 6.10 (2d,J=6Hz,sada una 1H,H-17X y H- 20 172). Ejemplo 7 21-metil-14.17-eteno-19-norpesn-4-en-3.20-diona a) 3-metoxi-2l-metil-i4 , 17-eteno-19-norpegna-l ,3,4(10)-trien- 20-ona 25 A una solusion de 1.5 ml de diisopropilamina en 15 ml de tetrahidrofurano se agrega por gotea a -20°C 6.6 ml de una eolusion 1.6 M de n-butillitio en Hexano, ee agitei adicionalmente otroe 30 minutoe a 0°C, ee gotea entoncee a - 30°C una solución de 2,4g de la sbstancia dessrita en lb) y
0.78 ml de l,3-dimetilimidazolin-2-ona en 46 ml de tetrahidrofurano y se deja agitando durante 30 minutos a - 30 °C. A sontinuasion ee gotean 0.66 ml de yoduro de metilo y ee deja salentar a 0°C. Se agita la mezsla de reassion en eolusion de sloruro de amonio diluida son agua, ee extrae
tree veses son asetato de etilo, se lavan las fasee organisas
"*> unidae son solusion de clouro de sodio consentrado, se seca J sobre sulfato de sodio, se filtra y se extracta. El residuo se cristaliza desde éter de diisopropilo. Se obtienen 2.12 g de 7a) . 15 P.f. 94°C [a]D2° C=0.505) RMN XH (CDC13): d=0.89 ppm (s,3H,H-18); 1.08 (t,J=7.5Jz, 3h, H-22); 3.79 (s, 3H, 3-OCH3); 6.05 y 6.12 (2d, J=6Hz , cada una 1H,H-17X y H-172) 6.64 (d, J=3HZ , lH,H-4 ) ; 6.72 (dd,J=9.3HZ, 1H, H-2); 7.22(d,J=9Hz, 1H, H-l). 20 b) 2l-metil-l4,l7-eteno-l9-norpregn-4-en-20-ol-3-ona 1.9 g de la eubetancia dessrita en la 7a) se hacen reacsionar de asuerdo son el método dessrito en ele jemplo Id) . El produsto srudo se sromatografia sobre gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 750
mgt de produsto intermedio, que se hasen reassionar de acuerdo con el método deecrito en el ejemplo le). Deepuée de la cromatogradia en gel de eílise son una mezsla de asetato de etilo y hexano ee obtienen 317 mg de 7b) . RMN XH (CDC13): d=0.89 (0.92) ppm (s,3H,H-18); 1.05 (1.03) 5 (t,J=7.5Jz, 3h, H-22); 3.70 (dd, J=8 y 3Hz, 1H, H-20); 5.83 (5.85) (s ancho, 1H, H-4); 5.89 y 5.94 (5.96 y 6.02) (2d, j=6Hz, cada una 1H,H-17X y H-172) (Señalee de loe 2os. diastereomeroe entre parénteeie) s) 21-metil-1 , 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona 10 A una euepenexon de 1.67g de disromato de piridinio
Y en 15 ml de dimetilformamida ee agrega son agitasion una eolusion de 300 mg del compuesto descrito en 7b) en 40 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, luego se mezcla con 50 ml de acetato de
etilo, ee agita otra hora y entoncee ee filtra. El filtrado se lava cinso veses son agua y luego son solusion sonsentrada de sloruro de sodio, ee sesa sobre sulfato de osdio, ee filtra y ee extrasta. El reeiduo se purifisa por medio de HPLC. Se obtienen 100 mg de 7s. 20 P.f. 140-149°C [a ]D20=+147.0° [CHCl3; s=0.510] RMN XH (CDC13): d=0.90 ppm (S,3H,H-18); 1.06 (t,J=7.5Jz, 3Hr H-22); 5.86 (s ansho, 1H, H-4); 6.02 (2d, J=6Hz , sada una 1H,H-17X y H-172) Ejemplo 8 25 21-metil-14.17-eteno-19--norpresna-4.9-dien-3.20-diona a)20,20-[l,2-etandiilbis (oxi) ]-3-metoxi-31-metil-14,l7-eteno-19-norpregna-l ,3,5(10)- rieno A una solusion de 21.3 g del sompuesto deesrito en 7a) en 250 ml de tolueno ee agregan a la temperatura ambiente son agitasion 62 ml de etilenoglisol, 52 ml de ortoformiato de trimetilo y 1.0 g de asido p-tolueneulfóniso. Se salienta durante 8 horas a 60°C. Despuee de enfriar ee agregan 15 ml de trietilamina y 250 mí de asetato de etilo y la mezsla se lava tres vesee son eolusion sonsentrada de hidrosarbonato de sodio. La fase orcfanisa se sesa sobre sarbonato de potasio, se filtra y se extrasta. Se obtienen 27 g de 28a), el sual se utiliza sin purificación en la siguiente etapa. RMN XH (CDC13): d= 0.93 ppm (t,J=7.5Jz, 3H, H-22); 0.96 (S,3H,H-18); 3.78 (s , 3H, 3-OCH3) ; 3.95-4.18 (m, 4H, 20-0CH2CH20-); 5.98 (s, 2H, H-17x y H-172) 6.64 (d, J=3Hz , 1H, H-4); 6.72 (dd, J=9.3 HZ, 1H, H-2); 7.21 (d, J=9 HZ , 1H, H-l) b) 20 , 20- [ l , 2-etandiilbis(oxi ) ]-3-metoxi-2l-metil-l4 , 17-eteno-19-norpregna-2 ,5(10) -dieno 27 g de la eubstancia dessrita en 8a) se hasen reassionar de asuerdoson el método dessrito en el ejemplo Id). Se obtienen 18.9 g de 8b). RMN XH (CDC13): d= 0.93 ppm (t,J=7.5Jz, 3H, H-22); 0.96 (S,3H,H-18); 3.78 (s , 3H, 3-OCH3) ; 3.95-4.18 (m, 4H, 20-0CH2CH20-); 5.98 (s, 2H, H-171 y H-172) 6.64 (d, J=3HZ , 1H, H-4); 6.72 (dd, J=9.3 Hz , 1H, H-2); 7.21 (d, J=9 Hz , 1H, H-l) Una solusion de 18.2 g de la subetansia deeseita en
8b) en 700 ml de tetrahidrofrano ee sombina agitando son 250 ml de eolusion concentrada de cloruro de amonio y se agragan
18 ml de solusion sonsentrada de asido oxaliso y se agita durante 6 horas. A sontinuasio se adelgaza son agua y ee extrae tres veses son acetato de etilo. Lae faees orgánicas unidae se lavan con solución consentrada de sloruro de sodio, se sesan sobre sulfato de sodio, se filtran y extrastan. El residuo ee sromatografia sobre gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 11.0 g de 8s) somo espuma . [a]D20=+169.6° [CHC13; s=0.510] RMN XH (CDC13): í=0.92 ppm (t,J=7.5JZ, 3H, H-22); 0.97 (s,3H,H-18); 2.72 y 2.82 ( 2d ansho, J=20Hz, sada una 1H, H-4); 3.95-4.12 (ra, 4H, 20-OCH2CH2O-) 5.87-5.98 (m,2H, H-171 y H-172) d) 2l-metil-14 , l7-eteno-l9-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona llg de la substansia descrita en 8s) se hacen reacsionar de asuerdo son el método dessrito en el ejempl 4b). Se obtienen 3.75 g de 8d) . P.f .:145-146°C [a]DO=-180.1 (CHC1122, s=0.510) RMN XH (CDC13): d=1.03 ppm (S,3H,H-18); 1.08 (t,J-7.5Hz, 3H, H-22); 5.72 (s ansho, 3H, H-4); 6*03 (s, 2H, H-171 y H-172) Ejemplo 9 21-metil-14.17-eteno-19-norpresna-4.9. n-trien-3.20-diona a) 3 , 3 [ 2 , 2-dimetil-l , 3-propandilbis (oxi ) ]-21-metil-l4 , 17- eteno-19-norpregma=5( 10 ) , 9 ( 11 )-dien-20-ona A una solusion de 3.5 g del sompuesto dessrito en
8d) en 30 ml de dislorometano se agragan son agitasion 2.87
g de 2,2-dimetilpropan-l,3-diol, 1.4ral de ortoformiato de trimetilo y 100 mg de acido p-toluensulfonico. Después de 3 horas se diluye son dislorometano, se lava son agua y solusion sonsentrada de sloruro de eodio, ee eesa sobre sulfato de sodio, se filtra y se extrasta. El residuo se
sromatogradia sobre gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 3.84g de 9a) en forma de
**?" espuma. RMN-XH (CDCl,): d=0.82 y 0.89 ppm (2s, 6H, setal-CH3) ; 1.09 (S, 3H, H-18); 1.09 (t,J=7.5 Hz , 3H, H-22); 3.42-3.52 (m, 2H, 15 Cßtal-0CH2); 3.57-3.68 (m, 2H, cetal-0CH2); 5.45-5.53 (m, 1H, H-ll); 6.03 y 6.12 (2d, J=6Hz , cada una 1H, H-171 y H-l7a) . b) 21-raetil-14 , 17-eteno-19-norpregna-5( 10) , 9( 11)-dien-3 , 20- diona "**GJJ 500 mg del compuesto descrito en 9a) sse dieuelven 20 por medio de ultrasonido en 25 ml de acido acetiso al 70% y 5 ml de tetrahidrofurano y a sontinuasión se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación se neutraliza con agitación con eolucion consentrada de hidrosarbonato de eodio. Se extrae tree seses son asetato de 25 etilo, se lavan lae faees organisas unidas son solusion , osdio, se filtra y extrasta. Se obtienen 480 mg de 9b), los suales se utilizan sin purifisasion posterior en la siguiente etapa . RMN-XH (CDC13): 5=0.87 p>pm (S, 3H, H-18) ; 1.08 (t,J=7.5 Hz , 3H, H-22); 2.91 (S, 2H, H-4); 5.53-5.60 (m, 1H, H-ll); 6.07 y 6.13 (2d, J=6Hz, sada una 1H, H-171 y H-172). s) 21-metil-l4 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 9 , ll-trien-3 , 20-diona 480 mg del sompuesto dessrito en 9b) se disuelvßnen 40 ml de dislorometano y se sombina son 600 mg de 2,-disloro- 5,6-disiano-p-benzoquino. Se agita. 4 horas a la temperatura ambiente, se filtra se lava el filtrado son solusion sonsentrada de hidrosarbonato de sodio, solusion sonsentrada de tiosulfato de sodio y otra vez son solusion sonsentrada de hidrosarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de osdio,s e filtra y extracta. El residuo se cromatografía sobre fel de silice con una mezcla de acetato de etilo y cislohexano. se obtienen 206 mg 9s). p.f.: 117-119°C [a]D20=-278.8°C,(CHCl3 s=0.500) gRMN-xH (CDC13): d=0.97 ppm (S, 3H, H-18); 1.11 (t,J=7.5 Hz , 3H, H-22); 5.80 (s ansho, 3H, H-4); 5.90-6.08 (2d, J=6HZ, sada una 1H, H-171 y H-172) ; 6.04 (d, J=12Hz. 1H, H-ll); 6.44(d,J=12Hz; 1H,H-12). Ejemplo 10 171-metil-14.17-eteno-l9-norprea-4-eno-3.20-diona a) 3-metoxi-16-metil-l9-norpregna-l,3,5(10) ,14,16-pentaen-20-ona Una suspeneion de 15.2 g de yoduro de cobre (I) en 50 mi de éter de dietilo ee combina a 0°C por goteo con 90 mi de una eolucion de metillitio en éter de dietilo. Después de agitar durante 30 minutos a -70'c ee agregan por gotep 12 ral de tietilaraina y deepuee se agregan 11 ml de trimetilclorosilano. A sontinuasion ee agrega por goteo una solusion de 15 g del sompueeto dessrito en la) en 220 ml de tetrahidrofurano. Se sontinua agitando durante 2 horas a -70°C, se agraga entoncee 100 ml de solución sonsentrada de sloruro de amonio, de sdeja salentar a la temperatura ambiente, ee agita son 400 ml de asetato de etilo, se filtran los solidos y se extrae la faee acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas ee lavan suatro veses son solusion semisonsentrada de cloruro de amonio, ee eecan sobre sulfato de amonio, ee filtra y se extracta. El residuo se disuelve por medio de ultrasonido en 500 ml de acetonitrilo. A la solución se agregan 10.9 g de acetato de paladio (II) y se calienta durante 20 horas a 80°c Después de enfriar se agregan 400 ml de acetato de etilo, se extrae sobre Celite y se extrasta. El residuo se sromatografia en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano. Se obtienen 5.03 g de 10a) . p.f.: 166-167°C [a]D2°=+459.2°C, (CHCl3 C=0.505) R N- (CDC13): 5=1.22 ppm (s, 3H, H-18); 2.37 ( 2s,6H,16-CH3 y H-21); 3.80 (8, 3H, 30OCH3); 5.92 (d, J=2 Hz , 1H, H-15) ;
6.68 (d, J-3HZ, 1H, H-4), 6.75 (dd, J=9.3 Hz , 1H, H-2); 7.25 b) 3-metoxi-171-metil-l4 , 17-eteno-19-norpregna- 1,3,5(10) =trien-20-ona 50 g del sompuesto dessrito en 10a) se hasen reassionar de asuerdo son el método dessrito en ele jemplo lb) . Se obtienen 3.38 g de 10b) somo espuma. RMN-XH (CDC13): d=0.85 ppm (s, 3H, H-18); 1.74 (s ansho, 171-CH3); 2.20 (S,3H, H-21); 3.79 (s, 3H, 3-OCH3) ; 5.67 (s ansho,
H-172); 6.66 (d, J=3 HZ, 1H, H-4); 6.73 (dd, J-9.3HZ, 1H, H- 2), 7.22 (d, J=9HZ, 1H, H-l). s) 171-metil-14 , 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona 500 mg del sompuesto dessrito bajo 10b) se hasen reassionar de asuerdo son loe métodos dessritos en los ejemplos le), id) y le). Se obtienen 344 mg de 10c). P.f. 137°C [a]D20=+109 (CHC13, s=0.500) RMN-XH (CDC13): d=0.86 ppm (s, 3H, H-18); 1.70 (s ansho, 171-CH3); 2.16 (S,3H, H-21); 5.58 (s ansho, H-172) ; 5.84 (s ansho, 1H, H-4). Ejemplo 11 171-metil-1 .17-eteno-19-norpreana- .6-dien-3.20-dieno 250 mg del sompuesto dessrito en lOs) se hasen reassonar de asuerdo con los métodos dessritoe en los ejemplos 2a) y 2b). Se obtienen 102 mg de 11). P.f. 132-136°C RMN-XH (CDC13): d=0.89 ppm (s, 3H, H-18); 1.69 (s ansho, 171- CH3); 2.17 (s,3H, H-2L); 5.47 (s ansho, H-172) ; 5.80 (s 5 ansho, 1H, H-4); 6.17-6..30 (m, 2H, H-6 y H-7). Ejemplo 12 .17xR -I71-raetil-14 , 17-etano-l9-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20- ona 2.75 g del sompuesto descrito en 10b) se disuelven
en un agitador en 125 ml de tetrahidrofurano. Se agran 765 mg í de paladio sobre carbón activo (10%), se colocan los aparatos bajo hidrógeno y se agita hasta el final e la toma de hidrogeno. Despuee de la solución sobre Celita se extracta al vacio. Se obtienen 2.9 g de 12a) como espuma. 15 RMN-XH (CDC13): d=0.88 (0.92) ppm (s, 3H, H-18); 0.99 (1.10) (d, J=7.5 HZ, 3H, 17X-CH3); 2.08 (2.11) (s,3H, H-21); 3.78 (s 3H, 3-OCH3); 6.62 (d, H=3HZ , 1H, H-4); 6.73 (dd, J-9.3HZ,1H, H-2); 7.22 (d, J=9HZ, 1H,H-1). (Señales de los 2. diasteromeros entre parenteeie) 20 b) (171R)-171-metil-l4,17-etano-l9-norpregn-5(10)-en-3,20- diona 2.9 g del compueeto descrito en 12a) se hacen reacsionar de asuerdo son los métodos dessritoe en los ejemplo ls), id) y 8s) . Se obtienen 209 mg de (12b), 310 mg
de amboe epimeroe C-171, de 20,20-[l,2-etanodilbis(oxi) ]-l7x-metil-14,17-etano-l9-norpregn-5(10)-en-3,20-diona aei somo 1.36 g de amboe apimeros C-171 de 20, 20-[1,2-etandilbis(oxi ) ]-171-metil-14 , 17-etano-19-norpregn-5 (10 )-en-3-ona. gRMN-xH (CDC13): d=0.90 ppm (e, 3H, H-18); 1.07 (d, J=7.5 Hz , 3H, 171-CH3); 2.06 (e,3H, H-21) s) ( 17XR)-I71-metil-l4 , i7-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona
190 rag de 12b) ee hasen reassionar de asuerdo son el método deesrito en el ejemplo le). «Análogamente se obtienen 105 mg 12s). RMN-XH (CDC13): d=0.95 ppm (S, 3H, H-18); 1.05 (d, J=7.5 Hz , 3H, 17X-CH3); 2.07 (s,3H, H-21); 5.81 (s ansho, 1H, H-4 )
Ejemplo 13 . I7s -i7x-raetil-14.l7-etano-19-norpresn-4-en-3.20-diona 300 mg de la mezsla dessrita en 12b de ambos epimeros C-171 de 20 , 2-=[1 , 2-etandilbie(oxi ) ]-I7x-metil-14 ,17-etano-19-norepgn-4-en-3-ona y (17xS)-17x-metil-l4,17-etano-19-norepregn-5(10)-en-3,20-dionase hacen reacsionar de asuerdo son el ejemplo le). Se obtienen 77 mg de 12s) y 122 mg 13). gRMN-xH (CDC13): d=0.68 ppm (dd, J=6 HZ y 13 HZ, 1H, H-172) ; 0.92 (s, 3H, H-18); 0.96 (d, J=7.5 Hz , 3H, 17X-CH3) ; 2.08 (s,3H, H-21); 5.82 (s ansho, 1H, H-4). Ejemplos 14 y 15 14: .17XR1-17x-metil-14.17-etano-19-norpreana-4.9-dien-3.20- lOIl? 15: M 7 S . -I7x-metil-14.17-etano-19-norpreana-4.9-dien-3 r 20-diona 1.30 g de la mezcla descrita en 12b0 de amboe epimeros C-171 de 20,20-[l,2-etadinilbis(oxi) ]-17x-metil-14 , i7-etano-l9-norpreng-5( 10 )-en-3-ona se hasenr eassionar de asuerdo son los métodos dessritos en los ejemplos 4b) y le).
Se obtienen 200 mg de 14) y 120 mg de 15). 14: RMN-XH (CDC13): d= 1.04 ppm (S, 3H, H-18); 1.06 (d, J=7.5 Hz , 3H, 17X-CH3); 2.07 (e,3H, H-21); 5.65 (S ansho, 1H, H-4). 15: RMN-XH (CDC13): d=0.76 ppm (dd, J=5 Hz y 12 Hz, 1H, H-172);
0.95 (d, J=7.5 HZ, 3H, 17X-CH3); 1.01 (3H, H-18), 2.09 (e,3H,
H-21); 5.66 (e ansho, 1H, H-4). Ejemplo 16 14.17-etano-19-norpresna-4.9-dien-3.20-diona a) 3-metoxi-16a-fenilsulfonil-14,17-eteno-19-norpregna-- 1,3,5(10)-trien-20-ona Una mezsla de 14.7 g de la substansia dessrita en la) y 2.4 g de polivinilsulfona .se salienta en 100 ml de benseno durante 10 dias a 155°C. Después de enfriar la mezsla de reassion y el residuo en gel de silise primero se sormatograifa son diclorometano y luego con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 14.9 g 16a). P.f. 178-179°C RMN-XH (CDC13): 5= 0.84 ppm (s, 3H, H-18); 2.30 (s,3H, H-21); 3.77 (S, 3H, 3-OCH3); 4.58 (dd, J=8.4 Hz , 1H, H-16); 6.48 y 6.50 (2d, J=5 Hz, cada una 1H, H-171 y H-172); 6.64 (d, J=3 Hz, 1H, H-4); 6.72 (dd, J=9.3 Hz , 1H, H-2); 7.18 (d, J=9 Hz , 1H,H-1); 7.52-7.87 (m, DH, S02C6H5) b) 3-metoxi-l4 , 17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-ol
120 g de níquel Raney húmedo con agua ee lavan variae veces cone tanol y a continuasion se suspenden en 900 ml de etanol. A esas suepension ee agregan 6.95 g de la eubstansia deesrita en 16a) y se salienta durante 16 horas al reflujo. Después de salentar ee desanta el níquel Raney, ee lava variae vesee son etanol y se extrasta. El residuo se sromatogradia en gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y sislohexano. Se obtienen 1.40 g de 3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-ona son un p.f. de 140-142°C y 2.70 g de 16b). p.f. 90-100°C RMN-XH (CDC13): 6= 0.88 y 0.92 ppm (s, 3H, H-18); 1.12 y 1.18 (2d, J=6 Hz, 3H-H-21); 3.78 (s, 3H, 3-OCH3); 3.95 (q, J=6 HZ , 1H, H-20); 6.63 (d, J=3 Hz , 1H, H-4 ) ; 6.72 (dd, J=9.3 HZ , 1H, H-2); 7.21 (d, J=9 Hz, 1H, H-l). s ) 3-metoxi-i4 , 17-etano-19-norpregna-2 ,5(10) -dien-20-ol 5.50 g del sompuesto dessrito en 16b) se hacen reaccionar de acuerdo con el método descrito en los ejemplos Id). Se obtienen 5.50 g 16c).
RMN-XH (CDCI3): 6= 0.87 y 0.90 ppm (2s, 3H, H-18); 1.10 y 1.16 (2d, J=6 Hz, 3H,H-21); 3.55 (s, 3H, 3-OCH3); 3.87-3.98 (m, 1H, H-20); 4.65 (m, 1H, H-2) d) 14 , l7-etano-19-norpregn-5 ( 10 ) -en-20-ol-3-ona 5 1.70 g del sompueeto deesrito en 16s) ee hasenr eassionar de asuerdo con el método deesrito en el ejemplo 4a). Se obtienen 0.80 g 16d) . p.f.: 103-117°C RMN-XH (CDC13): 6= 0.87 y 0.90 ppm (2e, 3H, H-18); 1.11 y 1.16 10 (2d, J=6 HZ, 3H,H-21); 1.11 y 1.16 (2d, J=6 Hz , 3H, H-21); f 2.69 y 2.78 (2d, J=20Hz , sada una 1H, H-4); 3.85-3.98 (m, 1H,
H-20) e) 14 , 17-etano-19-norepregna-4 , 9-dien-20-ol-3-ona A una solusion de 0.16 ml de bromo en 10 ml de
piridina se agrega por goteo bajo enfriamiento son hielo y agitasion, una solusion de 0.80 g del sompueeto deesrito en 16d en 10 ml de piridina. Después de 3 horas se vierte la mezsla de reassion en acido slorhídriso 2 N y se ajusta a un valor de pH entre 4 y 5. Se extrae sonasetato de etilo. La
fase orgánisa se lava son agua y solusión sonsentrada d€? sloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se gilta y ee extrasta. El reeiduo se sromatografia en gel de eilise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 0.2 g de 16e). 25 RMN-XH (CDC13): 6= 1.01 y 1.07 ppm (2s, 3H, H-18); 1.12 y 1.15 (2d, J=6 HZ, 3H,H-21); 3.88 y 4.00 (m, 1H, H-20); 5.67 (s ansho, 1H, H-4); f) 1 , l7-etano-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona A una solusion de 220 mg del sompueeto deesrito en 16e) en 20 ml de diclorometano se agragan con enfriamiento
360 mg de clorosromato de piridinio. La mezsla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente y entonses ee filtra. El filtrado ee extrasta ee sromatografia eobre gel de eilise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 130 mg de I6f) en forma de espuma. [a]D20=-255.3° (CHC13, s=0.600) RMN-H1 (CDC13): d=1.04 ppm (s, 3H, H-18); 2.12 (s, 3H, H-21);
.67 (s ansho, 3H, H-4) Ejemplo 17 1 , 17-etan?-19-norpregna- , 6-dÍCT-3 ,¿Q-lona a) 14 , 17-etano-19-norpregna-4-en-3 , 20-diona 5.50 g delsompueeto deesrito bajo 16s) se hasen reassionar de asuerdo con los métodos dados en los jemplos le) y I6f). Se obtienen 2.80 g de 17a). P.f.: 140-145°C [a]D20=+67.6° (CHC13; c=0.550) PJMN-XH (CDC13): d=0.94 ppm (8, 3H, H-18); 2.10 (s, 3H, H-21);
.83 (e ansho, 1H, H-4) a) 14 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona 326 mg del sompueeto deesrito bajo 17a) ee hasenr eassionar de acuerdo con loe métodoe dados en los ejemplos 2a) y 2b). Se obtienen 160 mg de 17c). P.f.: 140-145 °C [aJD20=+67.6° (CHCl3; C=0.550) RMN-XH (CDC13): d=0.96 ppm (s, 3H, H-18); 2.11 (e, 3H, H-21); 5.78 (e ancho, 2H, H-6 y H-7). EJEMPLO 18 21-Metil-14, 17- etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona. a) 3-metoxy-21-metil-l4,17-etano-l9-norpregna-l,3,5 (10)-trien-20-on. 133g. del compuesto descrito en lb) se disuelven en un agitador en 21 acetatos de etilo. Se ponen 13 g paladio en carbono activo (10%) ee pone el aparato bajo hidrogeno y ee agita haeta el final de la abeorción del hidrogeno.Después d€¡ la sristalizasión del asetato de etilo ee obtienen 129 g
18a) . P.F. 146-147° [a]D20=+66 , 7° (CHC) 3 ;s=0.490 ) 1H-NMR (CDCl)3 :d=0.90 ppm (e.3H,H-18 ) ; 2.23 (8.3H.H- 21);3.78(8.3H,3-OCH3)6.63 (d.J-3 Hz , lH,H-4 ) ; 6.73 (dd,J=9.
Hz,lH,H-2) ;7.22 (d,J=9 Hz,lH,h-l). b) 3-metoxy-21-metil-14 , 17-etano-l9-norpregna-l , 3 , 5-( 10 ) -trien-20-on. 5.00 g del sompueeto 18a) reassionan son el método del ejemplo 7a). Se obtienen 4.4 g 18b) somo espuma. [a]D20=+7l.3° (CHl3;s=0.545) ÍH-OTOR (sdl3) :d=0.89ppm (s,3H,H-18) ;1.03 (t,J=7Hz , 3H,H-22) ;2.40-2.50(m,2H,H-21) ; 3.78(8, 3H, 3-OCH3 ) ;6.63 (d,J=3Hz , 1H,H- 4) ;6.72(dd,J=9.3Hz,lH,fl-2) ; 7.22 (d, J=9Hz , 1H,H=1 ) . c) 3-metoxy-21-metil-i4 , i7-etano-l9-norpregna-2.5( 10)-dien-20- ol. 2.70 del compuesto decrito en 18b) hacen reacsionar por el 5 método del id). Se obtienen 1.75 g 18c). P.F. 137-143° 1H-NMR (CD13) :d=0.86 ppm (s , 3H,H-18) ; 0.98( t,J=7Hz , 3H,H- 22) ;3.55(s,3H,3-OCH3);4.66(e ancho, lH,H-2 ) . d)21-metil-l4,17-etano-l9-norpreg-4-en-20-ol-3-on. 10 356 mg. del compuesto 18c) reacciona según el método le). Se obtiene 30?mg I8d). 1H-NMR (CDCl3);d=0.91ppm (e, 3H,H-18) ;0.98(t,J=7Hz ,3H,H- 22 ) ; 3.55-3.63 (m, 1H,H-20 ) ; 5.81 ( 8 ancho , 1H,H-4 ) . e)21-metil-1 .17-etano-l9-norpreg-4-en-3 , 20-dion . 15 30?mg del compuesto 18d) reaccionan según el método dado en el ejemplo 14f).Se obtienen 200 mg 18e). P.F.123-128 [a]D20=+63.8° (CHCl3;c=?.525) 1H-NMR (CDCl3) :d=0.93 ppm (e , 3H,H-18) ; 1.00(t,J=7Hz , 3H,H- Ep^ 22); 5.82 (s ancho, lH,H-4) 20 EJEMPLO 19 21-metil-l4 , 17-etano-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona. 770mg del compuesto descrito en 18c) se hacen reacsionar por los métodos dados en los ejemplos 4a), 4b) y 16f).Se obtienen 170 mg de 19) . 25 P.F.130° (a)D20=-251,2°(CHCl3;s=0.470) lH-NMr (CDCl3) :d=l,02 ppm (t,J=7 HZ, H,H22) ;1.05 (s,3H,H- 18); 5.68 (s ansho, lH,H-4 ) . EJEMPLO 20 21-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-dion . 370 mg del sompuesto dessrito en 18d) se hasen reassionar por los métodos dados en los ejemplos 2a), 2b) y 16f).Se obtienen
120 mg de 20) . P.F.155-158° [a]D20=-+20.0° (CHCl3;s=0.490) . lH-NgMR (CHC13) :d=0.96 ppm (s , 3H,H-18) ; 1.02 (t,J=7 HZ,3H,H-22);5.78 (s ansho, lH,H-4 ) ;6.15-6, 23 (m, 2H,H-6 y H-7). EJEMPLO 21 21.21-dimetil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-dion. a ) 3 , 3-[ 2 , 2-dimetil-l , 3-propandil bis (oxy) ]-21-metil-14 ,17-etano-19-norpregna-5 ( 10) , 9( ll ) -dien-20-on . 18, 3g del sompueeto deecrito en 21a) se hasen reassionar por los métodos dados en loe ejemploe 4a), 4b), 9a) y 7s) . Se obtienen l.Og de 2la). 1H-NMR (CDCl3) ;d=0.85 y?.90 ppm (2s,6H,Ketal-CH3);1.03
(t,J=7HZ,3H,H-22);1.09 (s , 3H,H-18 ) ; 3.42-3 , 52 (m,2H,Ketal~ OCH2); 3, 57-3.68 (m, 2H,Ketal-OCH2) ;5.50-5.55 (m,lH,H-ll). b)210 mg del sompuesto dessrito en 2la) se hasen reassionar por loe métodoe dados loe ejemplos 7a) y le). Se obtienen
I08mg de 2lb) . 1H-NMR (CDC3) :d=1.01 ppm (d,J=6 Hz,6H,H-22,H-22/);l,05 (s,3H,H-18) ;5.68 (s ansho, lH,H-4 ) .
EJEMPLO 22 6-metil-l4 , l7-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-dion. a) 6-metileno-14 , 17-etano-19-norpregna-4-en-3 , 20-dion. 610 g, del sorapuesto dessrito en 17a se hasen reaccionar por los métodos descritos en el ejemplo 2z al éter dieno correpondiente el sual se absorbe somo produsto bruto en 60 ml. dimetil formamida y se hase reassionar a 0° son una solusión de 5.2ml de oxisloruro de fosforo en 30ml dimetil formamida .Despuee de una hora se gotea la mezsla de reassión en una solusión sonsentrada de sarbonato de hidrogeno sodio y se extrae son asetato de etilo.La fase organisa se lava son agua y solusión sonsentrada de sloruro de sodio,se sesa sobre sulfato de sodio ee filtra y se sonsentra.Se obtienen 5.27g ddel sompuesro 6-formilo somo produsto bruto,se dieuelven en 14 ml metanol y 28ml dimetil formamida y se mezslan en porsiones son 0.66g de borohidruro de eodio.Deepuee de una hora ee gotean 7.5ml de ásido sulfuriso.Después de 15 minutos se adelgaza la mezsla de reassión son I20ml de agua,se neutraliza son una solución de carbonato de hidrogeno de sodio consentrada y se extrae son asetato de etilo.La fase organisa se lava son agua y solusión de sloruro de sodio,se sesa sobre sulfato de sodio se filtra y se sonsentra.Se obtienen 4.31 g de 22a como producto bruto.
9 1H-NMR(CDC13) :d=0.93ppm(s, 3H,H-H-18 ) ;2.12(s, 3H,H-21 ) ;4.94 y 5.18 (2s ansho sada una 1H,6-=CH2) ,6.11(s ansho, 1H,H- 4)1.05g, paladio en carbón (5%),se calientan en 50ml metanol, 30m, al reflujo y a continuasión se raezslan son una solusión 5 de 2.15g del sompuesto dessrito en 22a, en 90ml metanol y se salienta 90min, al reflujo. El catalizador se elimina por filtración, y después de extractarse el residuo se cromatografía en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 88mg de 22b. 10 1H-NMR(CDC13) :d=0.95ppm(s,3H,H-l8) ; 1.83 (s ancho, 1H, 6-CH3)
' -i 2.12 (8, 3H-21); 5.93 y 5.99 (2e ancho, 2H,H-4 y H)-7) Ejemplo 236a-metil-14,17-etano-l9-norpregn-4-en 3.20-diona. Una solución de 2.15g, del compuesto 22a, se mezcla en 30ml etanol con 3ml ciciohexano y 0.35g paladio en carbón
(10%) calentándose 75m al reflujo. El catalizador se filtra y despuee del extracto se cromatografía el reeiduo el gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen I40mg de 23.1H-NMR(CDC13) :d=0.95ppm (s,3H,H-18); 1.12 (d, j=7hz,3h,6-CH3) 2.12 (e,3H,H-21); 5.86 (s ancho,
lH,H-4). Ejemplo 24 21-hidroxi -14 ,17-etano-l9-norpregn-4-en-3 ,20-diona. 4.9g del compuesto descrito en 17a, reacsionan son los métodos de los ejemplos 9a, 5c, 5d, le y 5g. Se obtienen
253mg del 24) .
(a)D°=+65.9° (CHC13; s=0.525) 1H-NMR(CDC13) : d=0.95ppm( s, 3H,H-18 ) ; 3.35 (t , j=5hz ,1H, 21-OH)
4.24 y 4.27(2d, j=5hz) cada uno lh, h-2l; 5,72(e ancho, lh,h- 4) " Ejemplo 25 21-hidroxi-14 , 17 ,hetano-l9-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20 diona .
805mg del compuesto 161: reacsionan son los métodos dados en los ejemplos 9a, 5s, 5d, le, y 5g. Se obtienen ll-mg de 25.
(a)D2-=-232.8° (CHCl3;s=0.500) 1H NMR(CDC13) ;d=1.04ppm (s, 3H,H-18); 3.32 (T,J=5HZ, 1H, 21- OH), 4.23 y 4.27 (2D, J=5HZ) sada uno 1H,H-21; 5.68 (s ansho,
1H, H-4). Ejemplos 26 y 27 26 : ( 21R) -21-hidroxi-21-metil-14 , l7-etano-19-norpregna-4 , 9- dien-3,20-diona. 27: ( 21S)-21-hidroxi-2l-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4, 9- dien-3 , 20-diona . 2.00g del sompuesto 21a, reassionan por los métodoe de los ejemploe 5s, 5d, le y 5g. Se obtienen 640mg de la mezsla 21-epimereno, el sual por cromatografía en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se separa en 210mg de 26 y 230 mg de 27. 26: (a)D20=1.6° (CHC13; c=0.495). lH-gNMR(CDC13); d=1.03ppm (s 3H,H-18); 1.32 (d, j=6HZ , 3H,H-22 , 3.60 (d, j=6HZ,lH 21-OH) 4.37-4.46 (M, 1H,H-21 ) ;5.68 (s asnho, lH,H-4) . 27: (a)<D 20=1.0° (CLCL3; C=0.475) 1H-NMR (CDC13): d=1.07ppm (e, 3H,H-18); 1.29 (d, j=6HZ, 3H, H-22) 3.40 (d,j=CHZ, 1H, 210H) 4.33-4.44 (m,lH,H-21); 5.68 (s 5 ancho, 1H, H-4) Ejemplo 28 16 alfa-metil-14 , 17-etano-l9-nortpregn-4-en-3 , 20-diona a)ester de metilo de ácido 3-metoxi-20-oxo-l4,17-eteno,19- norpregna-l,3,5(10)-trien-16 alfa carboxiliso. 10 19.4g del sompuesto descrito en el ejemplo la, 37ml, de ester f de metilo de ácido acríliso asabado de destilar y 200mg, de hidroquinona se dejan en un tubo cerrado siete días a 120°, después de enfriar y destilar todas lae partes volátiles bajo presión reducida se cromatografía el residuo en gel de silice
con una mezcla de asetato de etilo y hexano, se obtienen 21. Og de 28a. P.F. 145-146° (a)D2° = +216.4° (CHCl3; s=0.505) 1H-NMR (CDC13): d=0.96ppm (s, 3H,H-18); 2.29 (s,3H,H-21); 3.60 (S,3H,C02CH3); 3.78 (s.3H, 3-OCH3) ; 3.84 (dd,J=9.5 y
4.5HZ,H-16); 6.15 y 6.27 (dd,J=6HZ) sada uno 1H, H-171 y H- 172) 6.64 (d,J=3HZ), lH,H-4, 6.72 (dd,J=9 y 3HZ, 1H, H-2); 7.19 (d,J=9HZ,lH, H-l). b) eeter de metilo 20,20-(l,2-etanodiilbis(oxi) )-3-metoxi- 14 , l7-eteno-19-norpregna-3 , 5( 10 )-trien-l6alfa sarboxiliso
20.8g del sompuesto 28a, reassionan son el método del ejemplo le, se obtienen 17. Og de 28b. P.F. 128-130° C (a)D20=+141.2° (CHC13; C=0.505) 1H-NMR (CDC13): d-1.03ppm (e,3H,H-18); 1.32 (s,3H,H-21); 3.38 (dd,J=9.5 y 4,5HZ, 1H, H-16); 3.60 (s, 3H,C02CH3) ; 3.78 (s,3H,3-OCH3); 3.82-4.18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O) ; 6 y 6.23 (2d,J-6HZ) cada uno 1H, H-17 a la 1 y H-17 a la 2); 6.63 (d,J=3HZ,lH,H-4, 6.7L (dd, J=9 y 3HZ, lH,H-2); 7.20 (d,J=9HZ, 1H,H-1) . c) 20 , 20-( 1 , 2-etanodiilbis(oxi ) )-3-metoxi-14 , 17-eteno-19-norpregna-1 ,3,5(10)-trien-16alfametanol . una solución de 8.2g, del compuesto descrito en 28b, se gotea en 150ml, de tetrahidrofurano en una euspensión enfriada a cero grados de 2.84g hidruro de aluminio de litio en lOOml, de tetrahidrofurano, después de 12hrs. de agitación a temperatura ambiente se mezcla lentamente con 5ml de agua. Después de otros 20min. se filtra por celite, se lava con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se extracta» Se obtienen 7.lg de 28c. Con fines analíticos se cristaliza una muestra desde pentano. P.F. 162, 164° (a) A20=+104.2° (CHCL3 ) ;c=0.520 ) 1H-NMR (CDC13): d-1.05ppm (s,3H,H-18); 1.48 (s,3H,H-21); 3.18-3.44 (m,2H, 16-CH2 OH); 3.77 (s , 3H, 3-OCH3 ) ; 4.01-4.12 (m,4H,20-OCH2 CH20); 5.95 y 6.04 (2d,J=6HZ cada uno 1H,H-17 a la uno y H-17 a la dos); 6.62 (d,J=3HZ,lH,H-4) ; 6.72(dd,J=9 y 3HZ,lH,H-2); 7.21 (d,J=9HZ , 1H,H-1) .
d) 20,20-(l,2 etanodiilbis(oxi) )-3-metoxi-l4,l7-etano-l9- norpregna-l , 3 , 5 ( 10-trien-l6alfa-metanol ) . 7.8g del compuesto 28c, reaccionan por el método del ejemplo
16a, se obtienen 7.4g de 28d. 5 P.F. 190-193° (a)D20=+5.5° (CHC13; C=0.505 1H-NMR CDC13 d=l .5ppm (s,3H,H-18); 1.43(s, 3H,H-21) ; 3.54(m,lH,16-CH20H) 3.78 (s, 3H, 3-OCH3 ) ; 3.69-4.10) (m,5H,20,
CH20 y 16 CH20H); 6.62 (d,J,3HZ, lH,H-4); 6.70(dd,J=9 y 3HZ, lH,H-2); 7.21(d,J=9HZ,lH,H-l) 10 e) 16 alfa- (bromometilo) -20, 20- (l,2-etanodiilbie(oxi ))-3-i J metoxi-14 , 17-etano-l9-norpregna-l ,3,5(10) -trieno. 6.8g del sompuesto dessrito en 28d, 7.2g de tetrabromometano y 5.7g trifenilfosfina se agitan a temperatura ambiente
16hrs. en 250ml dislorometano. Deepues de extrastar ee 15 sromatografia en gel de eilise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 2.2g de 28e. P.F. 176-177° (a)D20 =-21.7° (CHCL3;s=0.505) 1H-NMR(CDC13) ,d=l.02ppm(e ,3H,H-18) ;1.30(s,3H,H-21)
3.34(dd,J=10 y 12 HZ, 16-CH2Br) ? 3.78 (s , 3H, 3-OCH3 ) ; 3.82- 20 4.06(m,5H,20-OCH2,CH2O y 16-CH2Br) ; 6.63 (d,J=3HZ , lH,H-4 ) ; 6.71 (dd,J=9 y 3HZ, 1H, H-2, ) 7.20(d,J=9HZ, 1H,H-1). F(20,20-(l,2 etanodiilbis (oxi) )-3-metoxi-16alfa-metil-l4,17- etano-19-norpregna-2.5(10)-dieno 1.78g del sompuesto dessrito en 28e, reacciona por el método 25 del ejemplo id. Se obtienen l.lg de 28f.
P.F. 174-178° (a)D=+ 1.4°(CHCl3; C-0.50) 1H-NMR(CDC13) : d=0.99ppm(s , 3H,H-18 ) ; 1.06 (d,J=7HZ,16-CH3 ) ; 1.25(S,3H,H-21) ; 3.56 (s , 3H, 3-OCH3 ) ; 3.78-4.01 (m. H, 20-OCH2CH20)4.64 (m,lH,H-2). g) 16alfa-metil-14,l7-etano-l9-norpreg-4-en-3,20-diona. l.05g del compuesto descrito en 28F reacsiona por el método dado en el ejemplo le. Se obtienen 0.07g de 28g. P.F. 172-173° (a)D20=+52.7° (CHC13); c=0.485) 1H-NMR(CDC13 ) :d=0.96ppm(s, 3H,H-18 ) ;0.96 ) d , J , 7HZ , 16-CH3);2.09(8,3H,H-21;5.81(t,J=lHZ,H-4)). Ejemplo 29 16 alfa-etil-14 , 17-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona a) 20,20-(l,2-etanodiilbis(oxi) )-3-metoxi-14,17-etano-19~ norpregna-1 ,3,5(10)-trien-16alfa-carbaldeido. 2.7g del compuesto 28d reacsiona por el método del ejemplo
7s. Se obtienen 2.4g de 29a. 1H-NMR(CDCL3) : d=l . 2ppm( S , 3H , H-18 ) ;1.34(S,3H,H-21);
3.78 (8 , 3H, 3 -OCH3 ); 3.82-4.16(m,4H, 20-OCH2CH2O) ;
6.61(d,J=3HZ,lH,H-4) ; 6.72 (dd,J=son 9 y 3HZ,lH,H-2); 7.20(d,J=9HZ,lH,H-l); 9.88 (d,J=2HZ , CHO). b) 20,20-(l,2,etanodiilbis(oxi) )-l6alfa-etenil-3-metoxi-14 , 17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10)-trieno. 10.7g de bromurometiltrifenilfosfonio, se suependen en 70ml de tetrahidrofurano y se mezslan por gotero a 0°, son ldml de una solusión molar 1.6, de n-butil litio en hexano. Deepuee de agitación 2?min. a 0°, y una hora a temperatura ambiente se gotean 2.6g del compuesto 29a, en 40ml de tetrahidrofurano. Después de 2hrs, se filtran las partes sólidas y se extrasta, el residuo se divide entre agua y asetato de etilo, la fcise orgánisa se lava son una solusión asuosa soncentrada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra y extracta. Después de la cromatografía en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtiene l.6g de 29b. (a)D20 = + 13.7° (CHC13, c = 0.510) 1H-NMR(CDC13) : d=1.03 ppm (s,3H,H-18); 1.38 (e, 3H, H-21); 3.78 (8, 3H, 3-OCH3); 3.84-4.04 (m, 4H, 20-OCH2CH2O) ; 4.96-5.08 (m, 2H, vinil-CH2) ;6.02-6.17 (m, lH,vinil-CH) ; 6.62 (d,J=3HZ,lH,H-4); 6.71 (dd,J=9 y 3HZ, lH,H-2); 7.21 (d,J=9HZ,lH,H-l) ,* s) 20,20 (l,2etanodiilbis(oxi))-16alfa-etil-3-metoxi-l4,17-etano-19 norpregna-1 ,3,5(10)-trieno. l.Og del sompuesto dessrito en 29b, reasciona con el método dado en el ejemplo 16a. Se obtienen l.Og de 29c. 1H-NMR (CDCL3): d=0.91ppm (t,J=7HZ, 3H, 16-etÜ-CH3 ) ; 1.00 (S,3H,H-18); 1.30 (8,3H,H-21); 3.77 (s, 3H, 3-OCH3) ; 3.70-4.02 (m,4H,20-OCH2CH2O) 6.61 (d,J=3HZ, 1H, H-4); 6.71 (dd,J=9 y 3HZ, lH,H-2); 7.21 (d,J=9HZ,1H,H-1 ) . b) 16 alfa etenil-14,17 etano-19-norpreg-4-en-3,20-diona. 0.49g de 30a, reacsionan según el método le. Después la cromatografía el gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtiene 0.27g de 30b. P.F. 171° (a) D20=+26.7° (CHC13) c= 0.515) 1H- NMR (CDCL3): d= l.OOppm (s,3H,H-18); 2.08 (s,3H,H-21); 5.03-0.13 (m,2H,VÍníl-CH2) ; 5.72-5.87 (m, 2H VÍnÍl-2H-CH y H~
4) Ejemplo 31 16-metilen-l4 , 17-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona a) 20,20-(1,2 etanodiilbis(oxi>)-3-metoxi-16-metilen-l4,17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10)-trieno. 27.86g del compuesto 29a, se disuelven en 268 ml, de tetrahidrofurano y se mezclan a 0°, con 26.6g, de disilazido de hexametilo de potasio. Después de una hora se gotean
17.8ml, de fluorurononaflilo (1,1,2,3,3,4,4,4 fluorurononafluorbutaneulfonilo) , despuee de 3hre. de agitasión a la temperatura ambiente ee divide entre agua y asetato de etilo y la fase orgánisa se lava son eolusión de carbonato de hidrógeno de sodio consentrada y solusión de sal de socina. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de eodio ee filtra, extracta y recibe al reeiduo en 546ml, de dimetilformamida. Después de la adición de 111.5ml trietilamida, 2.0g de clorurobis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y 19.5ml de ácido fórmico se calienta a 80°, 7hrs. y se deja en la noche a temperatura ambiente. Despuee de dividir entre acetato de etilo y agua ee lava la fase orgánica con solución consentrada de sal de cocina, se filtra y consentra. El residuo se sromatografía en gel de silise son una mezsla de acetato de etilo y hexano, se obtienen 5.33g de 3la. (a) D20= +21.1° (CHC13; c=0.530) lHNgMR (CDC13): d= 0.99ppm (s, 3H,H-18 ) ) ; 1.44 (s, 3H,H-21) ; 3.78 (s,3H,3-OCH3); 3.87-4.07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O) ; 4.90ppm (s ansho, 1H, 16-metileno) ; 5.15 (s ansho, lH,16-metileno) ; 6.63 (d,J=3HZ,lH,H-4) ; 6.72 (dd,J= son 9 y 3HZ,lH,H-2); 7.23 (d,J=9HZ,lH,H-l). b) 16-metilen-l4 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona . 510mg del sompueeto dessrito bajo 31a, reassionó según el método de los ejemplos id, le. Se obtienen 440mg, 31b, que son digeridos son eterdiisopropilo. lH-NgMR(CDC13) : d=l,09ppp? (s,3H,H-18); 2.22(s,3H,H-21) ; 4.83 (s ansho, lH,16-metileno) ; 4.90(s ansho, lH,16-metileno) ; 5.82(s ansho, 1H, H-4). Ejemplo 32 l6-metilen-14 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona . a) 20,20(l,2-etanodiilbis(oxi) )-16-metilen-14,l7-etano-19-norpregn-5 ( 10 ) -en-3-on . 6.8g del sompuesto descrito en 31a, reassionan son los métodos señaladoe en los ejemplos id, y 8s. Después de la sromatografía son gel de silice con una mezcla de asetato de etilo y hexano se obtienen 4.9g de 32a. Además se obtienen 600mg de 20 , 20-( i , 2-etanodiilbis( oxi ) ) -16-metilen-l4 , l7- etano-19-norpregn-4-en-3-on . lH-gNTMR (CDCl3) para el compuesto 32a: d=0.98ppm (s,3H,H-18); 1.41(s,3H,H-21) ; 2.68 y 3.78(2d ancho, J=20HZ, cada uno 1H,H~ 5 4); 3.84-4.05(m,4H,20 OCH2CH20) ; 4 , 89(s ancho,1H.l6metileno) ? 5.12(s ancho, 1H, ldmetileno) . 1H g R (CDC13) para la segunda obtensión de 600mg son: d-1.00 ppm (S,3H,H-18); 1.42(s,3H,H-21); 3.84-4.04. m) 4H,20-OCH2CH2?) ; 4.88 (e ansho, lH,16-metilen; 5.13 (s 10 ansho 1H, lßmetileno); 5.82 (s ansho,lH,H-4) . j b) 16-metilen-14,17-etano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. 4.9g del sompuesto 32a, reassionan por los métodos de los ejemplos 4b, y le. Despuee de la cromatografía en gel de eilice con una mezcla de acetato de etilo y hexano y 15 digeetión del producto, con eterdiisopropilo se obtienen l.52g de 32b. P.F. 14l°C (descomposisión) (a) D20=358.8° (CHC13; s=0.5l5) 1H-1ÍMR (CDC13): d= l.lOppm (e,3H,H-18); 2.22 (s,3H,H-21);
'£??\ 4.84 (s ansho, 1H, 16-metilen) ; 4.90 (s ansho, 1H, 16- 20 metilen); 5.68 (s ansho, 1H, H-4). Ejemplo 33 16-metilen-14 , 17-etano-19-norpregn-4.6-dien-3.20-diona . 600mg, 20,20 (l,2,etanodiilbis(oxo) )-16 metilen-14,17-etano- l9-norpregn-4-en-3-on-del ejemplo 32a, reassionan según los 25 métodos de los ejemplos 2a, 2b y le. Despuee de la cromatografía en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hexano y cristalización desde éter diisopropilo ee obtienen 70mg de 33. 1H-NMR (CDC13): d=1.10ppm (s,3H,H-18); 2.21 (s,3H,H-21); 4.86 5 (s ancho, lH,i6metileno) ; 4.92 (e ansho, lH,16-metileno) ; 5.78 (S ansho, lH,H-4); 6,10-626(m,2H,H-6 y H-7). Ejemplo 34 16 alfa metil-14,17 etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona a) 20,20-(l,2-etanodiilbie(oxi) )-3-metoxi-16alfa- 10 ( ( (metilsulfonil ) (oxi ) metil )-14 , l7-etano-19-norpregna- '" 1,3,5(10) -trieno. 11.7g del sompuesto 28b, disuelto en una mezsla de I5ml piridina y llOml dislorometano, se mezslan lentamente a o'C, son 4.7ml de sloruro de ásido metansulfóniso. Despuee d€?
24hre. a temperatura a:rabiente se mezsla son una solusión sonsentrada enfriada son hielo de sarbonato de hidrógeno de sodio. La fase orgánisa se lava tres veses son la misma solusión enfriada son hielo, se sesa sobre eulfato de sodio
*?i y se filtra bajo presión disminuida se retiran las partes
volátiles. Se obtienen 14.3g de 34a, que se hasen reassionar sin purifisasión. 1H-NMR (CDC13): d=l.llppm (s, 3H, H-18); 1.31 (s, 3H, H-21); 3.02 (S, 3H, S02CH3); 3.68 (s, 3H, 3-OCH3); 3.68 (s, 3H, 3- OCH3); 3.83-4.06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O) ; 4.12 (dd,J=son 9 y
10HZ,1H,16-6H2) ; 4.80(dd,J=4 y 10HZ , 1H , 16-CH2 ) ;
6.62(d,J=3HZ,lH,H-4); 6,70(dd,J=9 y 3HZ, lH,H-2); 7.20(d,J- 9HZ,1H,H-1) . b) 20 , 20 ( 1 , 2-etanodiilbis ( oxi ) ) -3-metoxi-16alfa-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10) -trieno . 14.3g del sompueeto 34a, ee euspende en 20ml de tetrahidrofurano y se mezsla son 150ml de una eolusión 1 molar de borohidrurotrietilodelitio en tetrahidrofurano, despuee de 5.5hrs. de salentamiento bajo argón se deja I5hrs,. a temperatura ambiente y ee divide entre asetato de etilo y eolusión sonsentrada de amonio, la faee orgánisa ee lava son una solusión concentrada de hidrogeno de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se extracta. Despuee de la cromatografía en gel de eilice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, ee obtienen 6.0g de 34b. P.F. 132-134°C lH-gMNR(CDCl3): d= l.Olppm (8,3H,H-18); 1.19 (d,J=7.5HZ , 16- CH3); 1.30 (s,3H,H-21); 3.78 (e, 3H, 3-OCH3 ) ; 3.83
4.04(m,5H,20-OCH2CH2O) ; 6.62 (d,J=3HZ, lH,H-4);
6.71(dd,J=9,3HZ,lH-H-2) 7.22 (d,J=9HZ , 1H,H-1 ) . c) 3-metoxi-16alfa-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10)-trien-20-on. 5.96g del sompuesto dessrito en 34b, reassionan por el método del ejemplo le. Se obtienen 5.58g de 34s, somo produsto bruto. P.F. 115-116° (a) D20 = + 51.3° (CHC13) C=0.530) 1H-NMR(CDC13) : d= 0.93ppm (s,3H,H-18); 0.99 (d,J=7.5HZ 16-CH3 ) ; 2.11(8,3H,H-21) ; 3.78(8,3H,3-OCH3) ; 6.62 (d,J=3HZ , lH,H-4 ) ; 6.71(dd,J=9 y 3HZ,lHH-2); 7.21(d,J=9HZ , 1H,H-1 ) . d) 3-metoxi-l6 alfa-metil-14, l7-etano-19-norpregna-l, 3,5(10)-trien-20 eta-ol. 5.53 del sompueeto 34s, ee dieuelve en una mezsla de 90ml metanol y 130 ml dislorometano y se mezsla en porsiones son 2.37g de borohidruro de sodio. Despuee de 2hre. e? temperatura ambiente se mezsla son agua, son ásido slorhidriso 2-norraal, se asidifisa y la faee asuoea se extrae dos veses son dislorometano. Despuee de lavaree la fase orgánisa son agua, solusión sonsentrada de sarbonato de hidrógeno de sodio y solusión sonsentrada de sal de sosina, se sesa sobre sulfato de sodio, se filtra y se extrasta. Después de sromatografía el gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y hexano, se obtienen 4.28g de 34d. 1H-NMR(CDC13) : d=0.98ppm(s , 3H,H-18 ) ; 1.04(1.13) (d,J=7.5HZ 16CH3); 1.24(1.22)(d,J=6.5HZ 3H,H-21; 3.78 (s, 3H, 3-OCH3 ) ; 3.88-3.98(m,lH,H-20) ; 6.62(d,J = 3HZ,lH,H-4,6.71(dd,J=9,3HZ,lH,H20)7.21(d,J=9HZ,lH,H-l) señales del 2. diastereomeros ) . e) 3-metoxi-16alfa-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-2 ,5(10)-dien-20eta-ol.
4.26g del compueeto 34d, se hace reacsionar son el método del ejemplo Id, ee obtienen como producto en bruto 4.45g de 34e. 1H-NMR(CDC13) : d=0.94 ppm (s,3H,H-18); 1.02 (d,J=7.5HZ , 16- CH3 ) ; 5 1.20(d, J=6.5,HZ,3H,H-21) ; 3.53 ( s , 3H, 3-OCH3 ) ; 3.84- 3.96(m,lH,H-20) ; 4.64(e ancho, lH,H-2). (datos gMR sólo para el diatereomero principal) f) I6alfa-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona. 2g del sompuesto dessrito en 34e, reassionan por los métodos 10 dessritos en los ejemplos le, 2a, 2b, y 7c. Se obtienen '*) 446mg de 34f. P.F. 165°C (a) D20 = + 16.4° (CHC13; C = 0.525) 1H-NMR (CDC13): d= 0.98ppm (s,3H,H-18); 1.00 15 (d,J=7.5,HZ,3H,16-CH3); 2.11 (e,3H,H-21); 5.78 (e ansho, 1H,
H-4); 6.08-6.22(m,2H-H-6 y H-7). Ejemplo 35 16 alfa-metil-14 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona . 2.5g del sompueeto deesrito en 34e, ee hasen reassionar son 20 loe métodoe dessritos en los ejemplos 4a, 4b, 7s. Se obtienen 4l?mg de 35. P.F. 125-126°C (a) D20 = -300.7° (CHC13; s = 0.530) lH-gNMR (CDC13): d = 0,98 (d,J=7.5HZ, 3H,16-CH3); 1.07ppm 25 (s,3H,H-18); 2.11 (s, 3H ,H-21 ) ; 5.68 (s ansho, 1H, H-4).
Ejemplo 36 16 alfa 21-dimetil-l4 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 9-dien-320-diona. 3.2g del sompuesto dessrito bajo 34e, se hasen reascionar con los métodos descritoe en loe ejemploe 4a, 4b, 9a, 7s, 7a, y le, ee obtienen 308mg del 36. (a) D20 = - 274.3° (CHC13; c = 0.535) lH-gNMR (CDC13): d = 0.99 (d, J= 7.5HZ , 3H, 16-CH3); 1.04
(t,J=7HZ, 3H, H-22); l.Oßppm (s,3H,H-18); 5.69 (s ancho, 1H, H-4. Ejemplo 37 21-hidroxi-16alfa-metil-14, 17-etano l9-norpregn-4-en-3,20-dion. 1.25g del compueeto descrito en 34e, ee hacen reacsionar son loe métodoe deesritoe en loe ejemploe le, 9a, 7s, 5s, 5d, le, y 5g, se obtienen 73mg del produsto 37. (a) D20 = + 56.4° (CHC13; s = 0.250) 1H-NMR (CDC13): d = 0.97 (d, J= 7.5HZ, 3H, 16-CH3); 0.98ppm
(s, 3H,H-18); 4.22 (e ansho, 2H,H-21); 5.82(e ansho, 1H, H» 4) . Ejemplo 38 172-metil-l4 , 17 eteno-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona . a) 17 alfa-etinil-3-metoxi-l5-metilestra-l , 3 , 5( 10) ,15-tetraeno-17 beta-ol. a 0° se introduse durante 30min. asetileno en 50?ml de tetrahidrofurano. A sontinuasión se gotean 230ml de una solución molar 1.6 de n-butilitio en hexano. Después de otros 30min. se gotea una solución de 12. lg de 3-metoxi-l5-metil-eetra-l,3,5(10)l5-tetraeno-i7 on (ver DE 4326240 Al) en 250 ml tetrahidrofurano, deepuee de 30min, se distribuye entre solución de sal de cosina medio saturada y asetato de etilo, la fase orgánica se lava con solución de sosina medio saturada y saturada, se sesa sobre sulfato de sodio, se filtra y se extrasta, se establese la srietalizasión en sonjunto ee obtiene 12.l2g del producto 38a. (a) D20 = - 191.4° (CHC13; c = 0.500) 1H-NMR (CDC13): d = 0.95ppm (s, 3H, H-18); 1.90(s ansho, 3H, -CH3); 2.66(8, 1H, 17-etinilo); 3.79(s 3H,3-OCH3); 5.40(S ansho, 1H, H-16); 6.64(d, J=3HZ, lH,H-4); 6.73(dd,J=9,3HZ,lH,H2) ; 7.22 (d, J=son 9 HZ , 1H,H-1). b) 3-metoxi , 172-metil-14 , 17 eteno-19-norpregna-l , 3 ,5(10)-trien-20-on. I2.10g del sompuesto dessrito en 38a, reassionan son los métodos dessritos en los ejemplos la, lb. Se obtienen 8.95g de 38b. P.F. 123.5-125°C (a) D20 = - 207.5° (CHC13; 0=0.520) 1H--NMR (CDC13): d = 0.86ppm (s, 3H,H-18); 1.88(s ansho, 3H-172, CH3); 2.21 (e, 3H,H-21); 3.79 (s-3H, 3-OCH3 ) ; 5.66(e ansho 1H,H-17X); 6.63(d,J=3HZ,lH,H-4) ; 6.73(dd,J=9 y 3HZ,lH,H-2); 7.22 (d,J=9HZ, 1H,H-1 ) .
c) 20,20 (1,2-etanodiilbis (oxi) )-3-metoxi-172-metil-l4,17- eteno-19-norpregna-2 ,5(10)-dieno. i.50g del compueeto descrito en 38b, reacsionan con los métodoe descritos en los ejemplos le, Id. Se obtienen 1.65g, 5 de 38c, en bruto. lH-gMR(CDCl3) : d= 0.92ppm (s, 3H,H-18); 1.32 (s, 3H,H-21); 1.80 (s ancho 3H,17.2-CH3) ; 3.56 (s, 3H-3-0CH3 ) ; 3.83- 4.02(m,4H,20-OCH2CH2) ; 4.65(s ancho lH,H-2); 5.53(s ancho,
1H,H-17X). 10 d) 172-metil-14,l7-eteno-l9-norpregn-4-en-3,20-diona. ~~ _}• 270mg del compuesto descrito en 38c, reassionan según los métodos presentados en el ejemplo le, se obtienen después de
HPLC 126mg, de 38d. 1H-NMR (CDC13): d = 0.90ppm (s 3H,H-18); 1.82(s ansho, 15 3H,172-CH3); 2.18(s, 3H, H-21); 5.63(s ansho, 1H,H-17X); 5.85(s ansho, 1H,H-4 ) . Ejemplo 39 l72-metil-14 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 9-dien-320 diona. 1.41g dem sompuesto deesrito en 38s, reassiona según los 20 métodos de los ejemplos 4a, 4b. Despuee de HPLC, se obtienen
178mg del produsto 39. (a) D20 = - 306.2° (CHC13; s = 0.510) 1H-NMR (CDC13): d = 0.98ppm (s, 3H, H-18); 1.73(e ansho
3H,172-CH3); 2.18(8, 3H,H-21); 5.67 y 5.73(e ansho, sada uno 25 lH,H-4 y H-171) .
Ejemplo 40 172-R)-172-metil-14,17 etano-19-norpregn-4-en-320-diona. a) (172R)-3-metoxi-172-metil-14 , 17-etano-19-norpregna- 1,3,5(10) -trien-20-on . 5 7.95g del sompueeto deesrito bajo 38b, reassiona son el método deesrito en el ejemplo 12a. Se obtienen 6.97g, de 40a. P.F. 107.5-109.5° C. 1H-NMR(CDC13 ) : d = 0.94ppm (s,3H,H-18); 10 1.07(d,J=7.5,HZ,3H,172-CH3) 2.11(s 3H,H-21); 3.78 (s, 3H,3-'*) OCH3); 6.61(d, J=3HZ,lH,H-4); 6.72(dd,J=9 y 3HZ,lH,H-2); 7.23(d,J=9HZ,lH,H-l) . b) (172-R)-20,209-(l,2 etano diilbis(oxi )-3-metoxi-172-metil- 14 , l7-etano-l9 norpregna-2 , 5( l?>-dien. 15 3.5 del sompuesto dessrito en 40a, reassionan según los métodos dessritos en los ejemplos ls, Id, se obtienen 4.0g del produsto 40b, bruto, el cual se hace reacsionar sin purifisasión. 1H-NMR (CDC13): d = 0.99ppm (s, 3H,H-18); 0.99(d, J=
7.5,HZ,3H,172-CH3); 2.11 (s , 3H,H-21) ; 3.55 (s , 3H, 3-OCH3 ) ; 3.83- 4 (m,4H,20-OCHeCH2O) ; 4.64(s ansho, lH,H-2). s) (172R)-l82-metil-14,l7-etano-l9-norpregn-4-en-3,20-diona. 0.27g del compuesto descrito en 40b, reacsiona son el método del ejemplo le; se obtienen 0.14g del produsto 40s. 25 1H-CMR (CDC13): d = 0.95ppm (s, 3H, H-18);
1. 05 ( d , d , J=7 . 5HZ , 3H) ; 172CH3-2 .05 3H,H-21 ) ; 5.79 ( S ansho , lH,H-4 ) . Ejemplo 41 (17R)-l7-metil-l4,17 etano-19 norpregna-4,6-dien-3,20-diona. 5 l,g del sompueeto dessrito en 40b, reassiona eegún loe métodoe dessritos en los ejemplos le, 2a, 2b. Se obtienen 0.2lg, del produsto 41. (a) D20 = + 117.3° (CHC13); s = 0.450) 1HHNMR(CDC13) : d = 0.98ppm (d,J=7.5HZ, 3H, 172-CH3); 0.99(s, 10 3H, H-18); 2.08(s, 3H,H-21); 5.68 (s ansho, 1H H-4); 6.11- •-\ 6.27 (m, 2H,H-6, H-7). Ejemplo 42 (17*R)-l72-metil-14 ,17-etano-19-norpregna-4 , 9-dien-3.20-diona., 15 1.4g del sompüesto dessrito bajo 40b, reassiona son los métodoe dessritos en los ejemplos 4a, 4b, se obtienen 0.56c*. del produsto 42. P.F. 118, 120° C. «-"-*= (a) D20 = - 270.5° (CHC13 s= 0.495) 20 1H-NMR (CDC13): d = 1.06 ppm (s, 3H,H-18); 1.09(d,J=7.5HZ,3H,172-CH3); 2.09 ( s , 3H , H-21 ) ; 5.66 ( Si ansho,lH,H,4) , Ejemplo 43 ( 172R)-172-21-dimetil-l4 , 17 etano-l9norpregana-4 , 9-dien-3 , 20 25 diona.
a) (172R)-172-21 dimetil-20,20-(l,2 etanodiilbis(oxi ) )-l4,l7- etano-19-norpregn-5,io-en-3 on. 3.65g del compueeto descrito en 40a, reacsionan según los métodos presentados en los ejemplos 7a, ls, id, 8s. Se 5 obtienen 2.33g del produsto 43a, y también 0.63g del produsto 172R-172, 21-dimetil-20 , 20- ( 1 , 2-etanoodiilbis (oxi ) ) -1 , 17- etano-19-norpregn-4-en-3-on. 1H-NMR(CDC13) : d = 0.86ppm (t,J=7.7HZ , 3H,H-22) ; 0.99(s,3H,H™ 18); 10 1.00(d,J=7.5HZ,3H,172,CH3); 2.67 y 2.68 (d,J=20HZ, cada uno ^ lH,H-4); 3.90-4.08(m,4H,20-OCH2CH2O) . b) (172R)-172,2l-dimetil-14,17 etano-19-norpregna-4 , 9-dien- 3,20-diona. 2.33g del compueeto descrito en 43a, reacsionan eegún los 15 métodos de los ejemplos 4b, le. Se obtuvieron 0.8g de 43b, y juntamente 0.48g de (172R)-172,21 dimetil-14,17 etano, 19 norpregna-5 ( 10 ) , 9 ( 11 ) -d:Len-3 , 20 diona . (a) D20 para el sompuesto 43b = - 285.4° (CHC13; s= 0.515) r 1H lígMR (CDCl3) para el compueeto 43b: d = lOOppm (t, J= 7.5 20 HZ, 3H, H-22, 1.05 (e, 3H, H-18); 1.08(d, J= 7.5HZ , 3H, 172~
CH3); 5.67(s ancho lH,H-4. 1H NMR para el producto del que se obtuvieron 0.48g, d =
0.86ppm (S,3H,H-18); 1.00 ( t , J=7.5HZ , 3H , H- 22 ) ; 1.04(d,J=7.5HZ,3H,172=CH3); 2.88(s ancho 2H,H-4); 5.59- 25 5.58(m,lH,H-ll) .
Ejemplo 44 ( 172R)-172, 21-dimetil-l4 , l7-etano-l9-norpregna-4 , 9 , ll-trien- 3.20 diona. 0.45g delcompuesto descrito en 43b reacsionan por elmétodo 5 dessritoen elejemplo 9s,Se obtienen 0.16 g del producto 44. (a) D20=-48.1° (CHC13); C=0.455 1H-NMR (CDCL3) c l.OOppm (s, 3H, H-18); 1.02(D, J=7.5 Hz,3H, 172-CH3) 1.03 (t,J=7.5Hz 3H,H-22) 5.76(eansh? ,#H,H-4); 6.44 (d,J=12HZ,lH, H-ll) ;6.48(d, J=12Hz, 1H, H-12) 10 EJEMPLO 45 -*v 0.62 g delsompuesto dessrito en 43a reassioan de asuerdo son loe metodoe de los ejemplos 2a, 2bn y le. Se obtienen o.l3g del producto 45. 1H -gNMR para compuesto 43b d=0.93-1.02ppm (m,9H,172-CH3,H-18
y H-22) 5.76(S ancho ,1H, H-4) 6.12-6.24 (m, 2H, H-6, H-7) EJEMPLO 46 14,l7-etano-19 morpregna -4,15dien-3,20-diona a) 15beta,16 beta-dihidro -3-metoxi(l,3)dioxolo (4',
A^. 5 :l5,16)-l4 , 17-eteno-19-norpregana—1 , 3 , 5 ( 10 )trien-2 ' 20- 20 diona 56 g delcompuesto deecritoen el ejemplo la se mezslaron son 90.5ml de sarbonato de vinilo y 50mg de hidroquinona y bajo argón s etuvbieron a la temperatura del baño durante 18 horae de 170° C.Despuyée de retirar todas las partes
volátiles al alto vasio el residuo se sromatografio en gel de silice con una mezcla de acetato de etilo y hewxano . Después de la cristalización se obtuvieron de una mezsla de éter diisopropilo y asetona 56.04 g de 46a. P.F. 217-217.5 ° C (a)D20 =-219.8° (CHC13; s=0.495) 1H-NMR-(CDC13) : d=0.94ppm (s, 3H,H-18 ) ; 2.30 (s,3H, H-21); 3.79 (S, 3H, 3-OCH3);4.99 y 5.76 (2d,J=8 Hz , H-15, H-16); 6.31 y 6.40 (2d, J=6Hz,sada uno 1H, H-171 y H-172) ; 6.66 (d, J=3Hz , 1H, H-4);6.72(dd,J=9.3Hz ,lH,m H-2)7.18 (d,J=9Hz , 1H,H-1 ) b) ldbeta , 16 beta- dihidro - 3-metoxi(l,3) dioxolo (4' ,5 15: 16) -etano -19-norpregna-l, 3, 5(10) -trien- 2 ',20 -diona 56 g del sompuesto dessrito en el ejemplo 46a reassionan por los métodos deecritos en el ejemplo 12a. Se obtienen 56 cj del producto 46b P.F. 223-224° C (a)D20 = - 111.2° (CHC13; C=0.515) 1H-NMR (CDC13): d= 0.94ppm (8, 3H,H-18) ;2.20(s, 3H,H-21 ) ;3.78 (e,3H, 3-OCH3); 4.68 y 5.48 (2dd,J=1.5 y 9Hz , sada uno 1H, H-171 y H-172); 6.64 (d,J=3 HZ,1H, H-4); 6.73 (dd,J=9.3 Hz , 1H, H-2); 7.19 (d,J=9 HZ, 1H, H-l) C) I5alfa,l6 alfa-dihidroxi -3-metoxi -14,17- etano- 19 -norpregma-l,3,5(l?)- trien -20 -on 50 g del sompueeto deesrito ene 1 ejemplo 46b se calientan a la ebullición en una mezcla de 250 ml de metanol, 500 ml de tetrahidrofurano y 150 ral de agua durante 6 horas. Despuée del retiro del eolvente se vierte sobre 2 litros de agua con hielo , se succiona y el pastel del filtro se lava con 1 litro de agua. Se obteienen 45.80 g del producto 46clH-NgMR (CDC13); d=0.91ppm (s, 3H, H-18); 2.18(s,3H, H-21) 3.78 (s,3H, 3-OCH3)3.84-3.93 y 4.62-4.71 (2m, cada uno 1H, H-171 5 y H-172) 6.63 (d,J=3Hz, lH,H-4); 6.72 (dd, J=9.3 Hz , 1H ,H~ 2); 7.21 (d, J=9Hz,lH,H-l)d)3-metoxi-14,17-etano-l9 norpregana-l ,3,5(10) 15-tetraeno-20-ona 45.7 g del corapueeto descrito en el ejemplo 46 s se disuelven en 1.5 litro de dislorometano y se mezsla a 0°C son 150 ml
de ortoformiato de trimetilo asi somo 6 g de sulfonato de
T. paraptoluol de piridinio. Despuée de 6 horae a la temperatura ambiente se filtra por una solumna de gel de silise y si extrasta. El residuo evaporado final se resibe en 1 litro de anhidrido asetico y se calienta a la ebullición durante 5
horas. Despuee de consentrarse se distribuye el residuo entre la solusión sonsentrada de hidrogeno de sodio y dislorometano. Después del lavado de la fase orgánisa son eolusión de eal de socina sonsentrada , se sesa sobre C?* sulfato de eodio, se filtra y se extrasta en gel de silise
son una mezsla de asetato de etilo y hexano para la sromotografia. Se obtiene 6.75 g de 46d. Todas las frassiones polares de la sromatografia se unen y se sonsentran.El residuo se salienta a la ebullisión son 20 g de sarbonato de potasio en 800ml de metanol durante 3 horas yse vierte en 2
litroe de agua helada, ee eussiona y elpastel de filtro de lava con 0.5 litros de agua. Se obtienen 27.5 g del compuesto descrito en el ejemplo 46c, de donde por el método del ejemplo 46d ee obtiene 4.50 g del producto 4?d. (a)D20 = +0.5°(CHC13; s==0.505) 5 lH-NgMR (CDC13): d= 0.91 ppm (s,3H, H-18); 2.23 (S,3H,H-21); 3.79(e,3H, 3-OCH3); 6.22 y 6.13 (2d,J=6HZ ra sada uno 1H,H-15 y H-16); 6.66(d,J=3Hz,lH,H-4); 6.73 (dd, J=9.3 HZ ,1H, H-2) 7.21 (d,J=9Hz ,1H, H-l) e(20,20- (l,2-etanodiilbie(oxi) )-3-metoxi -14, 17-etano -19- 10 norpregna-2,5(l0) 15-tríeno
'} 4.5 g delsompueeto deecrito en el ejemplo 46d reaccionan por loe metodoe deecritoe en eloe ejemploe ls y Id. Se obtienen 5.33 g de producto 46e en bruto. 1H-NMR (CDC13): d= 0.93ppm )s,3H,H-18); 2.20)s,3H, H-21); 15 5.85 (e ancho , 1H, H-4) 6.05 y 6.19 (2d, J= 6Hz , cada uno 1H, H-15 y H-16) EJEMPLO 47 14,17-etano -19-norpregna-4,6,l5-trien-3 ,20 diona Atr 1,2 g del compueeto descrito en el ejemplo 46f reaccionan 20 según los métodos delejemplo 2a y del 2b. Se obtienen 0.54 g delproducto 47. P.F. 138- 140° C (a)D 20 =-28.7° (CHC13 s==0.480) lH-NgMR CDC13) d=0.94 ppm (e,3H, H-18) 2.21 (S,3H, H-21);5.79 25 (s ansho , 1H, H-4) 6.14 a 6.34(m, 4H, H-6 y H-7 y H-15 y H- 16) EJEMPLO 48 14,17-etano -19 -norpregna - 4 ,9,15-trien-3.20 diona 3.33 g del compueeto deecrito en el ejemplo 46 e reassionan 5 según loe ejemploe 8s y 4b. Se obteienen 1.08 g del produsto
48 (a) D20= -272.4° (CHC13) s=0.475) 1H- NMR (CDC13) d=1.01ppm (e, 1H,H-18) 2.21 (s,3H, H-21) 5.70
(S ansho , 1H, H-4) 6.06 y 6.23 (2d, J=6HZ ,2H, H-15 H-16) 10 EJEMPLO 49 ^ 21 -Hidroxi-14, 17 etano-19-norpregana -4,9,15-trien-3,20 - diona) : d=0.98 ppm(s,3H, H-18); 1.32(S,3H, H-21);3.56 (s, 3H, 3- OCH3); 3.93-4.07(ra,4H,20- OCH2CHO) ;4.65 (s ansho ,1H, H-2) 15 5.g4 y 603(2d, J=6 Hz , cada uno 1H, H-15 y H-16) f) 14,17-etano -19-norpregna -4,5-dien-3,20-diona 2.0 g del compuesto descrito en el ejemplo 46e reacsionan según los métodos del ejemplo le. Se obtienen 1.32 g de 46
*. sr mg en bruto. 20 P.F 131-133° C (a) D20 = +32.° (CHCl3; s= 0.505) 1H -NMR (CDC13). a) 3 , 3-[ l , 2-etandilbis ( oxi) ] -14 , 17-etano-19-norpregna- 5 ( 10 ) , 9 ( ll ) , l5-trien-20-ona 1.0 g del sompuesto dessrito en el ejemplo 48) se 25 hasen reassionar de asuerdo son el método deesrito en el ejemplo le). Se obtienen 0.29 g de 49a), aeí como 0.7 g del correepondiente 3 ,20-biecetalo. RMN-XH (CDC13): d=0.82 ppm (s, 3H, H-18); 2.22 (s, 3H, H-21); 4.00 (S, 4H, 3-0CH2CH20-) , 5.51 (s ancho , 1H, H-ll); 6.04 y 5 6.22 (2d, J=6HZ, 2H, H-15 y H-16) b) 21-hidroxi-14 , 17-etano-19-norepregna-4 , 9 , 15-trien-3 , 20- diona 0.28 g del compuesto descrito en el ejemplo 49a se hacen reaccionar de acuerdo con los métodos descritos en los 10 ejemplos 5c), 5d) , le) y 5g) . Se obtienen 11 mg de 49b). *, RMN-XH (CDC13): d=1.00 ppm (s, 3H, H-18); 4.33 y 4.42 (2d, J=20Hz, 2H, H-21); 5.70 (s ancho, lH-h-4); 6.12 y 6.15 (2d, J=6HZ, 2H, H-15 y H-16) Ejemplo 50 15 2i-metil-14.17-etano-190norepresna-4.15-dien-3.20-diona a) 20 , 20-[1 , 2-etanodilbis(oxi) ]-21-metil-14 ,17-etano-19- norpregna-4 , 15-dien-3-ona 6.6 g del compueeto descrito en el ejemplo 46d) se hacen reaccionar de acuerdo con los metodoe deecptos en loe
ejemploe 7a), 8a(, Id) y 8c). Se obtienen 0.605 g de 50a), asi como 3.70 g 20,20-[i ,2-etandilbis(oxi) ]-21-metil-l4,17- etano-19-norpregna-5( 10) , 15-dien-3-ona. RMN-XH (CDC13) para el compuesto : d=l.00 ppm (s, 3H, H-18); 4.33 y 4.42 (2d, J=20Hz, 2H, H-21); 5.70 (e ansho, lH-h-4); 25 6.12 y 6.15 (2d, J=6Hz , 2H, H-15 y H-16) RgMN-xH (CDC13) para 20,20-[l,2-etandilbie(oxi) ]-21-metil- 14,17-etano-19-norpregna-5(10) ,15-dien-3-ona; d=0.94 ppm
(t, J= 7Hz, 3H, H-22); 0.96 (e, 3H, H-18); 2.70 y 2.80 (2d,
J=20HZ, 2H, H-4); 3.96-4.14 (m, 4H, 20-OCH2CH20-) ; 5.94 y 6.01 5 (2d, J=6HZ, 2H, H-15 y H-16). b) 21-metil-14 , l7-etano--l9-norepgna-4 , l5-dien-3 , 20-diona 142 mg del sompueeto deesrito en el ejemplo 50a) ee hasen reasisonar de asuerdo son el método deesrito en el ejemplo le). Se obtienen 127 g de 50b). 10 P.f.: 140-141 °C [a]D2°=+25.4° (CHC13; s=0.495) * PJQí XH (CDC13): d=0.90 ppm (e, 3H, H-18); 1.07 (t, J=7Hz , 3H,
H-22); 5.85 (8 ansho, 1H, H-4); 6.05 y 6.20 (2d, J=6HZ, 2H,
H-15 y H-16) Ejemplo 51 15 21-metil-14.17-etano-19-norpresna-4.6-15-trien-3.20-diona 3.7 g 20,20-[l,2-etandilbis(oxi) ]-21-metil-14,17- etano-l9-norepregna-5(10) ,15-dien-3-ona del ejemplo 50a) se hasen reassionar de asuerdo son los métodos dessritoe en los
-*•-* ejemplos 4b) y le). Se obtienen 2.1 g de 52). 20 RMN XH (CDC13): d=1.00 ppm (s, 3H, H-18); 1.08 (t, J=7Hz, 3H,
H-22); 5.70 (8 ansho, 1H, H-4); 6.06 y 6.24 (2d, J=6HZ, 2H,
H-15 y H-16) Ejemplo 53 y 54 5_U (21R.-21-hidroxi-21-metil-14.l7-etano-l9-norpreana- 25 4.9.15-trien-3.20-diona 54: C 21S^-2l-hidroxi-21-metil-l4.17-etano-19-norpreana- 4.9.15-trien-3.20-diona 1.72 g del sompueeto dessrito en el ejemplo 52 se hasen reasisonar de asuerdo son los métodos dessritos en los 5 ejemploe 9a), 5s), 5d), le) y 5g) . Se obtienen 198 mg 53) y 250 mg de 54) . 53: [a]D20=+218.4° (CHC13; s=0.515) RMN XH (CDC13): d=0.98 ppm (e, 3H, H-18); 1.38 (d, J=7Hz , 3H, H-22); 4.41 a 4.52 (m, 1H, H-21); 5.71 (e ansho, 1H, H-4);
6.10 y 6.18 (2d, J=6HZ, 2H, H-15 y H-16). •f Ejemplo 55 16-metil-14.17-etano-19-norepregna-4.15-dien-3.20-diona a) Eeter de metilo de ácido 3-metoxi-20-oxo-14,17-eteno-19- norpregna-l ,3,5(10), 15-tetraen-l6-sarboxíliso 15 20 g del compuesto descrito en el ejemplo la), 20 ml de ester de metilo de ácido propionico y 50mg de hidroquinona se mantienen en un tubo serrado bajo argón 34 horas a 110°C de la temperatura del baño. Después de enfriar.
**w La separasion de las partes húmedas y la sromatografia del
residuo en gel de silise son una mezsla de asetato de eitlo y hexano ee obtienen 13.66 g de 55a). P.f. 149-149.5°C [a]D0=-8.3° (CHCl3; s=0.505) RMN XH (CDC13): d = 1.30 ppm (8, 3H, H-18); 2.28 (s, 3H, H- 21); 3.73 y 3.78 (2e, sada una 3H, 30ICH3 y C02CH3); 6.65 (d,
J=3HZ, 1H,. H-4); 6.73 (dd, J=9 HZ y 3 Hz , 1H, H-2); 6.76 y 7.02 (2d, J=6Hz, cada uno 1H, H-171 y H-172) ; 7.20 (d, J-9HZ , 1H, H-l); 7.58 (S, 1H, H-15). b) ester de metilo de ácido 20,20-[l, 2-etandilbis(oxi]-3-metoxi-14 , 17-eteno-19-norepregna-l ,3 ,5(10) , 15-tetraen-16-carboxilico 10.83 g del compuesto descrito en el ejemplo 55a) se hacen reacsionar de asuerdo son los métodos dessritos en el ejemplo ls). Se obtienen 11.46 g de 55b). P.f. 147-147.5 °C [a]D2°=-14.7° (CHC13; s=0.530) gRMN XH (CDC13): d = 1.28 ppm (s, 3H, H-18); 1.55 (s, 3H, H-21); 3.73 y 3.78 (2s, cada una 3H, 3-0CH3 y C02CH3); 3.95 a
4.11 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-) 6.64 (d, J=3Hz , 1H, . H-4); 6.72
(dd, J=9 Hz y 3 Hz, 1H, H-2); 6.67 y 6.80 (2d, J=6Hz , cada uno 1H, H-171 y H-172); 7.21 (d, J-9Hz, 1H, H-l); 7.50 (s, 1H, H-15). s) Ester de metilo de ásido 20,20-[l,2-etandilbis(oxi) ]-3~ metoxi-14 , 17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10), 15-tetraen-16-sarboxiliso 2.50 g del sompuesto dessrito en* el ejemplo 55b) se hidratan en 100 mg de paladio sobre sarbon (10%) en una mezsla de 250 ml de metanol y 250 ml de asetato de etilo a la presión normal, hasta que se haya tomado 1 equivalente de hidrogeno. Después de filtrar el satalizador, extrastar y sromatografia en gel de silise son una mezsla de asetato dé etilo y hexano se obtienen 1.99 g de 55c).
RMN XH (CDC13): d = 0.97 ppm (s, 3H, H-18); 1.55 (e, 3H, H-21); 3.73 y 3.78 (2e, cada una 3H, 3-OCH3 y C02CH3); 3.90 a 4.06 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-) 6.64 (d, J=3HZ , 1H,. H-4); 6.72 (dd, J=9 Hz y 3 Hz, 1H, H-2); 6.92 (s, 1H, H-15); 7.21 (d, J-9HZ, 1H, H-l); d) 20 , 20- [ 1 , 2-etanodilbie ( oxi ) ] -3-metoxi-14 , 17-etano-19-noreprgna-l ,3,5(10), 15-tetraen-l6-metanol 2.52 g del compuesto descrito en el ejemplo 55c), disueltoe en 40 ml de tetrahidrofurano se mezclan con 157 mg de cloruro de zinc. A -78 'c se agregan por goteo 24 ml de una eolucion 1.2M de hidruro de diieobutilaluminio en tolueno. A continuasion ee deja 3.5 horae a esa temperatura, se mezsla son agua, se sofosa y ee extrae son asetato de etilo, la fase organisa se lava son solusion sonsentrada de sloruro de sodio se sesa sobre sulfato de osdio, se filtra y se extrasta. Deepues de la sromatografia sobre gel de silise son una raezsla de asetato de etilo y hexano se obtienen l.46g 55d) . RMN XH (CDC13): d = 0.98 ppm (s, 3H, H-18); 1.39 (e, 3H, H-21); 3.24 a 3.32 (m, 1H, 16-CH2) ; 3.78 (s, 3H, 3-OCH3) ; 3.94 a 4.13 (m, 4H, 20-OCH2CH:.O-) 4.18 a 4.26 (m, 1H, 16-CH2) 6.00 (s, ansho, 1H, H-15); 6.64 (d, J= 3 Hz, 1H, H-4); 6.71 (dd, J=9 y 3 HZ, 1H, H-2); 7.20 (d, J=9Hz , 1H, H-l) e) l6-[ (asetiloxi)metil]-20,20-[l,2-etandilbie(oxi) ]-3-metoxi-14 , 17-etno-19-norepregna-l , 3,5(10), 15-tetraeno 1.475 g del sompueets dessrito ene 1 ejemplo 55d) en 60 ml de piridina se combinan a 0°C por goteo con 1.3 ml de cloruro de acetilo. Después de 1.5 horas a la temperatura ambiente se vierte sobre solución concentrada de hidrocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava secuensialmente son solusion soncentrada de hidrocarbonato de sodio y solución de sal común, se seca sobre sulfato de osdio, se filtra y se extracta. Se obtienen 1.85g de 55e) crudo. RMN XH (CDC13): d = 0.97 ppra (s, 3H, H-18); 1.33 (s, 3H, H-21); 2.09 (S, 3H, acetato); 3.77 (s, 3H, 3-OCH3); 3.92 a 4.12 (m, 4H, 20-OCH2CH20-) 4.74 y 4.82 (2d, J=l .5 y 20 Hz , cada una
1H, 16-CH2); 5.95 (s ancho, 1H, H-15); 6.64 (d, J=3HZ, 1H, H- 4); 6.72 (dd, J=9 y 3 HZ, 1H, H-2); 7.20 (d, J=9HZ, 1H, H-l) f) 16-raetil-14 , 17-etano--19-norepregna-4 , 15-dien-3 , 20-diona 1.73 g de 55e) crudo se hacen reaccionar de acuerdo con los métodos descritos en los ejemploe Id) y le). Se obtienen 34 mg de 55f) y 92 mg del compueeto deecrito en el ejemplo 31b. RMN XH (CDC13): d = 0.96 ppm (s, 3H, H-18); 1.77 (s ansho, 3H, 16-CH3); 2.17 (s, 3H, H-21); 5.62 (s ansho, 1H, H-15); 5.84 (s ansho, 1H, H-4). Ejemplo 56 15B.16a-dimetil-14.17-eteno-19-norepp:n-4-en-3.20-diona a) Ester de metilo de ásido 20,20-[l,2-etandilbis(oxi) ]-3-metoxi-15ß-metil-14 , 17-eteno-l9-norepregna-l ,3,5(10)-trien- 16a-sarboxíliso A 30.47 g de yoduro de sobre (I) en 420 ml de éter de dietilo ee gotean a 0°C 200 ml de una eolusion 1.6M de metillitio en éter de dietilo. Deepues de 30 minutos a esa 5 temperatura se diluye son 500 ml de tetrahidrofurano. Después de enfriar a 50°C se gotean 7.0 g del sompuesto dessrito en ele jemplo 55b) en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de salentar a 0°C se deja 4 horas a esa temperatura. Después de la adision de solusion concentrada de cloruro de amonio a - 10 20 °C se divide entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lava secuensialmente son eolusion de amoniaso, agua y eolusion sonsentrada de eal somun. se sesa eobre sulfato de sodio, se filtra, extrasta y el residuo se sromatografia en gel de silise son una mezsla de asetato de
etilo y hexano. Se obtienen 5.47 g de 56a). RMN XH (CDC13): d = 1.18 ppm (d. J=7HZ . 3H, 15-CH3); 1.20 (s, 3H, H-18); 1.30 (8, 3H, H-21); 3.14 (d, J=5 Hz , 1H, H-16); 3.62 (S, 3H, COzCH3); 3.78 (e, 3H, 3-OCH3) ; 3.79 a 4.13 (m, fe 4H, 20-OCH2CH20-) 5.98 y 6.30 (2d, J=6 Hz sada una 1H, H-171
y H-172); 6.64 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6.72 (dd, J=9 y 3 Hz , 1H, H-2); 7.20 (d, J=9HZ, 1H, H-l). b) 15B, 16a-dimetil-14 , 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona 2.0 g del sompueeto deesrito en el ejemplo 56a) ee hasen reassionar de asuerdo conlqe métodos descritoe en los
ejemplos 28c, 34a, 34b, Id) y le). Se obtienen 303 mg de 56b) . [a]D20=+99.8° (CHC13; s=0.510) RMN XH (CDC13): d = 0.88 y 1.05 ppm (2d, J=7 Hz , sada una 3H, 15-Ch3 y 16-CH3); 1.04 (8, 3H, H-18); 2.14 (s, 3H, H-21); 5 5.85 (s ansho, 1H, H-4); 6.01 y 6.20 (2d, J=6Hz, sada uno 1H, H-171 y H-172) . Ejemplo 57 15B .16a-dimetil-14.17-etano-ig-norpresn-4-en-3.20-diona 1.48g del sompmesto deesrito en el ejemplo 56a) ee
hasen reassionar de asuerdo son loe raetodoe dessritoe en los ejemploe 28 s), 34a), 34b), 55s) , Id) y le). Se obtienen 223 mg de 57) . P.f.: 212-214°C [a]D20=+21.1°(CHCl3; s=0.505) RMN XH (CDC13): d = 0.g7 y 1.01 ppm (2d, J=7 Hz , sada una 3H, 15 15-CH3 y 16-CH3); 1.08 (s, 3H, H-18); 2.09 (s, 3H, H-21); 5.85 (s ansho, 1H, H-4) Ejemplo 58 2 • .5 ' .15ß .16ß-tetrahidrofuror 3 ' .4 ' .15.161-14.17-eteno-19-?**> nprepregn-4-en-3 , ZQ-dipna. 20 a) 15ß,16ß-dihidro-3-metoxi[2H,5H]furo{3/ ,4 ',15,16]-14,17- eteno-19-norepgna-l ,35(10)-trien-2 ' , 5/ , 20-triona 10.0 g del sompuesto dessrito en el ejemplo la) y 10.0 g de anhidrido de asido maleiso se agitan durante 18 horas bajo arogon a 95°C. Después de separar el anhidrido de 25 asido maleinso exsesivo al alto vasio el residuo se cristaliza desde éter de diisopropilo. Se obtienen 9.8 g de 58a) . P.f.: 186-187°C (descomposición) [a]D2°=+197.0° (CHC13; c=0.500) 5 gRMN XH (CDC13): d = 1.00 (s, 3H, H-18); 2.35 (e, 3H, H-21); 3.57 y 4.47 (d, J=8 Hz , cada una 1H, H-15 y H-16); 3.79 (s, 3H, 3-0CH3); 6.41 y 6.49 (2d, J=6 Hz cada una 1H, H-171 y H- 172); 6.66 (d, J=3HZ, 1H, H-4); 6.73 (dd, J=9 y 3 Hz , 1H, H- 2); 7.18 (d, J=9HZ, 1H, H-l). 10 b) 20,20-[l,2-etandilbis(oxi) ]-l4,17-eteno-19-norprgna- i 1,35(10)-trien-15a , 16a-dimetanol •f 5.45 g del compuestodeecrito en el ejemplo 58a) se reaccionan de acuerdo con los metodosdados en los ejemplos 34d), 7c), le) y 28c). Se obtienen 4.13 g de 58b) crudo. 15 RMN XH (CDC13): d = 1.01 ppm (s, 3H, H-18); 1.42 (s, 3H, H- 21); 3.48 a 3.58 y 3.60 a 3.69 (2m, cada una 1H, C02CH3); 3.78 (8, 3H, 3-OCH3); 3.93 a 4.10 (m, 6H,CH20H y 20-OCH2CH2O-) 5.96 y 6.04 (2d, J=6 Hz cada una 1H, H-171 y H-172); 6.63 (d, fe J=3Hz, 1H, H-4); 6.72 (dd, J=9 y 3 Hz , 1H, H-2); 7.19 (d,
J=9HZ, 1H, H-l). c) 20,20-[l,2-etandilbie(oxi) ]-3-metoxi-2 ,5' ,15ß,16ß- tetrahidrofuro[ 3',4':15,16]-14, 17 -eteno- 19-norpregna- l,3,5(10)-trieno. 4.1 g del sompuesto dessrito en el ejemplo 58 b se
enfrian en una mezsla de 70 ml de dislorometano y 14 ml de piridina a 0°C y se sombinan por goteo son un total de 3.34 ml de sloruro de asido metansulfóniso. Despuee de 3 horae de agitasión a la temperatura ambiente ee mezsla son eolusion sonsentrada de hidrosarbonato de eodio. Depues de 20 minutos se divide entre agua y asetato de etilo, la fase organisa se lava son solusion sonsentrada de hidrosarbonato de osdio y solusion de sal somun, se sesa sobre eulfato de eodio, ee filtra, se extrasta y se sromatografia en gel de silise son una mezsla de asetato de etilo y hexano. Se obtienen 0.81 cj de 58s) . P.f.: 148-150°C [a]D2O=+135.0° (CHC13; s=0.480) RMN XH (CDC13): d = 1.19 (s, 3H, H-18); 1.30 (s, 3H, H-21); 3.34 a 3.83 (m, 4H, 15-CH2 y 16-Ch2) ; 3.79 (s, 3H, 3-OCH3); 3.85 y 4.08 (m, 4H, 20-OCH2CH20) ; 6.12 y 6.18 (2d, J=6 Hz sada una 1H, H-171 y H-172); 6.63 (d, J=3Hz , 1H, H-4); 6.72 (dd, J=9 y 3 HZ, 1H, H-2); 7.21 (d, J=9Hz , 1H, H-l). d) 2 ' , 5 ' , I5ß, 16ß-tetrahidrofuro[ 3 ' , 4 * , 15 , 16 ]-14 , 17-eteno-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona 0.41 g del sompuesto dessrito en el ejemplo 58s) se reassionan de asuerdo son los métodos dados en los ejemplos Id) y le). Se obtienen 0.23 g de 58d) . P.f.: 163.5-165 °C [a]D2C,=+149.8° (CHC13; s=0.485) PJÍN XH (CDC13): d = 1.08 (s, 3H, H-18); 2.17 (s, 3H, H-21); 3.33 a 3.46 y 3.60 a 3.76 (2m, sada una 2H, 15-CH2 y 16-Ch2) ; 5.88 (e ansho 1H, H-4); 6.21 y 6.27 (2d, J=6 Hz sada una 1H, H-171 y H-172) Ejemplo 59 2 ' .5 ' .15B . l6ß-tetrahidrofuro r 3 ' .4 ' : 15.161 -14.17-etano-l9-norepresn-4-en-3 , 20-diona 0.4 g del sompuesto dessrito en ele jemplo 58 s) se reascionan de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos 55c, Id y le). Se obtienen 0.234 g de 59). P.f.: 187-189°C [a]D2°=+ 79.8°(CHC13; c=0.520) Ejemplo 60 14.17-etano-18a-19-norepresna-4. l5-dien-3.20-diona a) 3-metoxi-14,l7-etano-18a-homo-19-norpregna-l,3,5(l0) ,15-tetraen-20-ona 34.0 h de 3 -metoxi- 15 -me ti l-l 8a-homoestra=1.3.5(l?) ,15-tetraen-l7-ona (ver DE 3710728 Al) ee combinan de acerdo con loe metodoe dados en los ejemplos 38a, la), 58a), y 18a) y a continuación se reaccionan con lejia de sodio 2N en tetrahidrofurano. 2.0 g del acido dicarboxíliso formado se disuelven en 20 ml de piridina comoprodustosrudo, ee sombinan son 2.2 g de tetrasetato de plomo y ee salienta durante 10 horas a 70°C. A sontinuasion se vierte la mezsla de reassion son ásido slorhidriso 4N. El presipitado se filtra y ee sormatografia en gel de silise son una mezsla de n-hexano y asetato de etilo. Se obtienen 90 mg de 60a). RMN XH (CDC13): d = 0.62 ppm (t,J=7 Hz , 3H, H-18a) ; 2.25 (s, 3H, H-21); 3.78 (s, 3H, 3-0CH3) 6.10 y 6.26 (2d, J=6Hz, sada una 1H, H-15 y H-16); 6.65 (d, J=3 HZ, 1H, H-4); 6.72 (dd, J=g HZ, 1H, H-2); 7.19 (d, J=9HZ, 1H, H-l) b) 14 , 17-etano-18a-homo-ig-norpregna-4 , 15-dien-3 , 20-diona 115 mg del sompuesto dessrito en 60a) se hasen. reassionar de asuerdo son los métodos dessritoe en los ejemploe ls), id) y le). Se obtienen 18 mg de 60b). RMN XH (CDC13): d = 0.63 ppm (t,J=7 Hz , 3H, H-18a); 2.23 (8, 3H, H-21); 5.86 (s ansho, 1H, H-4) 6.03 y 6.24 (2d, J=5Hz , sada una 1H, H-15 y H-16).
Claims (7)
- REIVINDICACIONES 1.- Esteroides punteados 14, 17-C2 de la fórmula general (I) (D en donde representa R3 un átomo de oxígeno , el grupo hidroximino o dos átomos de hidrógeno; R6 un átomo de hidrógeno, flúor, sloro o bromo o un resto alquilo o ß son Cx -C4, donde R6' y R7 representan un átomo de hidrógeno, pero también R6 un átomo de hidrógeno, flúor, sloro o bromo o un resto alquilo Cr - C4 donde R6' y R7 representan un enlase somún adicional; R7 un resto alquilo en o ß donde entonces R6 y R6' son átomos de hidrógeno, o también R6 y R7 conjuntamente un grupo metileno permanente o ß y R6' un átomo de hidrógeno o R6 y R6' conjuntamente un grupo etileno o metileno y R7 un átomo de hidrógeno Rg y RIO cada vez un átomo de hidrógeno o un enlace común; Rll y R12 cada uno un átomo de hidrógeno o un enlace común R13 un grupo metilo o etilo R15 un átomo de hidrógeno o un resto alquilo Cx -C3 o un resto alquilo C2-C« o conjuntamente un grupo alideno Cx-C3 R15 y E16 un enlace común asi como R16' un átomo de hidrógeno o un resto alquilo Cx-C3 R15 y R16 conjuntamente un anillo de la fórmula parcial en donde n=l y 2 y X es un grupo metileno o un átomo de oxígeno así como R16' un átomo de hidrógeno; R17' un átomo de hidrógeno o un resto alquilo Ci-Cj, R172 un resto alquilo C,.-C3 0 un resto alquenilo C2-C4 R17' y Rl7a cada vez un átomo de hidrógeno o un enlace permanente; R21 un átomo de hidrógeno o un resto alquilo cl- C3, K21, un átomo de hidrógeno un resto alquilo cx- C3 o un grupo hidroxi, exceptuando la combinación 14,17 -etano-ig-nopregn-4-en-3 , 20-diona . 2.- Compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación l, caracterizados porque R113 es un átomo de oxígeno o dos átomos de hidrógeno. 3. - Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, carasterizado porque Rß es un átomo de hidrogeno o un radisal alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono en posición o ß, cuando R6' y R7 repreeentan átomos de hidrogeno. 4.- Compuestos de la formula general I de acuerdo son la reivindisasion 1, sarasterizados porque R6ee un tomo de hidrogeno, sloro o bromo o un radisal alquilo son de l a 4 atomoe de carbono, cuando R6' y R7 representan un enlace conjunto adicional. 5.- Compuestos de la formula general I de acuerdo son la reivinsasion 1, saracteruzados porque R16 y R16' eon cada una un átomo de hidrogeno, un grupo metilo o uno de los dos subtituyentes un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono vinilo y el otro de esos substituyentes e un átomo dfe hidrogeno o ambos substituyentes son un grupo alquilideno con de 1 a 3 átomos de carbono. 6.- Compuestos de la formula general I de acuerdo con la reivindicasión 1, sarasterizada porque RX7X es un átomo de hidrogeno o un radisal alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono y R172 un átomo de hidrogeno, un radical alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono o un radical alquenilo con de 2 a 4 átomos de carbono y porque R171' y R172' representan cada una un átomo de hidrogeno o juntas un enlace adicional. 7.- Compuestoe de la formula general I de acuerdo con la reivindicasion 1, sarasterizada psrqe RH21 es un átomo de hidrogeno o un radisal alquilo son de 1 a 3 átomos de sarbono asi somo R1121' es un átomo de hidrogeno o un grupo hidroxi. 8.- Compuestos de la formula general I de asuerdo son la reivindisasion 1, sarasterizados porque el radisal alquilo R6, R7, R15, Rxß, R16', RX7X, R172, R2X y/o R21' es un radisal metilo o etilo. 9.- Compuestoe de la formula general I de asuerdo con la reivindicación 1, carácterizados porque el radical alquenilo con de 2 a 4 átomos de carbono esta por R16, Rx6' y/o R172 es un radical vinilo. 10.- Compuestos de la formula general I, de acuerdo con la reivindicasión 1, que son: 14 , 17-etano-ig-norpregna- , 9-dien-3 , 20-diona; 14 , l7-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 15-dien-3 , 20-diona; 14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6 , l5-trien-3 , 20-diona; 14 , 17-etano-ig-norpregna-4 , , l5-trien-3 ,20-diona; 21-metil-14,17-etano-ig-norpregn-4-en-3,20-diona; 21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregn-4 , g-dien-3 ,20-diona; 21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 21-metil-l4 , l7-etano-ig-norpregn-4 , l5-dien-3 , 20-diona ; 21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregn-4 , 9 , 15-trien-3 , 20-diona; 5 14 , l7-eteno-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona ; 14 , l7-eteno-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 14 , 17-eteno-19-norpregna-4 ,9-dien-3 ,20-diona; 21-raetil-l4 , l7-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 21-metil-l4 , l7-eteno-ig-norpregna- , 6-dien-3 , 20-diona; 10 21-metil-14 ,l7-eteno-ig-norpregna-4 , g-dien-3 , 20-diona; " 2l-metil-l4 , 17-eteno-ig-norpregna-4 , 9 , ll-trien-3 , 20-diona; 21-hidroxi-14 , l7-eteno-l.g-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 21-hidroxi-14 , 17-eteno-l -norpregna-4 , g-dien-3 , 20-diona ; 17x-metil-14 ,l7-eteno-ig-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 15 I7x-metil-14,l7-eteno-ig-norpregna-4 , 6-dien-3 ,20-diona; l72-metil-14, 17-eteno-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 172-metil-14 , 17-eteno-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 15B, 16a-dimetil-14 , 18-eteno-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona; f - 6-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona; 20 6-sloro-14 , 17-etano-ig-norpegna-4 , 6-dien-3 , 20-diona ; 6a-metil-14 ,17-etano-ig-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 6,21-dimetil-l4 , 17-eteno-ig-norpregna-4 ,6-dien-3 , 20-diona; 15B, 16a-dimetil-l4 , 17-eteno-19-norpregn-4 ,en-3 , 20-diona ; 25 6-sloro-21-metil-14 , 17-etano-i9-norpegna-4, 6-dien-3 ,20-diona; 16a-metil-14 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; 16a-metil-14 , 17-etano-19-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona; I6a-metil-14 , l7-etano-l9-norpregn-4 , g-dien-3 , 20-diona ; I6a, 21-dimetil-14 , 17-etano-ig-norpregn-4 , -dien-3 , 20-diona; 21-hidroxi-16a-metil-14 , !7-etano-l9-norpreg-4-en-3 , 20-diona; 16a-etil-l4 , 17-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona ; I6a-etenil-l4 , 17-etano-ig-norpregn-4-en-3 , 20-diona ; 16-metil-14 ,17-etano-19-norpregn-4 ,15-dien-3 ,20-diona; ( 17XR)-I7x-metil-14 , l7-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona; (17XS)-17x-metil-14 ,l7-etano-19-norpregn-4-en-3 ,20-diona; ( 17XR)-I7x-raetil-14,17-etano-19-norpregna-4 ,6-dien-3 , 20-diona; ( 17XS)-17x-metil-14, 17-etano-19-norpregna-4 ,6-dien-3 ,20-diona; ( 172R)-l72-metil-14 , 17-etano-ig-norpregn-4-en-3 , 20-diona ; (172R)-l72-metil-14,l7-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona; (l72R)-l72-metil-14,l7-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona; ( 172R) -172 , 2l-dimetil-l4 , 17-etano-l9-norpregna-4 , 6-dien-3 , 20-diona ; ( 172R) -172, 2l-dimetil-14 , !7-etano-l9-norpregna-4 , 9-dien-3 , 20-diona ; ( 172R) -172 , 21-dimetil-l4 , 17-etano-19-norpregna-4 , 9 , 11-trien- 3 , 20-diona ; 16-metilen-14 , 17-etano-l9-norpregn-4-en-3 , 20-diona l6-metilen-i4 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona l6-metilen-14 , 17-etano-l9-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona 21-hidroxi-14 , 17-etano-19-norpreg-4-en-3 , 20-diona ; 21-hidroxi-l4 , 17-etano-l9-norpregn-4 ,6-dien-3 , 20-diona 21-hidroxi-l4 , l7-etano-19-norpregn-4 , -dien-3 , 20-diona 2l-hidroxi-14 , 17-etano- 9-norpregn-4 , 9 , l5-trien-3 , 20-diona (21R)-21-hidroxi-21-metil-l4 , 17-etano-19-norpregn-4-en-3 , 20- 5 diona; (21S)-2l-hidroxi-21-metil-l4 , l7-etano-ig-norpregn-4-en-3 , 20- diona; (2lR)-21-hidroxi-21-metil-14 , 17-etano-19-norpregna-4 , 9-dien- 3,20-diona; 10 (21S)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-ig-norpregna-4,g-dien-" e 3,20-diona; (21R)-21-hidroxi-21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregna-4 , 6-dien- 3,20-diona; (21S)-21-hidroxi-21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregna-4 , 6-dien- 15 3,20-diona; ( 2IR) -21-hidroxi-21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregna-4 , 6 , 15- trien-3 , 20-diona; ( 21S)-2l-hidroxi-21-metil-14 , 17-etano-ig-norpregna-4 , 6 , 15- trien-3 , 20-diona; 20 14 , l7-etano-i8a-homo-ig-norpregn-4-en-3 , 20-diona 14 , 17-etano-l8a-homo-ig-norpregn-4 , 6-dien-3 , 20-diona 14 , 17-etano-l8a-homo-ig-norpregn-4 , 9-dien-3 , 20-diona 14 , 17-etano-l8a-homo-19-norpregn-4 , 15-dien-3 , 20-diona 2l-metil-14 , 17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3 , 20-diona 25 2l-metil-14 ,l7-etano-l8a-homo-19-norpregn-4 ,6-dien-3 ,20-diona 21-metil-14 , 17-etano-l8a-homo-ig-norpregn-4 , g-dien-3 , 20-diona (21R)-21-hidroxi-21-metil-14,l7-etano-l8a-homo-ig-norpregn-4-en-3 ,20-diona ( 21S) -21-hidroxi-2l-metil-l4 , l7-etano-l8a-homo-ig-norpregn-4-en-3,20-diona (21R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn- 4 , 6-dien-3 , 20-diona (21S)-21-hidroxi-21-metil-l4,l7-etano-18a-homo-19-norpregn~ 4 , 6-dien-3 , 20-diona (21R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4,9-dien-3,20-diona (21S)-2l-hidroxi-21-metil-l4,l7-etano-18a-homo-19-norpregn- 4 , 9-dien-3 , 20-diona. 11.- Preparados farmaséutisos que sontienen suando menos un sompuesto de la formula general I de asuerdo son la reivindisasion l asi como un portador farmaceutisamente aseptable. 12.- Uso de sompuestos de la formula general I de asuerdo son la reivindisasión 1 para la preparasión de medicamentos. 13.- Productos intermedios de la fórmula general II (ID en donde R13 = -C2H5; R17= hidrógeno , alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o R13 =CH3 R17 = alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono y R17-1 y R17-2 independientemente entre si hidrógeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono y R17-1' y R17-2' cada vez hidrógeno o conjuntamente un compuesto. 14.- Productos intermedios de la fórmula general III R17-1 y R17-2= independientemente uno del otro hidrógeno alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono R17-1' y R17-2' =cada vez hidrógeno o conjuntamente un compuesto 20 K= un grupo de protecsión setal R2X 15.- Produstoe intermedios de la formula general IV 25 en la cual Rlß= -COOalquilo en donde alquilo es un radical alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o -CH20H, o CHO o netileno, Rx7 x y R172 = independientemente entre si sirr.ifican hidrogeno, o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R17 x' y R172' = hidrógeno o juntas una unicn, K = un átomos de oxigeno o un grupo de prctession setalo, R2X = hidrogeno, alquilo con de l a 3 atcacs de carbono. 16.- Productos intermedios de la fcr ala general V F¥" en la cual R =—CH , —C2Hs , R15 y R1' = juntas signifisan un anillo de las forulas parsiales en lae cuales X y Y independientemente entre si significan un átomo de oxigeno o dos átomos de hidrogeno y R»=alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, o R15 y R16 significan cada una un grupo -OH o R15 y R16 juntas un enlace y RX7X y RX72 independientemente entre si hidrogeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, RX7X' y R172' cada una hidrogeno o juntas un enlace, K = un átomo de oxigeno o un grupo de progecsion setalo R2X = hidrogeno o alquilo son de 1 a 3 átomos de carbono. 17.- Productos intermedios de la formula general VI en la cual significan R = —CH3 , —C2HS R15 y R16 = sada una hidrogeno o juntas un enlase R15' = hidrogeno o alquilo son de 1 a 3 atoraos de sarbono RX6'=-COOalquilo, en donde alquilo es un radisal alquilo con de l a 4 átomos de carbono, o CH2?H o CHO, o un radical alquilo con de l a 3 átomos de carbono, RX7X y R172 independientemente entre si hidrogeno o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R171' y R172' cada una hidrogeno o juntas un enlace, K = un átomo de oxigeno o un grupo de progecsion setalo R21 = hidrogeno o alquilo son de 1 a 3 átomos de sarbono. 18.- Produstoe intermedios de la fórmula general III d€? asuerdo son la reivindicasión 14, sarasterizados porque K es un grupo l,2-etandilbis(oxi)- o 2, 2-dimetil-l, 3-propandilbie(oxi ) . ig.- Produstos intermedios de la fórmula general IV de asuerdo son la reivindisasion 15, sarasterizados porque suando K ee un grupo de protession setalo, es un grupo 1,2-etandilbie(oxi)- o 2, 2-dimetil-l, 3-propandilbis(oxi) . 20.- Produstos intermedios de la fórmula general V de asuerdo son la reivindisasion 16, sarasterizados porque suando K es un grpo de protession setalo, es un grupo 1,2-etandilbis(oxi)- o 2, 2-dimetil-l, 3-propandilbis(oxi ) . 21.- Produstos intermedios de la fórmula general VI de asuerdo son la reivindisasion 17, sarasterizados porgue cuando K es un grpo de protección cetalo, es un grupo 1,2-etandilbis(oxi)- o 2, 2-dimetil-l, 3-propandilbis(oxi ) . R E S U M E La invención se refiere a esteroides puenteados C2 14,17 de la fórmula general 1, en donde R representa un átomo de oxígeno, el grupo hidroxiamino o dos átomos de hidrógeno; R6 representa ya sea un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o " ^ bromo o un grupo alquilo C,-C4 en la posición a ó ß, R y R representan entonces átomos de hidrógeno; o alternativamente, R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C]-C4, R y R representan entonces un enlace adicional común; R representa un grupo alquilo C,-C4 en la posición a ó ß; R y R representan entonces átomoe de hidrógeno o alternativamente R y R juntos representan un grupo metileno en la posición a ó ß y R representa un átomo de hidrógeno; ó R y R juntos representan un grupo etileno o metileno y R 7 representa un átomo de hidrogeno; R9 y R10 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un enlace común; R y R representan cada uno un átomo de hidrógeno o un enlace común; R 13 representa un grupo meti.lo o eti.lo; R15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C,-C3; R1 y R1 independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C,-C3 ó un grupo alquenilo C2-C4 o juntos representan un grupo alquilideno Cx-C3 ; R y R representan un enlace común y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C,-C3 o alternativamente R15 y R16 juntos representan un anillo de la fórmula parcial (i) 5 mostrada, en la cual N=l y 2 y X representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno; y R representa un átomo de hidrógeno; R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C]-C3; Y R17 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C^C-. ó un grupo alquenilo C2-C4; R171 y R172 representan cada uno un 10 átomo de hidrógeno ó un €>nlace común; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C,-C3 y R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C,-C3 ó un grupo hidroxi. Los compuestos reivindicados no incluyen 14, 17-etano-19-norpregn-4- en-3,20-diona. Los nuevos compuestos a diferencia del no 15 reivindicado, muestran un alto nivel de actividad gestagénica rS\ aún después de administración peroral y son adecuados para uso en la producción de medicamentos. 20
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