MXPA97003927A - Nuevos derivados de las 3-aroilbencilpiridazinonas composiciones farmaceuticas que las contienen,procedimiento para su preparacion y su uso - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I:en donde:R10, es un grupo representado por la fórmula (A), (B), o (C):y los otros sustituyentes, son tal y como se define en la especificación;y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, son inhibidores de prostaglandina G/H sintasa y son agentes antiinflamatorios y analgésicos.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención, se refiere a compuestos antiinflamatorios y analgésicos; especialmente a ciertos derivados de las 3-aroilbencilpiridazinonas, composiciones farmacéuticas que las contienen, procedimientos para su utilización, y procedimientos para preparar estos compuestos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, esta invención proporciona compuestos seleccionados de entre los compuestos representados por la fórmula I: I en donde: la línea punteada, denota un enlace opcional R es H, halo, alquilo, alquiloxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, o acilamino; R-> y R4 son independientemente H, halo, alquilo, alquiloxi, o hidroxi; Rs, es H, halo, alquilo, alquiltio, alquiloxi, alqueniloxi, alquinilo, o alquenilo; con la condición de que, por lo menos una de las R R3/ R4 y R7, es H, alquilo, ciano, o amido; Rio, es un grupo representado por la fórmula (A) , (B), o (C): REF: 24801 (A) (B) (C) en donde: X es O o S; 12, R13, is y íe, son indepenendientemente H, halo, alquilo, alquiloxi, o alquiltio; y R14, es H, halo, alquilo, alquiltio, alquiloxi, alqueniloxi, alquinilo, alquenilo, S0Ji17, en donde, R17, es alquilo, ó -S02NRlßR19 en donde Rlß y R19 , son independientemen-temente H o alquilo; con la condición de que por lo menos dos de las R12, R13, R14, R15 y Rlß, sean H, y que si únicamente dos de las R12, R13, R14, íe y íe son H, los sustituyentes no hidrógeno, no sean todos contiguos; y por lo menos una de las R12 y Rx6 sea H, cuando ni R20, es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alquenilo; y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En otro aspecto, la invención proporciona la ulización de los compuestos de la fórmula I o sales de éstos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como medicamen-tos. En otro aspecto adicional, la invención proporciona la utilización de los compuestos de la fórmula I o sales de éstos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para la fabricación de composiciones farmacéticas para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en un mamífero. En todavía otro aspecto adicional, la invención proporciona composiciones que contienen una cantidad terapéutica-mente efectiva de un compuesto de la fórmula I , o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un excipiente farmacéuticamente aceptable . A menos de que se indique de otro modo, los términos siguientes utilizados en la especificación y reivindicaciones, tienen los significados que se facilitan a continuación: "Alquilo", significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado, lineal, de uno hasta seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente saturado, ramificado o cíclico de tres a seis átomos de carbono, por ejem-pío, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ciclopropilo, ciclo-propilmetilo, pentilo, y por el estilo. "Alquiloxi", significa un radical -OR en donde, R, es aquilo, por ejemplo, metoxi, etoxi, propixi, 2-propoxi, y por el estilo. "Alquiltio", significa un radical -SR en donde R, es alquilo, por ejemplo, metiltio, butiltio, y por el estilo. "Alquenilo, significa un radical de hidrocarburo monovalente, lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, y por el estilo. "Alquinilo", significa un radical de hidrorcarburo monovalente, lineal, de dos a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contien un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, y por el estilo. "Halo", significa, flúor, bromo, cloro, y yodo, preferiblemente, flúor y cloro. "Haloalquilo" , significa el alquilo sustituido con uno o tres átomos de flúor o de cloro, por ejemplo, -CH2C1, -CF3-, -CH2CF3, -CH2CC13, y por el estilo. "Alquilamino", significa un radical -NHR, en donde, R, es alquilo, por ejemplo, metilamino, (1-metiletil)amino, y por el estilo. "Dialquilamino", significa un radical -NRR', en donde, R y R' , son independientemente alquilo, por ejemplo, dimetilamino, metiltilamino, di (1-metiletil)amino, y por el estilo. "Acilamino", significa un radical -NHC(0)R, en donde R, es alquilo, por ejemplo, acetilamino, pentanoilamino, y por el estilo. "Amido", significa un radical -C(0))NR*Rb, en donde R* y R", son independientemente H ó alquilo, por ejemplo, en donde R* y Rb, sion ambas H, el grupo amido se representa como -(0)NH2. "Hidroalquilo", significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal, de uno hasta cuatro carbonos, o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado, de tres o cuatro átomos de carbono, sustituido con uno o dos grupos hidroxi, con la condición de que, si están presentes dos grupos hidroxi, éstos no estén ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejem-píos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxi-butilo, 2,3-dihidroxipropilo, l-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 ,4-diihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente, 2-hidroxietilo, 2,3-dihi-droxipropilo, y 1-(hidroximetil )-2-hidroxietilo. "Opcional", o "opcionalmente", significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descrita, puede, pero no necesariamente tiene que acontecer, y que las descripciones incluyen situaciones en donde el evento o circunstancia ocurre, y situaciones en las que no ocurre. Por ejemplo, "enlace opcional", significa que el enlace puede estar presente o no, y que la descripción incluye ambos enlaces simple y doble. "Un excipiente aceptable desde el punto de vista "farmacéutico" (o excipiente famacéuticamente aceptable), significa un excipiente que es de utilidad en la preparación de una composición farmacéutica, que es generalmente seguro, no tóxico, y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como también para uso farmacéutico. "Un excipiente farmacológicamente aceptable, tal y como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, incluye tanto uno como más de un excipiente dé este tipo. Una "sal aceptable desde el punto de vista farmacéu-tico" (o una sal farmacéuticamente aceptable) de un compuesto, significa una sal que es aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre o matriz. Tales sales, incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y por el estilo; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propióni-co, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxi-benzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcan-for-sulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2 ]oct-2-en-l-carboxí-lico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-l-carboxilico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimeti-lacético, ácido tert.-butilacético, ácido laurilsulfónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, o por el estilo; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto madre o matriz, o bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como una etanolamina, dietanolamina, trieltanola-mina, trometamina, N-metilglucamina, y por el estilo. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, incluye a la prevención, inhibición y provocación de la regresión de la enfermedad. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" (o una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico), significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero, para tratar una enfermedad, es suficiente el efectuar dicho tratamiento, para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico", variará en dependencia del producto, la enfermedad, y su gravedad y la edad, el peso, etc, del mamífero a ser tratado. "Me", significa metilo. El núcleo de la bencilpiridazona de los compuestos de la fórmula I, se numera del siguiente modo: Las cadenas laterales del sutituyente de la R10, se numeran tal y como se muestra a continuación: Los anillos de la piridina, tiofeno y furano, pueden estar enlazados al grupo carbonilo en cualquier posición en el anillo, distinta de la posición 1. De forma correspondiente, el anillo de la piridina, puede ser 2-, 3-, ó 4-piridilo, el anillo de tiofeno, puede ser 2- ó 3-tionilo, y, el anillo de furano, puede ser 2- ó 3-furilo. La nomenclatura utilizada en esta solicitud de pa-tente, se basa de forma general en las recomendaciones IUPAC. De todos modos, puesto que un estricto hábito o adicción de estas recomendaciones, puede dar como resultado un sutancial- ente cambio en los nombres, cuando únicamente se cambia un único sustituyente, los compuestos de han nombrado de una forma que mantiene la consistencia de la nomenclatura para la estructura básica de la molécula.

I.- Compuestos representativos de la invención, so? como sigue: I . Los compuestos en donde R4 = R12 = R13 = R1S = R16 = R2o = H, y = Rio es un grupo de fórmula (A), son: y se denominan del siguiente modo: 1. 6- [ 3- ( 4-clorobenzoil )-2 , -diclorobencil ]-2H-piri-dazin-3-ona. 2. 6-[ 3- ( 4-metoxibenzoil )-2-clorobencil ]-2H-pirida-zin-3-ona. 4. I 2-[3-(4-cloroenzoil)-2-clorofenil]-2-(6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il )l -acetonitrilo . 7. 6-[ 3-( -metoxibenzoil )-2-metoxibencil ]-2H-pirida-zin-3-ona. 10. 6-[3-(4-metiltiobenzoil)-2-metilbencil]-2H-piri-dazin-3-ona. 11. 6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metilbencil]-2H-pirida-zin-3-ona. 13. 6-[ 3- ( 4-metilbenzoil )-4-metoxibencil ]-2H-pirida-zin-3-ona. 16. I 2-[3-(4-metoxibenzoil)-4-clorofenil]-2-(6-oxo-l,6-dihidroipiridazin-3-il)í -acetonitrilo. 21. 6- [ 3- ( 4-metilbenzoil ) -2 , 4-difluorbencil ]-2H-piridazin-3-ona. 23. 6-[3-(4-clorobenzoil)-2-acetamidobencil]-2H-piridazin-3-ona. - li li. Los compuestos en donde Ri = R3 = R4 = R» = Rlß H, Rs = OMe, y R1C es un grupo de fórmula (A), son: y se denominan del siguiente modo: 24. 6-[ 3-( 2-cloro-4-fluorbenzoil ) -6-metooxibencil ]-2H-piridazin-3-ona . 26. 6-[ 3-( 2 ,4 , 6-triclorobenzoil )-6-metoxibencil ]-2H-piridazin-3-ona. 28. 6- [ 3-( 2 , 6-diclo-4-metilbenzoil )-6-metoxibencil ]-2H-piridacin-3-ona, m/e = 416(M+). 30. I 2-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metoxifenil]-2-(6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)l -acetonitrilo. 31. 6-[3-(2,4, 6-triclorobenzoil ) -6-metoxibencil ]-2-metil-2H-piridazin-3-ona . 35. 6-[ 3-(2 , 6-dicloro-4-etoxibenzoil ) -6-metoxiben-cil ) -2H-piridazin-3-ona. 39. 6-[3-(2,6-dibromo-4-metilbenzoil)-6-metoxiben-cil) -2H-piridazin-3-ona. 41. 6- [ 3-benzoil-6-metoxibencil )-2H-piridazin-3-ona. 44. 6-[ 3-( 2 , , 6-trimetilbenzoil-6-metoxibencil ) -2H-piridazin-3-ona.

III. Los compuestos en donde Rx = R3 = R4 = R13 = R?5 H, y Rio es un grupo de fórmula (A), son: y se denominan del siguiente modo: 49. 6-[ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil )-6-aliloxibencil ]-2H-?iridazin-3-ona. 53. 6-[ 3-(2 , 4 , 6-triclorobenzoil )-6-propoxibencil]-2H-piridazin-3-ona. 57. 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-butoxibencil]-2-buiutil-2H-piridazin-3-ona. 61. 6-[ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil)-6-metilbencil ]-2H-piridazin-3-ona. 62. 6-[3-(2 , 4 , 6-triclorobenzoil)-6-metilbencil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona. 63. 6-[3-(2 ,4 , 6-triclorobenzoil )-6-metilbencil ]-2-etil-2H-piridazin-3-ona. 67. 1 l-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metilfenil]-etill -2-metil-2H-piridazin-3-ona. 68. 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metilbencil]-2- (2-fluoretil)-2H-piridazin-3-ona. 70. 6-[3-(2,4-bis(metiltio)-6-clorobenzoil ]-6-metil-bencil ]-2H-piridazin-3-ona. 73. 6-[ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil ) -6-clorobenzoil ]-2H-piridazin-3-ona . 74. 61 1- [ 3- ( 2 , , 6-triclorobenzoil ) -6-clorof enile-til ] -etill -2H-piridazin-3-ona. 77. 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-fluorbenzoil]-2H-piridazin-3-ona. 78. 6-[3-(2,4, 6-triclorobenzoil )bencil ]-2H-pirida-zin-3-ona. Los compuestos preferidos de la fórmula I, incluyen a aquéllos en donde, R4, R?2, R?3, Ri5 y R?« son H; y adicionalmente, en donde: (1) Ri, es H, halo o alquilo; preferiblemente, H, Cl, o Me; de una forma más preferible, Cl, o Me; (2) R3, es H, halo o alquilo; preferiblemente, H, Cl, o Me; de una forma más preferible, H; (3) R5, es H, halo, alquilo, alquiltio o alquiloxi; preferentemente, H, Cl, Me, SMe, o OMe; de una forma más preferible, H; (4) R7, es H o ciano, preferiblemente H; (5) R10, es un grupo representado por la fórmula (A); (6) Ri4, es H, halo, alquilo, alquiltio, o alquiloxi, preferentemente, H, Cl, Me, SMe, o OMe; de una forma más preferible, SMe, OMe, o Cl: de la forma más preferente, OMe. (7) R20, es H o alquilo; preferentemente H o Me; de una forma más preferente, H; y (8) el enlace opcional, se encuentra presente; Otros compuestos preferidos, incluyen a aquéllos en donde Rx, R3, R4, Ri3 y Ris son H; y adicionalmente, en donde: (1) R5 es H, halo, alquilo, o alquiltio o alquiloxi; preferentemente, H, F, Cl, Me, SMe, o OMe; de una forma más preferible, H, F, Cl, Me, o OMe; de una forma más preferible, F ó Me; (2) R7, es H, o alquilo, preferiblemente, H ó Me; más preferiblemente, H; (3) R10, es un grupo representado por la fórmula (A); (4) R12 y R?«, son H, halo, o alquilo, preferentemente, H, Cl, Br, o Me; de un forma más preferible, Cl ó Me; (5) Ri4, es H, halo, alquilo, alquiltio, o alquiloxi; preferiblemente, H, Cl, Me, SMe, ó OMe; de una forma más preferible; Cl, Me, ó Me; de la forma más preferible; Cl ó Me (6) R20, es H o alquilo; preferentemente, H o Me, de una forma más preferente, H; y (7) el enlace opcional, está presente Los ejemplos particulmente preferidos, son 6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metilbencil]-2H-piridazin- 3-ona. 6-[ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil )-bencil ]-2H-piridazin-3-ona. 6-[ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil ) -6-fluorbencil ]-2H-piri-dazin-3-ona. 6- [ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil )-6-clorobencil ]-2H-piri-dazin-3-ona. 6- [ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil )-6-metilbencil ]-2H-piri-dazin-3-ona. 6- [ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil ) -6-metilbencil ]-2-metil-2H-piridazin-3-ona. 6-[ 3-( 2 , 6-dicloro-4-metoxibenzoil ) -6-metoxibencil ] -2H-piridazin-3-ona. 6- [ 3- ( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil ) -6-metoxibencil ] -2-me-til-2H-piridazin-3-ona. 6- [ 3- ( 2 , 6-dibromo-4-metilbenzoil ) -6-metoxibencil ] -2H-piridazin-3-ona. 6-[ 3-(2,4,6-trimetilbenzoil)-6-metoxibencil ]-2H-piridazin-3-ona . 6-[ 3- (2 ,4, 6-triclorobenzoil) -6-metoxibencil ]-2H-piridazin-3-ona. 6-[ 3-( 4-metoxibenzoil ) -2-clorobencil ] -2H-piridazin-3-ona. Los compuestos y reactivos de la invención, se pueden preparar mediante procedimientos representados en los esquemas de reacción facilitados posteriomente, a continuación en este documento. Los materiaes de partida, y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos, son asequibles tanto a través de los proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co, o se preparan mediante procedimientos comocidos por aquellas personas especialistas en el arte de esta técnica, presentados en referencias, tales como Fieser y Fieser'r Reagentes for Organic Synthesis (Reactivos de Fieser y Fieser para síntesis Orgánica), volúmenes 1-15 (John Wiley e Hijos, 1991); Rodd's Cheraistry of Carbón Compounds (química de Rodd y compuestos de carbono), volúmenes 1-5 y suplementarios (El-sevir Science Publishers, 1989); y Organics Reactions (Reacciones Orgánicas), volúmenes 1-40 (John Wiley e Hijos, 1991): Los siguientes esquemas, son meramente a título ilustrativo de algunos procedimientos mediante los cuales los compuestos de la invención, se pueden sintetizar, y se pueden realizar varias modificaciones de estos esquemas y éstas pueden proponerse a una persona que sea experta en el arte de esta técnica, que haya tomado como referencia la presente revelación. Los materiales de partida y los intermedarios de la reacción, se pueden aislar y purificar, si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, aunque no limitándose a ellas, a la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y por el estilo, Tales materiales, se pueden carac-terizar utilizando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales. A menos de que se indique lo contrario, las reacciones descritas en este documento, tienen lugar a la presión atmosférica, por encima de una temperatura que se encuentra dentro de una gama que va desde aproximadamente -78°C, hasta aproximadamente 150 °C, de una forma más preferible, desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 125°C y, de una forma mayormente preferible, a aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20°C. Los esquemas A, B y C, describen procedimientos alternados para generar los compuestos de la fórmula I.

Esquema A El esquema A, descriibe la síntesis de una compuesto fórmula I, a partir de un 3-aroliltolueno: Etapa 1 (a) (b) sustitución nucleofilic'a sustitución nucleofilica 5 Etapa 2 bromación Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 8b 8a o 8b hidrólisis I 20 R^H, CN ó alquilo y R2o=H I R20 =H R2o no H En la etapa 1, se prepara un 3-aroliltolueno de fórmula 2, ya sea: (a), mediante la reacción de un compuesto de fórmula Rio, en donde, R10, es tal y como se define en el resumen de la invención, con un cloruro o bromuro de 3-toluilo de fórmula 1, bajo condiciones de acilación de Friedel - Crafts. Ácidos de Lewis apropiados para la reacción, son A1C13, BF3, y por el estilo. Disolventes apropiados para la reacción, son disolventes halogenados, (por ejemplo diclorometano, dicloroetano, o Rio neta, tal como benceno, tolueno, y por el estilo). El bromurto/cloruro de toluollo 2, se puede preparar a partir del ácido benzoico correspondiente mediante procedimientos conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte de la técnica de la química orgánica. (b), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 en donde, L, es un grupo que se va bajo condiciones de acilación [por ejempo metoxi o etoxi), dialquilamino, halo, (preferentemente cloro), o de forma preferible N,0-dimetilhidroxilamino] con un reactivo organometálico Rio" M* [por ejemplo un reactivo de Grinard o de arillitio] bajo una atmósfera inerte. Los disolventes apropiados para la reacción, incluyen al dietiléter, tetrahidrofurano, y por el estilo; o (C) procediendo tal y como se describe en el procedimiento (b), pero sustituyeno un reactivo organoléptico de fórmula 5_, y un reactivo acilante de fórmula 4_, para compuestos R10" M+ y 2, respectivamente. Preparaciones a título de ejemplo de un 3-aroliloto-lueno que utiliza las condiciones de reacción descritas arri-ba, se proporcionan en los ejemplos (a), (b) y (c). Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes en el arolilotoluueno 2 y de la asequibilidad de los materiales de partida, uno de los procedimientos arriba descritos, puede ser preferible con respecto a los otros, por ejemplo, en las síntesis del 3-benzol-2,4-diclorotolueno, el procedimiento de la etapa l(c), sería preferible debido a la facilidad de generar el anión en la posición 3 en el 2,4-diclorotolueno, que se pueden entonces hacer reaccionar con la N,0-dimetilbenzamida para proporcionar el producto deseado. El ácido 3-metilbenzoico y sus análogos, son comercialmente asequibles o se pueden preparar utilizando unas condiciones menores del procedimiento descrito en Iwao, M, J. Org. Chem. 1990, 55, 3622-3627. La preparación del ácido 2-cloro-3-metilbenzoico, se encuentra descrita en el ejemplo l(a). En la etapa 2, se prepara un bromuro de 3-aroilben-cilo 6, mediante bromación bencílica del 3-aroiltolueno 2, mmediante un agente de bromación tal como la N-bromosuccinimi-da. El proceso de bromación, acontece mediante el calentamiento en presencia de un iniciador por radicales libress, tal como peróxido de benzoilo, bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, argón o nitrógeno, preferiblemente nitrógeno). Disolventes apropiados para la reacción, son los hidrocarburos clorados o aromáticos, tal como el CC14 y el benceno). En la etapa 3, se prepara un (3-aroilfenil) acetonitrilo 7, mediante sustitución nucleofílica del grupo bromo en en el bromuro de 3-aroilbencilo 6, mediante una ion de cianu-ro. La sustitución se efectúa haciendo reaccionar un compuesto 6, con una sal de cianuro (por ejemplo KCN o NaCN) en un disolvente polar aprótico apropiado, tal como el dimetilsulfóxido, dioxano acuoso, o dimetilformamida. En la etapa 4, se prepara un 2-(3-aroilfenil)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-acetonitrilo 8a, mediante sustitución nu-cleofílica del grupo cloro en la 3,6-dicloropiridazina, mediante el compuesto de fórmula 7. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte (por ejmplo el hidruro de sodio o de potasio, diisopropilamida de litio, y por el estilo), bajo una atmósfera inerte. Disolventes apropiados para la reacción, son los disolventes orgánicos apróticos, tales como la dimetilformamida, la N-metilpirrolidona, THF y por el estilo. Adicionalmente, si se desea un compuesto de fórmula I que tenga R7 como un grupo alquilo, entonces, el grupo alquilo se puede introducir en la etapa 4 haciendo reaccionar compuesto 8a con un agente de alquilación R"Z, en donde Z, es un grupo saliente bajo condiciones de alquilación (por ejemplo, bromo, yodo, mesilato, triflato, y por el estilo) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente orgánico aprótico. En la etapa 5, se puede preparar una 6-(3-arolilben-cil)-2H-piridazina-3-ona de fórmula I, a partir de 8_a ó 8b, bajo condiciones de hidrólisis. Si se desea un compuesto de fórmula I que tiene un grupo ciano como R7, la hidrólisis del compuesto Sa, se lleva a cabo en presencia de una base débil, tal como el acetato de sodio en ácido acético glacial, dejando así al ácido ciano intacto. Si se desea un compuesto de fórmu-la I que tiene un hidrógeno o un grupo alquilo como R7, la hidrólisis/descarboxilación, del grupo ciano, se lleva a cabo calentando el compuesto 8a ó 8b_ en presencia de, o bien un hidrácido fuerte tal como el HCl en ácido acético glacial, o una base acuosa (por ejemplo LiOH, KPH, y por el estilo) en un disolvente orgánico apropiado, tal como dioxano. Si la descarboxilación no acontece bajo condiciones básicas de reacción, ésta deberá efectuarse mediante la acidificación de la mezcla reactiva para proporcionar el ácido libre, el cual decarboxi-liza ya sea a temperatura ambiente o mediante calentamiento. En la etapa 6, se puede preparar un compuesto de fórmula I, en donde R20, no es hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en donde, R20, es H, con un agente de alquilación R20Z, es un grupo saaliente bajo condiciones de alquilación (por ejemplo bromo, yodo, mestila-to, triflato y por el estilo). La reacción, se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico, carbonato de cesio, y por el estilo) en un disolvente orgánico aprótico (por ejemplo THF, acetona, DMF y por el estilo). La preparación de una 6-(3-aroilobencil)-2H-pirida-zin-3-ona (en donde R7 es H) mediante este procedimiento, se describe en detalle en el ejemplo 2, y la conversión de un compuesto de fórmula I, en donde R7 es H, en un compuesto correspondiente de fórmula I, en donde R2Q es metilo, se des-cribe en el ejemplo 5. Esquema B El esquema B, describe la síntesis de un compuesto de fórmula I a partir de un acetato de 2-fenilo en donde R7 es un grupo que se dirige a la posición orto-para en un una reacción de Friedel-Crafts. Etapa 1 . (opcional) 1112 Etapa 2 na 11b base acuosa calor 12 R7 = HÓ alquilo Etapa 2 (alternativa) 11a o 11t? base acuosa temperatura ambiente ó alquilo Etapa 3 ' Etapa 4 I 2ono H En la etapa l, se prepara un 2-(6-cloropiridazin-3-il) acetato de 2-fenilo lia o llbf procediendo tal y como se describe en la etapa 4 del esquema A, pero sustituytendo un 2-fenilacetato de fórmula lfi por un compuesto de fórmula 7. En la etapa 2, 1 se prepara una 6-bencilpiridazin-3-ona 12 en donde R7 es H o alquilo, mediante hidrólisis y descarboxilación de un grupo éster en el compuesto lia y lj-b, respectivamente. Los procedimientos de hidrólisis/decarboxila-ción, acontece mediante calor, en presencia de una base acuosa (por ejemplo, LiOH, NaOH, y por el estilo) y un apropiado disolvente orgánico tal como el dioxano. Si no acontece la des-carboxilaciónbajo condiciones básicas, ésta se efectúa mediante la acidificación de la mezcla reactiva para proporcionar el ácido libre que descarboxiliza o bien a temperatura ambiente o mediante la aplicación de calor. Las condiciones de hidróxi-lisis/decarboxilización anteriores, causan también la hidróli-sis del anillo de 3-cloropiridazina para proporcionar pirida-zin-3-ona. Alternativamente, la etapa 2, se puede llevar a cabo en dos etapas, tal y como se muestra en la etapa 2 (alterna-tiva), en primer lugar, llevando a cabo la hidrólisis y descarboxilación del grupo éster en presencia de una base acuosa a temperatura ambiente para proporcionar una 6-bencil-3-cloro-piridazina de la fórmula 13a ó 13b. que se convierte a continuación en una 6-bencilpiridazina-3-ona 12, procediendo tal y como se decribe en la etapa 5 del esquema A. En este procedimiento en dos etapas, se puede prepara también un compuesto de de fórmula 13b, a partir de una compuesto correspondiente de fórmula 13a, haciendo reaccionar 13a con un agente de alquilación R"Z, utiizando las condiciones de reacción descritas en la etapa 4 del esquema A. La conversión de una compuesto de fórmula 12a, en donde R7 es H, en un compuesto correspondiente de fórmula 13b en donde R7 es metilo, se describe en detalle en el ejemplo 4. En la etapa 3, un compuesto de fórmula I, se prepara procediendo tal y como se describe en la etapa l(a) del esquema A, pero sustiteyendo un compuesto de fórnula 12 y un haluro de acilo 14., en donde, L, es un grupo cloro o bromo para compuestos Rio y 1, respectivamente. En la etapa 4, un compuesto de fórmula 1, en donde R20 no es hidrógeno, se puede preparar procediendo tal y como se describe en la etapa 6 del esquema A. La preparación de una 6-(3-aroilbencil)piridazin-3-ona (en donde R7 es H) mediante este procedimiento, se describe en detalle en el ejemplo 3.

El esquema B, es particularmente apropiado par preparar compuestos de fórmula I que tengan R5 como un grup dirigido a las posiciones orto-para bajo condiciones de reac ción Friedel-Crafts y compuestos de fórmula I que tengan cual quiera de las R4, R12, R13 y Ri4, R?5 y íe como el grupo metilo. Alternativamente, se puede preparar también un com puesto de fórmula I a partir de un 2-fenilacetato en donde R es un un grupo directorio en una reacción de Friedel-Craft tal y como se muestra en el esquema C. Esquema C Etapa 1 14 10 15 Etapa 2 16a (opcional ) 13? Etapa 3 hidrólisis 16a o 16b En la etapa 1, se prepara un 3-aroilfenilacetato 15f llevando a cabo una etapa de acilación tal y como se describe en la etapa l(a) del esquema A, pero sustituyendo un 2-fenil-acetato de fórmula 10. y un haluro de acilo 14, por compuestos de fórmula 1 y R?0, respectivamente. En la etapa 2, se prepara un 2-(3-arolifenil)-2-(6-cloropiradizin-3-il) acetato 16a ó 16bf procediendo tal y como se describe en la etapa 4 de esquema A, pero sustituyendo el compuesto de fórmula J > por un compuesto de fórnula 7. Un compuesto de formula I, en donde, R20 es H, se prepara entonces a partir de un compuesto 16a ó 16b llevando a cabo la hidrólisis/descarboxilación del grupo éster y la hidrólisis del anillo de cloropiridazina para convertirlo en piridazinona, utilizando las condiciones de reacción descritas en la la etapa 2 ó la etapa 2(alt.) del esquema B. Se puede prepararar un compuesto de fórmula I en donde, R20, no es hidrógeno, mediante procedimientos descritos en la etapa 6 del esquema A. Los compuestos de fórmula I que tienen un grupo que sería inestable bajo las condiciones de reacción utilizadas en los esquemas A-C, se pueden preparar meidiante modificación de otro grupo presente en el compuesto correspondiente de fórmula I, por ejemplo: se puede preparar un compuesto de fórmula I que contiene un alqueniloxi u otros grupos alquiloxi mediante la desalquilación/alquilación del sustituyente metoxi del compuesto correspondiente de fórmula I. La conversión de un compuesto de fórmula I en donde R, es metoxi, en el correspondiente compuesto de fórmula I, en donde Rß es etoxi mediante procedimiento de desalquilación/alquilación, se describe en el ejemplo 6: Un compuesto de fórmula I, se puede también preparar mediante justitución de un grupo presente en un compuesto correspondiente de fórmula I, por ejemplo; se puede preparar un compuesto de fórmula I en donde R14 es metiltio, mediante justitución de un átomo de cloro en un compuesto correspondiente de fórmula I y un puede preparar un compuesto de fórnu-la I en donde R, es H, mediante deshalogenación del grupo halo correspondiente en un compuesto de fórmula I. La conversión de un compuesto correspodinete de fórmula I en donde RX4 es cloro, en un compuesto de fórmula I en donde Rx4 es metiltio, se describe en el ejemplo 7. La conversión de un compuesto de fórmula I en donde R5 es bromo, en un correspondiente compuesto de fórmula I en donde R5 es hidrógeno, se describe en el ejemplo 8. Los compuestos de la invención son inhibidores de prostaglandina G/H Sintasa I y II (COX y COX II), especialmente COX II, en vitro, y como tales, poseen ambas propiedades inflamatorias y analgésicas in vivo. Los compuestos y composiciones que los continen, son por lo tanto de utilidad como agentes antiinflamatorios y analgésicos en mamíferos, especialmente humanos, en el tratamiento de la inflamación y el dolor causado por enfermedades tales como la artitris, gota, y desórdenes autoinmunes (tales como lupus eritematoso, artritis reumática y diabetes del tipo I). Como inhibidores de prostaglandina G/H sintasa, los compuesto de la presente invención, se espera que sean de utilidad en la prevención y tratamiento del cáncer, en parti-cular, el cáncer de colon. Se ha mostrado que las drogas que que inhiben la prostaglandina G/H Sintasa, son efectivas en modelos animales de cáncer y que la expresión de gen de COX-2 está regulada en cánceres colorrectales humanos (Eberhart, CE, y colegas: Gastroenterology (Gastroenterología) , (1944), 107, 1183-1288, y Ara, G., y Teicher, B.A., Prostaglandins , Leukotrienes and Essencial Fatty Acids (Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales, (1996), 54, 3-16). Adicionalmente, existe un evidencia epidemiológica que muestra una correlación entre la utilización de drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa y riesgo reducido de desarrollar el cáncer colorrectal, (Heath, C.W. Jr. , y colegas; Cáncer (1994), 74, nfi 10.2885-8). Los compuestos de la presente invención, se espera que sean también de utilidad en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La indometacina, un inhibidor de prostaglandina G/H sintasa, ha mostrado que inhibe la declinación cognitiva de los pacientes de Alzheimer (Rogers, J. , y colegas, Neurology (Neurología), (1993), 43, 1609). También, la utilización de drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa, se ha vinculado epidemiológicamente con un comienzo retardado de la enfermedad de Alzaheimer, (Breitner, J.C.S y colegas, Neurology of Aging (Neurología del envejecimiento) (1995), 16, nfl 4.523 y Neurology (Neurología) (1994), 44, 2073) . La actividad antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención, se puede ensayar mediante la capacidad del compuesto para inhibir COXI y COXII, especialmente COX II in vitro. utilizando un ensayo radiométrico, tal y como se describe en mayor detalle en los ejemplos 10 y 11: se puede también ensayar en ensayos in vivo tal como los ensayos de "Edema de pata inducido por carragenina" y "Bolsa de aire en la rata", tal y como se describe en mayor detalle en los ejem-píos 12 y 13. La acatividad analgésica de los compuestos de la invención, se pueden ensayar mediante ensayos in vivo tales como el Ensayo de Rat Writhing inducido con ácido acético y el modelo de dolor por artritis enla rata, tal y como se describe con mayor detalle en el ejemplo 14. En general, los compuestos de esta invención, se administrarán en una cantidad terapéuticamene efectiva mediante cualquiera de los modelos de administración para agentes que sirven para utilidades similares. La cantidad efectiva del compuesto correspondiente a la presente invención, a saber, los ingredientes activos, dependerá de mumeros factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de admistración, y otros factores. Terapéuticamente, las cantidades efectivas de los compuestos de la fórmula I, pueden estar comprendidos entre aproximadamente 0,1-75 mg por kilogramo de peso del cuerpo del receptor, por día; de forma preferente, aproximadamente 5-20 mg Kg/día. De esta forma, para la administración a una persona de 70 Kg, la gama de dosificación puede ser de aproximadamente 350 mg a 1,4 g por día. En general, los compuestos de esta invención, se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante una de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdermal, intranasal, o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, o subcutánea). La forma preferida de administración, es la oral, utilizando un régimen de dosificación oral conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, eligxires, aerosoles, o muchas otras composiciones apropiadas y éstas están compuestas, en general, de productos de un producto de fórmula I en combinación con por lo menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los excipientes aceptables, no son tóxicos, de admistración de asistencia, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula I. Tal tipo de excipiente, puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido, o en el caso de una composición de aerosol, un excipiente gaseoso que es generalmente asequible por parte de una persona experta en él arte de esta técnica. Los excipientes farmacéuiticos sólidos, incluyen al almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza o creta, gel de sílice, estearato de magnesio, esterato sódico, monoestearato de gliserol, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada, y por el estilo.

Los excipientes líquidos y semisólidos, se pueden elegir de entre el glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios ace-ties, incluyendo a aquéllos de origen del petróleo, de origen animal, de origen vegetal o de origen sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen al agua, salina, dextrosa líquida, y glicoles. Para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol, se pueden utilizar gases comprimidos. Los gases inertes apropiados para este propósito, son el nitrógeno, el carbón líquido, etc. Otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones, se describen en Remington's Phramaceuticals Sciences, (Ciencias farmacéuticas de Remington) editado por E. W. Martin (Mark Publishing Company, 18* edición, 1990). El nivel del compuesto en una formulación, puede variar dentro de los márgenes completos empleados por aquellas personas expertas en el arte de esta técnica. De una forma típica, la formulación contendrá, en una base referida a porcentaje en peso, (% en peso), desde aproximadamente 0,01-99,99 en peso de un compuesto de fórmula I, referido a la formulación, total, siendo el balance uno o más excipientes farmacéuticos apropiados. De forma preferente, el compuesto se presen-ta en una nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, se describen en el ejemplo 9.

Las siguientes preparaciones y ejemplos, se proporcionan para facilitar a aquéllas personas expertas en el arte de esta técnica, un entendimiento más claro y el poder practicar la presente invención. Éstas no deben ser consideradas como limitativas del ámbito de la invención, sino únicamente como ilustrativas y representativos de éstas. EJEMPLO I (a) Síntesis del 3-(4-metoxibencil)-2-clorotolueno Una solución de 2-clorotolueno (14,5 mi, 123,8 mol) en THF seco (500 mi), se vertió, a una temperatura de 100°, en un baño de éter dietílico/nitrógeno líquido, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió sec. -BuLi (1,3 molar en cilohexano, 100 mi, 1,05 equivalentes) a una razón tal que, la temparatura de la reacción, permanecía por debajo de los -90 "c durante la adición. La agitación, se continuó a esta temperatura durante un tiempo de 2 horas y, a continuación, se hizo burbujear C02 rápidamente a través de la solución. Después de haberse completado la adición, la mezcla reactiva, blanquecina y lechosa, se dejó que se calentase a temperatura ambiente y el disolven-te orgánico se evaporó in vacuo. La dispersión resultante, se dividió entre éter y agua. La capa acuosa, se separó y se acidificó hasta un pH 2 con HCl concentrado y, el producto, se extrajo con éter. Los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera y se secaron con MgS04, y el disolvente, se eliminó in vacuo , para proporcionar un sólido blanco. La purificación sobre columna de gel (25/75/EtOAc/hexanos/AcOH) , seguida de recristalización a partir de tolueno, proporcionó ácido 2-cloro-3-metilbenzoico (3,08g, 15%), como un sólido, de punto de fusión 140, 9-141, 9°C. A una suspensión de ácido cloro-3-metilbenzoico, (6,75g, 39,39 mmol) [preparada como se describe arriba) en EtOAc, se añadieron una pequeña cantidad de gotas de DMF y cloruro de oxalilo (5,1 mi, 1,5 equivalentes). Después de agitar la mezcla reactiva durante un transcurso de tiempo de 15 horas, el disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar cloruro de 2-cloro-3-metilbenzollo, que se utilizó en la siguiente etapa in purificación adicional. Una solución de cloruro de 2-cloro-3-metilbenzoílo (18,05 mol), (prparado tal y como se describe arriba), se enfrió a una temperatura de 0°C, y se añadió A1C13 (2,41 g, 1 equivalente). Después de un transcurso de tiempo de diez minutos, se añadió anisol (1,96 mg, 1 equivalente). La memzcla de reacción resultante, coloreada en color narranja, se dejó que se calentase a temperatura ambiente, se agitó durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y a continuación, se vertió sobre hielo. El producto se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente de evaporó in va-cuo. para proporcionar 3-(4-metoxibenzoil)-2-clorotolueno, (4,55 g, 97% de rendimiento), como un sólido, punto de fusión, 64,7-65,8°C. (b) Síntesis del 3-(4-clorobenzoil)-2-clorotolueno Se añadió una solución de bromuro de p-clorfenilmag-nesio (2 mi de una solución de THF 1 molar, 1,1 equivalentes), en forma de gotas, es decir por goteo, a una solución de N-metoxi-N-metil-2-cloro-3-metilbenzamida (0,39 g, 1,83 mmol) en THF seco (8 mi) a ?"c. La mezcla reactiva, se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se extinguió (se interrumpió) con NH4C1 1 molar. EL producto se extrajo con éter, se lavó con NH4C1 1 molar, salmuera, y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo , para proporcionar 0,48 g de un sólico blanco, que se suspendió en EtOAc/hexanos (10:90), y se filtró a través de un bloque de gel de sílice, para proporcionar 3-(4-clorobencil)-2,4-cloro-tolueno (0,29 g) como cristales blancos. (c) Síntesis del 3-(4-clorobencil)-2,4-diclorotolue-no. Se añadió, por goteo, n-BuLi (1,6 M, 76 mi), por goteo, a una solución de 2,4-diclorotolueno(16,7 mi, 121 mmol) en THF seco (125 mi) a una temperatura de -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió lentamenmte a la reacción, una solución de N-metoxi-N-metil-4-clorobenzamida (24,26 g, 1 equivalente) en THF seco (50 mi), y se continuó la agitación durante 1 hora adicional. La reacción, se trató a continuación con NH4C1 1 normal, y se dejo que alcanzase la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó in vacuo y, la mezcla resultante, se diluyó con éter. La capa orgánica se separó, se lavó con NH4C1 1 molar, agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite que, después de cristalización en hexano, proporcionó 3-(4-clorobenzoil)-2,4-diclorotolueno (19,98 g) como cristales blancos, de un punto de fusión de 132, 0-135, 8°C. EJEMPLO Z Síntesis de 6-[3-(4-metoxibencil)-2-clorobencil]-2H-piridazin-3-ona Se tomó 3-(4-metoxibenzoil)-2-clorotolueno(4,55 g, 17,45 mmol) [preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo l(a), y se disolvió en benceno (150 mi), y la solución, se purgó con nitrógeno. Se añadió N-bromosuccinimida (3,10 g, 1 equivalente) y peróxido de benzoílo (0,42 g, 1 equivalente), y la mezcla reactiva se calentó a reflujo durante toda la noche. Puesto que había una apreciable cantidad de material de partida sin reaccionar, todavía presente en la mezcla de reacción, se añadieron cantidades adicionales de N-bromosuccinamida (1,55 g, 0,5 equivalentes), y se añadió peróxido de benzoílo (0,21 g, 0,05 equivalentes), y se prosiquió con el calentamiento. Después de 3 horas, la mezcla de reacción de enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con éter. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, y de secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo paera proporcionar 7,6 g de un aceite de color naranja. La purificación mediante cromatografía por destellos, (10/90 EtOAc/hexanos) proporcionó bromuro de 3-(4-metoxibencil)-2-clorobencilo, como un aceite que cristalizó lentamente para proporcionar un sólido (5,13 g, 87% de rendimiento) .El lHNMR, mostró que éste era bromuro de 3-(4-metoxibenzoil)-2-clorobencilo (4,97 g, i equivalente, de aproximadamente un 90% de pureza, [preparado según se describe arriba], que se añadió a una solución de KCN (1,05 g, 1,1 equivalentes) en DMSO seca (40 mi), bajo atmósfe-ra de nitrógeno. Después de un transcurso de tiempo de 30 minutos, la mezcla reactiva se vertió en agua, (1 L), y, el prooooducto, se extrajo en acetato de butilo, El estracto orgánico, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04-El disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar 2-[3-(4-metoxi-benzoil)-2-clorobfenil]acetonitrilo (4,08 g. , 98% de rendimiento), como un aceite. 2-[ 3-(4-metoxi-benzoil ) -2-clorobfenil ]acetonitrilo (4,08 g. , 14,28 mmol, 1 equivalente) [preparado tal y como se ha descrito arriba] y 3,6-dicloropiridazina (2,13 g, 1 equivalentes), se disolvieron en DMF (30 mi) y, la mezcla reactiva, se enfrió hasta una temperatura de 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución, se añadió por porciones, NaH al 95% (0,74%, 2,1 equivalentes). La mezcla de reacción resultante, de color rojo oscuro, se agitó a una temperatura de 0°C, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y, después se trató con HCl 1 molar. El producto, se extrajo en éter y los extractos se lavaron y diluyeron con HCl diluido, agua, salmuera, y se secaron sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo f proporcionando 5 g de un aceite de color naranja. Purificación por cromatografía por procedimiento de flash, (35/65 RtOAc/he-xanos), proporcionó I 2-[3-(4-metoxibenzoil)-4-clorofenil]-2-(6-cloropiridazin-3-il)l -acetonitrilo puro, (3,00 g, 52% de rendimiento), como una espuma de color naranja. Una mezcla de i 2-[3-(4-metoxibenzoil)-4-clorofenil]-2-(6-cloropiridazin-3-il)í -acetonitrilo (3,0 g, 7,53mmol) [preparada tal y como se describe arriba], ácido acético gla-cial (5 mi), HCl concentrado (10 mi) y agua (5 mi), se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla reactiva, se enfrió a tamperatura ambiente y se diluyó con CH2Cla. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, NaHC03 diluido y salmuera, y se secó sobre MgS04. El disolvente se evaporó in vacuo,, para proporcionar 2,66 g de 6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-clorobenzil]-2H-piridazin-3-ona, como una espuma de color blanco. La recrasti-lización en acetona/hexanos, proporcionó 6-[3-(4-metoxiben-zoil)-2-clorobenzil]-2H-piridazin-3-ona, (1,04 g, 36% de rendimiento), peso molecular, 191,8 - 193, O'C. Procediendo como en los ejemplos 1 y 2 arriba facilitados, pero reemplazando el ácido 2-cloro-3-metilbenzoico por el ácido 2, 3.dimetilbenzoico, se obtuvo una mezcla 1:1 de t 2-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-fenil]-2-(6-cloropiridazin-3-il)l -acetonitrilo y I 2-[2-(4-metoxibenzoil)-6-metil-fenil]-2-(6-cloropiridazin-3-il)í -acetonitrilo. El I 2-[3-(4-metoxiben-zoil)-2-metilfenil]-2-(6-cloropiridazin-3-il)l -acetonitrilo, se aisló por cromatografía por flash (30/70 RtOAc/hexanos) , y a continuación se convirtió en 6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-benzil-2H-piridazin-3-ona, de un punto de fusión de 158,3-158,6''c, procediendo tal como se describe adicionalmente en el ejemplo 2. EJEMPLO 3 Síntesis de la 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-flou-robenzil-2H-piridazin-3-ona Se añadió ácido p-toluenosulfónico (20 mg) a una solución de ácido 2-flurofenilacético (3,8 g, 24,65 mmol) en metanol (29 mi). Después de calentar la mezcla reactiva duran-te un transcurso de tiempo de 1 hora en baño de vapor, el disolvente se eliminó in vacuo. La filtración a través de un bloque de gel de sílice, (etilecetato/hexanos 10/90) proporcionó acetato de metil-2-fluorofenilo (4,3 g) como un aceite.

El acetato de metil-2-fluorofenilo (3,6 g, 21,4 mmol) [preparado tal y como se describe arriba), y 3,6-diclo-ropiridazina (3,35 g, 21,8 mmol), se disolvieron en DMF (20 mi). NaH al 60% en aceite mineral, (1,86 g, 46,5 mmol), se añadió en porciones, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de que la adición de hubiese completado, la mezcla se vertió en NaHS04 1 normal/hielo y, el producto, se extrajo con éter. Los extractos orgánicos, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y, a continuación, se con-centraron in vacuo. El producto crudo se cromatografió sobre columna de gel de sílice (14% de acetato de hetilo en hexanos, y después, 25% de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar acetato de metil-2-(2-fluorofenil)-2-(6-cloropiridazin-3-ilo) (4,25 g, 69% de rendimiento), como un aceite de color naranja, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificaciones adicionales. Una solución acuosa de hidróxido de litio (2g/10 mi de agua) se añadió a una solución de 2-(2-fluorofenil)-2-(6-cloropiridazin-3-il)acetato de metilo (4,25 g, 14,85 mol), [preparado tal y como se describe arriba]en raetanol (30 mi). Después de un transcurso de tiempo de 1,5 horas, se añadió ácido acético (10 mi) y el proceso de agitación de continuó durante toda la noche. El producto se extrajo con éter y, el extracto, se lavó con agua, NaHC03 acuoso y salmuera, y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo y, el crudo, se cromatografió sobre columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar 6-(2-fluor-bencil )-3-cloropiridazina (2,56 g) como un aceite. Se procedió a disolver 6-(2-fluorbencil)-3-cloropi-ridazina (2,5 g, 11,2 mmol), [preparado como en el ejemplo de arriba], en ácido acético (15 mi). Se añadió aceto sódico (3,37 g, 24,8 mmol) y, la mezcla reactiva, se calentó a una temperartura de 110°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de un transcurso de tiempo de 1,5 horas, la mezcla reactiva se diluyó con agua y, el producto, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos, se lavaron con agua, NaHC03 acouso y salmuera, y se secaron sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo y, el producto crudo, se cromatografió sobre columna de gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexan-mos), para proporcionar 6-(2-fluorbencil)-2H-piridazin-3-ona (1,5 g, 55% de rendimiento) como un sólido amarillo. Se añadió A1C13 (1,75 g, 13,1 mmol) a una solución de 6-(2-fluorbencil)-2H-piridazin-3-ona (0,9 g, 4,4 mmol) [preparada tal y como se describe arriba] en cloruro de metileno (20 mi) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno. A la dispersión, se le añadió cloruro de 2,4,6-tricloro-benzoílo [(1,98 g, 8,78 mmol) preparado a partir del correspondiente ácido por tratamiento con cloruro oxálico/cloruro de metileno, con trazas de DMF. Después de haber procedido a agitar durante toda la noche, la reacción se extinguió (se paró) con hielo. El disolvente, se eliminó in vacup y, el producto crudo, se cromatografió sobre columna de gel de silice (éter), para proporcionar 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-fluorobencil)-2H-piridazin-3-ona (0,43 g) impura. La recristalización en mezcla de acetona/hexanos, proporcionó 6-[3-(2,4, 6-triclorobenzoil)-6-fluorobencil )-2H-piridazin-3-ona pura (0,34 g, 18% de rendimiento), como un sólido de un punto de fusión de 185, 0-185, 3 °C. Procediendo del mismo modo que en el ejemplo 3, pero reemplazando el ácido 2-fluorfenilacético por ácido 2-metoxi-fenilacético, se obtuvo 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metoxi-bencil)-2H-piridazin-3-ona, con un punto de fusión de 178,8- 179, 9°C. EJEMPLO 4 Síntesis de la 6-1 l-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metilfenil ]etil) -2H-piridazin-3-ona Se añadió NaH (0,461 g, 19,2 mmol), a una solución de 6-(2-metilbencil)-3-cloropiridazina (2,0 g, 9,15 mmol) [preprada del mismo modo que el que se ha descrito para el ejemplo 3, pero reemplazando el ácido 2-fluorofenilacético por ácido 2-mertilfenilacético] en DMF (15 mi). Después de un trancurso de tiempo de 5 minutos, se añadió Mel (0,7 mi, 10,98 mmol) y, el proceso de agitación, se continuó durante un tiempo adicional de 10 minutos. La mezcla reactiva, se vertió en agua y, el producto, se extrajo con éter y se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó in vacuo y, el aceite crudo, se cromatografió sobre columna de gel de sílice (15% de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar 6-[l-[ (2-metilfe-nil)etil-3-cloropiridazina (1,0 g) como un sólido, que se convirtió en 6-1 l-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metilfenil]e-till -2H-piridazin-3-ona, procediendo tal y como se describe adicionalmente en el ejemplo 3. La recristalización en aceto-na/hexanos, proporcionó 6-1 l-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metilfenil]etill -2H-piridazin-3-ona pura (0,27 g) , de un punto de fusión de 221, 2-222, 3°C. EJEMPLO 5 Síntesis de la 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-meto-xibencil )-2-metil-2H-piridazin-3-ona Se añadió Cs2C03 ,(0,77 g, 2 equivalentes) y Mel (0,17 g, 1 equivalente) a una solución de 6-[3-(2,4,6-tricloroben-zoil)-6-metoxibencil)-2H-piridazin-3-ona (0,50 g, 1,18 mmol) [preparada del mismo modo como el que se describe en el ejem-pío 3] en DMF seca (2 mi), bajo atmósfera de nitrógeno. Después de un transcurso de tiempo de 2,5 horas, la mezcla reactiva se diluyó con EtOAc. La capa orgánica, se separó y se lavó con NaHS04 1 molar, agua y salmuera, y a continuación se concentró in vacuo, para proporcionar 0,5 g de acite verdoso. La cromatografía de flash (50/50 a 75/25 EyOAc/hexanos) , seguida de recristalización en acetona/hexanos , proporcionó 6-[ 3- ( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil )-6-metoxibencil ) -2-metil-2H-piri-dazin-3-ona (0,31 g, 60% de rendimiento), punto de fusión, 149,8-150,5°C. EJEMPLO 6 Síntesis de la 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-eto-xibencil)-2H-piridazin-3-ona Se añadió yoruro de litio (4,0 g, 29,7 mmol) a una solución de 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-metoxibencil)-2H-piridazin-3-ona (2,5 g, 5,9 mmol) [preparado procediendo del mismo modo que el descrito en el ejemplo 3, pero reemplazando el ácido 2-fluorofenilacético por ácido 2-metoxifenilacético] en 2,4,6-colidina (250 mi) y, la mezcla reactiva, se calentó a una temperatura de 165°C. Después de un transcurso de tiempo de 3 horas, la mezcla reactiva se enfrió a temperatura ambiente, y el producto se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico, se lavó con HCl (5%), NaHC03 y salmuera, y se secó sobre MgS04. El disolvente orgánico se eliminó in vacuo r para proporcionar 2,25 g de producto crudo, el cual, después de recristalización en cloroformo/hexanos , proporcio-nó 6-[3-(2,4, 6-triclorobenzoil ) -6-hidroxibencil ) -2H-piridazin-3-ona (1,97 g) , como un sólido, con un punto de fusión de 257, 8°C. Se añadieron yoduro de etilo (0,1 mL, 1,22 mmol) y carbonato potásico (0,253 g) a una solución de 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-hidroxibencil)-2H-piridazin-3-ona (0,50 g, 1,22 mmol) [preparado tal como se describe arriba] en acetona (50 mi) y, la mezcla reactiva, se calentó a reflujo, Después de 3 dias, los entes orgánicos se evpaporaron y, el residuo, se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica, se separó y se secó sobre MgS04. El disolvente, se eliminó in vacuo . para proporcionar una mezcla de 6-[3-(2,4,6-tricloro-benzoil)-6-etoxibencil)-2H-piridazin-3-ona y de 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil ) -6-hidroxibencil ) -2-etil-2H-piridazin-3-ona . Se aisló 6-[3-(2,4,6-tricloro-benzoil)-6-etoxibencil)-2H-piri-dazin-3-ona mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice (30% hexanos en acetato de etilo) como un sólido (0,24 g) , de un punto de fusión de 163, 5-164, 3 °C. EJEMPLO 7 Síntesis de la 6-[3-(4-metiltiobenzoil)-2-cloroben-cil ) -2H-piridazin-3-ona Se añadió NaSCH3 (0,047 g, 2 equivalentes), a una solución de 6-[3-(4-clorobenzoil)-2-clorobencil]-2H-piridazin-3-ona (0,12 g, 0,33 mmol, 1 equivalente)), [preparado tal y como se describe en el ejemplo 2] en DMF seca (1,5 mi), bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva se sometió a agita-ción durante toda la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se repartió entre EtOAv y HCl 1 molar. La capa orgánica, se separó y se secó con agua y salmuera, y se secó sobre MgS04. El disolvente, se eliminó in vacuo , para proporcionar 6-[3-(4-metiltio-benzoil)-2-clorobencil)-2H-piridazin-3-ona (0,12 g) como un aceite. Cristalizada en acetona, proporcionó 6-[3-(4-metiltiobenzoil)-2-clorobencil)-2H-piridazin-3-ona (0,088 g, 72% de rendimiento) como cristales de color marrón, de un punto de fusión de 156,9 a 157, 2 °C. EJEMPLO 8 Síntesis de la 6-[3-(2,4,6-triclorobenzoil)bencil]- 2H-piridazin-3-ona 6-[ 3-( 2 , ,6-triclorbenzoil ) -6-bromobencil ]-2H-pira-dizin-3-ona (0,20g) [preparado procediendo del mismo modo que en como se ha descrito en el ejemplo 3, pero reemplazando ácido 2-fluorfenilacético por ácido 2-bromofenilacético] , y 5% P/C (100 mg) , se suspendieron en etanol (20 mi). La mezcla, de agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Después de 3 horas, el catalizador se eliminó por filtración a través de celita y, el producto de la filtración, se evaporó in vacuo. La cromatografía sobre columna de gel de sílice (30% de acetona en cloruro de metileno), proporcionó 6-[ 3-( 2 , 4 , 6-triclorobenzoil )bencil ]-2H-piridazin-3-ona (0,12 g) , como un sólido, de un punto de fusión de 149-151°C. EJEMPLO 9 A continuación, se facilitan formulaciones farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de fórmula I. Formulaci n fle las tabletas Los siguientes ingredientes, se mezclan íntimamene y se comprimen para formar tabletas indivdiduales.

Cantidad por Inarediente tableta, ms Compuesto de esta invención 400 almidón de maíz 50 sodio de croscamellosa 25 lactosa 120 estearato magnésico 5 Formulación de las cápsulas Se mezclaron intimamente los siguientes ingredientes, y se cargaron en una cápsula de gelatina de cascara dura. Cantidad por In redi nte tableta, mq Compuesto de esta invención 400 lactosa secada por atomización 148 estarato magnésico 2 Formulación de la suspensión Se mezclan íntimamente los siguientes ingedientes para formar una suspensión pra la adminstración oral Ingrediente cantidad Compuesto de esta invención 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloruro sódico 2,0 g Metilparabeno 0,15 g Propi1parabeno 0,05 g Azúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbit Co.) 1,0 g Saborizante 0,035 mi Colorantes 0,5 mg Agua destilada resto hasta 100 Formulación para inyectables Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una formulación para inyectables. Ingrediente cantidad Compuesto de esta invención 0,2 g solución tampón de acetato sódico 2,0 mi HCl(lN) o NaOH(lN) resto hasta pH apropiado Agua (destilada, esterilizada) resto hasta 20 mi Formulación tópica Se forma una formulación tópica con los siguientes ingredientes Inarediente cantidad, -fl Compuesto de esta ;invención 10 Span 60 2 TWEENNß60 2 Aceite mineral 5 Vaselina 10 Metilparabeno 0,15 Propilparabeno 0,05 BHA (hidroxianisol butilado) 0,01 Agua resto hasta 100 Todos los ingresintes arriba menicionados , excepto el agua, se combinan y calientan a una temperatura de 60-70 °C, mediante agitación. A continuación, se añade una cantidad suficiente de agua, a una temperatura de 60°C, con agitación vigorosa, para emulsionar los ingredientes, y posteriormente se añade agua hasta completar los 100 g.

Formulación para supositorios Se prepara un supositorio de un peso total de 2,5 g, procediendo a mezclar el compuesto de la invención con Witepsol® (triglicéridos de ácido graso saturado: Riches-Nel-sol, Ine, New York), y tiene la siguiente composición: Ingrediente cantidad Compuesto de la invención 500 mg Witepsol®H-15 equilibrado EJEMPLO 10 Inhibición de COX I y COX II in vitro La actividad inihibitoria de COX I y COX II de los compuestos de la siguiente invención in vitro. se determinó utilizando parcialmente enzimas de COX I y COX II, preparadas tal y como se descibe por parte de J. Barnett y colegas, Bio-chim. Biophys. Acta (Actas de bioquímica y biofísica), 1209; 130-139 (1994). Se diluyeron muestras de COX I y COX II con una solución tampón tris-HCl (50 mM tris-HCL, pH 7,9), que contenía EDTA 2 mM y un 10% de glicerol, y se reconstituyeron me-diante la incubación de primeramente con fenol 2 mM durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, y, a continuación, con hematina 1 micromolar, durante otros 5 minutos adicionales. 125 µl de la enzima de COX I ó COX II reconstituida, se prein-cubó durante un transcurso de tiempo de 10 minutos a tempera-tura ambiente en un baño vibrante de agua, con los compuestos de la invención disueltos en 2-15 µl de DMSO o los vehículos portadores (muestras de control). La reacción de la enzima, se inició con la adición de 25 µl de ácido 1-[14C]araquidónico (80.000-100.000 cpm/tubo; concentración final 20 micromolar) y, la reacción, se dejó continuar durante un tiempo adicional de 45 segundos. La reacción, se terminó mediante la adición de 100 µl de HCl 2 N y 750 µl de agua. Se cargó una parte alícuota (950 µl) de la mezcla reactiva en una columna de 1 mi Cíe Sep-Pack (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) , que se había lavado previamente con 2-3 ral de metanol y se había equilibrado con 5-6 mi de agua destilada. Se eluyeron productos oxigenados con 3 mi de acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0,1, v/v) y, la radiactividad en el eluido, se determinó en un contador por centelleo. Los compuestos de esta invención, fueron activos en este ensayo. Las acitividades inhibidoras de COX (expresadas como ICS0, siendo ensayada la concentración que provoca el 50% de inhibición de la enzina de COX) de algunos compuestos de la invención y de indometacina, como comparador, eran: EJEMPLO 11 Inhibición de COX I v COX II en un ensavo basado en células La actividad inhibitoria de COX I ty COX II de compuestos de la presente invención en un ensayo basado en células, se determinó de la forma que se describe a continuación: COX-1: La actividad inhibitoria de los compuestos del test de ensayo contra la COX-1 asociada a la célula, se midió utilizando células humanas THP promonocíticas . Las células se emplazaron en una bandeja microvaloradora con 96 hoyos de microvaloración, a una densidad de 8X10* células/hoyo en un medio RPMI-1640 (Gibso). La actividad COX-1, se inició incubando las células con forbol 12-miristato-13-acetato 0,1 µM (PMA, Sigma) en dimetilsulfóxido (DMSO), Aldrich) a una tempreratura de 37 °C. Después de un transcurso de tiempo de 40-48 horas, el medio se eliminó y, las células, se lavaron dos veces con una solución salina tampón de fosfato (PBS Gibco). Se añadieron 225 µm/hoyo de medio fresco que contenía las concentraciones deseadas de los compuestos del test de ensayo en DMSO, de los vehículos portadores (hoyos de control) y, las células, se incubaron a una temperatura de 37°C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos; después de transcurrido dicho tiempo, se añadió ionoforo calcico A23187 (Sigma) 5µM y, la incubación, se continuó durante un tiempo adicioanal de 10 minutos. La reacción, se terminó mediante la transferencia de las bandejas a hielo. Los sobrenadantes del cultivo se transfirieron y se diluyeron apropiadamente y, la cantidad de tromboxano B2 (TXB2) presente en cada sobrenadante, se cuantifico utilizando un kit (equipo) ELISA (Caymand Schemicals). COX-H La actividad inhibitoria de los compuesto del test de ensayo contra la COX II asociada a la célula, se midió utilizando cultivos primarios de fibroblastos de prepiel (epi-dermis) (HFF), (del inglés, Human Foreskin Eibroblasts. Los cultivos se obtuvieron a partir de ATCC, crecieron en medio DMEM (Gigco), y se utilizaron entre 12-30 pasos. Las células se colocaron en bandeja de microvaloración de 96 hoyos de una densidad de 6-8 x 10* células/hoyo en DMEM que contenía un suero de ternero fetal al 10% (Sigma) y se cultivó a una temperatura de 37"c hasta que éstas se volvieron confluentes. El medio se eliminó y, las células, se lavaron una vez con PBS. La actividad COX-2 se indujo incubando las células con DMEM fresco que contenía forbol 12-miristato-13-acetato 0,1 µM (PMA, Sigma) y 1 ng/ml de interleucina-1 humana (Si«gma) a una tempreratura de 37°C. Después de un transcurso de tiempo de 16 horas, el medio se eliminó y, las células, se lavaron dos veces con una solución salina tampón de fosfato (PBS Gibco). Se añadieron 200 µm/hoyo de medio fresco que contenía las concentraciones deseadas de los compuestos del test de ensayo en DMSO, de los vehículos portadores (hoyos de control) y, las células, se incubaron a una temperatura de 37°C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos; después de transcurrido dicho tiempo, se añadió ionoforo calicó A23187 (Sigma) 5 µM y, la incubación, se continuó durante un tiempo adicional de 10 minutos. La reacción, se terminó mediante la transferencia de las bandejas a hielo. Los sobrenadantes del cultivo se transfirieron y se diluyeron apropiadamente y, la cantidad de pros-taglandina E2 (PEG2) presente en cada sobrenadante, se cuanti-ficó utilizando un kit (equipo) ELISA (Caymand Chemicals).

Los compuestos de la presente invención, fueron activos en este ensayo Las actividades inhibitorias de COX I y COX II en el ensayo basado en células, (expresadas como IC50) de algunos compuestos de la invención, fueron: ND = no disponible EJEMPLO 12 Actividad antiinflamatoria La actividad antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención, se determinó procediendo a la inhibi-ción del edema de garra o pata en la rata inducido por carragenina, utilizando una modificación del procedimiento descrito en Winter C.A. y colegas (1962) "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of de Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" (Edema inducido por carragenina en las patas traseras de la rata, como un ensayo para fármacos antiinflamatorios). Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547. Este ensayo, se ha utilizado como una pantalla primaria in vivo para la actividad antiinflamatoria de la mayoría de los NSAIDs y se considera como predictiva de la eficacia humana. En resumen, se utilizaron materiales de tests de ensayo y se adminstraron oralmente a ratas hembras en un volumen de 1 mi, preparado como soluciones o dispersiones en vehículo acuoso que contenía un 0,9% de NaCl, un 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico, y un 97,3% de agua destilada. Las ratas de control, recibieron el vehículo sólo. Después de 1 hora, se inyectaron 0,05 mi de una solución al 0,5% de carragenina (tipo IV Lambda, Sigma chemical Co.) en solución salina al 0,9% en la región subplantar de la pata trasera de la rata. Tres horas después, las ratas se eutaniza-ron en una atmósfera de dióxido de carbono; las patas traseras se retiraron mediante el cortado de éstas por la articulación tatso-crural ; y las patas izquierda y derecha, se pesaron, El incremento de peso de la pata derecha sobre la pata izquierda, se obtuvo para cada animal y, se calculó el incremento medio para cada grupo. La actividad antiinflamatoria de los materiales de los tests de ensyo, se expresa como la inhibición por ciento del incremento en el peso de la pata trasera del grupo de test de ensayo, con respecto al grupo de control dosificado con el vehículo. Los compuestos de la presente invención, fueron activos en este ensayo Las actividades antiinflamantorias (expresadas como % de inhibición) de algunos de estos compuestos, fueron EJEMPLO 13 Inhibición de la síntesis de eicosanoida in vitro La actividad de los compuestos de la presente invención en cuanto a la inhibición in vivo de la síntesis de la eicosanoida, (prostaglandina E2), en tejidos inflamados, se determinó mediante la inflamación inducida por carragenina (modelo de bolsa de aire) en ratas, utilizando una modificación del procedimiento descrito en Futaki y colegas,, (1993), "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflamaction" (Inhibición selectiva de NS-398 en la produción de protanoida en tejido inflamado en la inflamación por bolsa de aire, inducida por carragenina), J. Pharm. Pharmacol. 45:753-755, and Masferrer; J. L. y al,; (1944) "Selective Inhibition of indu-cible ciclooxigenasa 2 in vivo as Antiinflamatory and Nonulce-rogenic" (Inhibición selectiva de ciclooxigenasa 2 in vivo como antiinflamatotio y no ulcerogéncico" , Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91: 3228-2332. En este ensayo, se crea una bolsa de aire en la rata y, los nivels de PEG2 en el exudado de la bolsa de aire, se miden mediante inmunoensayo de enzima. En resumen, se anestesiaron ratas utilizando una mezcla 60:40 de C02:02 y, a continuación, se inectaron subcutáneamente con 20 mi de aire esterilizado bajo condiciones asépticas, en el área próxima del dorso. La inyección de aire estéril, provoca la creación de una "bosa de aire subcutánea". Al día siguiente, se inyectaron 10 mi adicionales de aire al interior de la bolsa de aire previamente formada utilizando la misma técnica. Los materiales de test de ensayo, se administraron oralmente en un volumen de lml/100 g de peso corporal, como soluciones o suspensiones en una vehículo acuoso que contenía un 0,9% de NaCl, un 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico, y un 97,3% de agua destilada. Las ratas de control, recibieron el vehículo sólo. Después de 30 minutos, se inyectó una solución de 5 mi de una solución al 0,5% de carragenina (Sigma, Lamda, tipo IV). Tres horas después de la administración del compuesto, las ratas se eutanizaron. Se inyectaron 10 mi de una solución que contenía 10 µg/1 de indometacina y EDTA 5,4 mM en solución salina estéril al 0,9% en el interior de la bolsa de aire; la bolsa de aire, se abrió mediante cortado; y el exudado se reciogió. El volumen total del exudado, se registró y, las muestras, se analazaron en cuanto a PG2 y 6-ceto PGFi mediante ELISA (Ti-terzime®, PerSeptive Diagnostics) y TxB2 por ensayo de radioinmunindad (New England Nuclear Reserch, Catalog Na NEK-037), según la dirección del fabricante. Las concentraciones medias de PG2, se calcularon para cada grupo. La actividad antiinflamatoria de los mate-ríales de tests de ensayo, se expresa como la inhibición por cien de formación de PGE2, en el grupo de tests de ensayos con relación al grupo de control.

Los compuestos de la presente invención, fueron activos en este ensayo Las actividades antiinflamantorias (expresadas como % de inhibición de la formación de PGE2 en la bolsa de aire) de algunos de estos compuestos, e indometacina como compara- or , fueron EJEMPLO 14 Actividad analgésica La actividad analgésica de los compuestos de la presente invención, se puede determinar mediante el ensayo de afección de contracciones del ácido acético inducida en la rata, utilizando una modificación del procedimiento descrito en Bekenkopf, J.W. y Weichman, B.M. "Production of Prostaci-clina in Mice following Intraperitoneal Injection of Acetic Acid, Phenilbenzoquinone and Zymosan. Its Role in the Writhing Response" (Producción de prostaciclina en ratones después la inyección intraperitoneal de ácido acético, fenilbenzoquinona y Zimosana: Su papel en la respuesta de la afección de con-tracciones. Prostaglandinas; 36: 693-70 (1988). Este ensayo es uno de varios ensayos agudos que se ha venido utilizando para valorar la actividad analgésica de NSAIDS, y se considera como predictivo de la eficacia humana. Los materiales de lo tests de ensayo, se administraron oralmente a ratas macho de la especie Sprague Dawley en un volumen de lml/100 g de peso corporal , como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contenía un 0,9% de NaCl, un 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico, y un 97,3% de agua destilada. Las ratas de control, recibieron el vehículo sólo. Una hora después de la administración del compuesto, se inyectaron 0,3 ml/100 g de peso corporal de una solución al 75% de ácido acético, por vía intraperitoneal. La inyección de ácido acético, induce una serie de respuestas características de la afección contracti-va, que se contaron durante un período comprendido entre 15 y 30 minutos después de la inyección. La actividad analgésica de los materiales de los tests de ensayo, se expresa en procenta-je de inhibición de la afección contractiva en el grupos del test de ensayo, con respecto al grupo de control. Los compuestos de la presente invención, fueron activos en este ensayo Las actividades analgésicas (expresadas como % de inhibición de las respuestas a la afección contractiva) de algunos de los compuestos de la invención, a 10 mg/kg, fueron: La actividad analgésica de los compuestos de esta invención, se pueden también determinar utilizando el modelo del dolor por artritis inducido por adyuvante en la rata, en donde, el dolor se valora por la respuesta vocal de animal por apretón o flexión de una articulación ósea inferior inflamada, tal y como se describe por parte en Winter C.A y Nuss, G.W. (1966) "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiin-flamatory Drugs"(Tratamiento de artritis por adyuvante en ratas con fármacos antiinflamatorios). Arthritis Rheum. 9: 394-403, y Winter, C.A. , Klong P.J. , Tocco, D.J. y tanabe, K. (1979). "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647;5-(2,4-Di-fluorofenil)-salicyic acid] in Rats with Hiperalgesia Induced by Frund's Adjuvent" (Actividad analgésica de diflunisal [MK-647; ácido 5-(2, 4-difluorfenil)-salicílico] en ratas con hiperalgesia inducida por adyuvante de Freund). J.Pharmacol. Exp. There. 211: 678-685.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula I:
2. I caracterizado porque: la línea punteada, denota un enlace opcional Ri, es H, halo, alquilo, alquiloxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, o acilamino; R3 y R4, son independientemente H, halo, alquilo, alquiloxi, o hidroxi; R5, es H, halo, alquilo, alquiltio, alquiloxi, al-queniloxi, alquinilo, o alquenilo; con la condición de que, por lo menos una de las Rx, R3, R« y R7, es H, alquilo, ciano, o amido; R10, es un grupo representado por la fórmula (A) , (B), o (C):
3. (A) (B) (C) en donde: X es 0 o S; R?2, Ri3, Ris y Ríe, son independientemente H, halo, alquilo, alquiloxi, o alquiltio; y Ri4, es H, halo, alquilo, alquiltio, alquiloxi, alqueniloxi, alquinilo, alquenilo, -SOzRi,, en donde, R17, es alquilo, ó -S02NR?ßR?9 en donde R18 y R?9, son independientemen-temente H o alquilo; con la condición de que por lo menos dos de las R12, R?3, Ri4 R?5 y Ríe, sean H, y que si únicamente dos de las R12, R?3, R14, is y Ris son H, los sustituyentes no hidrógeno, no sean todos contiguos; y por lo menos una de las R?2 y Ri6 sea H, cuando ni R20, es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alquenilo; y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. 2. - Un compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque, R es un «grupo representado por la fórmula (A) y el enlace opcional se encuentra presente. 3 . - Un compuesto de la reivinidicación 2 , caracteriza-zado por-que, R , R y R son H.
4. 4 . - Un compuesto de la reivindicación 3 , caracteriza-zado por-que, R es H, alquilo, o ciano; y R es H o alquilo.
5. 5. - Un compuesto de la reivindicación 4 , caracteriza-zado por«que, R es H, Me o ciano; y R es H o Me.
6. 6. - Un compuesto de la reivindicación 5 , caracterizado porque, R y R son independientemente H, halo, o alquilo.
7. 7. - Un compuesto de la reivinidicación 6 , caracteriza-do porque, R_, R., yR ,, son independientemente H, halo, alquilo, o 12 14 lo alquiloxi, o alquiltio.
8. 8.- Un compuesto de la reivindicación 7, caracterizado por-que, R y R son independientemente H, Cl, Br, Me, OMe, o SMe.
9. 9.- Un compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque, R y R , son independientemente H, F, Cl, Me, OMe, o SMe. 5 14
10. 10.- Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado por«que R R y R , son H; y R.,, es H o ciano. 12 lo 20 /
11. 11.- Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado por-que R y R , son H; y R y R son independientemente H o Me. V .?
12. 12.- Un compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque R y R son H.
13. 13.- Un compuesto de la reivindicación 12, caracteriza-do porque, R , es Cl o Me; y es Cl, OMe, SMe.
14. 14.- Un compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque, R es H.
15. 15.- Un compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque R , es OMe.
16. 16.- El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado por«que R es Cl, a saber, 6- 3-(4-metoxibenzoil)-2-clorobencil)-2H-piridazin-3-ona .
17. 17.- El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque R es Me, a saber, 6-/3- ( 4-metoxibenzoil ) -2metilbencil ) -2H-piridazin-3-ona.
18. 18.- Un compuesto de la reivindicación 11, caracterizado por-que R es H, F, Cl, Me o OMe; y R y R son independientemente Cl, Br, o Me; y R es Cl , Me, o OMe>.
19. 19.- Un compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porsue R , es H. 7'
20. 20.- Un compuesto de la reivindicación 19, caracterizado porque R^, R y R SOn Cl o ME; y R es H.
21. 21.- El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque R R^ y R^, son Cl, y R5 es F, a saber, 6-¿3-(2,4,6-tri-clorobenzoil)-6-fluorobencil]-2H-piridazin-3-ona.
22. 22.- El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado por-que R R y son Cl, y Rr es OMe, a saber, 6-/ -(2,4_f._tri- 12 14 16 5 clorobenzoil)-6-metoxibencil]-2H-piridazin-3-ona. 23, Un composición farmacéutica particularmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , y un excipiente armacéuticamente aceptable. 24.- Los compuestos de las reivindicaciones 1-22, como medicamentos. 25.- La utilización de los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la fabricación de com-posiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune. 26.- Los nuevos compuestos, composiciones y utilización tal y como se describe anteriormente, especialmente con referencia a los ejemplos.