P-AMTD?NOBENCT. MIDAS DE DIPEPTIDO NOVEDOSAS CON PADIOAl ES SULFONILO O AMINOSULFONI 1.0 EN TERMINAL N La p. esente pivenpón se refiere» a p- ami _ nobepc i lamidas de di ^ í'i >"'>?i radia l s sulfoni lo o bipp an?noíu] fopila en i-i-? I n 1 f J , =•,*? reíit-rp también a ß? prep ra - ón y t ] uso las nuartii-'T. i. mu t nh "t ido f.fi de la trpintuna. F] oojn.er.l-o FP 601 459 deí- pbe i nh ib i dores hetero irl J OÍI de la t p nih ir»? qu . ienen un >jrupo 3ul f onamida . I -) µt?.íHnt . nve r - ón _..*- ?ef .ei'f Odt ivesto de -a fórmula 0
y :.n_, Pnlpi t?üi??ó?i?epoí y ísiis --,3 ] >=-=, con ¿i>_ i os *". i bic.1 óy i t- le dob, en donde lo=. sust .1 tuyentes tie en lo fitijtusn es significados: P1 6 alquilo C1-C2<-¡, f luoroalquilo C1-C3, ci laalq?ilo C3- C8, aplalquilu C.-riO, ai' i lo, heUpl , OH o bien R1R2N donde P2 y P3 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, .lqui lo Cl-r- , .¡ ?] , -plalquilo C1-C.O, bien juntos son una cadena de alquilt.no r — 07 a la >~ ¡<a! s uede fusionar un i'idu"?l .nl'i 1 > heter 1 lo o i n puede contener un he e roa tomo fQ, S, NH o bien N sustituido), A =-?? un i -iidnn ?>e « 1 fa—ami uoß»c ido de la fórmula II R< NH — C- CO I II R5 donde P4 en hidrógeno, alqui lo 01-08, c ic 1 oa 1 qu i 1 o C3--C7 , a ri lo o bien arilalquilo C1-C3, P5 t> hidrógeno, alqui lo Ci-OP,, icl alqui lo 03-07, i. i c loa 1 i ] o 03-07-a 1 qu 11 o 01 --03, -tr. lo, ri 1 Iqu 11 o 01-0"*,, ?¡j *> u l alquiln C3--07. -nn-d t ío o di f ? . i. lnii-1 > J 1 o o bien - - J R-l
- H - un r-.,._?.al - i' t l Cl-OP donde n -. L m .|.» ii ?d? óijefií i S - ncue r l . ,.a por 0R6 o rúen CO— ORo iR
- !n?!? ÓIJ IIII, al ui l 01— CF; ,_, . ) i P? =t t i lciliju_.li) 01— 0 - , P - - R3 juntos ¿nn uní i a ti'. '"i-- -f 1 ¡u leño 02— Có , e c o r> 1 e ne . u f i r ic . I iij lo f u i c» na d »- > ,
Ti donde ti. e-^ 2, 3 bien 4, un h_ dróueno ^n ^l ani l lo puede itai reemp a-r do or un grupo hidró: lio o Lueu alqu- l 01 — C"* y - si o? = 3 o bie -3 - un ni'.ipu 0H2 en el ,r¡? 1 ] r.ufede e-d ar reem la a o por o; -geno, adufr , NH— o bi n N--alqu?lo O1-0? y /O dos *lo(t?n a y cent s del hid? ?geno pueden estar
•'^ ¡ Pin ld.'.i-Joi por un enlace doble.
*"»e p efie en os sigui n e-, grupo*.» e .-umpuet o__ : 1. Compuestos de la f mul I donde l -.- .»u_.l ítuyentes tienen los siguientes significados* Rl es OH o bien R3R2N, donde R2 y R3 son i den ticoa o dife.er s __• -.un hidrógeno, alqn»l>> C1—CU"', ari lo, aplalquilo Cl—CIO o bien juntos ñ n una ca na lquil «n
C2-C7 a l - ? mi pued»-1 st r1 f»<-»?ona.do un radical crilo ?"i bien l.e' .-- . l •> u puede i oul.ener un herer A tomo (0 , S, NH
O í » I •— r 1 ;>US . 1 i 1.1 I lj> I ) , A i-'- un ? -, |iln? c | fj — 3ti» i riuAr i r¡e 1 __ frtrfpiil a IT
R* I
NH — C CO II R5
donde P4 es hidr g-no, alquilo 01-08, >_ i cl oa qu i 1 o 03-07, anlo o bi n -=> r 1 a lqtu 1 o 01 -03 ,, RT- es hidróueno, a 1 u t 3 o PJ~08, r ?>: 3 oa 3 qui 1 o 03-07, c ?>. loa lqui 3 C3-0"*-a 1 qui 1 o Ol -03, .ri lo, splalqutlo 01-03, d i fe ?>: 1 oa 1 qu i lo 03-C"7 ) -met i lo o d i f ro.3 me» i lo o - -=? P-3. = H
- un rad?>-.-l ? ¡quilo 01 -0B en donde un m de hidrógeno es ie.--m l-.rado por ORA o bien 00-0F.A (R^ = hidrógeno, alquilo
01-C8 o bien .i ilalqnilo 01-03), o R.-1 y R1"* junt -, son ufid ca ena de alum lepo C2- 06, que puede contenet un r-,?¡?>--¡:} al uilo fusion-nio, P es un residuo e a 1 f -i-a i noAi. ido r í> IJ.-.J de 1 j fórmula III
donde ?,-| e ?- 3 bi n 4, y un á o o de hidrógeno en el anil lo pue e estar reemplazado por un grupo hidrófilo o ti i en -ilqui l») 01-03 •_ - si m - 3 o bi n 4 - un grupo 0H2 en el anil lo puede e.-»? ? reemp la ,_a> J> ) por o, i n , adufre, NH- o bien -CÍ 1 i|i 11111 O — 4 y O dos -tfcom n adyacent-.--*;, del h?d¡ ógeno nuedi- i e-,¡--.? i eenij» Id-'a ur Oüi un nlace do l ,, 2. G,IIII-|IIIH_ 1 ii- JH 1 -! f¿ MUJ 1 a I o e l s -.u=, . j.. i ¡ rd es ienen
1 i ) -.. - I i j n i .? i e - -s i ?j I o f i i 3 • _ -_> íí Pl e-, dlijiidn 01 -C2 , f 3 uoro- lqu i 3 o 01-03. >_ i l oal qu i 1 o 03-l*"! OR, -i Í tlalqui lo Cl-OK"-, -.ri lo o bien hetap lo, A e-> un . esiduo de 31 f — mi no?. ido de 'la f r u a II
R« I
NH — C C0 II I R5
?? Je R µ4 _, 1 ri. > .1 o '"* 1 - 08 , icloaloui lo 03-0"! r 11 o o b i er i
-ii'i lal'i' lii 01—O", P e_., al uilo 01-08, cí loaluui 3o 03-07, . -c3oa3qu?3o 03~0"r- a 1 qu i 3 o 0 --C3 , -.v il , -i r 11 a 1 qu i 1 o 01 - 03 , d> ¡cu l al qu i 1 o 03- 07 *t -met ¡ lo o bien di fenilme» i lo o bien P4 y P*5 juntos s n una cadena de alquileno 02-C.S, que puede contener' un ra ical arilo fusionado, B es uno de lo,-» radicales
/ — \ — N NH N N— C?_4-alqo?lo »
co— co —
— N' O — N' — N' NH — N' C?_4-alC|« o, _) 1 CO — CO- co- co-
3, Compuestos fie la fórmula I donde los sus •- j tuyentes tienen
K)-? sigu nt s i gni f i a a ; P f^. alquilo 01-020, f 1 uoraa 1 qu 11 o 01-07, cu 3oalqu?lo 03- 08, a 11 a Iqu • lo Ct-Cl , aplo, hetari lo o bien OH NO A es un residuo de a 1 fa—aminoáe ido de 1 a formulo
— NH — CH — C0 R5
,.o don e» P5 *•-. . Iq il 01—08, ft n e un Átomo de hidrógeno Í encuentra i eempla/rado por ORA o bi n C00PA ÍRA = hidrógeno, a 1pu lio 01 -08 o bi n i 1 a 1 qu 11 o 01 -03 > , B es uno de los radi a le a
—
-3 _ C m ue t de la fórmula I donde los sust i tu n tienen los s guient si nificados; Pl e_< alquilo 01-C2 , f}norcnlquilo 01-03, c i o I a 3 qu i lo 03- 08, at ?la3qu?3o 01—010 arilo, he^arilo o bien OH, TÍ A es un re iduo w a 1 f Í ~am i no^ ido de la fórmul
NH — CH C0 I R5 dond _-• P*". e-. alqui lo 1-0P n donde un ¿.tonto de hidrógeno se encuentr a eem l aza o por OPA o bi n COOPA ÍRA - hi . ?cjeno o bien alqui lo 01—08) , B es un si uo de al f -aminoá ido c íe 1 ir o de 1 -i fórmula II T
li rtue ui -, ", 3 o bien 4, y un hidrógeno ?-n el arti l lo puede ,". PGI-;I I T et--m l <"_r ?k? noc un prn u h?d> ó. i 1 i'i o bien alqui l Cl —
03. Fl t é I III t U?"> "' ti l l " -^l-> , ?_. >" i e | i-- ,-1 ?j , i ¡.II i -> ?' ?.?¿? 1 1 > > >S monoc i c 1 i >_>"__« >• l. _?-?? i? u i? 1. i • o-> ue r n! IHH^H de A •< 1 O £ s i- -< i bof ? HII l a i s ! ent ¡ > le arti l l _>, 5 ní e je 3 o -*? femln c> na H t ío - ueden !, itf. ha-d 3 .nst i tuyerd ea idénticos o difer nte-. ,, Fl térmi no "ht-i- r l io" s r f i ra- a an? l lu=> ÜUJIIWUC S de o A ?\? i e b i'i-t-n que ?? ?_>~ i cont n i 1 o 2 IIPI PI pl iiin s co o poi ejemplo M ,, 0 o tu n 8 y sob? >- los cuales si- puede fusiona. Fu lo:-> grupo- 1—4 >-¡e oo ue- toa T , se uede iiwñui fidf IH ? 5- 11. ?.? 1 -i i meóle . o., compuesto-» con l s s iqu i entes
-ji?-,1 i ? f.i|t,es P 1 , A y Tj . Grup de >_ »;.mpuer, ), o--, 1 ""i Rl : es UH2 , mono- o bi n di al qu 11 apu no 01-04 bien i p t i d mi 1 o A: residuo de los a - noric i dos al i na , 1 &u>~ nid, ?-.ol u> ina, f eni Ig 1 ?o ma , c i c lohe: i lg 1 ir. i na , feru la lam na , t. i c lohe:-, i la laní na , di f eni lalartTia, d i c i c 1 ohe: i 1 a 1 ani na ,
Ti donde los artillo» de fenilo presentes en los residuos pueden
Pi r =»ust i tu idos por hasta 3 grupos idénticos o diferentes ilqu. lo 01-04, a 1 o: i 01-04, OH, F, 01 o bien CHOPA P' resi uos de 1>J. am i no?»_ i do a A. idos acet?d?n-2— i i b? > i 31 •" '"I , prol i u -i , -<> i r|o p i pe, í, 1 j i. ct , deh l d ru i op i 1 -t u , 4— '" idni, ii "il itip , ?? H|i? ?i; ,p- , ) npro i , ai i do 4- ilqiii 1JII |J ?l n n Ol -04 , «c i • lo * .. » >r f o 1 i 11 - 2 - a F ! ? . í ' -? i _ HI.HJH U i µ f ti i r ?— 2 ~ i" a l'bo. 1 i > - .-ir i i ¡i " — a 1 i )i i i 1 p i pe i .-¡ r i n - O 1 —04 — - Rr upo de > iiniµiie .lor 2 *". Rl ¡ alquilo 01-04, femlo, nafti lo, ffruUlqiult.no 01-04 í---?c) { icularmen e bencilo y fenetilo), na f 11 la Iqu i 1 eno 01- 0-3 <s?c) , pit'idilo, i s i oqu i nol i lo £. t -ji u --» l s ani i t ? a?. idos <-> 1 f - -met • 1 f ero 1 i lanirta , a íd- nel'Llcii lohei i lalanina -t 1 f a— met 11 f em 1 y 1 i c i na , alfa — 0 m t i ] c j i- 1 ohe;. i 1 g 1 u ina BÍ r si u -. de lo-- amiunAcido- deh i d> op rol - 1 ta , o api ol ina, t J ip i o 1 i na , <a. i o p i µ r ó 1 i o , a i ' io J- p? p í ó lu".o 01 -04 _ <?¡? ido m r f ol i n— 2— i arbo M ico, t>c?do ti ipera i n— 2— a i ho, f 1 u. , ni i o 4— al uil C1 — 04— i eí «j? 1 na- 2-->._c- rbu, f 1 ico *5 Grupo e t o í le-ito--- 3 o
Rt: alquilo 01-04, fenil , naftilo, m 1 a Iqu i 1 eno 01-04 (par icularmente bencilo y feueti lo) , na f 11 a 1 qu i leño 01-04, p i r i d i 1 o , i i qu i no 1 i lo A: residuos de l s aminoá idos ácido asp r tico, Acido glut^ ico, serina, ho osepna, treonina, donde el A ido c . r :.11 o o bi-en el grupo hidrófi lo no unido puede estar e=d r } f j t. ado >> b i eri eterifi» a>-lo, respet. t i vamente, por un radical alqui lo 01 -0R íespec i a 1 mente t-but?3epna ..-t.i.t l i t reoni n-< '< F. ; r ?- i > ¡' I.J-- lo , --¡ o 11 ?o-»t i d 1-"» deh i > 1 rop > 1 ? ??a „ o1 apt ol i u-< ,
I ?-¡)i ul )u , ?Í- ido mpi f ol i 11- -?.-a rbo; í l i o-n? un I IO i. ottiOU s »> s -i R1 : a 1 qu 11 o 01 -C4 , f n . . o , i,., f l i 1 o , fen 11 a I u i l»-t t j 01 -04 i:-,,. \ ípai t 1 i. u la roten t nene 11 o y feuetilu. , n* f 1 a 3 qu 11 eno 01 -C4 ¡me), pin di lo, t s ?oqt.11 nol 1 lo A. residuos d los aminortc idos setinp, homoserin., treontp-, donde el grupo OH puede estar eterificado por' alquilo 01—CR o Lien rid s ecto o, acido glutA ico, en donde el Aci o carbo, 11 ico no unido puede estar est n f i »: -do por l uilo 01 -oe Ps • es i dúos de los a inoá idos 4— hidro;- 1 prol 1113 , s uio 4— a 1 qu 11 p 1 f 1 e> - ó 11 •; o 01 — 04. Líis la icales R1 , A P estAo, según lo ilustrado en la _..!ru? tu¡ 3 T, unidos juntos, y los residuos de -a 1 noíc 1 do en A ¡ ienen de preferencia la configurac i n (D) y los residuos Í
de aiTiinoA»; i do en B tienen e pref *-renc i a la ortf i juru. ion (L) . F,e pueden mencionar las -siguient s sustancias omo sustancias pr ferida--»; 5 CF3-CH2-S02- í ) Fe-P ro-NH-pAmb C4H9-S02- (D. Fe-P ro-NH-p Amb CRH 17-S02- ( D > Fe-P r -NH-p Amb 01 H33 -002- < D . Fe-P ro-NH-p A.ith i -prop i 1 -9,02- JD ) FP-P? .— H— A f en 1 -S?2- ' . Fe- Pro- H-p Amb ", -iidft i 1 -R02- v'D)Fe-P? o-NH-pAmb 3-p indi 1--R02- ( . Fe~Pc >-NH--pAmb 2- 1 i n t 1 -902- . " . Fe-P r».?- H-p Aml t N- p i peí i din» 1-502- <D> Fe-P ro~NH-p Amb 5 H2 -502- <D" Fe-P ro-NH-p mb i Me2N -S02~ < n 'i Fe-P r o-NH-p Amb F . HN-R02- < ) Fe-P ro-NH-p mb Me-S02- (D)FHÍ 4-OMe . -P . i-NH- Amb Me-502 - í D Fe ( 3- OMe ? -P ro-NH-p Amb 0 Me-R02- < D ) Fe f 2-01 ) -P ro-NH-p Amb M -S02- ( D ) Dp a -P ro-NH-p mb Me-902- ( l ) Dp -F ro-NH- Amb Me-B02- < D ) p ( 4 , ' -OMe . ~P ro-NH- Amb Me--R02~ < L .• Dp a < 4 , 4 ' -OMe ) -p ro- NH- pA b ^ Me-F»02- íD' s Í4, '-01 ) -P ro-NH-pA b 1 l
Me-S02-d )Dp-< »' , 4 ' -01 ) -P ro-NH-p Amb Me- B02- f D , l "> Phg »' 3 , 4- 01. -P ro-NH-p Amb Me-S02- ( ) Aso C OH ) -P r -NH -p Amb Me- S02- ( L .< Asp ' OH '< -Pn >-NH-pAmb Me-S02- íDl'Asp í0Me)-Pro-r4H~pAmb Me- 02- (I. >Asp < OMe) -P o-NH-pA b Me-S02- <D)Asp (QtBu )-P ro-NH-p Amb Me- 02 - ( I- ) A-»p <GtBu . ~P ro-NH- Aml > -c:;02- . D ) P|-,e-A- .-- NH- pA b 1 ri>---B02- íD'iFe-F íp-NH-pAmb 1 -,-?- f I- . 1 -R02-R1 i -F r o -NH-pA b L -i -t h - e v i . i i * r a - wii.p 1 ec. d -< - en -,. 1 i i 1Ü.
.-» 1 g U i e u ¡ e --, --, t. ?j f t i f j r ,5 -, : F e =- ífiu l-il .pina, p mb - p — am i d 1 nob>en>- j lo, Fr - p. o ma, tc? Opa di í ñj l - ldinfH , Phg - feni lyl o ma , A-» = i ido A,?e - _-»> ido acet i >i i rt— — a rbo,.13 i co , F?? - Acido l os conipi ? n Los de l a f ó t mu 1 a T pueden e; i s ir como tal o b . en en rnr?r?.> --.n--. -, les con cidos f i s IOIÓQ -.C3ittente 0 tolerados- Ejemplo-» do tale=» á>_ idos son? A ido c lorhíd ico,
Ai. ido •' [ tro o, Ai i o h tAi ico, Acido lActico, Acido ro-_. > r 11. > i . -?? ido titel. a snl fón?».o, -iciclo se ético, Ac i o fórmico, A?_ i o maleo. o, A>r?»Jo fnmArico, á i o _5U.cc í ni o,
-.i j >»?_. hoii o! i i t t Juico, A i o stfl f f't i > , ai i do ylutArico, 5 A,; ido --» i? i o, -trillo p i r? v i c o , Af ido heni-oic , Acid » n 1 uc i n ó n o o , A•. i do Al i s órbí co, a>..e 111 g 1 i >. i r?a „ La inven, ion e refiere además, a los produr .os intermedios de la fórmula TV
donde P1 , A y P ie en l s significados establ ec idos , ,.u>- u d n etu¡ > 1 •— * i s n-a r-¡ re -jr-ar los i «- ues s I - [ > i -, ? ? )?»? ? i. ' •» 1 o- i-'U'i r-, i =>e e?i i— ;. Tu It pa: -t l r
a 1 f a - -t t.t i ?"?> I--" I ' " -OH ,JA l d l a a» i no. i rJ i .
1? 1 i L(l > o , P- OH L r.f> o? ,., i ?j-»d • ou >-j 1 «-squema
.t u t n - -iin.ieitt * . i i" t I i ,
Esquema T T
Eri los esquema-, de reacc ión írittíf 1 ore-> , P7 e--. H o bien alqui lo 01-04, P8 alquilo 01-04, de pref rencia metilo o bien t-butilo, P*? es CN o tu en
^ H^ © v X© — C (X - Cl, Br, I, CH3COO) H;
v P es un grupo protector, de preferencia t-bu t .. ¿ca s bo 3 o (Bac ) o bien b n 13o-» ic rbom lo i" 0b " » . Al lerna! 1 j merd , lo--» ami ioác 1 dos protegidos P-A-0H H-P- 0R8 pueden Í co l a 1 -=»e para formar el dipéptido P -A-P--ORR y r'í?c. c i LUt-t 1 -ubsec ut-r? teniente despu s de r -tcr ióo e P > ou R1002C1 o bien de PS con p-ciano- o bien ?~ amid inobsnc i lamina , siendo cualquier» secuen ia de reacción pasibl e. R1-S02-A-0H puede también acoplarse directamente con para-H-B-NHCH2C¿-,H4PC? piar propon- 1 ori r el producto f inal I o bien el produ to intermedio IV. t aa reaccionas de acoplamiento requeidos se realizan bajo con i ione^ e-=d, Andares de la química de los pépbidos (ver M. Bodanst y A »1<.nal "Tt>e Fraclice of Feptide Synthesis", Sps i rtger Ver 1 -tg , 1¡".R4 (si c ) .. Orupos p r ?-?tec ! or-.-- B>r-?_- son eliminado-» ron HCl 'dio: ano bien 0E30000H C lot nt 11 d >- ! ll n , yui -tp-i r le» Lores Cb» r»e eliminan mediante h i d i ogenó 1 i r> i -=• > >.m Hl7. i a •-> fuu>: lona 1 i ades éster s hidroli-esri cori Ha OH o bien L i OH en un solvente alcohólico omo po. ejemplo metanol o etanol . Esteres de t~ butilo se hidroli-iap con ácidos, por ejemplo 0F3C00H. 13 IPÍ IÓII con los cloruros de sulfonilo P1-SO201 en presencia de una base orgAnica co o por ejemplo t r i et i 1 tiirii na , pipdina o bien N,N-d i isopt op 11 et i lamí, na se lleva a cabo en solvente-» orgánicos como por ejemplo CH2C12,
THF o bien DMF. Fn el caso de fun>_ lona 1 idade-r- libres >de Ai ido i <- rho:» 11 ico, la reacción se lle^-_ ~ abo en presencia de aolur iones de h?dró;»?do o Lt i en carbonato de metales a 1 ca 1 i n»:?s cuo^a^ . Las amiclinas se preparan a partir de los precursores de rutplo mediante la síntesis clásica de Pinrter (P. Poger y D.G. Neilson, Cltem. Rev. 61, 1961, 179) o bien, de preferencia mediante la modificaci n de 1 ? síntesis de P inner que se lleva a cabo mediante sales de í ino lioéstep 5 como producto intermedio (H . Vietxeg et al., Pharma--?e ~* , 1994, 226). La hidrogena ión catalítica de N- hidr-o:- i ami d i ñas , que puede obteneres mediante la adición ele h ?d? OM 1 amina en el grupo ciano, con Ni Paney o bien Pd C en -olvenl alcohol i o»-> resu t -gualmente en ami.cl.ina- íP. J. Prougtiton et al., 1 . Me . 01 tem. 10, 1 7 , 111""*. os compuestos novedosos pueden emplearse pai a 1. -erapia y 1 -t prof-la: is de todas l-s erif i edades en donde -» tromhin. t?;t. involucrada. tra¡ < espei. raímente del factores 1 romboemból i os como por ejemplo infarto d l mi ci a i d i o, *5 enfermedad de obstrucción arterial periférica, tromb sis de venas profundas, embolia pulmonar s apoplegia. AdemAs, pueden emplearse para evitar una reoclusi?n después de la abertura de los vasos artepanos por método.-. ecAmco-» o
? Su en caso particular es que son tamibiért efectivos después de administra i n oral. L os compuestos de conformidad con la presente invención pueden »admi ni r»trarse oral o bien parentera límente de maneta conven ional 'subcutánea, intravenosa, i tramuscula , 5 intrapiep tonea , rectal). La administra ión puede también s ea 1 izarse con vapores» o bien rocíos a través del espacio nasofa r i ngeo . La dosifica ión depende de la edas, condición y peso del paciente y del modo de administración. En t rminos generales», la dosis diopa de sustancia activa por1 persona es de apro i madamente 5 - , OOO mg en l caso de la 3dm? ni l rae i ón oral y ti apro » i madamente 1-200 mg en el caso de la administra», ton pa rentera 1. Estas dosis puede -.uttii m -a rarse en 1 a •*• do-»?s ? ucas o bien una ver al >Jía en forma de depot, los compue-- os novedi td>js pueden emplearse en formas farm i i'i tica sol idas > liquidas onvencionales, ?o? ejemplo ,. unto t blf-tís uo r j --t i tJ s >t bien reves i -»., (por película), cApsulas, pol.'tía, grAnulos, suposi orios, süluciones., unguerdos, • remas o bi n rocíos. Se producen de m n ra conven ion l. En estas, las sustancias activas pueden p? ocesarse con au: liare-, farmecéu 1 os convencion les como por ejemplo aglomera te- ar tableta, reí leñadores , conservadores, de=,? nt s n tes de tabletas, reguladores de flujo, plast i f i ra ntes , agentes de humedec ístisnto, ispersantes, e ú 1 si f o. ntes, -_.ol fc.nt.es, agentes de liberación prolongada, ni o » i d<__rties /o gase-s sulfuctores í.er H. Sucl er ei al. Pha > dí r eu 1 -»r he Technologie, Thie e— Verlag, tulty-srt, 1C?7R'.- L -.-» formas de administración obtenidas d est:. forma r nrd leueu norm lmente la sustancia -<c ti va en una cantidad de O.l a 997, en peao, EJEMPIO 1 Acetato de (p-amid i uobenc 11 )am? da de N- i oprop i lsul foni 1 -D- fenilalanilµiroli na a) O-i-c lanobenc i 1 ) amida de Boc-D-feni la lam lprol ina Se agregaron 2.0 g (14.6 mmol) >.ie cloroformato de isobutilo durante 2 minutos a una solu ión de .1 g M4.2 mmol) de Poc-D-Phe-Pr-o-OH y 1.53 g (15.2 mmol) de N-met i l mor fo 1 ina en 15 mi de DMF a una temper tu a de -15*0. La mer la fu« agi -ida duran 1 - i ñut s espu s se agregó un.* solur i n ».e 1 , *"> »j (14.2 mmol) ce -c i .* n»;.beno 11 ami n-_ ( i - Wa 11 er e ~ 1 , , Ann- 660, 1962, 6 ' "• 1.53 g de N-met i 1 mor-Ol i ,,-. en 3 mi de DMF. Después de agi ación .-. — 15ß? durante 3 u>?, ,-,- un<-revisión por TLC (0H2012/Me0H, 9/1) o os.ró tiuuún compuesto ini ial dete»:.tabl e. Para el aislamiento, la me-i l* de la reacción fue vaciada en 200 mi de a>gu , cuando se separó un aceite y, después de poco tiempo, se solidificó y se rompió y se remo-ió mediante filtración con succión. F.l residuo todavía humect fue di suelto una me--cla de 250 mi de acetato de etilo : 50 mi de éter y s lavó suce ivamente con un Acido cít. 3.--o acuoso rl V, , b ?>".3 rbon to y soluciones sa tu r ela de c 3 »_>!.. >-!>-? sodio. Después > e secado Na2S04, e3 solvente fue re vido mediante de ilación tia 10 presión reducida, y el I"H,],J,J,J fue m .*? lado con n-he\ano y después temovida medíanle filtración con su ci n. L -i recr ista 1 i -ra i ón «_ partir de 5 ,n] l acetato tie etilo propor». lorió 5.6 g d ( n producto pur TIC, punto de fi.i-.iott. 15?-l 57°0. b) hidroc loruro de 0_>--c íauoben».11 lamida de D- El compuesto anterior fi e disuel to en 100 mi de HCl 5N en dio, .ano y agitado a temperatura ambiente durante 3 horas, durante di» ho tiempo se prec tpitó el h id. ocl orur . E=»to fue después removido me. liante filtración > on suc>" i n, lavado con étet hast ue -.e l iberó »-.ie HCl y s c n 1 OH bajo presión
1-f.d?.i?" i da . S oh iiv i erou . ó tj f°5" del nivel t ri de c? ? =»tale_-, bl r» >>s ( pun de fusi ón 22."'— ^2""C. ' "> qi — c l nob it i 1 ) an? id" de o~-i-. opi l~.nl fonil— D-f ni 1 al a ni lpr ol i na Se disolvieron 2.05 g Oí.05 mmol) del hidr oc 1 oruro anterior en 50 mi de 0H2-012. La adi ión de 1.35 y (13.5 mmol) de t >'iet i 1 dirima resultó en una solución a la cual se agregó gota a y ci , a una temperatura de <"> -i 5ßC, >"-,.9 g <ó.l mmol) de cloruro de ?roµ?an-2-sul f ortí 1 o disuelto en 30 »ttl de CH2-012. La ela e 3a reac ión fue agi ada a temper tura ambien e durante 5 horas y después extraída mediarde agi -i» ion >-.ort agua, A>_ ido cit riC'.'- al 5. y un_t s luc ion > f NaH003 al 5 i. Después >lel secado en Na2S04 de le r moc i n dfl sol ente medí nle des ilación, el residuo aceitoso VISLOSO fue r í s-istal i.'ád -• partir e una mécela u acetato de et, 11 o/é er < 1 ; 1 ) . d) (p- 11 oa id i nobenc i 1 )am? da ) de N-isoprop i Isul f oni 1-D- fen?l l n?lprol?na 4.1 g del compuesto anterior y 4 mi le t riet i lamí na se disolvieron en 4 mi de pipdina, saturada con H2S a ßC y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Una revisión por Tt O .0H20 2/MeOH, 9/1) mostró que la converión en I, ja ida fue c mp 1 et-__ - Pat a aislamiento, se removió -»us I <¡ r te i a 1 merd e 1 -¡ i n d i na ed i a 11 te des t _. lac i ón b to µre».. nín redu ida , y l residuo fu recogido n 250 i de a i e I. -i tt > ue et i lo * lavado c ou > .3 > 11 i u o sod lo. J?. j rl,-, ?. f I r i? o il 5t- y -»?)3'.>" i nes de N-u-iC03. Fl -t.? a o , -. ?- n?? ??. -. ,-. u del sol vente med i nte de-,», i 1 a-~ i óu t eslul tó n 4.1 ,, ile I i »i?t?i da p ^' -l ifa pu i -.. e) ac talo Or-ami d i nobenc i 1 )an?? da e N— i soµrop i 1 su 1 'orn 1 - D-- feni l?laiu I l i na Id I i a m ida fue clisuel ta en 150 mi de acetona y, después de la adi ión de mi de induro de meti lo, se dejó reposar a t m e a ur ambiente durante la noche- Fl residuo auorfü después se la remoción de sol ente fue a itada con éter seco y después sec-tdo. d -olvió el hidroioduro e B— metí 11 l imid >-Je metilo en ^ > rnl de etanal , se a r ga ron 15 mi ue una solución de acetato de amonio al 10; - y ] me,' i 1--. fue cal nta a -i <..O*0 dur nte 3 tictra . Para a i sl -i '»? ente? , 1.1 s»"il vente fue removido, el residuo fue ij i suel o en 100 mi de CH2012, los const ítnyeptts insolubl s fueron removidos tnediante filtración y después se em i l CH2012 mediante des ilación, la digestión con una er ! a >_!e acetato de etilo/éter dietílico se reali-.ó para remover las i puresas solubles. La s l m lis a restante de i oduro/ac eta t o fue disuelta en a» elona/agu (3/2) y convertida por me io de un ínterca b i ador iónico de acetato IPA en el c a o puro que, despué.- de r a 1 ntami ento en ace tom t r 11 o, fue en forma ?ie un olv t t i st a 1 i no blanco, punto de fusi n 14S-152'*C wjes>.-ou!pn._n i n). FAB-.1 (|+H)a - 500. E TEMPLO 2 o. e a o de O;.— son d i notierti. i 1 antid i d>- ti- . i , en i 1 -2- -n 1 f n i l ' -u - f n i l l-ini 1 u ro 1 i ua ' 'p- am idi notierii- i 1 ) .«ii da de Poc-D— em 1 al am Ipt ol i na P convi rt i ó »'p- >_ i anobenc 11 ) amida de Foc~r.~ fent l-.lt.ni Iprulipa (vei ejemplo 13 para prep ra i n^ por e método 1.' usando H29 er» 1 -i tioamida y después co o en Id n la ama di na. La a idina fue obtenida en forma de c r > s ta 1 •=.-•. blancos, punto de fusi n 2"t-"-239o0. FAP-l ?, íM-H.t =• 34 , b ' i h id o 1 oruro >le f p-ami d i nobenc i 3 )am ida de t -?"er? i la 1 an 11 p rol i na El i u o pt c i Bot fue l j i nado a part i ] i » m-oue»-, t o anterioi con HCl 5N en uto,» «no mo el e jernri 1 o 1 , El Íihi roi. lorur o fue a isl-u.lt> n forma e ,>n pol v muy h .yi'. ,.. ópo. o, punto de fusi n 30-140 0, FAB-MB ..?-i-T. -r e'< acetato de (p— a i d i nobenc 11 ) amida le N— » 11 en i 1 -2- aul foru 1 ) -D-f n i lal ni 1 rol i na Una solución de 3.9 (J .12. ó, mmol ) de N- f en i I nl f om l-D- 5 fenilalartina (Egypt. T. Obem. 23, 1981 , 273) en 40 i de THP fue a»g i ta»:l , clespué-, de adición de 1. Q g (12. ó mmol de 1 — h i dro;- 1 hen-"o l, t I -» ,?1 y 3.3 ,j .25 mmol i de ij o. i cl ohe;, i l -t rbod i i mi da , a temperatura ambiente u n 4 horas. 1 :, m a pret ipi l ada fue renrtov ?c¡-? me ? -.m.e ." i 11 r ac ión l (" ,-or? suc c ión y l a t ou un poco »le TH*-» - f ?l l f a»1»? =_e le .IJI jy/?, -i 5*0, una so ni ? r,,¡ ..e .1 ?
. t 2. ó, mmol ) de d l uldt i lüi ili'il de <J- t'µ- -. iiud i tiób ni- i l ) fi rol i n-uii Í r¡-» j 1 , ? g de I • icarbou-» to -,odio en o t?t3 ele agua. Pe-pué •» de agí i a» inri a lentpe, a ur -t -. tt»r» ¡ »-r>t»r
dur ant e 4R hora-», l _,o> ,.erde fiie sus tai te i a 3 ment e re o ido mediant desti lan ion, el residuo fue recogido en etanol , fi lt rado paro remover partes insolubles y concentrado otra V e . Fl residuo fue puri f icado en columna de gel de sí l ice >-.->.. un 0 CH2C12 (mezcla de Me0H/. c ido acético A! 50' (45 5 / 1.3 < ) . Be destiló la elución de fra».r i ne puras, agregando tolueno hac ia ^1 fi l , y el r si o fue ret rista i ; aclo ?a? ¡ i r >_!e 50 mi de acetona con a ic- ón de un ppcti de agua. P ? i -, 1 a • rin 3.3 g (481-í de nivel . e pi o) de .a tato de ami iua u 'or a 5 e cri stales la c s, uni ó de fusión ^.--oe"'"'. FATó-HF, (M-H)+ - 540.5, EJFMFI.O 2 acet o de íp-a i d i nobenc i 1 ) ida de N- (2-naf t i 1 sul f on i 1 )~D-f en i 1 a 1 a n i 1 p ro 1 i na 3) (p - 1- 1 a nobertc 11 )<-< J da de Boc-prol ina Be introdujeron 27¿> tj de Bor-Prs-OBu (0.88 mol ) en 2 1 de cloriu de e l l leno a 0°C. A esta solución se le agregaron •-luce.- 1 vamente 163.9 ,- de h id roe loruro e 4-? l nobenc 13 ami na í „9"i* m l ) 25;"' mi »3e di isopropí l í 11 anona (1 ,.34 mol ) . l;, =11 ?s -? I ór> fue jyi tada n Uh baño de i lo de> retido dur -in e
48 h l i -. -.e f .1 tr después- cl f I 1 ' 1 .-.do fi.ie .-.;... Ti ojo i.iiu i,f»_j Sillín, i n .|e HBH4 si 2 i <' -•ert S1 - ?in S».)1. >. I ófi d>-'
NaHC03 -,-( I 1 , r i r! , '5 .IJI.-IJW,) ^ una -- li-i 1 óu d 1 lo curo >-je sodio -.a ten da (2 ---e» e-, * r.e » ?. ó y -»e evapot ó en un evaporador yi i'atur 10. La ¡ an ?.sta31.se i ón del. residuo = parti r de é» er tert- u í l 1 co de ti lo resultó en el aislamiento de 261 g (90V, ) de cristales blancos, punto de fusión Í24-125"C. h) i 11 iji-cir 1 oruro d»-.- N— í 4 — e ianotien»:.13 ) pro3 inamida Be d? ->olvifiU?n ¿. g (0.70 mol ' del compuesto anterior protegido po. Boc en 1 l i ro de éter diet l l _c>:> y, después cíe
S 3 adic i ón Un e¡ i e-,0 solliClól ¡lt.if.ri-H de HC3 , se agitó IJUI tnit' 1" 1101 tit , El h'dr clorut pt i 1 pi a o fue rento v ido >ned?-»?il-e f ?l i 1 a i n, la a n éter diet ' 1 > >~J ha->t.-¡ que -.e l ibre de H01 rradn a parti r >le etanol . Ele _.b 1 u ' i e? un 2i~t» u ( c;"5*i ) ?.|e ci lt-i blancos, cur de fusi ón 209-211 . i. ) íp-c tanotienc i 1 lamida de N- T-naf 1 i sulfoni l ) -D- fertí 1 a 1 aru lprol i na Be disol vieron 5.9 g (21 .3 mmol de?l hidroclorur o de amida de prol i na anterior en 1 OO mi »|e DMF y se agregaron
-»nces? vamenf e 7.8 -q (21.3 rumo l ) de N- (2-na f 1 3 sul foni l ) --D-feni l alanina (A. Berrtat et al . , FP 2593812) , 2.15 g (21 .3 mmol ) de I peti lami na y 3., 25 g (21 .5 rumo l ) de 1-h i cl oi i ben." ot r i , ol (HOPT) ,, Ba jo ??jd -?.i ?.-? a 0-5ß0. s -ujl íyi;. . í rt s Solución de 3. u í "^ 1 .3 míTi 1 'i de d ?>- i» l he. 11 c - ri'od i i mi ri en 5." mi d-- d-f' . tp e HÍ , ,,,, ?,¡ m . t 1 ¡ fu e ués r-g i t «? < a empe...- i ur-t .mu ipni e dui nt 4R
ItiJl". a. La ci ea p e i i tada fui-? remo ida, me i nte f i l it ac i n cor succi ft y des u s st. removi ans 1.inc i a 1 mente todo el solvente mediante desti lac ión Lia jo presión ? euuc?da, el residuo fue rec gido en 20 i de acetato de e i lo lavado -suce i en e on una s luc. i?c al *. d N--HC05, un? so u>- i ón de c í t ic a ! 41-. y agua. Después de SfC-nlo y remoc ión del acetato d et i lo mediante desti ac ión, el residuo aceitoso fue di -su l o en 30 i de 0H2012 y p i --»..--! i ;. .do me iant la --.ilici n e 5o ?n] »to » er 5»-. -i i -. l ar n 9.1 »j
< 7 £,'/,) del compuesto r^ ei'?Jo. d) ac etato de ín-_ ??d i rn ibene i 1 )ditti d de N— (2— na f . i l sul fon i l )--D-f en i 1 « 1 ent i lp i l i 11-, Con e, trusión de l humedad, 8 mi .a, metano 1 fu ro sa ura a •. on un g-»F> H01 , 5. í, y (lO mm>_-?l ) del compuesto anterior fueron di suel os ahí , y la solución se de ó reposar a T durante 4B horas. Be removió el solvente a una temperatura de 2<".°0, y el residuo fue disuelto n 2? mi de el nol y agregado a una temperatura de 0-5*0 a BO i de ciña solución de metanol =. turada con NH3. La solución u so el ?».a a reflujo dut ante 3 hjor -a y después enfriad^ . f i l i rad-i , e -,? ilveni -fu i emol i medi -trd e dest i l aci n, . el t siiiui-. fue i onveí t id e . ! ríi el -¡ l ?_) de atn >.í. na nsarido un i n t e t > blado e ion - > t •< t . _• , Í .-Í t r I s a 1 i -<?-??r? a p 3 ¡ tj , d <? t-iiTu 1 1") 11 -i 1111" 1 f, n de un iiiµ 11 1 Je ,, nu-a 1 e-ii 11 I o en 5.1 11 'B ", '' d ] i »-)¡i??ne-, t> t del ! ( i,u 1 o »- ¡ forma de <~ \ ? t -riles blanco- , unto de fu-» ór? T1--22r".T. FAB- ¡"IB (M+H)+ = 5R4.5. EJEMPLO 4 acetato de (p---tm?d? nobenc 11 )am? da de N— (p i r i el i l— 3— u i f opi 1 ) — D~ f en 11 <-.1 a n i 1 p r o 1 i na -» " (p-L i -i nobenc i 1 /amida >ie N- í p j ndi 1-3— ul foni "I —ríen i 1 •=.1 a n 11 p ro l i na hie?rocloruro de (p-c i anobene i 1 ) amida de D- fen i li larti 1 prol i t?a
( reparaci n similar la y b' n.-.u i on? como en el emplo
1? i on i lorur de µj i i i i >~3 - su 1 f ou i 1. PF = ¡"-.57
(CH2C1 'MeOH, 9 ' 1 ) . ;, . 3cei--.l.o de (p— ludi o, i aiti i d i ni ibern.: 11 ) a i da de N— (p i r id i 1 — - i 13 f n i 1 '< -D— f n t 1 a 1 --> n i 1 cu l t n-i i sol íeron del c pu s an ri r hidroi loruro de hidro. llantina y 2.2 >-j de troetila ín-* en 30 mi de etanol y se a»g? tó ba o ni i rógeno a una temp ~a u -» >:ie 60— 70T, durante 2 horas. Una l vist ón por1 TI C mostró después que no habla ning?n material i n ir lal deteetable. Se agergó agua a la me .re la de la reacción y se afectó el pH a 3-4 con Ar i ?.l> i ei r ético glacial . la fase <-.c uos . fi.ie P;» trau varias ver s » on CH2C12, est rad os de 0H2C12 combinados fnei on sec os y se ivm í , el i I irui de me I i 1 >- IO m díanl O ,le-»l > l ? i n. Fl e ii ui.) que -.fijni i a r>.>rd eni endo -»? j do A ré ! i i o , fue | .1 d 11 w i, a tile n i en 1 -i i e,t ? ? i n si uiente.
RG - o. (OH20 !2<'Mer»H, ° i '• . i '• - i i a t 'i d f ¡ j -a td i d i itribt-'i'H .1 'a ic'^ de U— i p . r ¿d i 1 -3- .? 11 f? ?n? 1 ) — - fen i 1 a 1 a • o 1 p fo j . >* Be hidrogenó una so ni. ¡ ó.n de 2.4 y '5 3 ) del m iten ¡ o anter IOI en 40 rt metanol en presenc ia de 0.4 de Pd c. i iiüno al 10 a 50T durante 7 ho:<-.. Fl catal izador fue d s u s l emovido mediante f i l trac ión con su i n, —1
_-L.I1 te fue remo i o medi ante destila» ion, y el residí»-) futi-O irte- > l ado con acet ato de eti lo y calentado. Be produjo una soluc i n I'.I-J I mediante la adic ión de acetona de <> u o
U e -| g n .. a 1 erif r t se , el aceta o de a i ei^ . t -. '. Be a ? -.l -»rc?n 1 .3 g (49.57.) de pol o blanco, punto e fu-i i 2¡"<1~2C2T, PP 0.2R (0H20 2/MeOH/-'-..: o.lo aético al c ,
0-'2-'¡". -1-. '..
FJFMPLO 5 ac tato de íp— mi d i nobenc i l l ida de N— (2— na f 111 su l fon i l ) 1 i i 1p rol i na a ) í p-c i a nobenc i 1 ) i da de Boc ~u 1 i c i 1 p ro l ina 5 Se agev garon suc sivament ,_t una solución ?-le 7.0 g (40 mmol '' de BUL - li ina en 240 mi de • mro de metí leño a O 3? mi ?.ie l i i soprop i 3 et i 1 a i na , ÍO.A ._. .40 mmol ) de hidrocloruro de N-(?-L i -i noben> 11 <pr ol 11 amida y ~"^ mi (44 mmo ) de anhídr ido pr> ) -n ?í > >-» f órn f o (u pf? jón -.3 50*. n acetato e el ? ' , r-esputí de _¡LJ i tac ?óu -» ." T di.i art 3 horas, 3 -t -.se orglani a fue 1.. ' on -iOI-i Hi, a n, . una n lu . ñ. ii't iiJ'.. rí .4a C 1 , -»e? «li j de--i i l a 11 a p 11 -t • emc»ver c 1 -,ol eu.'e. Bt. .- . alaron 1 .0 >j >'9,-J. ; ije pol o |j] .n ?, RF - .5"' .' 0H2C 12 -'ft nH , 9 1 .. 5 ÍH-IMMR ínilBO-dóv) , del I* ef, pp,.,-„ 1.4 (s, 9H, (0H3)3) , 1.7-2.2
Í.II, 4H, 0H2-0H2) , 3.3-3. ó. (m, 2H , M-CH2 de prol i na) , 3.8 ( ,
2H, -OHO de ul tpna) , 4.3-45 ,'m- 2H, y U~CH2-Ar) , 6.8
OH, l'H. &0»0-> 7.4-7.5 r,n ( !, i aparente >:ieh?do a segundo
, nt ,'.,-t,er ,..'. , 21!, Ar-H) , 7.P í.J, 2H , Ar-H) 0.5 y 0.8 (cada m, ¡"' H'U'o K (dos rotSmeroá) , NH) b) itidroi lomro de íp — r lauobeni r l la ida >.ie H— g 1 ¡ci lpial HH Pl rnpii F-ii.ic fue el i ?? i na ió e i i.mtpueslo -.rtlepor cc.ru>-? en Ib. B a i-,1-, ron 0 g íó»4*. ' de polvo illanco. 1H-W11R (PrlSO-dA) , del a en ppm! 1.^-2.2 Ott, 4M, 0H2-0H2) , 5 3.4-4..- (o, 4H, N-CII2 - de |)?',)l ?ni } yl t i na - ) , •'¡.2-4.
3H, OH -0H3-Ar) , 7.5 (,_|, 2t-i , Ar) , 7.0 id, 2H , Ar' , B.3 (-=, br, 3H, NH3+) , 8.9 y Q „ 2 d da m, junlu 1H (do- i oté me r s ) , NH ) c '• í?-c i 3 nobenc 11 lamida de N- (2— na f 1 i 1 su! f om 1 )gl i e i lprol ¡ rr-i p] , rniiiiu -» to interior rea. »- ¡ onó crin clcirprn de "'- na f t t 1 -_>u i foni lo co o en le ¡ni J r -.ultar en 3.3 g de polvo bl nco, PP - 0.39 (CH2012 MeOH, 9 -' 1 ) . 1H-MMP (PMBO-d ), de ta en pm: 1. A-2. ( , 4H, CH2-OH2 < , >j 1 í c 4.- OH N-PH2~ t ,-! ,. i p - . i cí nt i dobei ?? t 1 '. - :¡,?t i i -, I S 1 c iwP il .u 1 fon 11 ) g 1 i c i 1 p ro l ina Fl Lom u Lo artteriL>r f?¡e oiiiveí i 3 >1 r» en la t-ioamicia oit.o en Id, Rendi i nt ; 3.0 g (B3*C) de po o anta r 11 lent.e IH-NMR .DMBO-d?,) , del a en ppm: 1.5-2.0 (m, 4H , CH2-CI-T) , 3.3-3,5 (m, 2H, M-CH2 (f»ro 1 na '• ) , 3.7 ím, 2K , --OK2
(gl o- i ?? - ) > , 4.1-4.4 ím, 3H, CH y ¡M-CH2-Ar ) , 9.5 í =, , '¡l-)., ioamida), 9,8 í s , 1H, lioarmda) ' Hcel'i de (p-aitud i nobe t i l )_tm?>1a de — (2—
- .-. r . i i su 1 f o¡ 113 ) »_• i i c i 1 p i o 1 i ñ a i •* jir ai a>" ¡ ri ae l levó <? ,»bo co o e le. Be aislaron 2-5 g
CAO h i rlro indu o RP ¡ i ,09 rCH2012-'rieOH, i i ,< i S I i í i le~.pi ? • on .« i r i eron e i i ? ?.?. tít-tt C» í"iu-. i - i U i , d er -i?»?b i ad» n de i n _ii. ei .-i (Ambei l i t^* , pui e.'a »|e] 99*/- según I-IPI.C, PAB-MB (rl--H)-?- - 1"3.5 , 1H-NMP (pMSO-d í , d l t a en ppm? l .A-2.0 ím, 4H, CH2-OH2'' , µi ro'- lutadamente 3.5 ( í»??, 2H , N— OH2 íprol ina '1 — p rcial ente i iibierl o por l »lev H2n . „ "" „ 7 (?i<, 2H, N— 0H2 (gl ic ina ) ) . 4.1-4,4 Oft, 3H, OH .» N-0H2-?? '• , 7.3-B.5 ( 13H , H aromát ico y NH '» , i L>.» J m-tdament e B.4— c;,.2 <4H- amidina ) G-'TPMPI n í [ - -. no i 1 I f|i i!")!-., IL I t '< -nit 1 i I t de - í 1 - ?t-1 f i I 1 U 1 f i j. fl i 1 '. »j 1 ~ I 1 O I O 1 I t t =? p ] i > iiln.il le- i .. I l 1 t ( 1 h i O -»?- oti ii. it i o.7|? i n el e i eiltl » 1 i 3 .in o > lot ro u 1 -,»- f l i 1 ,? i " '. i l i- FAP— M- .¡"i-i-, a- - I -'-F Ft-.Fi o "' "¡ el -, tit lie ( - -t ?|t 1 -1 I UObfcr-lli I 1 ' -1111 O i -< le ..! ' n-h»-„MÍ»'i. i 1 - u 1 f JI . t 1 . — D- f e>? i 1 t i no 1 p . í ¡ n-< L - r p-i t -i» i ón 1 j ,. ,'. .•< ?.a¡?n co o en el ejemplo i , pol o blanco, puni de fusi ón 194-201 T, FAB-MB ífi-H.a- =. A95 , pípripi n p, - r .- i -< _¡. ?_. d íp— i LÍ i r?»:tfc?ertc i 1 ' a oJ^ de N-íu-b?ti 3=nlf 3??ir-p- -i p? pra i on se 11 t-n l e r mu 1 • i ¡"i 1.1 ¡ v o
> 1 -u IL o , ?? intu d»- "i US l r-,»"? FAP-MB -H'> -i r Iriil i u j a» et ilo d íp- nti i d i m ici nc" i 1 ) am?»j3 d ti— í n-i s pron i 3 a i no su 1 f on i 1 '- -p- fe>t? 1 - 1 .ni l pr l í ^^ íp -i i -< nobertc t 1 ' un i i !-» d» • — ( > - op • < >\ • i 1 A t?, -¡ r»o.,> ¡1 f ?»u t 1 '• -T- f en i 1 a 1 aro Iprol i n-i Hi di or 1 oruro de í?-> i a nubene i 1 ) -mu da de D-f en 11¿.3 ani lprol i na reac i nó on cloruro de i soprop i lamí nosu 1 f ni lo co o n el e jemp 3 o 1 . b 5 íp-h i rl T í i oprop i 1 ami no-iii l f oni 1 ) -D-f en i la 1 a ni Iprol itc. Pste compuest o se preparó coino en el ejemplo 4L? mediante l a reacción d 9^ i n ti idroc luror ti idrcr ílam-n-t, , 3» e. _? ! o de >' p- am i d i nober n il 'iiii d . cic fj- < i s»?p rop i 1..nii i no i 11 O »? o 1 "• - D— fen i ! a 1 a i ¡ 1 pr i >1 i n- Be lililí Oijenó 9! i e»-. ijtia ilte-n-l-. rj?- l^ o ' >. i o -< i él i ?..o »jl -??- i « 1 ' s l veitt 6- THF" i rí Pd/?.: rbort» i -> 4." "O (15 h>-.>~'-, _, . r . >. ¡ t o.1 i ,:-i?-|?jr fu- t emovidu m d i an e f i l trac i ron -.?.H.1' ? r», 1 -i solni ir'-ii fue corte ent r-a da b jo pt esi n redui oi-i \, c tide-jt, i 1 ada con etanol vainas vei es, l re-->i?Juo fue rec gido en agua, l a fase acuosa fue e. ra íd t i es v^c cor» acetato de eti lo, y clespuéc la fase acuosa qu.--. contenía el pr odu to requerido <[> l i o f i l i -.adu (sól ido bl anco, punto de fusión 1 9 - 5 * O , FAP-MB ; M+H : 1 ) . E TEMPLO 10 Aceta to de íp — apti d i nobenc i 1 )am? -i ele f.i- (dimeti l<?>n i jsul foiiil '-D-fufal 13 a ni 1 prol i na l prepara» i n se l levó a » abo t o en el ejemplo " 'SÓI ÍLI illanco, punto de fu i n d sc sic i n <-o i it a FAP-MB: f1+H : 1 ) .
E TEMPLO 11 (p — art?id i nobenc t 1 )a ? i.la de fJ-hidro I ÍUJ ÍOIII 1 -GI- f en I 1 a 1 n I 1 p r l ina 0. 8 g (0.33 mi , 5 mmol ) de ¿te i do c 1 orosul f ónt c o en ÍO mi de DOM se agregó l ntamente got a gota a una temperatura de 20*0 con enfriami nto a un soln>- ? ón de 1 ,8 g '4.36 mmol ) de hidroi l oruro de íp — • i a rtobenc i 1 iami da de D— f eni 1 a lam Iprol i na y 1 , óR g ( 13.0 trimril ) de di i sop . op i 1 e t i 1 ,? i na en 20 mi de FOM •> es ués ?ie a>_> » l a. i i -i t e r e , tu -. a b -enl e tlu -mlf 30 »t nui ?.?-». l -, n»e, i. I . Ote di li tla -i 100 d r oí, r<?ri , e, tr aid-t
11I11 lal utente > ' Ti HOl 311 j df'-ifliiL':, di.i- e? e -, . jr. ? rñ 1 dtí
-i ULI a . v I -, f -.- -e ?." i 11 -i 1111 -< fue sei '-ni'-< í r t —i > 3 f -_ > -> de a • • s i o a pi 3 i i d < n ?-?? - 3 po i -» un i ?j i i ' a to i o _ Be rs! > i 11 ,' i > i mí i 2. g ? -. (p-> l art iberu i i . -.nucí-, e -h i ci.'cr» sul f om 1 — D-f eti i 133 a r¡j 1 p col i n_> t-n f or ní ele un pro uc. I .i c ru c¡ue f??e empleado i a la s iguiente reacc i ón si n purif icación
Be sCjl h"?t'Of? 2.0 g de dicho produc l '.) C ru JUftto CC»ft 0. »
( 13 titol ) de it i droc luí ui o h idrui, i 1 amr na y 2.5 mi de d i i soprop 11 ami na en 5'"' mi de etanol -i temper ura ambiente durante 1.. uitcb y e ué se con», enti , los con--»! i ti.iyen 1 e -, vnl ?! i 3 s ii ru remo .' do- a !*? 'C l?_ jo al i o vac ío en 1 h'ii't , Fl pr oduc to bastant*. ?n=.uluble en agu^ ? lo i.ii.ie hai urifi'jsible su preparaci ón ?>:t? e: t racc ión,, Fl p. odu. ¡, i mclo . ' ,R g ) Se empleó d I f er i int n e ?-.|'-. ] ..< h i drog nar i on a i u i en „ Fl p? »~.»lucl o c rudo fue h i dr>?tgenado ba jo H? . presi ón
1 ligeramente supera tinos f énea de hidrógeno en un cl a de
40 mi »Je metanol y 5 mi de <ár ido acét ico gla i al ?_on .m-. punt.i ile espátula de 1 *; de pa l adío en c. rborm a 5<<t„
O -spuíá-, ije 5.5 hor a-,, el > -t i a 1 ' ' ador fue re i mediante f i l tración, la soluc ión fue c nreni r-id . en un evaporadoi i r ttji to y codest i l ade v - r i a -» rece-=> i orí etanol tolueno- Fl [iriiiim i i.i i e >t 11 I a n I r 111-» i i t-ido i on non ,--?i i --> - *ec ;" ]», niie pi nucn i Minó 1.5 g ( "r"f,", ijej 111. »- ] I >-? r K Q en 3 e » 3 n a -. '' d»-'
>' f?---t 111 I 1 i 1 (tobe 1 ir 1 1 A mi d -t de N -I 1 i 1 I r 11 < t -,11 } f on 11 - u - feni l 11 -ni Ipi'ol i rta pi.ira , '"''-'e- -- yi' i f.i P , » m uiitrih? en f»t? a l una Ijeí a j n . - Fuid o de fus i n. 2~O-2'",4''0, ol o
Lian, o , F AP- B c 474 i M- H '» i . l o.» siguientes L orttpue=.t~o= -e i eiMi - in r-rmín en el ,- t mpl o Í
ETEMPI 0 12 Acetato e í p — rto d 1 u b ni" 11 )-ami Ía d ..i- ¡ i'i f 1 non i t L I ul f oni 1 — D— fem 1 --1 la ni Ipr l 1 ?A Cr ist ales blancos, puni de fusión 240-2 2 "O
(de a».ompos i» i n, FAB-MB; r">2ó> (M-H1-+ . ETFMPLO 13 Acet ti de (p—atttj di n e ? l lamida e fj- !)e! e .jb i -Í ,beta , i 1 ( f 1 uoi o t 11 sul f ott 11 ) — D— feni la nilprol uto
0?- 1 »- I, a 1 s itl -.n.-OS, pijrd d I -' I I R"7 - QQ ? r; {,i -,» Ompos 1 r I ó i i '' FAP -MB : 540 í M-H ) + . FTF?PIO 1- i e La I o e ( p - a i d i nobenc i l ) am i da de ¡M- í r>— oc t 1 u 1 f n i 1 ) — P- ent 1 tl-ni l pr l i e-i C ist les blancos amorfos (su ) , FAE-MS; 570 (M— H)-»-. ETFMPI 15 Ai etatr> e (?--a ? d i nobenc i 1 lamiLla de U— i i l ul f m l- (T),l '' - Ci -nili >r f > >-? I i 1 P.-MB: 54p (M-H'ia-.
Ai ei -< i » - i l .' .i- íj,?t i u t i toben» - 1 ' !. \¡- ut i r 1 su 1 foro 1 •
, ti ir i i fe u I 1 , ,< 1 -¡ t i lllf o! l u . 0? l -i ¡ - I e -, -i ,r?o> f i ? = . bl' ii ii- ( s ( i , 'tP-M' ó,1 ÍM-H FTFMP: O -i Tab i tr-s d 3 t •=> i gn j ent e , n nsii ion se producen L- I una pren--< p a tabletas de anet . convencion l . jOñ mg ..le sus tte i -i d l ejemplo 2 2 0 (inj ?|e i! mi don d-- ?f? -i 1. ruu de 1 -,c tosa 4.5 tm.j de Acero--» i l í>»tt, ,! í - 1 I i r e químic a ent pu. a en un i s p r - t '-< r i u b m i c r os ó p i • - a me n i e f i a ) (?,5 IIIIJ d ea i at.o de magriesi FTFMPi 3 h Tabl i -. revest ida-. de la -.íijui ni mpos i i ?n se protiui.en de manera i onvenc i on 1 : 200 ij de sustancia del ejemplo 5 300 m de • omposieiórt ele tv.' leo 5 35 u de composición ele revestimiento de a -i'irar La composi i ón de nú leo cortil =» e de 9 partes de almidón de mal-", 3 ftarte- de lactosa y 1 ?--rte de !_uv?s..ol luir) 'JA ¿. (cropcil 1 mero de vinilpii r l i dona -'-ceta I o de .. 1 u 13 o 0,0:40. ver Fh'» , ni . 111 ! , ( 1 A. ) r?RA ) . 1 -.. 1 oiitp» t- i r j /-. CÍ » I i- -, t I en ' !'? -t ni ai .. o 1 ??n-.? -»i e » e 5 p ri ^ ?.¡e SI CI > a - 2 p«. r i •-.'-> ,j li?io| u fu j 1 ,; , 2 pa 1 I e=> clt-. 1 a piitrw i;o ci c c i o j. i-r a p- "! e
1 I»-1 L a ] O - I a - 1.1 b i e -- i i r O. ii ?>~ o i -, -. d e i » f o rui-l t e?. i í t t e , i >| »
-,lip i.U n e?|? |-|Í e un I e'-- e~> ., J. ?|| j e|| ¡ I I l I t él' i i "i » . FTFMPIO , 3 lOO g ci r. ,, i 1 a del ejem lo 1 disuelven eu 5 - f.ijf. ,.,. ,je aym con acto 1 óu de N 01 y se ? just en pH a 6.0 1 on ?M-.GH 0, 1 1»! lo >(ue resul te, en ¡ H?, solin- i?n isotónit 5 • ou l-, -.artgre. B»- -uiit 1 ni st ¡ ri pori ?»?nes ti 5 mi de eata -,olu? ? ó,, en a ól l l as y se l leva a cabo un ?rnce-o de =d er 111 zar.1 ,-',n . 0