MXPA97004742A - Compuestos con propiedades antagonistas de progesterona y anti-estrogeno para su uso combinado en la anticoncepcion femenina - Google Patents

Abstract

La presente invención describe el uso de cuando menos un compuesto con efecto antagónico de la progesterona (PA) y cuando menos un compuesto con efecto antiestrógeno (AE), en una dosis no inhibidora de la ovulación en una unidad de dosisúnica, para la preparación de un medicamento para la anticoncepción femenina.

Description

COMPUESTOS CON PROPIEDADES ANTAGONISTAS DE PROGESTERONA Y ANTI-ESTROGENO PARA SU USO COMBINADO EN LA ANTICONCEPCION FEMENINA. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de cuando menos un compuesto con antagonistas de progesterona (PA) y cuando menos un compuesto con efecto antiestrógenos (AE), en una dosificación no inhibidora de la ovulación en una unidad de dosis individual, para la preparación de medicamentos para la contracepción femenina. El medicamento preparado de acuerdo con la invención basa su efecto contraceptivo en la base de la inhibición de la receptividad, con lo cual se evita la nidación de un huevo fertilizado en las mucosas del útero, sin que se perturbe la ovulación o el ciclo. En todo el mundo el uso de anticonceptivos orales se ha convertido en un factor comercial , al cual no tiene objeciones. En especial bajo el aspecto del rápido crecimiento mundial se requiere un desarrollo continuo de los métodos para el control de la fertilidad hasta ahora usados. El uso de antagonistas de progesterona competentes en el control de la fertilidad femenina ha sido discutido desde hace algunos años tanto para diferentes especies animales como para humanos , como puede tomarse de las publicaciones mencionadas a continuación, en especial se presenta el uso de RU 486 ll-ß-[4-N,N-(dimetilamino)fenil ]- 17-ß-hidroxi-l7-a-propinil-estra-4 , 9 , 10-dien-2-ona : EP-A-0057115: Collins y cois. Bloqueo del aumento espontaneo de gonadotropina a medio ciclo en monos por RU 486: Un antagonista o agonista de la progesterona J.Cli.Metab. ,63, 1270-1276 (1986): Croxatto,H.B.M Salvatierra 1990 Uso cíclico de antigestagenos para el control de la fertilidad, 3er. Simposio internacional sobre Anticoncepcion, Heidelberg, junio 19-23, 1990; Danford y cois. , Potencial anticonceptivo de RU 486 por la inhibición de la ovulación, III. Observaciones preliminares con la administración semanal. Anticoncepción 40: 195-200 (1989); Kekkonen y cois. Lahteien aki P 1990 Interferencia con la ovulación por medio del tratamiento secuencia con la antiprogesterona RU 486 y progestina sintética. Fértil Estéril 53: 4747 [1990]. Puri et al . , Respuestas de las gónadas y la pituitaria al antagonista de progesterona ZK 98 299 durante la fase folicular del ciclo menstrual en monos capuchinos. Anticoncepción 19121:227-243 [1989]; Puri et al. Potencial anticonceptivo de un antagonista de progesterona ZK 98 734: Efectos sobre la foliculogenesis, ovulación y función el cuerpo amarillo en monos capuchinos. En Moidgal y cois (eds) (1990). El efecto contraceptivo de un antagonista de progesterona es condicionado por un lado por los efectos directos sobre el endometrio. Aquí hay que mencionar que la dosificación que muestra un efecto inhibidor de la ovulación depende fuertemente del antagonista de progesterona competente utilizado. En el caso de antagonistas de progesterona del tipo RU-486 se trata de compuestos poco disociados con un efecto inhibidor de la ovulaciones fuertemente marcado. En el caso de antagonistas de progesterona del tipo de onapriston se trata de compuestos específicos para el endometrio (fuertemente disociado), que inhiben la ovulación solo con fuertes dosificaciones. Un tratamiento crónico con ese tipo de antagonistas de progesterona conduce al retardo en el crecimiento del endometrio, sin perturbar el ciclo ovarial y menstrual. En el endometrio se llega a la degeneración de las glándulas endometriales y a un espesamiento del estro a, de tal forma que se evita la implantación de un huevo fertilizado (inhibición de la receptividad) . La clase de esteroides substituidos con llß-arilo o llß,l9-arileno se diferencia farmacológicamente de acuerdo con su fuerte efecto antagonista de progesterona o glucorticoides. Así puede RU 468 por un lado utilizarse para la interrupción del embarazo inducido terapéuticamente [la dosis abortiva humana en combinación con una prostaglandina es de 200-600 mg; EP-A- 0 139 608], por otro lado también sobre su efecto antagonista en el receptor de glucoroticoide para la terapia del síndrome de Cushing. Otra posibilidad del uso de antagonistas competentes de progesterona para el control de la fertilidad femenina, el llamado tratamiento "LH+2" , es propuesta por S ahn y cois. [El efecto de la administración de RU 486 durante la fase amarilla temprana en modelos de sangrado, parámetros hormonales y endometrio. Reproducción humana 5(4) : 402-408 [1990], en el cual al segundo días después del aumento de la hormona leutenisante [LH] en el ciclo menstrual de la mujer (esto es en general el día 14, 15 o 16) se administra una única dosis reductora de la ovulación de RU 486 [anticoncepción leuteal]. Un tratamiento con RU 486 en esa sección del ciclo menstrual no conduce a perturbaciones del ciclo. La aplicación de RU 486 en otras fases del ciclo dosificaciones por debajo de lmg/dia conduce a amenorrea o a sangrado irregular. Este procedimiento no tiene un significado practico, ya que la determinación temporal fácil y exacta del pico de LH siempre representa un problema. Glasier y cois. [Mifepristone (RU 486) comparado con estrógeno de alta dosis y progesterona para la anticoncepción de emergencia post-coital. The New England J. of Med. 237.: 1041-1044 (1992)] describe también el uso de RU 486 para la anticoncepción postcoital (anticoncepción postcoital de emergencia. El método muestra además de una alta efectividad una reducida extensión de efectos laterales. En un alto porcentaje de mujeres en este estudio se presento una extensión del ciclo. Ese efecto puede atribuirse al efecto antiovulatorio del RU 486. Además en WO 93/23020 se describe que los antagonistas de progesterona competentes pueden utilizarse en dosis que se encuentran en una dosis, que se encuentra tanto por debajo de la dosis abortiva como inhibidora de la ovulación. Ciertamente aquí en general se requiere una aplicación repetida y regular, para lograr el efecto deseado. Igualmente describe la EP-A 0 219 447, que efecto provoca la administración diaria de un antagonista de progesterona durante la fase folicular u opcionalmente también leuteal del ciclo femenino en un período de hasta 4 días en una dosis de 10-200 mg en relación al estado de diferenciación del endometrio. Las variaciones resultantes del endometrio se utilizan considerando el momento de nidación para la fertilización in vitro. Batista y cois. [Administración diaria del antagonista de progesterona RU 486 previene la implantación en cobayos en ciclo, Am.J.Obstet .Gynecol .165:82-86 (1991)] también se describe el uso de RU 486 para el control de la fertilidad femenina, el cual por la toma diaria, precoital y el ciclo completo, evita la nidación con una dosis inhibidora de la ovulación en cobayos. Kawano y cois. [Efecto de RU 486 sobre el metabolismo de glicógeno en el endometrio. Acta Obstétrica et Gynaecologica Japónica, 41:1507-1511 (1989)] se describe el influjo de RU 486 en una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal sobre el metabolismo del glucógeno, de tal forma que se perturba la implantación exitosa del huevo. La aplicación se realiza el día 2 o 4 del embarazo. El control hormonal de la implantación depende de la especie. En todos los maminefors hasta ahora estudiados es necesaria la presencia de progesterona ovarial para la implantación exitosa. En el caso de ratas y ratonas con ovariectomia postcoital , que se substituye con progesterona no se llega a la implantación sin la administración de estrógeno (Finn CA, Porter DG [1975] Implantatión of ova {capitulo 6] y Thecontrol of implantatión and thhe decidual reactión {Chapter 8]; en Finn CA and Porter (eds) The Uterus, Elk Science, London, págs. 57-73; 86-95). Si a esta especie animal se inyecta estrógeno, se llega inmediatamente a la implantación de los blastocitos (modelo de implantación retardada). Estas observaciones nos indican, que el estrógeno ovarial en la presencia de progesterona induce la implantación en el caso de roedores. Se sabia ya que en el caso de cobayos y primates los estrógenos ovariales no son esenciales para la implantación. En el caso de los cobayos, que.se ovariectomizan después del apareamiento, se realiza la implantación después de una substitución de progesterona (sin tratamiento adicional de estrógenos) (Deansley R [1972] Retarded embryonic development and pegnancy terminatión in ovariectomized giuinea pigs: prociesterone deficiency and decidual collapse; J. Reprod. Fert [1972] 28:241-247). Tanto los antiestrogernos como también los estrógenos en dosis altas inhiben la implantación en ratas y ratones (Martin L, Cox RJ, Emmens cw [1963] Further studies in the effects of strogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J. ZReprod Fértil 5:239-247; Singh MM Kamboj VP [1992] Fetal resoptión in rats treted with antiestrogen in relatión to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta endocrinol 126:44-50). El efecto inhibidor de la implantación del antiestrógeno con efectos parciales de estrógenos (Nafoxidina, Centcromano, Tamoxifen) se descibe también para cobayos (Wlsel MS, Datta JK, Saxena RN [1974] Int. J. Fértil 39:156-163). No es claro si el efecto inhibidor de la implantación de los antiestrógenos antes mencionados ha de atribuirse al efecto antagónico o agonista, ya que los estrógenos en altas dosis inhiben la implantación en los cobayos. El uso de antagonistas de estrógenos (Centdroman) para la contracepción en humanos también es descrita (Nuttyand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: Contraceptive efficat and safety profile. International COnference on Fertility Regulation, Noviembre 5-8, 1992 Bombay Indica. Prgramme and abstracts). Sin embargo en dosificaciones efectivas se presentaron efectos secundarios indeseables, que pueden atribuirse al efecto sistemico de los antafonistas de estrógenos. La deprivaxión de estrógenos que se presenta después del tratamiento prolongado con un antiestrógeno, limita cuando menos su uso regular para la anticoncepción. Finalmente se tiene a partir de DE-A 42 13 005 el uso de inhibidores de aromáticos para la prevención del embarazo en caso de primates hembras en edad reproductiva en una dosificación en la cual el ciclo menstrual de los primates hembras permanece esencialmente sin cambios. Los inhibidores de aromáticos bloquean la biosintesis de estogenos en su etapas etabolicas previas. La extensión absoluta de la dosis diaria requerida para el efecto anticonceptivo depende del tipo del inhibidor de aromáticos utilizado. Para el inhibidor de aromáticos altamente activos las dosis diarias se encuentran por lo regular entre 0.05 y aproximadamente 30 mg. En caso de inhibidores dearomaticos menos activos pueden las dosis diarias también ser mayores. La presente invención se propone la tarea de prepara run preparado para la anticoncepción endometrial (inhibición de la receptividad endometrica, aplicacionm postocital, "Pildora de necesidad"), la cual no presente los efectos laterales antes mencionados y que simultáneamente presente una mayor seguridad anticonceptiva que la aplicación separada de los componentes individuales correspondientes. Bajo "pildora de necesidad" debe entenderse un medicamento de administración oral que se toma preferentemente de forma única y precoiteal evita la concepción. Un agente de ese tipo preparado con el uso exclusivo de un antagonista competente de progesterona, no es descrito en la solicitud de patente alemana publicada P 44 38 820.9. Esa tarea se resuelve porque se utiliza cuando menos un compuesto con efecto antagonista de progesterona (PA) y cuando menos un compuesto con efecto antiestrógeno (AE), en dosis no inhibidora de la ovulación se utilizan en una unidad de dosis individual juntas para la preparación de medicamentos para la anticoncepción femenina. Ahora se encontró también que la combinación de un antagonista de progesterona y un antiestrógeno inhibe sinegisticamente la proliferación y diferenciación de endometrio, de tal forma que el efecto antiferil de los componentes individuales a la dosis corresondiente en la combinación no se aumente o que para lograr un efecto comparable al uso separado de los componentes individuales, pueden utilizarse en dosis menores correspondientes a la combinación. Ya son objeto de la EP-A 0 310 541 un agente que contiene cuando menos un compuesto con efecto antigestafeno y cuando menos un compuesto con efecto antiestrógeno, en especial para la inducción al parto y para interrumpir el embarazo asi como para el tratamiento de problemaslogicos asi como el uso de cuando menos un compuesto con efecto antigestageno y cuando menos un compuesto con efecto antiestrógeno para la preparación de medicamentos para las indicaciones dadas. Composiciones farmacéuticas para el control postcoital de la fertilidad, que contienen un antagonista de progesterona competente (antigestageno) asi como un bloqueador de la síntesis de progesterona y estrógeno, se describen en la patente de EU 4,670,426. Como representante típico de los antoganistas de progesterona competente a usar se tienen flocinolonacetonida, triamcinolonacetonida, esteroides con 16,17-acetalo cíclico con acetona y llß-[4-(di etilamino) fenil ]-17ß-hidroxi-17a:-( 1-propinil )esta-4 ,9-3-ona (RU 38 486) y derivados equivalente. El contenido típico se encuentra entre 20 y 50 mg. Como ejemplos de los bloqueadores de la sisntesis de progesterona y estrógeno pueden mencionarse aminoglutetimida, 4ß,l7a-dimetil-17ß-hidroxi-3-oxo-4 , 5-epoxi-5 -androstan-2a-carbonitrilo, 20 , 25-diazoclolesterol y con puestos con actividad equivalente y esto en un una dosis de 300 a 1000 mg. El uso de la composición debe realizarse de acuerdo con la patente de EU 4,660,426 lo mas pronto posible en el trascurso de las primeras semanas después del coito durante un periodo de 3 dias; lo mejor es que se extienda ei tratamiento 2 a 6 dias. La inhibición de la nidación y con esto del embarazo se realiza por medio del efecto sinergistico al uso conjunto de ambas partes constitutivas de la composición, y esto es con una tasa de éxito en el orden de 90% o mas. Ahora se encontró ademas que ademas de los antigestagenos (antagonistas competentes de progesterona) también los antagonistas puros de estrógeno como 7-[9-[(4,4,5,5,5-pentaflioropentil)sulfinil]nonil]estra-l,3,5(l?)trien-3,17ß-diol (ICI 182780), inhinben la implantación en los cobayos, diferentes a lo que se habia supuesto hasta ahora, tienen los estrógenos también un papel importante en la implantación. Ademas se encontró que en los cobayos sorprendentemente un tratamientocombinado con antagonistas de progesterona y antiestrógenos durante la fase de peri-implantación (dia 1-7 post coitum) presentan un efecto sinergistyico. Esas observaciones nos indican que en esas especies los estrógenos se forman en los blastocitos. Una situación similar puede existir para los humanos. Las ventajas esenciales de la presente invención no se basan ulteriormente en la baja dosificación de los ingredientes activos, por un lado por la reducción posible de las cantidades efectivas requeridas en una monoterapia por medio del efecto sinergistico, por otro lado por el uso de dosificaciones menores no inhibidoras de la ovulación. Asi se modifica en modo alguno el ciclo menstrual femenino en lo que se refiere a su ciclicidad (como es el caso con las substancias como RU 486) y el organismo no es cargado por medio de cantidades innecesariamente altas de antagonista de progesterona competento del antiestrógeno. El uso de una de esas combinacones antagonista de progesterona/antiestrógeno ofrece una prevención del embarazo, esto es la toma regular de un medicamento de ese tipo (diario, regularmente cada 3 a 7 dias) evita la nidación de los blastocitos sin influir sobre el ciclo. Ademas se aumenta la seguridas anticonceptida después de la toma única orientada a la necesidad precoital independientemente del dia de toma en el cilo ["pildora de necesidad"] o depsues de un tratamiento postcoital. Por medio de la reducción de dosis del antiestrógeno no se cuenta con la deprivación de estrógenos. Asi puede bastar un efecto endometrioselectivo del antiestrógeno y evitarse un efecto indeseable en razón de una deprivación de estrógenos en otro órgano, por ejemplo en los huesos . La proporción en peso de ambos compoenntes en el nuevo medicamento puede variar asi entre amplios limites. Asi pueden utilizarse cantidades iguales de PA y OE como también en exceso de uno de los dos componentes. PA y AE se utilizan juntos, separados, simulataneamente en una proporción en peso de en lo esencial 50:1 a 1:50, preferentemente 25:1 a 1:25, y en especial 10:1 a 1:10. La administración simultanea se prefiere. Preferentemente pueden PA y AE aplicarese combinados en una unidad de dosis. Ambos compoentes pueden aplicars euna vez al dia o intermitentemente cada 3-6 dias durante todo el ciclo. Pueden también utilizar se una vez precoitalmente (de acuerdo con la necesidad "Pildora según la necesidad") independiente del momento del ciclo menstrual o bien postcoitalmente. En el caso del uso precoital es mayor la dosificación el antagonista de progesterona, de cualquier forma por debajo de la dosis inhibidora de la ovulación. Como antogonistas de progesterona competentes entran todos los antagonistas de progesterona que bloquean competentemente el receptor de gestageno (receptor de progesterona) y que con esto no muestran actividad gestagena; el bloqueo puede realizarse por medio de la substancia administrada en si o por sus metabolitos. Con los antagonistas de progesterona competentes se trata de acuerdo con la presente invención preferentemente en compuestos específicos al endometrio (disociadas) que cuando mucho presenten una baja actividad antiovulatoria.. También pueden utilizarse antagonistas de progesterona no-disociados, de los cuales su dosis se encuentra por debajo de la dosis inhibidora de la ovulación. Por ejemplo entran en consideración los siguientes esteroides. ll-ß-[ 4-N,N-(dimetilamino) fenil ] -17ß-hidroxi-17- - ( 1-propinil)-estra-4,9,10-dien-2-ona (RU 38 486) ll-ß-[4-N,N-(dimetilamino)fenil ] -17ß-hidroxi-17-a- ( 1-propinil ) -l8a-homoestra-4 , 9 , 10-dien-2-ona y 11-ß- [ 4-N, N- ( dimetilamino )fenil ] -17aß-hidroxi-17aa-( 1-propinil)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ona [todos EP-A 0057 115], 17a-etinil-17ß-hidroxi-llß-(4-metoxifenil )estra-4 , 9-dien-3-ona (Steroids 37 (1981), 361-382), llß-(4-acetilfenil) -17ß-hidroxi-17a-( 1-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona (EP-A 0 190 759), 4',5'-dihidro-llß-[4-(dimetilamino)fenil]-6ß-metilespiro[estra-4 , 9-dien-17ß, 2 ' ( 3 'H) -furan]-3-ona 4',5'-dihidro-llß-[4-(dimetilamino)fenil]-7ß-metilespiro[estra-4, 9-dien-17ß, 2' (3 H)-furan]-3-ona llß-[ -(acetilfenil ]-19 , 24-dinor-17, 23-epoxi-17a-cola)4 , 9 , 20-trien-3-ona (todos US-A 4,386,085) asi como los esteroides puenteados con 19, llß-, los llß-aril-14ß-estradienos y tríenos descritos en EP-A 0277676, objeto de EP-A-0 283 428, los llß-aril-6-alquilo (o 6-alquenil o 6-alquinil-estradienos y pregnadienos conocidos de EP-A-0 289 073m los llß-aril-7-metil (07-etil )-estradieno conocidos de EP-A-0 321 010 asi como los lOß-H-esteroides de EP-A-0 404 283, por ejemplo (Z)-llß-[4-(dimetilamino)fenil]-17a-( 3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-17ß-oi . Ademas pueden nombrarse como representantes típicos de acuerdo con la invención de antagonistas de progesterona competentes por ejemplo: 11ß-[4-N,N-(dimetilamino )fenil ] -17a-hidroxi-17ß- ( 3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)gonadien-3-ona (EP-A 0 129 499), ( Z)-llß-( 4-acetilfenil)-l7ß-hidroxi-l7 -( 3-hidroxiprop-l ( Z )-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona (EP-A 0 190 759), ( Z)-6'-( 4-cianofenil )-9 , lla-dihidro-l7ß-hidroxi-l7a-( 3-hidroxi-l-propenil)-4,H-naft[3 ,2 , 1' : 10, 9,11]estra-4, 9(11) -dien-3-ona y ( Z )-9 , ll-dihidro-17ß-hidroxi-17 -( 3-hidroxi-l-propenil)-6 ' -( 3-piridinil )-4 'H-naft[ 3 ' , 2 ' , 1 ' : 10 , , 11 ]estra-4 ,9(11)-dien-3-ona 17 -hidroxi-17ß-93-hidroxipropil)-llß-[4-(l-metiletenil)fenil]-13 -estra-4,9-dien-3-ona [ZK 131 535] llß- [ 4-93-furanil ) fenil ]-17a-hidroxi-i7B-( 3-hidroxipropil) -13 -estra-4,9-dien-3-ona (ZK 135 695) ( Z )-llß- [ 4-(dimetilamino)fenil ]-17ß-hidroxi-i7a-( 3-hidroxi-l-propenil)est-4-en-3-ona (E)-llß-[4-[ [ (acetiloxi)imino]metil ] fenil] -17ß-metoxi-l7a-(metoximetil )estra-4 , 9-dien-3-ona (E)-llß-[4-[[[ (etoxicarbonill)oxi]imino]metil]fenil]-l7ß-metoxi-l7a-(metoxi etil )estra-4 , 9-dien-3-ona . En los últimos PA se trita de aquellos del tipo disociado, en los cuales con ciertas dosis de umbral se observan cambios en el endometrio, mientras que no se inhibe la ovulación (efecto central). El cociente de la dosis inhibidora de la ovulación y abortiva (factor de disociación) puede servir como medida para la dosiciacion. Los PA disociados se prefieren en el marco de la presente invención. El recuento de los PA no es conclusivo, también otras antagonistas competentes de progesterona descritos en las publicaciones mencionadas, asi como las publicaciones no mencionadas, son adecuadas. Últimamente se han hecho conocidos compuestos no esteroides efectivos como receptores de progesterona (WO-A 93/21145), que pueden utilizarse para los fines de la presente invención. Como antagonistas de progesterona competentes pueden por ejemplo aplicarse local, tópica, enteral, transdermal o parentera. Para la aplicación oral entren en consideración tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, suspensiones o soluciones, que pueden preparase de la manera habitual con los substancias aditivas o portadoras usadas en la galénica. Para la aplicación local o tópica entran en consideración por ejemplo óvulos vaginales, geles vaginales, implantes, anillos vaginales, sistemas de liberación intrauterina (DIU) o sistemas transdermales como parches. Una unidad de dosificación contiene aproximadamente 0.25 a 50 mg llß-[4-(dimetilamino)fenil ]-17 -hidroxi-l7ß-(3-hidroxipropil)-13a-estra-4,9-dien-3-ona o una cantidad biológicamente equivalente con otro antagonista de progesterona competente . Cantidades equivalentes en efecto se determinan en una prueba de inhibiciónd e la nidación en cobayos (tratamiento dia 1-7 post coitum) . Si se realiza la aplicación del agente farmacéutico preparado de acuerdo con la invención por medio de un implante, un anillo vaginal, un DIU o un sistema transdermal, asi pueden conformarse esos sistemas de aplicación de tal forma que la dosis diaria liberada por ellos de antagonista de progesterona competente se encuentra en el ranfo de 0.25 a 50 mg. La dosis a aplicar de acuerdo con la invención de un antagonista de progesterona competente puede encontrarse en una dosis no inhibidora de la ovulación ni provocadora de aborto del antafonista de progesterona en cuestión. Como copuestos de efecto antiestrogeno entran de acuerdo con la invención en primera linea antagonistas de estrogenos (antiestrogenos competentes). Antagonistas de estrogenos de acuerdo con la presente invención pueden tanto derivarse de esteroides o ser compuestos no esteroidales. Bajo antagonistas de estrogenos de acuerdo con la presente invención deben entenderse solo aquellos compuestos, con el efecto mas selectivo posible, esto en que en lo esencial solo inhiban el efecto de los estrogenos y/o su concentración. Los antagonistas de estrogenos actúan al desplazae el estrogeno del receptor. Como antagonistas de estrogenos entran en consideración todos los compuestos habituales con efecto antiestrogeno competente. Pueden utilizarse en aproximadamente las mismas cantidades que los antagonistas de estrogenos existentes en el comercio, esto quiere decir que la dosis diaria consiste de aproxiadamente 5-100 mg para tamoxifen o la cantidad biológicamente equivalente de otro antagonista de estrogenos. Como antagonistas de estrogenos no esteroidales pueden mencionarse por ejemplo: (Z)-N,N-dimetil-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoxi]etanamina (Tamoxifen), Clorhidrato de l-[2-[4-(3 ,4-dihidro-6-metoxi-2-fenil-l-naftalinil)fenoxi]eti; ]pirrolidina (Nafoxidina) , a-[4-[2-(dietilamino)etoxi ]fenil]-4-metoxi-a-fenilbencenometanol (Mer-25), Clorhidrato de [ 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxif enil ) -3-benzotienil ][4-[2-(l-piperidinil) etoxi ]fenil ]metanona (Raloxifen) , ( 3R-trans)-3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil-7-metoxi-3-fenil-4-[4-[ 2- (1-pirrolidinil) etoxi ]fenil ]-2H-l-benzopirano (Centrcroman) , otros compuestos del tipo 1, 1 , 2-trifenil-but-l-eno, en especial el 3 , 3H -( 2-fenil-l-buten-l-ilideno)bis[ fenol ]-diacetato [J.Cáncer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, págs. 119-124]; ademas entran en consideracon como antagonistas de estrogenos esteroidales: 17a-etinil-lla-metilestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol y I6ß-etilestra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 17ß-diol , Amida de ácido N-butil-ll-( 3 ,17ß-dihidroestra-l,3 ,5(10)-trien-7a-il ) -N-metilundecano y 7a- [ 9- [ ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentil)fulfinil ]nonil ]estra-l ,3,5 (10 )_rien-3 , 17ß-diol. De acuerdo con la invención se prefieren en cada caso los antagonistas de estrogenos, que actúan de forma especialmente fuerte y lo mas selectivamente posible en el endometrio (por ejemplo Tamoxifen, Nafoxidin, 7a-[9- [(4,4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfinil ]nonil ]estra-l ,3,5(10)-trien-3 , 17ß-diol ) . La dosis de umbral apra el efecto selectivo al endometrio se determina en ratas ovarioctamizadas con substitución de estradiol. Como parámetro sirve la actividad mitotica (marcador de proliferación: PCNA) . Como dosis de umbral sirve aquella cantidad del antagonista de estrogeno, con la cual solo se observa un efecto en el útero, esto es la inhibición de la proliferación inducida con estrogenos del endometrio. Como antiestrogenos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse tabien inhibidores aromáticos en combinación con antagonistas de progesterona. Los inhibidores aromáticos reducen la síntesis del estrogeno en las etapas previas. Ejemplos de inhibidores aromáticos son Atamestan=l-metilandrosta-l,4-dien-3,l7-diona (DE-A 3322285), Pentrozol = 5-[cislopentiliden(lH-imidazol-l-il)-metil]-2-tiofenilcarbonitrilo (EP-A 0411735) o Monoclorhidrato de 4-(5,6,7, 8-tetrahidroimidazo[ 1,5-a] piridin-5-il)benzonitril (Cáncer Res., 4jS, págs. 834-838, 1988). El uso de antagonistas de estrogeno se prefiere frente a la de los inhibidores aromáticos en cualquier caos, ya que los antagonistas de estrogenos no influyen la concentración de estrogeno y cone sto se evita perjudicar el ciclo. Una unidad de dosificación AE contiene 0.01-100 mg Tamoxifen o una cantidad biológicamente equivalente de otro compuesto efectivo como antiestrogeno. Su formulación puede realizarse análogamente a los antagonistas de progesterona. Los compuestos efectivos como antagonista de progesterona y anti-estrogeno pueden aplicarse porejemplo local, tópica, enteral o parenteral. Preferentemente se utilizan los antagonistas de progesterona y el antiestrofeno en una unidad de dosificación conjunta. Los siguientes ejemplo sirven para ilustrar mas detalladamente la invención: Ejemplo l 10.0 mg llß-[4-(dimetilamino)fenil ]-l7a- hidroxi-l7ß- ( 3-hidroxipropil ) -13 -estra-4 , 9- dien-3-ona 140.5 mg lactosa 69.5 mg almidón de maíz 2.5 mg polivinilpirrolidona 2.0 mg Aerosil 0.5 mq estearato de magnesio 225.0 mg peso total de la tableta Ejemplo 2 20.0 mg Tamoxifen (antiestrocjeno con efecto agonístico parcial) 50.0 mg llß-[4-(dimetilamino)fenil]-l7a- hidroxi-l7ß- ( 3-hidroxipropil ) -13a-estra-4 , 9- dien-3-ona 105.0 mg lactosa 40.0 mg almidón de maíz 2.5 mg poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0. mg Aerosil 0.5 ms estearato de magnesio 265.0 mg peso total de la tableta, que se prepara de la manera habitual en una prensa para tabletas. Eventualmente pueden utilizarse los ingredientes activos de acuerdo con la invención con la mitad de los aditivos mencionados , para dar una tableta de dos capas. Ejemplo 3 5.0 mg 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)- nonil]estra-l , 3 , 5 ( 10)-trien-3 , 17ß-diol (antiestrogeno puro) 50.0 mg llß- [ 4- ( dimetilamino ) fenil ] -l7 - hidroxi-17ß- ( 3-hidroxipropil ) -l3a-estra-4 , 9- dien-3-ona 110.0 mg lactosa 50.0 mg almidón de maíz 2.5 mg poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0 mg Aerosil 0.5 ms estearato de magnesio 220.0 mg peso total de la tableta, que se prepara de la manera habitual en una prensa para tabletas. Eventualmente pueden utilizarse los ingredientes activos de acuerdo con la invención con la mitad de los aditivos mencionados , para dar una tableta de dos capas . Ejemplo 4 0.5 mg llß-[4-(dimetilamino)fenil]-17 - hidroxi-l7ß-( 3-hidroxipropil ) -l3a-estra- , 9- dien-3-ona 0.2 mg 7a- [9-( 4 , 4,5,5, 5-pentafluoropentilsulf inil) - nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (antiestrogeno puro) 159.5 mg lactosa 54.8 mg almidón de maíz 2.5 mg poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0 mg Aerosil 0.5 mg estearato de magnesio 220.0 mg peso total de la tableta, que se prepara de la manera habitual en una prensa para tabletas. Eventualmente pueden utilizarse los ingredientes activos de acuerdo con la invención con la mitad de los aditivos mencionados , para dar una tableta de dos capas.

Ejemplo 5 Composición de una solución aceitosa: 100.0 mg Tamoxifen 343.4 mg Aceite de ricino 608.6 mg Benzoato de bencilo 1052.0 mg = 1 mi La solución se rellena en una ampolleta. Ejemplo 6 5.0 mg llß-[4-(dimetilamino)fenil]-17ß-hidroxi-l7a- (l-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona (RU-38486) .0 mg (Z)-N,N-dimetil-2-[4-(l,2-difenil-l- butenil)fenoxi]etanamina, (Tamoxifen: antiestrogeno con efecto agonístico parcial) 140.0 mg lactosa 60.5 mg almidón de maíz 2.5 mg poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0 mg Aerosil 220.0 mg peso total de la tableta, que se prepara de la manera habitual en una prensa para tabletas. Eventualmente pueden utilizarse los ingredientes activos de acuerdo con la invención con la mitad de los aditivos mencionados, para dar una tableta de dos capas.

OBSERVACIONES FARMACOLÓGICAS Prueba l : Las pruebas se realizaron en cobayosintactos con ciclo normal. El tratamiento se empezó en el dia 1 post coitum. Los animales se trataron durante 6 dias con vehículo (benzoato de bencilo/aceite de ricino) o con Tamoxifen en una dosis de 0.3, 1 , 3 g/dia/animal o el compuesto efectivo como antgesterona Onapriston (0.3, 1.0, 3.0 mg/dia.animal ) , solos o en combinación con ambos compuestos. Las substancias se aplicaron subcutáneamente. COmo parameto sirve el numero de puntos de implantación el dia 12 post coitum. La combinación de las dosis de umbral de ambos componentes (AG 0.3, l mg/AE aprox. 0.3, lmg) conduce a un aumento significante de la efectividad (inhibición de implantación al 100% en 1 mg AG + 1 mg AE y 1 mg AG + 0.3 mg AE) después del tratamiento durante seis dias (ilustración 1). El efecto sinergistico de ambos componentes es mas marcado después del tratamiento de 8 dias. Prueba 2 Las pruebas se realizaron en cobayos intactos con ciclos normales. El tratamiento se inicio el dia 1 p.c. Los animales (n=6/grupo)se trataron durante 6 dias con vehículo (benzoato de bencilo/aceite de ricino) o Tamoxifen/antigestageno en una osis de 0.3, 1, 3 mg/kg/animal o el compuesto efectivo como antagonista de progesterona (Z)-1lß-[ 4- (dimetilamino ) fenil] -17ß-hidroxi-17a-( 3-hidroxi-l-propenil)estr-4-en-3-ona ya sea solo o en combinación de ambos compuestos. Las substancia se aplican s.c, COmo parámetros sirve el numero de animales no grávidos en el dia 12. La combinación de las dosis de umbral (0.3 mg (Z)-llß-[4-(dimetilamino)fenil]-l7ß-hidroxi-l7a-(3-hidroxi-l-propeni; )estr-4-en-3-ona (ZK 137.316) + 0.3 mg AE) conduce a un aumento significante de la ef€ictividad (aprox. 80% de inhibición de la receptividad, ilustración 2). Prueba 3 Las pruebas se realizaron en cobayos intactos con ciclo normal durante un periodo de tratamiento de 2 cilos. El apareamiento se realizo en el segundo ciclo. Dosis de Onapriston: 0.1, 0.25, 0.5, 1.0 y 3.0 mg al dia s.c. Dosis de Tamaxifen: 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 y 10.0 mg al dia s.c. La combinación de dosis individuales solo marginalmente efectivas (Onapriston 0.5 mg; Tamoxifen 0.5 mg) conduce a un claro aumento del efecto (sinergismo) . SOloc on el uso de una combinación en el sentido de la presente invención puede obtenerse solo con la inhibición completa de los embarazos. En el rango de dosis mencionados de Tamoxifen (0.1-10.0 g/animal) pudo lograrse una inhibición completa de la receptividad. Se observaron embarazos normales en 30% (10.0 g) y 90 a 100% (<1.0 mg) . También después del tratamiento con. altas dosis de onapriston se presentaron embarazos esporadicosa. Después de un tratamientocombinado con Onapriston y Tamoxifen (sendos 1.0 mg) se observa en todos los casos una inhibición completa de la receptividad. Inhibición de receptividad al 100% sifnifica una prevención completa de embarazos. En casos de dosis menores de Tamoxifen y Onapriston (<1.0 mg) que solos no presentanefectos o solo un efecto marginal, la tasa de inhibición de la receptividad se encontró en 80 a 100% de todos los animales.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1.- Uso de cuando menos un compuesto con efecto antagonista de progesterona (PA) y cuando menos un compuesto con efecto antagonista de estrogeno (AE), ambos en una dosificación no inhibidora de la ovulación en una unidad de dosis única, para la preparación de medicamentos para la anticoncepción femenina.
2. 2.- Uso de un compuesto con efecto antagonista de progesterona y un compuesto con efecto antagonista de estrogeno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el control de la fertilidad femenina postcoital en una unidad de dosis a administrarse una sola vez.
3. 3.- Uso de cuando menos un compuestos con efecto antagonista de progesterona y un compuesto con efecto antagonista de estrogeno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el control de la fertilidad femenina de acuerdo con la necesidad, el cual puede utilizarse indpendientemente del momento en el ciclo menstrual, en una unidad de dosis a administrarse una sola vez .
4. 4.- Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto con efecto antagonista de progesterona se selecciona del grupo de los siguientes compuestos: llß-[4-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-17ß-(3-hidroxipropil ) -13 -metil-4 ,9(10)gonadien-3-ona , (Z)-llß-( 4-acetilfenil)-l7ß-hidroxi-17a-( 3-hidroxiprop-l (Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona (EP-A 0 190 759), ( Z)-6'-( 4-cianofenil) -9 , lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- ( 3-hidroxi-1-propenil)-4'H-naft[ 3 ' , 2' , 1' : 10 , 9 , 11 ]estra-4 ,9(11)-dien-3-ona y ( Z )-9 , ll-dihidro-l7ß-hidroxi-l7a-( 3-hidroxi-l-propenil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3' ,2' ,1' :10,9, 11]estra-4 ,9(ll )-dien-3-ona 17a-hidroxi-l7ß-93-hidroxipropil ) -llß- [ 4- ( 1 -metiletenil)fenil]-13a-estra-4,9-dien-3-ona [ZK 131 535] llß- [ 4-93-f uranil ) f enil ] -l7a-hidroxi-l7ß- ( 3-hidroxipropil ) -13a-estra-4,9-dien-3-ona (ZK 135 695) (Z)-llß-[4-(dimetilamino)fenil]-l7ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)est-4-en-3-ona (E)-llß-[4-[ [ (acetiloxi)imino]metil]fenil]-17ß-metoxi-17a-(metoximetil)estra-4, 9-dien-3-ona (E)-llß-[4-[[[ (etoxicarbonill)oxi]imino]metil ]fenil] -17ß-metoxi-17 -(metoximetil)estra-4 ,9-dien-3-ona.
5. 5.- Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el compuesto con efecto antagonista de estrogeno se selecciona del grupo de los siguientes compuestos : (Z)-N,N-dimetil-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoxi]etanamina 3p Clorhidrato de l-[2-[4-( 3 , 4-dihidro-6-meto i-2-fenil-l-naf.talinil ) fenoxi ]etil ]pirrolidina Clorhidrato de [ 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3-benzotienil ] [ 4-[ 2-(l-piperidinil )etoxi ]fenil ]metanona Amida de ácido N-butil-ll-(3 ,l7ß-dihidroestra-l , 3 ,5(10)-trien-7 -il ) -N-metilundecano y 7a- [ 9- [ ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentil)fulfinil ]nonil ]estra-l , 3 , 5( 10)_rien-3 , 17ß-diol.
6. 6.- Uso de llß-[4-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-i7ß-(3-hidroxipropil)-l3a-metil-4,9(lo)gonadien-3-ona como antagonista de progesterona y (Z)-N,N-dimetil-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoxi]etanamina como antagonista de estrogenos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3.
7. 7.- Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado proque el compuesto con efecto antagonista de la progesterona y el compuesto con efecto antagonista del estrogeno se preparan en un medicamento para la aplicación de forma local, tópica, enteral o parenteral.