MXPA97004024A - Composicion y metodo para la prevencion y el tratamiento de infeccion con vih-1 - Google Patents
Composicion y metodo para la prevencion y el tratamiento de infeccion con vih-1Info
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Abstract
La presente invención se refiere a composición y método para la prevención o el tratamiento de infección por VIH-1, la cual comprende un compuesto de carb(ox/tio)anilida heterocíclica inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-1, que no se selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-1 seleccionadas por el compuesto de carb(ox/tio)anilida heterocíclica y opcionalmente un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH.
Description
COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE INFECCIÓN CON VIH-1
Campo de la Invención Esta invención se refiere a una composición para la prevención o el tratamiento de infección por VIH-1. De una manera más particular, esta invención se refiere a una composición para la prevención y/o el tratamiento de infección por VIH-1, la cual comprende, como ingredientes activos, un compuesto de carb (ox/tio) anilida heterociclílica inhibidora de transcriptasa inversa de VIH-1, un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-1 (RT) , tal como un derivado de 2 ' , 5 ' -bis-O- (butilo terciario-dimetilsilil) -3 ' -espiro-5"-(2" ,2" -dióxido de 4" -amino-1", 2 "-oxatiol) (TSAO) , el cual no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-1 seleccionadas por el compuesto de carb (ox/tio) anilida heterociclílica, y opcionalmente, un tercer inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. Esta invención también se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de infección por VIH-1 en un paciente, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de carb (ox/tio) anilida heterociclílica inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-1, un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-1 que no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-1 seleccionadas por el
compuesto de carb (ox/tio) anilida heterociclílica, y opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH.
Antecedentes de la Invención Se han descrito diferentes compuestos como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-1) in vi tro, y se dirigen a la transcriptasa inversa (RT) codificada por el virus, por ejemplo, nevirapina, piridinona, TIBO, BHAP, TSAO, y quinoxalina. La selectividad de estos compuestos para el VIH-1 se debe a una interacción altamente específica con la transcriptasa inversa de VIH-1. El rápido surgimiento de cepas de VIH-1 resistentes a varios inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-1 en cultivo celular y en pacientes de SIDA, ha provocado preocupación por un desarrollo adicional de estos inhibidores en la clínica. Sin embargo, la resistencia del VIH-1 a un inhibidor de transcriptasa inversa específico de VIH-l no necesariamente implica una resistencia cruzada con otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l. Realmente, se ha probado que los inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l muestran una actividad diferencial contra las cepas mutantes de VIH-l que contienen diferentes sustituciones de aminoácidos en su transcriptasa inversa. Por ejemplo, las cepas de VIH-l que contienen la
mutación de 100 Leu ? lie en su transcriptasa inversa, son resistentes a TIBO R82913 y R82150, pero no a la nevirapina y a los derivados de TSAO, TSAO-T y TSAO-m3T. También las cepas de VIH-l que contienen la mutación de 138 Glu ? Lys en su transcriptasa inversa, son resistentes a los derivados de TSAO, pero no a los otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l, tales como BHAP y nevirapina. En contraste, la mutación de 181 Tyr ? Cys en la transcriptasa inversa de las cepas de VIH-l, hace que los virus mutantes sean resistentes virtualmente a todos los inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l descritos hasta la fecha, con la excepción de ciertos derivados de carboxanilida de oxatiina descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,268,239. Ver, por ejemplo, Balzarini y colaboradores, J. Virology £7(9) : 5353-5359 (1993) ("Balzarini I") y Balzarini y colaboradores, Virology 192 : 246-253 (1993) ("Balzarini II") . Se han hecho intentos sin éxito por combinar diferentes inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-l, para eliminar la resistencia al virus. Ver, por ejemplo, Balzarini I. De conformidad con lo anterior, el propósito de esta invención es proporcionar una composición que comprenda una combinación de ciertos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que puedan inhibir o suprimir el surgimiento de
cepas de VIH-l resistentes a los fármacos. También es el propósito de esta invención proporcionar un método para prevenir o tratar las infecciones por VIH-l, mediante la administración de esta combinación de ciertos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de
VIH.
Compendio de la Invención Esta invención se refiere a una composición para la prevención o el tratamiento de infecciones por VIH-l, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
(I)
en donde X1 y X2 son independientemente O ó S; Q es -C=NOR4 Ó COYR5; R
Y es O Ó S; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-halometilo, trifluorometoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo ramificado de 3 a 4 átomos de carbono, nitro, o ciano; 7 R es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
0 halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tioalquilo, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aroiloxialquilo de
1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboxialquilo, arilcarboxialquilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, dialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, trialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sililalquilo, en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) fenilo, arilalquilo de 7
a 12 átomos de carbono, alcarilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o heterociclilalquilo, en donde la fracción heterocíclica es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrofuranilo; y R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia uno o dos grupos metilo; o ii) R7 i C R°
en donde R6 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos • de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos,- y R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) ; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. Esta invención también se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una infección por VIH-l en un paciente, el cual comprende administrar al paciente, por separado o en combinación, el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) anterior, un segundo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-1 del a) , y opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH.
Descripción Detallada de la Invención El término "compuesto inhibidor de transcriptasa
inversa de VIH-l" significa cualquier compuesto que inhiba la réplica de VIH-l mediante la interferencia con la función de la enzima transcriptasa inversa de VIH-l. El término "compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH" significa cualquier compuesto que inhiba la réplica de cualquier tipo o cepa de VIH, por ejemplo, VIH-l ó
VIH-2, mediante la interferencia con la función de la enzima transcriptasa inversa de VIH-l. Para los propósitos de esta invención, "selecciona para una cepa o cepas mutantes de VIH-l" significa la cepa o cepas mutantes de VIH-l que son resistentes a un compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l particular. Para determinar cuál cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionan un compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l particular, se puede emplear el método descrito en Balzarini I y Balzarini II. Los compuestos útiles en la composición de esta invención como el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, pueden ser cualquier compuesto inhibidor de transcriptasa inversa que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l que el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula I. Estos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-l son conocidos e incluyen, por ejemplo, los derivados de TSAO descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de
Norteamérica con Número de Serie 07/939,410, presentada el 3 de septiembre de 1992, Camarasa y colaboradores, J. Med. Chem. 35(15) : 2721-2727 (1992) , y Perez-Perez y colaboradores, J. Med. Chem. 15(16) : 2988-2995 (1992) ; dipiridodiazepinonas tales como nevirapina, Merluzzi y colaboradores, Science 250 : 1411-1413 (1990) ; derivados de piridinona, tales como 3-{ [ (4, 7-dicloro-1, 3 -benzoxazol -2-il) metil] amino} -5-etil-6-metilpiridin-2- (IH) -ona (L-697,661), descritos en Goldman y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 88= 6863-6867 (1991) ; quinoxalina, tal como quinoxalina S-2720, como se describe en Kleim y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1659-1664 (1993); derivados de bis (heteroaril) -piperazina (BHAP), tales como N-isopropil-2- [4- (2-cetoindolil) -1-piperazinil] -3-piridinamina (BHAP U-88204) , como se describen en Romero y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 88: 8806-8810 (1991); derivados de tetrahidroimida-zo [4, 5, 1-jk] [ (1, 4) -benzodiazepin-2 (1H) ] -ona y -tiona (TIBO), tales como (+) -S-4, 5, 6, 7-tetrahidro-9-cloro-5-metil-6- (3-metil-2-butenilimidazol [4, 5, 1-jk] -benzodiazepin-2 (1H) -tiona (R82913) , como se describen en Pauwels y colaboradores, Nature 343 : 470-474 (1990) ; derivados de cumarina tales como calanolida A, Kashman y colaboradores, J. Med. Chem. 35_, 2735-2743 (1992) ,- tiarilsulfonas tales como nitrofenilfenilsulfona (NPPS) , McMahon y colaboradores, Antimicrobial. Agents Chemother. ¿7, 754-760 (1993) ; acetamidas anilidofenílicas
(alfa-APA) , tales como R89439, Pauwels y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 90, 1711-1715 (1993); derivados de fenetiltiazoletiourea (PETT) , tales como LY 300046. HCl, Zhang y colaboradores, Abstr. 2nd Int. Workshop on HIV Drug Resistance (3 a 5 de junio, Noord isk, Holanda) (1993) número 30; 1- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6- (tiofenil) timina (HEPT), Baba y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm. 165. 1375-1381 (1989) . El tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH opcional del c) , puede ser cualquier compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del primer inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o del segundo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. Estos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH son conocidos, e incluyen compuestos tales como, por ejemplo, los compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-l descritos anteriormente como útiles como el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, o inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que no discriminen entre VIH-l y VIH-2, tales como, por ejemplo, zidovudina (AZT), didanosina (DDI) , zalcitabina (ddc) , (-) -2 ' -desoxi-3 ' -tiacitidina (3TC) , D4T, PMEA, y similares. De preferencia, el compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH opcional del c) es un compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l que el
primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o que el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, tal como un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l que el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o que el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. De preferencia, esta invención se refiere a una composición para la prevención o el tratamiento de infecciones por VIH-l, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
(I) en donde: X es O ó S, de preferencia O; X2 es O ó S, de preferencia S; Q es -C=NOR4 ó, de preferencia, COYR5; Rá
Y es O ó S, de preferencia O;
R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-halometilo, trifluorometoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo ramificado de 3 a 4 átomos de carbono, nitro, o ciano, de preferencia hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente halógeno; R? es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente hidrógeno, metilo, o etilo; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tioalquilo, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aroiloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboxialquilo, arilcarboxialquilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, dialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, trialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-
sililalquilo, en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) fenilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alcarilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o heterociclilalquilo, en donde la fracción heterocíclica es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, furanilo, tetrahidropira-nilo, o tetrahidrofuranilo, de preferencia, alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) -tio (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo; y R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de l a 4 átomos de carbono, de preferencia uno o dos grupos metilo; ó ii) R7 - C - R6 R8
en donde R6 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineales, ramificados o cíclicos, de preferencia alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono,- y R7 y R son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineales, ramificados o cíclicos, de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente hidrógeno,- b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
en donde B es : i) una pirimidina de la fórmula
de preferencia una pirimidina de la fórmula:
en donde: X2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, tiociano, hidroximetilo, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, nitro, o amino, de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X4 es OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Ó NHCOCH3, de preferencia NH2, NHCH3 ó N(CH3)2;
ii) una purina de la fórmula:
o de preferencia de la fórmula:
en donde : X5 es H o, de preferencia, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X6 es H, OH, halógeno, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; o iii) un triazol de la fórmula:
en donde X7 y X son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de l a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, o de preferencia, NH, NHCH3, o N(CH3)2; R1 es amino, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o aminoalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, de preferencia amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 y R3 son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) . De una manera más preferible, esta invención se refiere a una composición para la prevención o el tratamiento de infecciones por VIH-l, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
en donde : Q es -C=NOR4 Ó COYR5; R3
Y es 0; R es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RD es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- R4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) tio (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo,• y R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; ó ii) - C - R° R8
en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos,- y R7 y R8 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificado, o cíclico,- b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
en donde : B es: i) una pirimidina de la formula:
en donde:
X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X3 es hidrógeno o alquilo de l a 4 átomos de carbono ,- X4 es NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; ii) una purina de la fórmula:
en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- iii) un triazol de la fórmula:
en donde X 7 y X8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, C0NHCH3, CON(CH3)2, o de preferencia NH2, NHCH3, Ó N(CH3)2;
R' es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- y R? y RJ son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) . De una manera más preferible, esta invención se refiere a una composición para la prevención o el tratamiento de infecciones por VIH-l, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
en donde : R 7*** es hidro rgeno, metilo, o etilo;
R5 es i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ,- ó ii) R7 - C - R6 R8
en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R son hidrógeno; b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
en donde: B es : i) una pirimidina de la fórmula:
en donde : X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ii) una purina de la fórmula:
en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- iii) un triazol de la fórmula;
en donde X7 y X8 son cada uno independientemente NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; R1 es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- y R2 y R3 son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a
4 átomos de carbono iguales o diferentes; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) . Los compuestos de la fórmula I útiles como los primeros compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-l en la composición de esta invención se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,268,389. Los compuestos de TSAO útiles como los segundos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-l en la composición de esta invención se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente Europea Publicada Número 0,530,407. La composición de la presente invención se puede administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante pulverización de inhalación, rectalmente, o localmente en formulaciones de dosificación unitaria que contengan portadores, auxiliares, y vehículos convencionales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los portadores, auxiliares, y vehículos adecuados se pueden encontrar en los textos farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, Reminqton' s Pharmaceutical Sciences, 16 * edición, Mack
Publishing Company, Easton, PA (1980) . La cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos que se pueden combinar con el vehículo para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo de la edad y de la condición del huésped tratado y del modo de administración particular. En general, los ingredientes activos de la composición de esta invención se administran más deseablemente en un nivel de concentración que generalmente proporcione resultados antiviralmente efectivos sin provocar efectos secundarios dañinos o perjudiciales. La proporción del primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l al segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l en la composición de esta invención puede variar dependiendo del primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l y del segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l seleccionados, y de los síntomas y/o la severidad de la infección por VIH-l, pero normalmente será de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1 en peso, de preferencia de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1 en peso. En la composición de esta invención que comprende al tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH opcional, el porcentaje del tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH en la composición variará dependiendo de los síntomas y/o de la severidad de la infección por VIH-l, y del
tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH seleccionado, pero normalmente será de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición total, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición total. El primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, y el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH, si se seleccionan, se pueden administrar a un paciente como una composición que comprenda a todos los ingredientes, o los ingredientes se pueden administrar por separado al paciente. Por ejemplo, el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l se puede administrar al paciente primero, luego se puede administrar el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l al paciente, y entonces, si se selecciona, se puede administrar el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. De una manera alternativa, por ejemplo, primero se puede administrar el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, luego el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, y entonces, si se selecciona, el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. O, por ejemplo, si se selecciona, primero se puede administrar el tercer compuesto
inhibidor de transcriptasa inversa de VIH al paciente, y luego seguido por la administración del primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, y el segundo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. 0, los primero y segundo compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-l se pueden administrar al paciente como una composición, y luego se puede administrar el tercer inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. 0, se pueden administrar el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l y el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH al paciente como una composición, y luego se puede administrar el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. 0 se pueden administrar el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l y el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH al paciente primero, y luego se puede administrar el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l, y así sucesivamente. Aunque los ingredientes activos de la composición de esta invención se pueden administrar como los únicos agentes farmacéuticos activos, los ingredientes activos también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos diferentes que no sean perjudiciales para la actividad de los ingredientes activos de la composición de esta invención, o cuya combinación con los ingredientes activos no tenga un efecto perjudicial para el huésped
Los siguientes ejemplos se proporcionan para "ilustrar la presente invención.
EJEMPLOS Materiales v Métodos CompyegtQS <fe Prµefr El derivado de TSAO [1- [2 ' , 5 ' -bis-O- (butilo terciario-dimetilsilil) -ß-D-ribofuranosil] -3-N-metiltimina-3 ' -espiro-5 - (2 ", 2 " -dióxido de 4" -amino-1", 2" -oxatiol) (TSAO-m3T) se sintetizó como se describe en Perez-Perez y colaboradores, supra. El TIBO R82913 fue proporcionado por Zhang Hao (Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD) , o se obtuvo en Pharmatech International Inc. (West Orange, NJ) . La nevirapina (BI-RG-587) y la piridinona L-697,661 fueron proporcionadas por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (Ridgefield,
CT) y Merck, Sharp & Dohme (West Point, PA) , respectivamente.
La BHAP U-88204 (N-isopropil-2- [4- (2-cetoindolil) -1-piperazinil] -3-piridinamina) se obtuvo en The Upjohn Company
(Kalamazoo, MI) y la BHAP U-90152 se obtuvo en Hoechst AG (Frankfurt, Alemania) . La MCK-442 fue proporcionada por Fukushima Medical College (Fukushima, Japón) . Los Compuestos I, II, III, IV, y V, tabulados en la siguiente Tabla A, se prepararon empleando los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,268,389.
TABLA A
La BHAP U-90152 tiene la siguiente estructura: ) .
e?,soa>? La MCK-442 tiene la siguiente estructura :
Células y Virus Las células CEM se obtuvieron en la American Tissue Cell Culture Collection (Rockville, Md.). El VIH-l (IIIb) se obtuvo originalmente del sobrenadante de cultivo de células H9 persistentemente infectadas por VIH-l, y fue proporcionado por R.C. Gallo y M. Popovic (Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD) .
Selección de cepas mutantes de. VIH-l (IIIb) resistentes a inhibidores de transcriptasa inversa específicos de
VIH-l administrados como un solo fármaco o en combinación El VIH-l (IIIb) se sometió a dos a tres pasos en cultivos celulares CEM de 5 mililitros (4 x 105 células por mililitro) en la presencia de varias concentraciones fijas de los compuestos de prueba en matraces de cultivo de 25 centímetros cuadrados (Falcon; Becton Dickinson) para producir cepas de VIH-l mutantes. El medio de cultivo consistió en RPMI 1640 conteniendo suero bovino fetal al 10 por ciento, L-glutamina 2 mM, y NaHC03 al 0.075 por ciento. La multiplicidad de la infección inicial fue de aproximadamente 1000 veces la CCID50 (dosis infecciosa del cultivo celular al 50 por ciento) . Los pasos se realizaron cada 3 a 4 días mediante la adición de 0.5 a 1.0 mililitros del sobrenadante de cultivo infectado a 5 mililitros de una suspensión que contenía 4 x
ÍO5 células CEM no infectadas por mililitro. Se utilizó formación de sincicio como un parámetro de la presentación del virus en los cultivos celulares. En los experimentos de combinación de fármacos, los compuestos se combinaron en las mismas concentraciones iniciales que se utilizaron para las dos concentraciones más bajas de los experimentos de un solo fármaco.
Sensibilidad de varias cepas mutantes de VIH-l a los compuestos de prueba en los cultivos celulares CEM Se suspendieron células CEM a 250,000 células por mililitro de medio de cultivo, y se infectaron con VIH-l (IIIb) de tipo silvestre, o cepas de VIH-l mutantes en 100 dosis infecciosas del cultivo celular al 50 por ciento por mililitro. Luego se agregaron 100 microlitros de las suspensiones celulares infectadas a cavidades de placa de microtitulación de 200 microlitros conteniendo 100 microlitros de una dilución apropiada de los compuestos de prueba. Después de 4 días de incubación a 37°C, se examinaron los cultivos celulares por la formación de sincicios. La concentración efectiva del 50 por ciento (EC50) se determinó como la concentración del compuesto requerida para inhibir la formación de sincicios inducida por VIH-l por el 50 por ciento.
Preparación de cultivos celulares CEM infectados por VIH-l mutante para el análisis de reacción de cadena de polimerasa y el secuenciamiento del gen pol de las cepas de VIH-l mutantes El procedimiento que se empleó se describe en
Balzarini I, supra, y Balzarini y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 90: 6952-6956 (1993) ("Balzarini III"). Los oligonucleótidos se seleccionaron para dar un fragmento de 727 pares de bases que cubría los aminoácidos de transcriptasa inversa 50 a 270. La amplificación del ADN proviral (35 ciclos) se realizó con extracto de 1 x 105 células en Tris.HCl 10 mM (pH de 8.8), KCl 50 mM, MgCl2 1.5 mM, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, 2.5 unidades de polimerasa de ADN termoestable (Dyna Zyme, Finnzymes, Inc.), y 15 µM de cada cebador en un volumen final de 100 microlitros. El primer conjunto de cebadores (5 ' -GTAGAATTCTGTTGACTCAGATTGG y 5'-TTCTGCCAGTTCTAGCTCTGCTTCT) dio un producto de 900 pares de bases del gen de transcriptasa inversa proviral . Luego se transfirió una décima parte de la reacción desde la primera reacción de cadena de polimerasa como plantilla a una nueva reacción de cadena de polimerasa de 35 ciclos con un segundo conjunto de cebadores (5 ' -CCTGAAAATCCATACAATACTCCAGTATTTG y 5 ' -AGTGCTTTGGTTCCTCTAAGGAGTTTAC) , lo cual dio un fragmento de transcriptasa inversa de 727 pares de bases que cubría a los aminoácidos 50-270. El segundo conjunto de oligonucleótidos se
cebó para la síntesis del ADN internamente del primer conjunto de oligonucleótidos, y de esta manera se amplificaron productos específicos de la primera reacción de cadena de polimerasa, mientras que los productos no específicos no se amplificaron adicionalmente. Los productos de la reacción de cadena de polimerasa se hicieron visibles sobre un gel de agarosa al 1 por ciento.
Ensayo de transcriptasa inversa La mezcla de reacción (50 microlitros) contuvo
Tris. HCl 50 mM, pH de 7.8, ditiotreitol 5 mM, glutationa 300 mM, EDTA 500 µM, KCl 150 mM, MgCl2 5 mM, 1.25 microgramos de albúmina de suero bovino, una concentración fija del sustrato etiquetado [2,83-H]dGTP (2.95 µM, 2 µCi) , una concentración fija de la plantilla/cebador de poli (C) .oligo (dG) (0.1 mM) , Tritón X-100 al 0.06 por ciento, 5 microlitros de solución inhibidora [conteniendo diferentes concentraciones (diluciones de 5 veces) de los compuestos de prueba] , y 5 microlitros de la preparación de transcriptasa inversa. Las mezclas de reacción se incubaron a 37°C durante 30 minutos, en cuyo tiempo se agregaron 100 microlitros de ADN de timo de becerro
(150 microgramos/mililitro) , 2 mililitros de Na4P207 (0.1 M en
HCl 1 M) , y 2 mililitros de ácido tricloroacético (10 por ciento, volumen/volumen) . Las soluciones se mantuvieron sobre hielo durante 30 minutos, después de lo cual el material
insoluble en ácido se lavó y se analizó por su radioactividad. La IC50 de los compuestos de prueba se determinó como la concentración del compuesto que inhibió la actividad de transcriptasa inversa derivada de la partícula de virus por el 50 por ciento.
Resultados Espectro de actividad antiviral de los Compuestos I, II- III.
IV. v Los Compuestos I, II, III, IV, y V probaron ser notablemente inhibidores de la réplica de VIH-l (IIIb) en células CEM. Su concentración inhibidora del 50 por ciento fue entre 0.004 y 0.05 microgramos/mililitro. La actividad inhibidora de los más activos de los Compuestos I, II, III, IV, y V contra el VIH-l de tipo silvestre fue superior a aquella de los inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l nevirapina, BHAP, piridinona, TIBO, y TSA0-m3T (Tabla 1) . Sin embargo, en un sorprendente contraste con los últimos inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l, los Compuestos I, II, III, IV, y V probaron ser sustancialmente más inhibidores de la citopaticidad del mutante de VIH-l RT/181-Cys resistente a la piridinona en células CEM. Como regla, la actividad de los Compuestos I, II, III, IV y V contra el virus mutante RT/181-Cys fue cuando menos de uno a dos órdenes de magnitud más
pronunciada que aquella de los otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l. También, la potencia antiviral de los Compuestos I, II, III, IV, y V contra otras cepas de VIH-l mutantes que contenían las mutaciones de 138 Glu ? Lys y 106 Val ? Ala en su transcriptasa inversa, fue cuando menos de 10 a 50 veces más pronunciada que la notada para los otros compuestos . Los Compuestos I, II, III, IV, y V fueron menos activos contra el mutante RT/100-Ile y las cepas de virus mutante RT/103-Asn que contra el virus de tipo silvestre. No obstante, su potencia antiviral todavía estuvo en el rango de ng/ml, que es más bajo que para otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l, que tuvieron valores EC50 cercanos a, o inclusive notablemente más altos que, 1 microgramo/mililitro (Tabla 1) .
TABLA 1 ESPECTRO DE SENSIBILIDAD/RESISTENCIA DE DIFERENTES CEPAS DE VIH-l MOTANTES
WT = tipo silvestre. a Concentración efectiva del 50 por ciento, o concentración del compuesto requerida para inhibir la citopaticidad inducida por el virus en células CEM por el 50 por ciento. b Cepas de virus mutante que contienen la mutación de 100 Leu ? lie, 103 Lys ? Asn, 106 Val ? Ala, 138 Glu ? Lys, ó 181 Tyr ? Cys en su transcriptasa inversa, que se obtuvieron después de la selección en el cultivo celular en la presencia de TIBO R82150, TIBOR82913, nevirapina, TSAO-m3T, y piridinona L-697,661, respectivamente. Las mutaciones de aminoácidos se han caracterizado en Balzarini I, Balzarini II, y Balzarini III, supra.
Efecto inhibidor de los Compuestos I, II. IV. v V contra transcriptasa inversa de VIH-l Se evaluaron los Compuestos I, III, IV, y V por su efecto inhibidor sobre transcriptasa inversa de VIH-l recombinante. Probaron ser inhibidores muy potentes de la transcriptasa inversa de VIH-l, utilizando poli (C) .oligo (dG) como el cebador de plantilla, y [2,8-3H]dGTP 2.95 µM como el sustrato radioetiquetado. Sus valores de IC50 fueron invariablemente entre 0.018 y 0.077 microgramos/mililitro. Se notaron valores de IC50 más altos para nevirapina, piridinona, BHAP, y TIBO, y la IC50 de TSAO-m3T para la transcriptasa inversa de VIH-l fue inclusive de 20 a 50 veces más alta que aquellas de los
compuestos I, II, IV, y V (Tabla 2) . TABLA 2
ACTIVIDAD CONTRA TRANSCRIPTASA INVERSA DE VIH-l (DE TIPO SILVESTRE)
a Concentración inhibidora del 50 por ciento. Sustrato: [2,8- 3H]dGTP (2.95 µM) . Plantilla: poli (rC) oligo (dG) .
Concentraciones de inutilización Se agregaron los Compuestos I, II, III, IV, y V, y también BHAP U88204 y nevirapina a células CEM infectadas por VIH-l(IIIb) en concentraciones iniciales de 0.1, 0.5, y 2.5 microgramos/mililitro. Las concentraciones de fármacos se mantuvieron constantes a través de todo el período de tiempo del experimento (10 subcultivos o 35 días) . Luego se removieron los fármacos de los cultivos celulares, y las células se subcultivaron adicionalmente por cuando menos cinco pasos adicionales . Los virus solamente surgieron en la presencia de concentraciones más bajas' (es decir, 0.1 microgramos/mililitro) de los Compuestos I, II, III, y IV. El Compuesto V permitió una presentación tardía del virus en 0.5 microgramos/mililitro (Tabla 3) . En contraste, surgió un virus resistente a los efectos inhibidores de 0.1 y 0.5 microgramos/mililitro de BHAP y de 0.1, 0.5, y 2.5 microgramos/mililitro de nevirapina en los cultivos celulares infectados bajo condiciones experimentales similares. Por consiguiente, los Compuestos I, II, III, IV, y V pudieron prevenir la presentación del virus en los cultivos celulares infectados por VIH-l cuando menos de 5 a 25 veces más eficientemente que BHAP o nevirapina, respectivamente (Tabla 3) . En el décimo subcultivo, los cultivos celulares CEM infectados por VIH-l que se protegieron completamente contra la citopaticidad inducida por VIH-l mediante los derivados de
UR, no produjeron niveles de p24 detectables, y carecieron de cualquier ADN proviral. También, después de remover los compuestos de prueba, y de otro subcultivo de las células en ausencia de los compuestos de prueba, no surgieron los virus. Por consiguiente, podemos concluir que los cultivos celulares infectados por VIH-l se liberaron del virus cuando se cultivaron en la presencia de concentraciones notablemente más bajas de los Compuestos I, II, III, IV, y V que de los otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l.
Caracterización de las cepas de VIH-l mutantes que surgieron baio terapia con los Compuestos I. II. III. IV. v V Los genes de transcriptasa inversa de siete cepas de VIH-l mutantes que surgieron bajo terapia con los Compuestos I, II, III, IV, y V, y con los Compuestos A y B (definidos más adelante) , se caracterizaron con respecto a las mutaciones potenciales en su transcriptasa inversa. Las mutaciones se encontraron en las posiciones de aminoácidos 100, 101, 103, y 138. Es interesante ver que se descubrieron tres nuevas mutaciones. La cepa mutante de VIH-l/IV contuvo la mutación de 103 Lys ? Thr, debido a una transversión de la segunda base (A ? C) del codón 103. El Compuesto B seleccionó para una mutación novedosa en la posición del aminoácido 101 de la transcriptasa inversa, es decir, sustitución de Lys (AAA) por Glu (GAA) . Cuando se utilizó en 0.1 microgramos/mililitro, el Compuesto V seleccionó para el virus que contenía una doble mutación en su transcriptasa inversa, es decir 101 Lys ? lie y 141-Gly ? Glu (Tabla 4) . La estructura del compuesto A es :
La estructura del Compuesto B es :
(CH,)aC»-0-C--IH CO,CB (CB,) ,
TABLA 4 MUTACIONES DE AMINOÁCIDOS EN LA TRANSCRIPTASA INVERSA DE LAS
CEPAS DE VIH-l MUTANTES, OBTENIDAS BAJO PRESIÓN SELECTIVA DE
LOS COMPUESTOS A, B, I, II, III, IV, V, BHAP, O NEVIRAPINA
Los otros virus mutantes que surgieron bajo terapia con los Compuestos I, II, III, IV, V, A y B, contuvieron cambios de aminoácidos en las posiciones 100, 101, 103, y 138 en su transcriptasa inversa, que se han reportado anteriormente para otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-l, incluyendo TIBO R82150, TIBO R82913, BHAP U88204, piridinona L-697,661, y derivados de TSAO. El virus que surgió bajo BHAP y tratamiento con nevirapina, contuvo en su transcriptasa inversa las mutaciones de 181 Tyr ? Cys y 106 Val ? Ala, respectivamente.
Sensibilidad/resistencia de las cepas de VIH-l mutantes hacia otros inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-1 El VIH-l/B mutante que contenía la mutación novedosa de 101 Lys ? Glu en su transcriptasa inversa, mostró un patrón de resistencia peculiar. El Compuesto I, así cómo todos los demás inhibidores específicos de VIH-l, llegó a ser menos efectivo contra esta cepa de virus por cuando menos dos a tres órdenes de magnitud (EC50: >1 µg/ml). Sin embargo, la piridinona L-697,661 retuvo una notable eficacia inhibidora contra esta cepa de virus mutante (EC50: 0.035 µg/ml) (Tabla 5) . Las tres cepas de VIH-l mutantes que contenían la mutación de 103 Lys ? Asn en su transcriptasa inversa, difirieron notablemente en su espectro de sensibilidad de los inhibidores
específicos de VIH-l. Por ejemplo, TIBO, BHAP, nevirapina, piridinona, y MKC-442 fueron de 10 a 30 veces más inhibidores para el VIH-1/III (0.1) que para el VIH-l/V (0.5). Los Compuestos I, II, y IV solamente fueron de 3 a 5 veces menos inhibidores para el VIH-l/V (0.5) que para el VIH-1/III (0.1) , mientras que el TSA0-m3T fue igualmente inhibidor para ambos mutantes de virus. La tercera cepa de virus mutante RT/103-Asn [HIV-l/I (0.1) ] mostró un espectro de resistencia/sensibilidad a los inhibidores de transcriptasa inversa específicos de VIH-1 que fue intermedio entre aquel de otros virus mutantes RT/103-Asn. La cepa de VIH-l/V (0.1) que contenía la doble mutación (101 Lys ? lie + 141 Gly ? Glu) retuvo una sensibilidad notable a varios compuestos, incluyendo piridinona, TSA0-m3T, MKC-442, e inclusive a los Compuestos II y III.
TABLA 5 ESPECTRO DE SENSIBILIDAD/RESISTENCIA DE LOS MUTANTES DE VIH-l A INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA ESPECÍFICOS DE VIH-l
Finalmente, la cepa mutante de VIH-1/IV(0.1) , que contenía la mutación novedosa de Thr en la posición 103 de su transcriptasa inversa, retuvo la sensibilidad a la mayor parte de los inhibidores específicos de VIH-l en el rango de ng/ml, con la excepción de nevirapina, TIBO R82913, Compuesto III, y Compuesto V, que inhibieron este virus mutante solamente en una EC50 de 1.1 a 2.75 microgramos/mililitro.
Tratamiento de combinación de fármaco doble y triple con el Compuesto IV. TSAO-m3T. v/o BHAP U90152 Se agregaron el Compuesto IV, BHAP, y TSAO-m3T a cultivos celulares CEM infectados por VIH-l en 0.04, 0.10, y 0.25 microgramos/mililitro (Compuesto IV y BHAP), o 1.0, 2.5, y 5.0 microgramos/mililitro (TSA0-m3T) . En adición, se reali-zaron diferentes combinaciones de fármaco doble y triple del Compuesto IV, BHAP, y TSA0-m3T, combinando estos inhibidores en su concentración más baja (0.04 microgramos/mililitro) o intermedia (0.1 microgramos/mililitro) , como se utilizó en los experimentos de un solo fármaco. Bajo nuestras condiciones experimentales, el virus mutante surgió bajo la terapia de un solo fármaco en todas las concentraciones evaluadas. Bajo ciertas condiciones, el virus surgió tan rápido como de 7 a 11 días después de la iniciación del experimento. Cuando mucho, la presentación del virus se pudo demorar hasta el día 14 (en las concentraciones más altas de BHAP y TSAO) , o en el día 21
(en la concentración más alta del Compuesto IV) (Tabla 6) . Sin embargo, cuando se combinaron el Compuesto IV y TSAO-m3T en sus concentraciones más bajas (es decir, 0.04 microgramos/mililitro para el Compuesto IV, y l.O microgramos/ mililitro para TSA0-m3T) , los primeros signos de citopaticidad inducida por VIH-l aparecieron en el día 18 después de la infección, mientras que la combinación del Compuesto IV en 0.04 microgramos/mililitro con TSAO-m3T en 2.5 microgramos/ mililitro, demoró la presentación del virus durante 28 días de la infección, es decir, durante un tiempo mucho más largo que cuando ambos compuestos se agregaron a los cultivos celulares como fármacos sencillos en las mismas concentraciones o en concentraciones más altas de 2.5 veces (TSAO-m3T o de 6 veces (Compuesto IV) (Tabla 6) . La presentación del virus se demoró todavía más con la combinación del Compuesto IV (en 0.1 microgramos/mililitro) y TSAO-m3T en 1.0 ó 2.5 microgramos/mililitro). Bajo estas condiciones experimentales, el virus se suprimió completamente por hasta 13 subcultivos (día 46 después de la infección) . Entonces, cuando los cultivos se subcultivaron adicionalmente en ausencia de los compuestos de prueba para otros 10 subcultivos (día 77) después de la infección) , no llegó a ser evidente una citopaticidad inducida por el virus, y se probó que los cultivos son negativos para el antígeno viral (p24) . Nuevamente, cuando se utilizó el Compuesto IV ó TSAO-m3T en
concentraciones de 2.5 a 5 veces más altas como un fármaco sencillo, el virus se pudo suprimir solamente durante 14 a 25 días en el cultivo celular. Por consiguiente, la combinación del Compuesto IV con TSAO-m3T dio como resultado una demora notable, o inclusive una prevención completa de la presentación del virus mutante, que no se obtuvo si los compuestos se utilizaban individualmente en las mismas concentraciones o inclusive en concentraciones de 2.5 a 5 veces más altas. Las combinaciones triples de los Compuestos IV, TSA0-m3T, y BHAP proporcionaron un efecto todavía más sorprendente . Cuando se agregaron en concentraciones más bajas, las combinaciones de fármaco triple pudieron demorar sustancialmente (hasta el día 39, el día 46, o el día 56), o inclusive prevenir el surgimiento del virus resistente [no hubo presentación del virus hasta el día 77 (22° subcultivo)] , mientras que las concentraciones más altas del fármaco sencillo solamente pudieron prevenir la presentación del virus hasta el día 14 a 21 (Tabla 6) . Todas las combinaciones de fármaco triple en donde se combinó el Compuesto IV en 0.1 microgramos/mililitro, pudieron liberar a los cultivos celulares CEM infectados por VIH-l del virus. Realmente, estos cultivos llegaron a estar exentos de provirus, como fue evidenciado por la reacción de cadena de polimerasa, no produjeron p24, y crecieron en ausencia de los compuestos de prueba después del 13° paso a un índice que no se pudo distinguir de los cultivos celulares CEM no infectados.
TABLA 6 PRESENTACIÓN DE CEPAS DE VIH-l MUTANTES EN CULTIVOS CELULARES CEM EN LAS DIFERENTES COMBINACIONES DE
INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA ESPECÍFICOS DE VIH-l EN CONCENTRACIONES VARIABLES (Compuesto IV, TSAO-m3T y BHAP U90152)
TABLA 6 (Continuación) PRESENTACIÓN DE CEPAS DE VIH-1 NUTANTES EN CULTIVOS CELULARES CEN EN LAS DIFERENTES COMBINACIONES DE INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA ESPECÍFICOS DE VIH-1 EN CONCENTRACIONES VARIABLES (Ccapuesto IV, TSAO-ß3T y BHAP U90152)
Claims (37)
1. Una composición para la prevención o el tratamiento de infecciones por VIH-l, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: (I) en donde X y X son independientemente O o S; Q es Ó GCTOIVYRD53; R3 Y es O ó S; R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-halometilo, trifluorometoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo ramificado de 3 a 4 átomos de carbono, nitro, o ciano ,• R es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno,- -3 _, R es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tioalquilo, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aroiloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboxialquilo, arilcarboxialquilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, dialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, trialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sililalquilo, en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) fenilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alcarilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o heterociclilalquilo, en donde la fracción heterocíclica es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrofuranilo; y R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia uno o dos grupos metilo; ó Rc en donde R" es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R8 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no es nucleósido, el cual no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-1 del a) ; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH.
2. Una composición como se describe en la _. 1 i reivindicación 1, en donde es O, y X? es S.
3. Una composición como se describe en la reivindicación 1, en donde Q es COYR .
4. Una composición como se describe en la reivindicación 3, en donde Y es O.
5. Una composición como se describe en la reivindicación 1, en donde R es halógeno.
6. Una composición como se describe en la reivindicació .-n 1, en donde R2 es hi•dro r-geno, metilo, o etilo.
7. Una composición como se describe en la reivindicación 1, en donde R es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) tio (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo.
8. Una composición como se describe en la reivindicación 1, en donde R5 es : i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; ó R8 en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R° son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificado, o cíclico.
9. Una composición como se describe en la reivindicación 8, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R8 son hidrógeno.
10. Una composición como se describe en la reivindicación 1, en donde el segundo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) es un compuesto de TSAO de la fórmula: en donde: B es i) una pirimidina de la fórmula: en donde: 7 X*** es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, tiociano, hidroximetilo, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, nitro, o amino ; XJ es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; X4 es OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, ó NHCOCH3; ii) una purina de la fórmula: o una purina de la fórmula: en donde : X5 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X6 es H, OH, halógeno, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; o iii) un triazol de la fórmula: en donde X y X° son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; R1 es amino, aminoalquilo de l a 4 átomos de carbono, aminoalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o aminoalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono,- y R2 y R3 son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes.
11. Una composición como se describe en la reivindicación 10, en donde B es: i) una pirimidina de la formula: en donde : X es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
X4 es NH2, NHCH3, Ó N(CH3)2; ii) una purina de la fórmula: en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; iii) un triazol de la fórmula: en donde X7 y X son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2. 12. Una composición como se describe en la reivindicación 11, en donde B es : i) una pirimidina de la fórmula: en donde
X es hidrogeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ii) una purina de la fórmula en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o iii) un triazol de la fórmula: en donde X 7 y X8 son cada uno independientemente NH2, NHCH3 ó N(CH3)2. 13. Una composición como se describe en la reivindicación 10, en donde R1' es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 14. Una composición como se describe en la reivindicación 10, en donde el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l que el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. 15. Una composición como se describe en la reivindicación 14, en donde el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH es un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l que el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o que el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l. 16. Una composición como se describe en la reivindicación 10, en donde el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no discrimina entre transcriptasa inversa de VIH-l y de VIH-2. 17. Una composición como se describe en la reivindicación 1, la cual comprende: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde :
Q es -C=NOR4 Ó COYR5; ¿3
Y es O; R es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (alquilo de l a 8 átomos de carbono) tio (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo; y R5 es : i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; ó ii) i C Rc en donde R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R° son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificado, o cíclico,- b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde : B es: i) una pirimidina de la formula: en donde : X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X4 es NH2, NHCH3, Ó N(CH3)2; ii) una purina de la fórmula: en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o iii) un triazol de la fórmula: en donde X 7 y X8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; R1 es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- y R2 y R3 son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) . 18. Una composición como se describe en la reivindicación 14, la cual comprende: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde : R¿ es hidrogeno, metilo, o etilo;
R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ,- ii) R7
R* en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo (Je 1 a 6 átomos de carbono o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R° son hidrógeno; " b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde : B es: i) una pirimidina de la fórmula: en donde :
X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- X^ es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; ii) una purina de la fórmula: en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- iii) un triazol de la fórmula: x7 / /' \\ en donde X y X° son cada uno independientemente NH2,
NHCH3, ó N(CH3)2; R1 es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- y
R2' y R3' son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) . 19. Un método para la prevención o el tratamiento de infección por VIH-l en un paciente, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula:
(I) en donde X1 y X2 son independientemente O ó S;
Q es -C=NOR4 Ó COYR5; R3 Y es O ó S; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 3 a 4 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-halometilo, trifluorometoxi, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo ramificado de 3 a 4 átomos de carbono, nitro, o ciano; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 0 halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tioalquilo, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aciloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aroiloxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboxialquilo, arilcarboxialquilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, dialquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminoalquilo, trialquilo de 1 a 8 átomos de carbono- sililalquilo, en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) fenilo, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, alcarilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, o heterociclilalquilo, en donde la fracción heterocíclica es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrofuranilo,- y R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- ó Ü) - C - R6 en donde R6 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de l a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos,- y 7yR8 son, independientemente, hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos,- b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no es nucleósido, el cual no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l' seleccionadas por el Compuesto del a) ; y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. 20. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde X1 es O, y X2 es S. 21. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde Q es COYR5. 22. Un método como se describe en la reivindicación 21, en donde Y es O.
23. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde R1 es halógeno.
24. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde R2 es hidrógeno, metilo, o etilo.
25. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde R4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) tio (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo.
26. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo,- ó ii) - C R8 en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos,- y R7 y R8 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificado, o cíclico.
27. Un método como se describe en la reivindicación 26, en donde R es hidrógeno o alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cícli .cos,- y R7 y R8 son hidro.-geno,-
28. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde el segundo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) es un compuesto de TSAO de la fórmula: en donde: B es: i) una pirimidina de la fórmula: en donde : X2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, tiociano, hidroximetilo, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, nitro, o amino,- X3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono,- X4 es OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Ó NHC0CH3; ii) una purina de la fórmula: o una purina de la fórmula: en donde: X5 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- y X6 es H, OH, halógeno, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; o iii) un triazol de la fórmula: X7 N • en donde X7 y X8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de' carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; R1' es amino, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o aminoalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono,- y R2' y R3' son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes .
29. Un método como se describe en la reivindicación 28, en donde B es: i) una pirimidina de la formula: en donde : X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X4 es NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; ii) una purina de la fórmula: en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- iii) un triazol de la fórmula: en donde X7 y X8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2.
30. Un método como se describe en la reivindicación 29, en donde B es: i) una pirimidina de la fórmula: en donde : X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ii) una purina de la fórmula en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- iii) un triazol de la fórmula: en donde X 7 y X8o son cada uno independientemente NH2, NHCH3 ó N(CH3)2.
31. Un método como se describe en la reivindicación 1 ' 28, en donde R1 es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
32. Un método como se describe en la reivindicación 28, en donde el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no discrimina entre transcriptasa inversa de VIH-l y de VIH-2.
33. Un método como se describe en la reivindicación 28, en donde el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l.
34. Un método como se describe en la reivindicación 33, en donde el tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH es un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l que no selecciona para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l o que el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l.
35. Un método como se describe en la reivindicación 19, en donde la composición comprende: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde Y es O; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de l a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- R es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ,- R4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) tio (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , en donde cada una de las fracciones de alquilo anteriormente mencionadas puede ser de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo; y R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo,- ó ii) R7 - C - R6 R8 en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R8 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificado, o cíclico,- b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde: B es: i) una pirimidina de la formula: en donde X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X4 es NH2, NHCH3, Ó N(CH3)2; O ii) una purina de la fórmula: en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; iii) un triazol de la fórmula: en donde X '7 ,y. Xv8a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trimetilsililo, acetilo, alcoxi de a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; R1' es amino o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2' y R3' son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes,-y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) .
36. Un método como se describe en la reivindicación 35, en donde la composición comprende: a) un primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde : R 2 es hi •dro -geno, metilo, o etilo,- R5 es: i) fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,- ó R8 en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, mono-, di-, ó tri-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados, o cíclicos; y R7 y R8 son hidrógeno; b) un segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l de la fórmula: en donde : B es: i) una pirimidina de la fórmula: en donde: X2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ii) una purina de la fórmula: en donde X5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- iii) un triazol de la fórmula: en donde X7 y X8 son cada uno independientemente NH2, NHCH3, ó N(CH3)2; R es ammo o aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- y R¿ y RJ son cada uno independientemente sililo trisustituido por fenilo o alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes,-y c) opcionalmente, un tercer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH que no seleccione para la misma cepa o cepas mutantes de VIH-l seleccionadas por el primer compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del a) , o el segundo compuesto inhibidor de transcriptasa inversa de VIH-l del b) .
37. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un agente médico para el tratamiento de infecciones por VIH-l.
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