MXPA97004667A - 6-[triazolil[3-trifluorometil)fenil]metil]-2-quinolinonas y quinolinotionas - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I), las salesácidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde R1 es hidrógeno, amino o alquilo C1-4;R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4;R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4;Y es O o S y -X1=X2- es un radical bivalente que tiene la fórmula:-N=CH- (a-1) o -CH=N- (a-2);composiciones que contienen los mismos y procedimientos para preparar estos compuestos;se refiere además a su uso como medicina, en particular su uso como medicina para tratar desórdenes de queratinización.

Description

6-[TRinZOLILC3-TRIFLUQROt1ETIL)FENIL3l1ETILl-2-QUINQLINONflS Y QUINOLINOTIONñS MEMORIñ DESCRIPTIVA DE LO INVENCIÓN La presente invención se refiere a quinolinonas y quinolinotionas, composiciones que contienen las mismas, y procedimientos para preparar estos compuestos. Se refiere además a su uso como medicina, y en particular, su uso co o medicina para tratar desórdenes de queratinización. En EP-0,371,564 se describen los derivados de la quinolina y quinolinona substituidas con lH-azo.l-1-ilmetil que suprimen la eliminación de los ácidos retinoicos del plasma, filgunos de estos compuestos que tienen también la habilidad de inhibir la formación de andrógenos a partir de las progestinas y/o inhibir la acción del complejo de la enzima aromatasa. La materia de la presente invención es un grupo selecto de derivados de las quinolinonas y quinolinotionas substituidas con lH-azol-1-ilmetil que son substituidas invariablemente con una porción de 3-(trifluorometil) enil. La inesperada superioridad de dicho grupo selecto de compuestos sobre los compuestos más cercanos según la técnica anterior radica en su habilidad mejorada de suprimir los efectos de queratinización. Por lo tanto, la presente invención está relacionada con compuestos de fórmula las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquínucamente isoméricas de los mismos,, en donde: Rl es hidrógeno, amino o un alquilo C1-47 R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 ; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 ; Y es 0 o S y -?i=:?2- es un radical bivalente que tiene la fórmula -N=CH- (a-l) o -CH=N- (0-2) Tal como se usa en las definiciones precedentes el término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término alquilo C1-4 define hidrocarburos saturados rectos y ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2-metilpropil y similares. Se da a entender que las sales cidas de adición farmacéuticamente aceptables, tal como se mencionaron anteriormente en la presente, comprenden las formas de sales acidas de adición que se pueden obtener convenientemente mediante tratar la forma de base de los compuestos de fórmula (I) con los ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halogenhídrico, por ejemplo clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, álico, tartárico, cítrico, rnetanosul ónico, etanosul fónico, bencenosuí ónico, p~ toluenosul fónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pa oico y ácidos similares. Inversamente tales formas de sales acidas de adición se pueden convertir en las formas de base libre mediante el tratamiento con una base apropiada. El término sal acida de adición comprende también los hidratos y las formas solventes de adición que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Algunos ejemplos de tales formas son v.gr. hidratos, alcoholatos y similares. El término formas estereoquímicamente isoméricas tal como se usa en la presente define todas las formas isoméricas posibles en las cuales pueden ocurrir los compuestos de fórmula (I), A menos que se mencione o indique de alguna otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de estructura molecular básica. En particular, los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en lo sucesivo tienen por lo menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S; se usa dicha notación R y S en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appl. Chem., 1976, 45, 11-30. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tauto éricas. Tales formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se da a entender que están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno pueden existir en su forma tautomérica. Siempre que se use en lo sucesivo en la presente, se da a entender que el término compuestos de fórmula (I) incluye también las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas. Algunos compuestos particulares de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual -?i=?2- es un radical bivalente de la fórmula (a-l). Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R2 es substituida en la porción 5 u 8 de la porción de q?inolina o quinolinotiona. De interés especial son aquellos compuestos en los cuales -X1=X2- es un radical bivalente de fórmula (a-l) y Y es 0. También de interés especial son aquellos compuestos en los cuales Y es S y R2 es hidrógeno. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R , R2 y R3 SOn hidrógeno. Otro grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales la forma de base libre tiene una configuración R. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X*=X2- es un radical bivalente de fórmula (a-l), Rl es hidrógeno, amino o metilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno, halógeno, metilo o etilo. Los compuestos muy preferidos son aquellos compuestos preferidos en los cuales Y es 0, R1 es hidrógeno o metilo y R3 es hidrógeno, metilo o etilo. Los compuestos aún muy preferidos son: 6-C1H-1, 2, 4-triazol-l-ilC 3-tri fluorometil) fenil3metil 3-2 (1H)-quinolinona, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de la misma. Muy preferido todavía es el compuesto (-)-(R)-6~ClH-l,2,4-triazol-l-ili:3-(trifluorometil)fenil]metil]2-(lH)-quinolinona y las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de la misma. Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) en los cuales Y es 0, estando representados dichos compuestos por la fórmula (1-b), de acuerdo con los procedimientos descritos en EP-0,371,564. Los compuestos de fórmula (1-b) se pueden convertir además a compuestos de fórmula (I) en los cuales Y es S, estando representados dichos compuestos por la fórmula (1-c), usando reactivos de transformación conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, pentasulfuro fosforoso.

Se pueden preparar dichos compuestos de la fórmula (1-c) mediante mezclar reactivos en un solvente inerte en la reacción tales como, por ejemplo, piridina. Se puede llevar a cabo la reacción adecuadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. En esta y las siguientes preparaciones, se pueden aislar los productos de reacción del medio de reacción y, si es necesario, purificar adicionalmente conforme a las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. Pueden prepararse los compuestos de fórmula (1-b) en donde R1 es hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-1), mediante hacer reaccionar una nitrona de fórmula (II) con un reactivo adecuado formador de éster tal como, por ejemplo, el anhídrido de un ácido carboxílico, por ejemplo, anhídrido acético, formando así el correspondiente éster en la posición 2 de la porción de quinolina. Tal éster de quinolina se puede hidrolizar in situ a la correspondiente quinolinona usando una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio. La agitación y temperaturas elevadas pueden incrementar la velocidad de la reacción.

Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I-b-1) mediante hacer reaccionar una nitrona de fórmula (II) con un sulfonilo que contenga reactivo electrofílico tal como, por ejemplo, cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato acuoso de potasio. La reacción implica inicialmente la formación de un derivado de 2-hidroxiq?inolina que se tautomeriza subsecuentemente al derivado de quinolinona deseado. Puede conducirse adecuadamente dicha reacción a temperatura ambiente en un solvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, diclorometano o tolueno. La agitación y la aplicación de condiciones conocidas en la técnica de catálisis de transferencia de fase puede incrementar la velocidad de reacción. Pueden prepararse también los compuestos de fórmula (I-b-1) mediante una redisposición fotoquímica intramolecular de los compuestos de fórmula (II). Puede analizarse dicha redisposición mediante disolver los reactivos en un solvente inerte en la reacción e irradiar a una longitud de onda de, por ejemplo, 366 nm. Es ventajoso usar soluciones desgasificadas y conducir la reacción bajo una atmósfera inerte y conducir la reacción bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, gas argón o nitrógeno libre de oxígeno, a fin de reducir al mínimo las reacciones secundarias no deseadas o la reducción del rendimiento cuántico.

Los compuestos de fórmula (I-b-1) pueden convertirse también a compuestos de fórmula (I-b) en donde R1 es alquilo C?-4 , estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-2). Por ejemplo, los compuestos de fórmula ÍI-b-1) pueden ser N-alquilados con alquilo-L C1-4 en donde L es un grupo reactivo de salida tal como por ejemplo, halógeno o un grupo sul oniloxi, en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio.

Dicha N-alquilación puede realizarse convenientemente mediante mezclar los reactivos en un solvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, N,N-dimetilforrnamida. Puede ser ventajoso conducir dicha N-alquilación bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno. Los compuestos de fórmula (I-b-1) pueden convertirse también a compuestos de fórmula (I-b) en donde R* es amino, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-3). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-b-3) mediante N-aminar los compuestos de fórmula (I-b-1) con un agente de a inación tal como, por ejemplo, ácido hidroxilamina-O-sul fónico a temperatura ambiente en un solvente tal como, por ejemplo, agua en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio.

Las nitroñas de fórmula (II) pueden prepararse mediante N-oxidar quinolinas de fórmula (III) con un agente oxidante apropiado tal co o, por ejemplo, m-cloroperoxibenzoico o anhídrido ftálico en combinación con peróxido de hidrógeno. Dicha N-oxidación puede realizarse mediante mezclando reactivos a temperatura ambiente en ?n solvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano. Subsecuentemente a la preparación de los compuestos intermedios de fórmula (II), pueden prepararse convenientemente los compuestos de fórmula (I-b) a manera de una reacción in situ.

(IH) 0D Los compuestos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en EP-0,371,564. Un novedoso enfoque para preparar los compuestos de fórmula (I~b-1) en donde R3 es hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-l-a), que implica el procedimiento descrito en el esquema (I). El primer paso implica la protección de una quinolinona de fórmula (IV-1) en donde halógeno representa un átomo de halógeno, en particular, ?n átomo de bromo, formando así un derivado de quinolina de fórmula (IV-2) en donde Z es un grupo protector tal corno, por ejemplo, metilo, Se hace reaccionar dicho derivado de quinolina con un compuesto de organolitio tal como, por ejemplo, n-butil-litio, en un solvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, substituyendo así el átomo de halógeno en la posición 6 de la porción de quinolina en los compuestos intermedios de fórmula (IV-2) con un átomo de litio. Dicho compuesto intermedio de quinalina liteado se hace reaccionar in situ con 3-trifluoro-benzaldehído o un derivado funcional del mismo, formando así un compuesto intermedio de fórmula (IV-3). La formación del compuestos intermedios de fórmula (IV-3) a partir de compuestos intermedios de fórmula (IV-2) pueden realizarse convenientemente a bajas temperaturas, preferiblemente a -78°C. Los compuestos intermedios de fórmula (IV-3) pueden oxidarse a las correspondientes cetonas de fórmula (IV-4) usando agentes oxidantes conocidos en la técnica. Dichas cetonas pueden desprotegerse subsecuentemente, formado así el derivados tauto éricos de quinolinona de fórmula (IV-5) en presencia de un ácido. Las temperaturas elevadas con agitación pueden incrementar la velocidad de la reacción de transformación.

ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula (I-b-l-a) pueden prepararse mediante alquilación reductiva de 1 ,2,4-triazol o 1,3,4-triazol con los compuestos de fórmula (IV-5). Dicha reacción puede conducirse convenientemente mediante filtrar y calentar los reactivos en presencia de ácido fórmico y forma idas corno agentes de reducción opcionalmente en presencia de un catalizador ácido tal corno, por ejemplo, ácido clorhídrico. Si se desea, los compuestos de fórmula (I-b-l-a) pueden hacerse reaccionar adicionalmente, conforme los procedimientos descritos anteriormente en la presente, a los compuestos en la fórmula (I-b) y (I-c). Los compuestos de fórmula (I) y sus compuestos intermedios tal como se preparan en los procedimientos descritos anteriormente en la presente son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse uno de otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) o sus compuestos intermedios pueden convertirse a las correspondientes fórmulas de sales estereo éricas o reacción con ácido quiral adecuado tal como, por ejemplo, ácido alcanforsul ónico. Dichas formas de sales diastereomérica se separan subsecuentemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y se liberan los enantiómeros de los mismos mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral.

Dichas formas isoméricas estereoquímicas puras pueden derivarse también de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales apropiados de partida, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Por ejemplo, pueden prepararse formas enantiómericamente puras de los compuestos de fórmula (I) a partir de formas enantio éricamente puras de los compuestos de fórmula (III). Se pueden preparar los compuestos enantió ericamente puros de fórmula (III) usando técnicas de separación conocidas en la técnica. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas superiores comparadas con aquéllas de los compuestos más cercanos de la técnica por cuanto son más eficaces en suprimir los efectos de queratinización lo cual puede demostrarse en la "Vaginal Keratinization Test on Ovariectomized Rats" tal como se describe a continuación en la presente. En vista de su actividad de suprimir los efectos de queratinización, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento y/o la prevención de los desórdenes de queratinización tales como, por ejemplo, acné, psoriasis, psoriasis severa, ictiosis laminar, verrugas en las plantas de los pies, callosidades, acanthosis nigricans, lichen planus, olluscum, melasma, abrasión epitelial córnea, lengua geográfica, enfermedad de Fox-Fordyce, melanoma metástica cutánea y queloides, hiperqueratosis epidermolítica, enfermedad de Darier, pitiriasis rubra pilaris, eritroderma ictrosi forme congénita, hiperceratosis palraaris et plantaris y desórdenes similares. Los compuestos de fórmula (I) suprimen también la eliminación de retinoides en el plasma, tales como ácido todo-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y sus derivados que dan por resultado concentraciones de tejido más sostenidas de ácido retinoico y control mejorado de la diferenciación y el crecimiento de varios tipos de células. La propiedades de demorar el metabolismo del ácido retinoico debe beneficiarse en varios experimentos in vitro e in vivo. Se describe un procedimiento in vitro particular a continuación en la presente y analiza la actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula (I) sobre el metabolismo del ácido retinoico en las células del cáncer del pecho humano. En vista de su capacidad demorar el metabolismo del ácido retinoico, los presentes compuestos son útiles en la prevención y/o el tratamiento de desórdenes caracterizados por la proliferación y/o la diferenciación anormal de las células, tales como cáncer y, en particular, desórdenes de caracterización tales como los mencionados anteriormente en la presente (Van Wauwe y otros, 3. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 261(2), 773-779). Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles en suprimir el metabolismo de la la,25-dihidroxi-vitamina D3 administrada exógena ente y formada endógenamente. (calcitriol) . La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula (I) y la degradación metabólica del calcitriol puede beneficiarse mediante medir el impacto de dichos compuestos sobre la degradación del calcitriol en los queratinocitos del prepucio humano, las células del riñ n de cerdo y células de la hepato a humana. En vista de su efecto inhibitorio sobre el metabolismo del cacitriol, los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento de los estados de deficiencia de vitamina E. La aplicación "clásica" de los compuestos de la vitamina D está en el campo de los desórdenes óseos etabólicos. Se ha descrito que el calcitriol. influye en los efectos y/o la producción de interleucinas. Además, el calcitriol es útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la proliferación y/o la diferenciación anormal de las células, en particular los desórdenes de queratinización tales como los descritos anteriormente en la presente (Bouillon y otros, Endocrine Reviews, 19995, 16, 200-257) . Además, los compuestos de la fórmula (I) inhiben la formación de andrógenoe a partir de las progestinas e inhiben la acción del complejo de la encima aromatasa la cual cataliza la formación de los estrógenos a partir de los esteroides androgénicos en los mamíferos. En vista de los usos descritos anteriores de los compuestos de fórmula (I) se infiere que la presente invención provee un método para tratar animales de sangre caliente que sufren enfermedades que se caracterizan por una proliferación incrementada y/o una diferenciación anormal de células normales preneoplásticas o neoplásticas, ya sean epiteliales o esenquimatosas; ya sean de origen ectodérnico, endodérrnico o rnesodérmico; o si son dependientes de los estrógenos, dependientes de los adrógenos, o no dependientes de los estrógenos o andrógenos. Tal método comprende la demostración sistémica o local de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (I) eficaz para tratar los desórdenes descritos anteriormente, en particular los desórdenes de queratinización, opcional ente en presencia de una cantidad eficaz de un ácido retinoico, un derivado o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. La presente invención se refiere además a un método para tratar pacientes que padecen de una condición patológica que puede ser influenciada beneficiosamente por la administración de calcitriol o ?n profármaco del mismo, en particular los desórdenes de q?eratinización, consistiendo dicho método de administrar al paciente (a) una cantidad eficiente de calc.itriol o un profármaco del mismo y (b) una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I). De esta manera, la presente invención se refiere también a compuestos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente en la presente para su uso como medicina, en particular, para su uso como medicina para tratar desórdenes de queratinización. La presente invención se relaciona además con compuestos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente en la presente en combinación con un ácido retinoico, un derivado o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, o en combinación con calcitriol o un profármaco del mismo, para su uso como medicina. La presente invención se relaciona también con el uso de los compuestos de fórmula (I) y la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los desórdenes descritos anteriormente, en particular, desórdenes de queratinización. Por facilidad de administración, los compuestos en cuestión pueden formularse produciendo varias formas farmacéuticas. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones ?sualrnente empleadas para administrar fármacos sistémica o localmente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal acida de adición, como el ingrediente activo, se combina en agregado coloidal estrecho con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una variedad extensa de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su a administración. Esas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para su administración en forma oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes o similares, en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Por su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución glucosa, o una mezcla de solución salina y glucosa. En las composiciones adecuadas para su administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente intensificador de la penetración y/o un agente h?mectable adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza de proporciones menores, aditivos que no causan efectos nocivos significantes en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Se pueden administrar estas composiciones de varias maneras, por ejemplo como parche transdér íco, como aplicación de punto o como ungüento. Las sales acidas de adición de los compuestos de la fórmula (I) debido a su incrementada solubilidad en agua sobre la correspondiente forma de base, son obviamente más adecuados en la preparación de composiciones acuosas. Como composiciones apropiadas para aplicación local se puede citar todas las composiciones empleadas usualmente para administrar localmente fármacos, por ejemplo cremas, jaleas, vendajes, champú, tinturas, pastas, ungüentos, bálsamos, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser por aerosol, por ejemplo con un propulsor tal como nitrógeno, dióxido de carbono, freón, o sin propulsor tal como un atomizador con bomba, gotas, lociones o un semisólido tal como una composición espesada que se puede aplicar con una torunda. En las composiciones particulares, se usarán convenientemente las composiciones se isólidas tales como bálsamos, cremas, jaleas, ungüentos y similares. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma unitaria de dosis para su facilidad de administración y uniformidad de la dosis. Forma unitaria de dosis tal como se usa en la especi icación y las reivindicaciones de la presente se refiere a unidades físicamente discretas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas unitarias de dosis son las tabletas (incluidas las tabletas marcadas y recubiertas) cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Otras composiciones semejantes son las preparaciones del tipo cosmético, tales como aguas de tocador, compresas, lociones, emulsiones lechosas para la piel y lociones lechosas. Dichas preparaciones contienen, además del ingrediente activo componentes empleados usualmente en tales preparaciones. Algunos ejemplos de tales componentes son aceites, grasas, ceras, agentes tensioactivos, humectantes, agentes espesadores, antioxidantes, estabilizadores de la viscosidad, agentes quelatadores, reguladores del pH, agentes preservativos, perfumes, pigmentos, alcanoles inferiores y similares. Si se desea, se pueden incorporar ingredientes adicionales en las composiciones, por ejemplo agentes inflamatorios, bactericidas, fungicidas, desinfectantes, vitaminas, filtros solares, antibióticos u otros agentes contra la acné. En otro aspecto de la invención se provee composiciones farmacéuticas y cosméticas particulares que comprenden un vehículo inerte, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y una cantidad eficaz de un ácido retinoico, un derivado del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. Dichas composiciones que contienen ácido retinoico son particularmente útiles para tratar la acné y para retardar los efectos del envejecimiento de la piel y mejora generalmente la calidad de la piel, particularmente la piel facial humana. Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas o cosméticas particulares que comprenden un vehículo inerte, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y una cantidad eficaz de calcitriol o un profármaco del mismo. Estas composiciones son particularmente útiles en el tratamiento de desórdenes de queratinización. Una modalidad particular de la invención se refiere a un producto que contiene ácido retinoico o un derivado del mismo y ?n compuesto de fórmula (I) como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en los desórdenes dermatológicos. La invención se refiere también a un producto que contiene calcitriol o un profármaco del mismo y un compuesto de fórmula (I) como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en desórdenes beneficiosamente afectados por el calcitriol. Tales productos pueden comprender, por ejemplo, un estuche que comprenda un recipiente con una composición adecuada que contiene un compuesto de fórmula (I) y otro recipiente con una composición que contiene calcitriol o un retinoide. Tal producto puede tener la ventaja de que un médico puede seleccionar, con base en la diagnosis del paciente a ser tratado, las cantidades apropiadas de cada componente y la secuencia y la perioicidad de la administración del mismo. Los expertos en el tratamiento de desórdenes de queratinización pueden determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz basándose en los resultados de los análisis presentados a continuación en la presente. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de aproximadamente 0.1 rng/kg a aproximadamente 40 mg/kg del peso corporal, muy preferiblemente de aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz una vez diariamente o como 2, 3, 4 ó más subdósie e intervalos apropiados durante el día. Se pueden formular dichas subdósis como formas unitaria de dosis, por ejemplo, que contengan de 0.1 mg a 500 mg y, en particular, de 0.5 mg a 50 mg del ingrediente activo por forma unitaria de dosis. La dosis y la frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición particular que se esté tratando, la severidad de la condición que se esté tratando, la edad, el peso y la condición física general del paciente en particular, así como otra medicación que puede estar tomando el paciente, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Las escalas de cantidades diarias eficaces mencionadas anteriormente en la presente son por lo tanto solamente pautas. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren y no limiten el alcance de la presente invención.

PARTE EXPERIMENTAL A. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIOS EJEMPLO 1 a) Se agitó una mezcla de 4-amino-2-clorobenzoato de etilo (20 g), glicerol (32.17 g) y 3-nitrobencenosul fonato de sodio (46.73 g) en ácido sulfúrico (75%) (150 i) durante 3 horas a 100°C y durante 1 hora a 140°C. Después de que se enfrió la mezcla a 60°C y se agregó etanol (200 mi), se agitó la mezcla durante 16 horas a 60°C. Se evaporó el etanol y se vacío el residuo en agua de hielo, se neutralizó con NH«0H y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre MgSO« , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/acetato de etileno 97.5/2.5). Las fracciones puras deseadas fueron recogidas y evaporadas, produciendo 7.56 g (28%) de 5-clor-6-quinolinocarboxilato de metilo (compuesto intermedio 1). b) Se agregó por porciones hidruro de litio-aluminio (1.66 g) a una solución del compuesto intermedio 1 (1.11 g) en tetrahidrofurano (325 mi) a 0°C bajo 2 y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se agregaron acetato de etilo (70 mi) y agua (3 mi) a la mezcla que se filtró subsecuentemente. Se secó el filtrado sobre pgS0« , se filtró y se evaporó, produciendo 7.9 g (93%) de 5-cloro-6-quinolinometanol (compuesto intermedio 2). c) Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 2 (7.9g) y dióxido de manganeso (10.64 g) en CH2C12Í165 rnl) durante 6 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla sobre celita y el filtrado se agitó nuevamente con dióxido de manganeso (10.64 g) durante 24 horas. Se filtró la mezcla sobre celita y el filtrado ee evaporó produciendo 7.82 g (100%) de 5-cloro-6-q?inolinocarboxaldehído (compuesto intermedio 3). De manera similar, se preparó 6- fluoro- 6-quinolinocarboxaldehído (compuesto intermedio 4).

EJEMPLO 2 a) Se agregó gota a gota una solución de l-bromo-3-fluorometilbenceno (10.67 g) en tetrahidrofunao (15 nl) a una suspensión de rebabas de magnesio (1.15 g) en tetrahidrofurano (15 rnl). Se enfrió la mezcla a 0°C y se agregó una solución del compuesto intermedio 3 (7.57 g) en tetrahidrofurano (90 mi) gota a gota. Se seccionó la mezcla entre el acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NH«C1. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO* , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Se reunieron y se evaporaron las fracciones puras, produciendo 10.9 g (81%) de (±)-5-cloro-a-[3-(trifluorornetil) fenilü-6-quinolinametanol (compuesto intermedio 5). b) Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (8 mi) a una solución del compuesto intermedio 5 (8 g) en CH2CI2 (400 mi) a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente y se seccionó el residuo entre el CH2CI2 y el agua que fue alcalizada con una solución saturada de K2CO3. Se secó la capa orgánica separada sobre MgSO* , se filtró y el filtrado se evaporó, produciendo 8.4 gramos (100%) de (±)-5-cloro-6-CcloroC3-(triflurometil) fenil]-rnetillquinolina (compuesto intermedio 6). c) Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 6 (8.4 gramos), 1,2,4 triasol (4.89 gramos) y carbonato de potasio (9.78 gramos) en acetonitrilo (300 L) y se sometió a reflujo durante 12 horas. Se evaporó el solvente y se saccionó el residuo entre el CH2CI2 y el agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO* , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre el gel de sílice (elguiente:CH2Cl2/CH30H/NH«0H 98.5/1.5/0.14). Se reunieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo del éter diisopropilico/eter petrólico, produciendo 1.51 g, (32%) de (±)-5-cloro-6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3- (trifluorometil) fenil]-metil]quinolina (compuesto intermedio 7; 144.5°C) . De manera similar, se prepararon: (±)-8-metil-6- ClH-l,2,4-t riazol-1 -i 1C3-Í tri f luorometi 1) enil ]-metil]quinolina (compuesto intermedio 8; p.f. 108.9ßC) y (±)-8-fluoro-6-tlH-l,2,4-triazol-l-il[3-( trifluoro etil) fenill-metil]quinolina (compuesto intermedio 9; p.f. 146.6°C).

EJEMPLO 3 La mezcla racémica de 6-C1H-1 ,2,4-triazol-l-ilC3- (trifluorometil) fenil]-metil ]quinolina (10 g), descrita y ejemplificada en EP-371,564 fue separada a sus enantiómeros puros sobre una columna Chiracel ODR (eluyente: etanol/hexanos 1/1). Se reunieron las fracciones del primer pico eluido, se combinaron y el solvente se evaporó, produciendo 3.6 g de (±)-(S)-6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometil)fenil]-metil]quinolina (compuesto intermediario 10). Se reunieron las fracciones puras del segundo pico eluido, se combinaron y se seleccionaron con éter dietílico. Se filtró la capa orgánica separada y se evaporó el solvente produciendo 3.48 g de ( -)-(R)6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometil?fenil]-metil]quinolina (compuesto intermedio 11). EJEMPLO 4 Se agregó yodometano (8.8 mL) a una mezcla en agitación de (±)6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometiD-fenil]-metil]q?inolina (10 g) e N,N-dimetilformamida (100 mL) a 0°C bajo N2. Se agregó por porciones de butóxido de potasio (9.5%) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se seccionó la mezcla entre agua de hielo y CH2CI2.

Se lavó la capa orgánica separada con agua, se secó sobre MgSO* , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo aceitoso por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol 94/6). Se reunieron y se evaporaron las fracciones puras. Se convirtió el residuo a la sal de ácido nítrico (1:2) en CH3OH y se cristalizó de 2 propano/eter dietílico, produciendo 1.15 g (9%) de dinitrato de (±)-6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometil)fenil -metil]-quinolina (compuesto intermedio 12; p.f. 1.16.4°C). De manera similar, se prepararon: ( ±) -6-C1H-1, 2, 4-triazol-l-ilC3-(tri fluorometi1 ) fenil]-profil]-quinolina (compuesto intermedio 13); ( ±)-6-ClH-1,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometil) fenil]-metil-propil]quinolina (compuesto intermedio 14); y (±)-6-ClH-l, 2, 4-triazol-l-ilC3-(trifluoro etil) fenil] -pentil]-quinolina (compuesto intermedio 15).

EJEMPLO 5 Se agregó por pociones t-butóxido de potasio (0.975 g) a una mezcla en agitación de (±)6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometil)fenil]metil]quinolina (2.7 g) en N,N-dimetilformami a (80 mL) a 0°C bajo N2. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0°C y se agregó N-fluorosultam (2.43 g) descrito en Helv. Chim. Acta 72 p. 1248 (1989). Subsecuentemente se agitó la mezcla a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante una hora. Se agregaron pocos rnl de agua y el solvente se evaporó. Se seccionó el residuo entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, se secó sobre MgSO* , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente:CH2Cl2/CH30H 98/2). Se reunieron y se evaporaron las fracciones puras. Se convirtió el residuo a la sal de ácido etanodioico (1:1) en 2-propanona/eter dietílico, produciendo (±) -6-1. fluoro de (lH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(tri-fluorometil) fenil ]rnetil]quinolina (compuesto intermedio 16; p.f. 142.6°C).

EJEMPLO 6 Se agregó por porciones ácido 3-cloro-peroxibensoico (49 g) a una solución del compuesto intermedio 11 (50.3 g) e CH2CI2 (50.0 mi ) y se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se seccionó la mezcla con una solución al 10% de NaHCOß . Se lavó la capa orgánica separada con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO.j , se filtró y el filtrado se evaporó, produciendo óxido de (-)-(R) (±)-6-ClH-1, 2, 4-triazol-l-ilE3- (tri fluorometil) fenil]metil]quinolina (compuesto intermedio 17; p.f. 123.2°C). De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos intermedios.

EJEMPLO 7 a) Se agregó gota a gota butil-litio (12.5 mi) a -78°C a una solución de 6-bromo-2-metoxiq?inolina (4 g en tetrahidrofurano (160 mi). Después de la adición completa se agitó la mezcla a -78°C durante 15 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 3-(trifluorometil)-benzaldehído (3.51 g) en tetrahidrofurano (40 rnl ) y se agitó la mezcla a -78°C durante 30 minutos, después se extinguió con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la carga orgánica, se lavó con solución salina, se secó sobre (1gS0« , se filtró y el solvente se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice ( eluyente :CH2Cl2/CH3 OH 97/3). Se reunieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 3.7 g, (66%) de (±)-2-metoxi-a-C-3- (trifluormetil)fenil]-6-qunilina-metanol (compuesto intermedio 28). b) Se agitó una mezcla del compuesto intermedio 28 (1 g) y HCl (25 mi; 3N) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se basificó la solución con NaOH y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución salina, se secó sobre MgS0« , se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 1.8 g de (±)-6-ChidroxiC3-(tri fluorometil) fenil]metil]-2( 1H)-quinolina (compuesto intermedio 29). c) Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (12.3 rnl) a 0°C a una solución del compuesto intermedio 29 (12.3 g) en CH2CI2 (900 mi) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se agregó cloruro de tionilo (12.3 mi) nuevamente gota a gota a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de tionilo (12.3 mi) nuevamente gota a gota a 1°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora.

Se vació la mezcla en hielo y se extrajo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO* , se separó por filtración y el solvente se evaporó, produciendo 13 g (100%) de ( ±) -6-Cclorot3-(trifluor-metil) fenil]metil]-2-(lH)-q?inolina (compuesto intermedio 30).

B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) EJEMPLO B Se agregaron una solución de K2CO3 al 10% (700 mi) y cloruro de p-toluenosulfonilo (36.8 g) a una solución del compuesto intermedio 17 (52.5 g ) en CH2CI2 (700 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla con una solución saturada de NaCl se secó la capa orgánica separada sobre MgSO« , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 96.5/3.5). Se reunieron y se evaporaron las fracciones puras. Se cristalizó el residuo de metiletilcetona/eter de isopropílico, produciendo 15.3 g (29%) de (-)-(R)-6-t:iH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(tri-fluormetil) fenil]metil]-2(lH)-quinolina (compuesto 1; p.f. 192.8oC;[a]20„ = -41.05° (c = 99.87 mg/lDml tanol)).

EJEMPLO 9 Alternativamente, se preparó el compuesto 1 mediante agitar una solución del compuesto intermedio 17 (1.2 g) en anhídrido acético (10 mi) durante 12 horas a 140°C. Se evaporó el anhídrido acético excesivo, se alcalizó la mezcla con una solución de K2SO3 al 10% y se extrajo con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica separada con una solución saturada de NaCl , se secó sobre M S?4 , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/CH3OH 95/5). Se reunieron las fracciones puras, se evaporaron y se purificaron adicionalmente por cromatografía de columna sobre Chiracel ADR (eluyente: n-hexano/etanol 90/10). Se reunieron y se evaporaron las fracciones puras, produciendo 0.235 g (33.7%) del compuesto 1 (p.f. 176.0°C;Ca]2?D = -45.62° (c = 10.96 rng/10 mi de metanol). Se repitió el anterior procedimiento de reacción un número de veces y ee disolvió una mezcla de las fracciones resultantes en etilmetilcetona (300 mi) y se calentó para completar la disolución. La mezcla se filtró estando moderadamente caliente. Se dejó reposar el filtrado durante 18 horas, dejando recristalizar el compuesto. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con éter isopropílico (100 mi) y se secó, produciendo 118 g (90.8%) del compuesto 1. Se secó nuevamente esta fracción, produciendo 109.5 g (64.2%) de compuesto 1 (p.f. 195ßC; Ca]20D = -42.12° (c = 99.23 mg/10 mi de rnetanol ) .

EJEMPLO 10 La mezcla del compuesto intermedio 30 (0.846 g), 1,2,4-triazol (0.346 g) y carbonato de potasio (0.7 g) en CH3CN (30 mi) fue agitada y sometida a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el solvente y se reunió el residuo en agua y se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica sobre rlgSO^ , se filtró y el solvente se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1) y se evaporó el solvente de la fracción deseada, produciendo 0.25 g (27%) de (±)-6-ClH-l,2,4-triazol-1-i1C3- (tri luorometil) fenil 3metil3-2 (1H)-quinolina (compuesto 3). El siguiente cuadro lista compuestoe que fueron preparados de manera similar a uno de los ejemplos mencionados anteriormente en la presente.

EJEMPLO 11 Se agita una mezcla del compuesto 3(10 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente bajo N2. Se agregó proporciones hidroduro de sodio (0.51 g) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se enfrió la mezcla, ee agregó yodometano gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. Se evaporó el solvente y se seccionó el residuo entre CH2 y Cl2y agua. Se secó la capa orgánica separada sobre MgSO« , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo aceitoso por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1). Se reunieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo de metiletilcetona/éter dietílico, produciendo 2.9 g(28%) de (±)-l-metil-6-ClH~l ,2, 4~triazol-l-ilC3-(tri fluorometil) fenil3metil3-2(lH)-quinolinona (compuesto 12; p,f, 186.7°C). De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 12 Se agitó una mezcla del compuesto 3(7.3 g) y NaOH (4.12 g) en agua (200 mi) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó proporciones ácido hidroxilamina-O-sul fónico (6.3 g) y se agitó la mezcla durante 12 horas. Se separó el filtrado por filtración y se cristalizo de 2-propanol, produciendo 2.3 g de (±)-(l-amino-6- lH-l,2,4-triazol-l-il-C3-(tri fluorometil) fenil3metil3-2(lHl)-quinilinona (compuesto 20; p.f. 222.3°C).

EJEMPLO 13 Una mezcla del compuesto 12 (7 g) y pentasulf?ro foeforoeo (8.1 g) y piridina (100 mi) fue agitada y sometida a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el solvente, se deseccionó el reeiduo entre agua y CH2CI2. Se secó la capa orgánica separada sobre MgS?4 , se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1). Se reunieron y se evaporaron las fracciones puras. Se recristalizó el residuo de éter diisopropílico/ etil etil cetona/2-propanona, produciendo 1.4 g (20% de (±)-l-metil-6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC 3- (tri fluorometil] fenil] -2 (lH)-quinolinotiona (compuesto 21; p.f. 143.7°C. De manera similar se preparo (±)-6-ClH-l,2,4-triazol- 1-ilC 3- (tri fluorometil] fenil ]-2(lH)-quinolinotiona (compuesto 22).

EJEMPLO 14 Se disolvió el compuesto 1 (3.7 g) en etanol (50 mi). Se selecciona burbujas HBr (gas) a través de la mezcla durante 2 minutos. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en CH3CH/C2H-5OH 80/20. Se evaporó el solvente y se trituro el residuo en roetil isobutil cetona. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Se recristalizó esta fracción de etanol en una cámara cerrada, se saturó con 2 propanol. Se recato el líquido y se secaron los cristales, produciendo 0.74 g (16.4%) de monohidrobromuro de (R)-6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilC3-(trifluorometil) eniI3metil]-2- (1H) -quinolinona (1:1) (compuesto 23; p.f. 220°C).

C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO 15 Inhibición del metabolismo del ácido retinoico (RA) Se cultivaron células del cáncer de pecho humano MCF-7 como cultivos de cepa conforme los protocolos conocidos en la técnica. Un día antes del experimento, se agregó RA a los cultivos de cepa para estimular el metabolismo de RA. Al principio del experimento, se encuvaron suspensiones de células en un medio de cultivo de tejido que contenía 3H-RA como substrato. Se agregaron diferentes concentraciones del compuesto de prueba (disuelto en DMSO al 1%) a las mezclas de encuvación y al final de la encuvación se separa el RA no metabolizado de sus metabolitos polares. La fracción que contenía los metabolitos polares etiquetados con 3H se reunió y se contó en un contador de centillio. Para cada experimento, se condujeron una encuvación de control y una indistinta en paralelo. Los valores de ICso listados en el cuadro 1 son las concentraciones necesitadas para reducir la cantidad de metabolitos al 50% del control.

EJEMPLO 16 Prueba de queratinización vaginal en ratas sometidas ovariectomía Ratas sometidas ovariectomía fueron inyectadas subcutáneamente con una solución de aceite de ajonjolí que contenía 10 microgramos de undecilato de estradiol de ?n volumen de 0.1 mi por cada 100 g de peso corporal y los animales de control fueron inyectados con aceite de ajonjolí. En los días 1, 2 y 3, los animales de prueba fueron tratados una vez al día con una dosis per os del compuesto de prueba y los animales de control con el vehículo del fármaco (PEG 200). Un día después del último tratamiento, los animales fueron sacrificados y sus vaginas fueron procesadas para una evaluación histológica conforme el método descrito en 3. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779 (1992). Una dosis en la cual el 50% de las ratas examinadas muestran la completa supresión de los efectos de queratinización inducidos por el undecilato de estradiol, se define como dosis activa. Se enlista en el cuadro 1 la dosis activa mínima (LAD) para los compuestos de la presente invención. Se muestra en el cuadro 2 la superioridad esperada de los compuestos de la presente invención sobre los compuestos rnas cercanos conocidos en la técnica. En dicho cuadro, se compara el efecto de queratinización en el presente compuesto número 3 con los compuestos estructuralmente mas cercanos conocidos en la técnica, describiendo ser los últimos en EP-0,371,564.

CUADRO 2 D. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN Las siguientes formulaciones ejemplifican las composicionee farmacéuticas típicae adecuadas para solubilización siste ica o local a individuos animales y humanos de acuerdo con la presente invención. "Ingrediente activo" (A.l.) tal como se usa en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

EJEMPLO 17 Solución oral Se dieolvieron 9 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo en 4 1 de agua purificada en ebullición. En 3 1 de esta solución se disolvieron primero 10 g de ácido 2,3-hidroxibutanedioico y enseguida 20 g de A.l. 1 y/o 0.2 g de A.l. 2 . Se combino la última solución de la parte sobrante de la solución anterior y se agregaron 12 1 de 1,2,3-propano-triol y 3 1 de eolución de sorbitol al 70% a la miema. Se disolvieron 40 g de sacarina de sodio en 0.5 1 de agua y se agregaron 2 mi de eeencia de frambuesa y 2 mi de esencia de grosella silvestre. Se combino la última solución con la primera se agregó agua cuanto fuera suficiente a un volumen de 20 1 proveyendo una solución oral que comprendía 5 mg de A.l. 1 y/o 0.05 rng de A.l. 2 por cucharadita (5 mi). Se vació la solución resultante en recipientes adecuados.

EJEMPLO 18 Gotas orales Se disolvieron 500 g de A.l. en 0.5 1 de ácido 2-hidroxi-propanoico y 1.5 1 de polietilenglicol a 60-80°C.

Deepuée enfriar a 30-40°C ee agregaron 35 1 de polietilenglicol y se agitó bien la mezcla. Se agregó después una solución de 1750 g de sacarina de sodio en 2.5 1 de agua purificada y mientras se agitaba se agregaron 2.5 1 de saborizante de cacao y polientilenglicol cuanto fue suficiente a un volumen de 50 1, proveyendo una solución de gotas orales que comprendían 10 mg/ml de A.l. Se vació la solución resultante en recipientes adecuados.

EJEMPLO 19 Cápsulas Se agitaron vigorosamente entre sí 20 g de A.l. 1 y/o 0.2 g de A.l. 2, 6 g de lauril sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0.8 g dióxido de silicio coloidal y 1.2 g de estearato de magnesio. Se vació subsecuentemente la mezcla resultante en 1000 capsulas adecuadas de gelatina endurecida, conteniendo cada una 20mg de A.l. 1 y/o 0.2 mg de A.l. 2.

EJEMPLO 10 Solución inyectable Se mezclaron 0.5 mg de A.l. 1 y/o 0.5 (n de A.l. 2, 50 mg de glucosa anhidra y 0.332 mi de ácido clorhídrico concentrado con 0.8 mi de agua para inyecciones. Se agregó hidróxido de sodio hasta que pH=3.2±0.1 y se agregó agua a 1 mi. Se esterilizo la solución y se vació en recipientes estériles.

EJEMPLO 21 Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta Se mezclo bien una mezcla de 100 g de A.I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón y enseguida se humedeció una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90 CR) en aproximadamente 200 mi de agua. Se tamizo la mezcla de polvo húmedo se secó y se tamizo nuevamente. Despuée ee agregaron 100 g de celulosa microcristalina (Avicel (R) y 15 g de aceite vegetal hidrogenado (Sterotex <R>. Se mezclo bien el conjunto y se comprimió a tabletas, dando 10000 tabletas, conviniendo cada uno 10 mg del ingrediente activo. Recubrimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa (Methocel 60 HG <r> en 75 mi de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 g de etil celulosa (Ethocel 22 cps <R) en 150 mi de diclorometano. Después se agregaron 75 mi de diclorometano en 2.5 mi de 1,2,3-propano-triol. Se fundieron y se disolvieron 10 g de polietilenglicol en 75 mi de diclorometano. Se agregó la última solución a la primera y después se le agregó 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil pirrolidona y 3 mi de suspensión colorante concentrada (Opaspray K-l-2109 (R) y se homogeneizo el conjunto. Se recubrieron los núcleos de las tabletas con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

EJEMPLO 22 Crema al 2% Se introducen 75 mi de alcohol estearílico, 2 mg de alcohol cetílico, 20 mg de monoestearato de sorbital y 10 mg de iristato de ieopropilo a una vasija forrada de pared doble y se caliente hasta que sea fundido completamente la mezcla. Se agrega la mezcla a una mezcla preparada por separado de agua purificada, 200 mg de propilenglicol y 15 mg de polisorbato 60 que tiene una temperatura de 70 a 75°C mientras que se usa un homogeneizador para líquidos. Se deja enfriar la emulsión resultante a menos de 25°C mientras se mezcla continuamente. Se agregan enseguida una solución de 20 mg de A.I., 1 rng de polisorbato 80 y agua purificada y una solución de 2 mg de sulfuro anhidro de sodio en agua purificada a la emulsión mientras se mezcla continuamente. La mezcla, 1 g de A.l. es homogeneizada y vaciada a tubos adecuados.

EJEMPLO 23 Gel local al 2% A una eolución de 200 mg de hidroxipropil-b-ciclodextrina en agua purificada se agregan 20 mg de A.l. mientras se agita. Se agrega ácido clorhídrico hasta que la disolución este completa y luego ee agrega hidróxido de eodio haeta ?n pH de 6.0. Se agrega esta solución a una dispersión de 10 mg de carrageenan PJ en 50 mg de propilenglicol mientras se mezcla. Mientras se mezcla lentamente, se calienta la mezcla a 50°C y se deja enfriar a aproximadamente 35°C sobre la cual se agregan 50 mg de alcohol etílico al 95% (v/v). Se agrega el resto del agua purificada cuanto sea suficiente y se mezcla la mezcla haeta que sea homogénea.

EJEMPLO 24 Crema local al 25% A una solución de 200 mg de hidroxipropil-b-ciclodextrina en agua purificada se agregan 20 mg de A.l. mientras se agita. Se agrega ácido clorhídrico hasta que la disolución este completa y enseguida se agrega hidróxido de sodio hasta un pH de 6.0. Mientras se agita, se agrega 50 mg de glicerol y 35 mg de polisorbato 60 y se calienta la mezcla a 70°C. Se agrega la mezcla resultante a una mezcla de 100 rng de aceite mineral, 20 mg de alcohol estearílico,20 mg de alcohol cetílico, 20 mg de monoestearato de glicerol y 15 mg de sorbato 60 que tiene una temperatura de 60°C mientras se mezcla lentamente. Despuée de enfriar a menoe de 25°C, se agrega el reeto del agua purificada cuanto sea suficiente a 1 g y se mezcla la mezcla hasta que sea homogénea.

EJEMPLO 25 Formulación del liposoma al 2% Se agita una mezcla de 2 g de A.l. microfina, 20g de foefatidil colina, 5g de coleeterol y 10 g de alcohol etílico y se calienta a 55-60°C hasta que la disolución sea completa y se agrega una solución de 0.2g de metil parabeno, 0.02g de propil parabeno, 0.15g de edetato de disodio y 0.3g de cloruro de sodio en agua purificada mientras se homogeneiza. Se agregan 0.15g de hidroxipropil metilcelulosa en agua purificada a lOOg y se continua el mezclado hasta que este completa la dilatación.

EJEMPLO 26 Formulación de liposoma al 2% Se agita una mezcla de lOg de fosfatidil colina y lg de colesterol en 7.5g de alcohol etílico y se calienta a 40°C hasta que este completa la disolución. Se disuelven 2g de A.l. microfina en agua purificada mediante mezclar mientras se calienta a 40°C. Se agrega lentamente la solución alcohólica a la solución acuosa mientras se homogeneiza durante 10 minutos. Se agrega 1.5g de hidroxipropilmetilcelulosa en agua purificada mientras se mezcla hasta que esta completa la dilatación. Se ajusta la solución resultante a un pH de 5.0 con hidróxido de sodio 1 N y se diluye con el resto del agua purificada a lOOg.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula una sal acida adición farmacéuticamente aceptable a una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde: l es hidrógeno, amino o alquilo C?-«; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-4 ; R3 es hidrógeno, o halógeno o alquilo C1-4 ; Y es O o S; y -Xi=?2- es un radical bivalente que tiene la fórmula -N=CH- (a-l) o -CH=N- (a-2).

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque -??=X2- es un radical bivalente de fórmula a-l.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque Y es 0.

4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque R* es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno, metilo o etilo.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque los compuestos son 6-ClH-l,24-triazol-1-ilC3- (trifluorometil] fenil3metil]-2(lH) -quinolinona; especialmente (-)-(R)-6-ClH-l,2,4-triazol-l-ilCtrifluorometil]fenil]metil]-2(lH)-quinolinona, o las salee ácidae de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6.- Una composición que comprende ?n vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, a) una cantidad eficaz de ácido retinoico, un derivado o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, a) una cantidad eficaz de calcitriol o un profármaco del mismo, y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9.- Un procedimiento para preparar una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada además porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con los ingredientes activos.

10.- Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicina.

11.- Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicina para tratar deeórdenes de queratinización.

12.- El uso de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes de queratinizaci?n.

13.- Un compuesto intermedio de fórmula donde R , R3 y -??=?2- están definidos como en la reivindicación 1, una sal acida de adición a una forma estereoisomérica del ismo.

14.- Un procedimiento para preparar un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada además porque: a) una nitrona de fórmula en donde R2 , R3 y -?i=?2- están definidos como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un reactivo adecuado formador de éster o como un reactivo electrofílico que contiene sulfonilo, o se disuelve en un solvente inerte en la reacción y se radia, obteniendo así un compuesto de fórmula b) un compuesto de fórmula en donde R2 , R3 y -?i=?2- están definidos por la reivindicación 1, es N-alquilado con alquilo L C1-4 en donde L es un grupo reactivo de salida, obteniendo así un compuesto de fórmula Cµ. alquil c) un compuesto de fórmula en donde R2 , R3 y -?i=?2- están definidos como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un agente de aminación, obteniendo así un compuesto de fórmula d) un compuesto de fórmula en donde * , R , R3 y -?i =?2 - están definidos como en la reivindicación 1 , se convierte usando transformaciones conocidas en la técnica a un compuesto de fórmula e ) un compuesto de fórmula donde y -?i=?2- se definen como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con 1,2,4-triasol o 1,3,4-triazol en presencia de un agente reductor y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido, al compuesto de fórmula y además, si se desea, convertir los compuestos en fórmula (I) a una sal acida adición mediante tratamiento con un ácido apropiado o, inversamente, convertir la sal acida de adición a la base libre por tratamiento con álcali; y/o preparar las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo.