MXPA97003839A - Soluciones intravenosas de lubeluzol - Google Patents

Abstract

Se describe una solución para administración intravenosa que contiene lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente isotonizador, agua y substanciasácidas y básicas para ajustar el pH de la solución en la escala de 2.5 a 3.6;asícomo procedimientos para preparar la misma.

Description

SOLUCIONES INTRAVENOSOS DE LUBELUZOL MEMORIA DESCRIPTIVO En US- 4 ,86 , 785 c describen derivados de benzoxazol y benzot íazolamina que tienen una activi ad ant i-anoxi ca. En UO-92/14 , 731 se describieron algunos de estos derivados de benzotiazolamma que tienen actividad ?til anti -ataque fulmi ante. La presente invención incluye formulaciones inyectables de (S)-4T ( 2-benzot?a ol?l )rnet.? arn?no-cr-[ (3 ,4-difluorofenox i )rnet111-1-p iperid Lnoetanol ( genericamente conocido corno lubeluzol) que tiene excelente estabilidad física. La vía de adminis ración mas apropiada para el tratamiento de pacientes que padecen de ataque fulminante agudo probablemente es la mf?üion directa de un fármaco en las venas. Una formulación farmacéutica para administración intravenosa tiene que cu plir con requerimientos estrictos con respecto a la estabilidad física, química y biológica. Por ejemplo, pueden surgir problemas debido a la adsorción del ingrediente activo a las paredes del equipo de administración intravenosa. En particular, las substancias tienden a adsorberse a las paredes de la bolsa de infusión y a los -tubos de PVC en dicho equipo. WO-92/14 ,731 describe una solución inyectable que tiene pH 4 y que contiene un derivado de benzot aazolilamina, glucosa, acido clorhídrico, hidróxido de sodio, ni droxipropil-(1-c?clodext riña y agua. La ultima solución que comprende lubeluzol muestra problemas signif cativos con respecto a la absorción a las paredes del equipo intravenoso. Se encontró que la adsorción de lubeluzol a las paredes del equipo de administración intravenoso podría reducirse significativamente manteniendo el pH de la formulación por abajo de 3.6. De esta manera, se preparó una solución intravenosa que tenía estabilidad física superior cuando se comparó con la formulación de la técnica. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una solución para administración intravenosa que contiene agua, lubeluzol o una sal de adición farmac uticamente aceptable de la misma, un agente isoton zador, y substancias acidas y básicas para ajustar' el pH a la soluci n en la escala de 2.5 a 3. fi . La presente invención también se refiere al uso de substancias acidas y básicas en una solución de conformidad con la invención para evitar la adsorción de lubeluzol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo a las paredes del equipo de admi istración intravenosa. Lubeluzol es genérico para ( S) -4- ( 2 -benzo lazoly) rnet ílarni ol-ct-r ( 3 , 4- di luorofenoxi Irne il] -l~?? pendí ne-t anol. u preparación y sus propiedades se describen en UO- <32/14 , ?31. Las sales de adición corno se menciono anteriormente significan que comprenden las formas de sal de adición no toxicas terapéuticamente activas que es puede formar el lubeluzol. Este último se puede obtener convenientemente tratando la forma de base con los ácidos apropiados, tales corno, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como cidos halogenohidpcos, v.gr., acido clorhídrico o romhidrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales co o, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, h droxiacetico, láctico, piruvico, oxálico, malómco, succ nico, rnaleico, funapco, mélico, tartárico, cítrico, rnetansul fónico etansul fónico, benzensulfónico, p-toL?ensulfónico, ciclá ico, salicilico, p-ami nosalicílico, parnoico y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con material alcalino. El término sal de adición, corno se usó anteriormente, también comprende los solvatos que puede formar el lubeluzol y dichos solvatos est n incluidos dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de dichos solvatos son, v.gr., los hidratos, alcoholatos y similares. El termino "físicamente estables", tal como se usa en Id presente, se refi ere a una solución para la cual menos de 10% en peso de ingrediente activo es absorbido después de pasar a < raves de un dispositivo de infusión. Preferiblemente menos de 5% en peso del ingrediente activo es adsorbido. De aquí en adelante, las cantidades de cada uno de los ingredientes en las composiciones se expresan como porcentajes en peso basado en el volumen total de la forrnul ación, a menos que se indique otra cosa. En un aspecto particular de la invención, la concen ración de lubeluzol o una sal de adición del mismo en las presentes soluciones puede variar de 0.005% a 5%, preferiblemente de 0.01% a 1%, muy preferiblemente de 0.02% a 0.2% y en particular es de aproximadamente 0.05%. Ademas, las soluciones en este aspecto de la invención convenientemente comprenden de 1 a 10% de agente i oton iz dor, en particular se usa glucosa como agente isotonizador. El uso de glucosa como agente isotonizador tiene la ventaja de que se obtienen soluciones muy claras. Pre eriblemente, la glucosa se usa en una concentración de 2 a 10%, muy preferiblemente de alrededor de 5%. En otro aspecto particular de la presente invención, la concentración de lubeluzol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo en las soluciones puede de 0.005% a 5%, preferiblemente de 0.005% a 0.1%, muy preferiblemente de 0.01% a 0.05% y en particular es de aproximadamente 0.02%. Rdenas, las soluciones en ese aspecto de la invención convenientemente comprenden de 0.0 l a 2% de agente isotonizador, en particular- cloruro de sodio se usa como agente isotonizador. El uso de cloruro de sodio corno agente isotonizador es particularmente útil para soluciones en donde la concentración de lubeluzol varía de 0.005% a 0.1%, preferiblemente entre 0.005% y 0.05%. Preferiblemente, se usa cloruro de sodio en una concentración de 0.4% a 1.8%, muy preferiblemente de alrededor- de 0.9%. Las soluciones de la presente comprenden substancias acidas y básicas para mantener el pH de las soluciones en l a escala de 2.5 a 3.6, preferiblemente en la escala de 3.0 a 3.4, muy preferiblemente de alrededor de 3.2. Preferiblemente, el pH de las soluciones se ajusta mediante cantidades apropiadas de acido clorhídrico e h droxido de sodio. El pH tambi n se puede ajustar mediante sistemas reguladores de pH que comprenden mezclas de cantidades apropiadas de un ácido tal como ácido fosf rico, tartárico o cítrico, y una base, en particular hidroxido de sodio. Para incrementar la solubilidad de lubeluzol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo en las presentes formulaciones, se puede usar un sol ubilizador. Convenientemente, se puede usar una c clodextpna (CD) o un derivado de la mi ma. Los derivados de ciclodext ri a apropiados son a, (3, t~c?clode?t riñas o éteres y éteres mixtos de los mismos en donde uno o mas de los grupos h droxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextpna son substituidos por alquilo de C?-6, particularmente metilo, etilo o ísopropilo; hidroxialquilo de Ci-s, particularmente hidroxieti lo, hidroxipropilo o hidroxi-butilo; carboxi alquilo de Ci-ß particularmente carboximetiio o carboxiet Lio; alquil-carbo ilo de C?-6, particular-mente acetiio; alquiloxicarbomlo de Ci-ß o carboxi alquilo de C?-6 -ox alquilo de Ci-ß , particularmente carboxirnetoxipropilo o carboxietoxi propilo, alqui lcarboni loxi de C?-6~ alquilo de Ci-ß, particularmente 2-acet?lox?prop?lo. Especialmente valiosos como formadores de complejos y/o solubilizadores son fí~CD, 2 , 6-d?met? lo-ß-CD, 2-hydrox?et lio- ß-CD, 2-hydro ?et?lo~t-CD, 2-hydrox?prop?lo-t-CD y (2-oarhoxirnetoxi) pro??lo-ß~OD, y en particular 2-h?dro ?pro?? lo-P-OD. El termino éter mixto denota derivados de ciclodextrina en donde por lo menos 2 grupos h droxilo de la ciclodex riña son eterificados con diferentes grupos tales corno, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Las substitución molar promedio (S.fl.) se usa como una medición del numero promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhi droglucosa. El valor je .n. se puede determinar por varias t cnicas analíticas tales corno una resonancia magnética nuclear (RMN), espectrome ría de asa (EM) y espectroscopia de infrarrojo (TR). Dependiendo de la técnica usada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes par-a un derivado de ciclodext riña dado. En los derivados hidrOxialquíli os de la ciclodext riña para usarse en composiciones de conformidad con la presente invención, la EM tal como se determina por espectrometría de masa esta en escala de 0.125 a 10, en particular de 0.3 a 3, o de 0.3 a 1.5.

Preferiblemente, la ES varia de alrededor de 0.3 a apro imadamente 0.8, en particular de alrededor de 0.35 a aproximadamente 0.5 y muy particularmente de alrededor de 0.4. Los valores de EM determinados por RMN o TR pre eriblemente vanan de 0.1 a 1, en particular de 0..55 a 0.75. El grado de substituci n promedio (G.S.) se refiere al numero promedio de hidroxilos substituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de G.S. se puede determinar por- varias t cnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (EM) y espectroscopia de infrarrojo (TR). Dependiendo de la técnica usada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de c clodextnna dado. En los derivados de ciclodextpna para usarse en las composiciones de conformidad con la presente invención, el G.S. corno se determina por EM esta en la escala de 0.25 a 3, en particular de 0. a o de 0.2 a 1.5. Pr eriblemente, el G.S. varia de alrededor de 0.2 a aproxi adamen e 0.P, en particular de alrededor 0.35 a aproximadamente 0.5 y muy particular-mente de alrededor de 0.4. Los valores de G.S. determinados por RMN o IR preferiblemente varían de 0.3 a 1, en particular de 0.55 a 0.75. Los derivados hidrox lalquiiicos de (i y t-c clodext riña mas partí rculares para usarse en las composiciones de conformidad con la presente invención son derivados de ciclodext p na parcialmente substituidos en donde el grado promedio de alquilación en grupos hidroxilo de diferentes posiciones de las unidades de anhidroglucosa es de alrededor de 0% a 20% para la posición 3, 2% a 70% para la posición 2 y de alrededor de 5% a 90% para la posición 6. Preferiblemente, en la cantidad de (3 o t-ciciodext riña no substituida es menor de 5% del contenido de ci lodext ri a total y en particular es menor de 1.5%. Otro derivado de ci clodext ri a particularmente interesante es la ß-ciclodext riña aleatoriamente etilada. Los derivados de ci clodext pna muy preferidos para usarse on la presente invención son aquellos éteres (3-ciclodext riña parcialmente substituidos o teres éxitos que tienen substituyentes hidroxipropilo, hidroxietiio y en particular 2-h?drox?prop?lo y/o 2-( 1-h? roxipropilo) . El derivado de ciclodextpna más preferido para usarse en las composiciones de la presente invención es hidroxipropil-ß-ciclodext riña que tiene un E.M. en la escala de 0.35 a 0.50 y que contiene menos de 1.5% de ß-ciclodextri a no substituida. Los valores de E.M. determinados por RMN o IR pr feri lemente va i n de 0.55 a 0.75. Para reducir al mínimo el riesgo de reacciones adversas, una formulación intravenosa preferiblemente contiene tan pocos ingredientes corno es posible. Por lo tanto, una formulación sin un solubi 1 izador (v.gr., una ciclodextp na) es preferida. Se encontró que, para formulaciones sin un solubilizador, la solubilidad del lubelozol en las presentes formulaciones varía entre alrededor de 9.2 rng/rnl (pH 2.5) y aproximadamente 2 rng/l (pH 3.6). Las formulaciones de pH 3.2 sin un solubilizador comprenden cuando mucho aproximadamente 3 ing/rnl de lubelozol disuelto. Ademas, las presentes soluciones preferiblemente no contienen un conservador. Para asegurar-estabilidad biológica, las soluciones se fabrican convenientemente en contenedores de dosis unitaria, v.gr., sacos o botellas de dosis unitarias, ampolletas y similares. Tambi n puede ser ventajoso fabricar las soluciones de la presente invención en jeringas prellenadas, en particular jeringas rellenadas adaptadas para usarse con dispositivos i fusores, Las soluciones de la presente se usan convenientemente en el tratamiento de pacientes que padecen de ataque fulminante agudo. En general, se contempla que una cantidad efectiva diaria sería de 0.1 a 100 rng, preferiblemente de l 50 mg de ingrediente activo. Es evidente que dicha cantidad efectiva diaria puede reducirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del medico que prescribe los compuestos de la presente invención. Las escalas de cantidad efectiva diaria mencionadas anteriormente son por lo tanto cantidades de referencia únicamente y no pretenden limitar el alcance o uso <le la invención a ningún grado. Las soluciones de la presente se pueden coad inist r r convenientemente con una solución de sal fisiológica de acuerdo con procedimientos de i fusión conocidos en la técnica. Un aspecto de la invenci n se refiere particularmente a soluciones que comprenden: (a) 0.005 a )% de lubelozol o una sal de adición farmacéu icam te aceptable del mismo; (b) 1 a L0% de agente isotonizador; (c) substancias acidas y/o básicas para ajustar e? pH en la escala de 2.5 a 3.6; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%. Preferiblemen e, este aspecto de la invención se refieren a soluciones que comprenden: (a) 0.01 a 1% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 2 a 10% de glucosa ; (c) acido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH en la escala de 3.0 a 3.4; y (d) agua en una cantidad suficiente par-a 100%. Otro aspecto de la presente invención particularmente se refiere a soluciones que comprenden: (a) 0.005 a 5% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0.1 a 2% de agente isotoni ador; (c) substancias acidas y/o básicas para ajustar el pH en la escala de 2.5 a 3.6; y id) agua a una cantidad suficiente para 100%. Preferiblemente, este aspecto de la invención se refiere a soluciones que comprende: (a) 0.005 a 0.1% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0.4 a 1.8% de cloruro de sodio ; (c) acido clorhídrico e hidroxido de sodio para ajustar el pH en la escala de 3.0 a 3.4; y (d) agua a una cantidad suficiente para 1 0%. Opcionalmente, las formulaciones anteriores comprenden además una ciclodext riña o un derivado de la misma. Muy preferiblemente, la invención en todos sus aspectos se refiere a soluciones que contienen aproximadamente: (a) 0.05% de lubeiozol o una sal de adición farmac uticamente aceptable del mismo; (b) 5% de glucosa; (c) acido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 3.2; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%; y soluciones que contienen aproximadamente: (a) 0.02% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0.9% de cloruro de sodio ; (c) acido clorhídrico e hidroxido de sodio para ajustar el pH a apro imadamente 3.2; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%. Ademas, la presente invención se refiere a la preparación de las soluciones descritas. La preparación implica el mezclado íntimo del ingrediente activo con agua, el agente isotonizador y las substancias cidas y básLcas. En particular, la preparación implica los siguientes pasos: (a) el ingrediente activo, el agente isotonizador y el ácido se mezclan con una cantidad apropiada de agua; (b) la base se añade en una cantidad suficiente para alcanzar' el pH deseado; y (c) se afí de agua al volumen final deseado. Opcionalrnente, la solución se esteriliza usando t cnicas conocidas. El procedimiento anterior se puede eonducir bajo una atmosfera inerte, v.gr., nitrógeno o argón sin oxigeno. Es ventajoso usar una forma icronizada de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en material particular que tenga un tamaño de partícula promedio menor de 100 mieras, pre eriblemente menor de 75 mieras y en particular que tenga un tamaño de partícula promedio no mayor de 15 ieras. Las formas rnicronizadas se pueden preparar por técnicas de rnicronización conocidas, v.gr., moliendo en molinos apropiados y tamizando a través de tamices apropiados. Puesto que el producto se va a administrar en forma aguda a pacientes que padecen de ataque fulminante, es decir en la ambulancia, sala de urgencias o unidad de cuidados intensivos, un paquete de infusión para tratamiento agudo de ataque fulminante que comprende el producto junto con una unidad impulsora independiente desechable se considera que es la presentación más útil de producto de acuerdo con la presente invención. Como unidades impulsoras independientes para impulsar las jeringas, en particular jeringas prellenadas, se pueden nombrar algunas unidades impulsoras operadas con gas y operadas ba o vacío, estas ultimas siendo preferidas por su control de flujo mas confiable. Los siguientes de ejemplos pretenden ilustrar en alcance de la presente invención de todos sus aspectos.

EJEMPLO 1 Fl Ingrediente Cant dad Lubelozol 0.5 mg Glucosa anhidra 50 rng Acido clorhídrico concentrado 0.332 mg Hidro ido de sodio c.b.p. pH - 3.2 Agua par-a inyecciones c.b.p. 1 rnl Preparación: (a) 0.5 rng de lubelozol, 50 g de glucosa anhidra y 0.332 microlitros de acido clorhí tinco se concentraron con 0.8 mi de agua; (b) hidróxido de sodio se a adio hasta pH - 3.2 t 0.1; (c) se a adio agua n 1 i . De una manera similar' se prepararon: F2 Ingrediente Cant idad Lubelozol 1 rng Glucosa anhidra 50 rng Acido clorhídrico concentrado 0.489 mg Hidroxi o de sodio c.b.p. pH - 3.2 Agua para inyecciones c.b.p. 1 rnl F3 Ingrediente Cant idad Lubelozol 0.5 rng Glucosa anhidra 50 rng Acido clorhídrico concentrado 0.332 rng Hidroxido de sodio c.b.p. pH - 3.1 Agua par-a inyecciones c.b.p. 1 rnl F4 Ingrediente Can idad Lubelozol 0.2 mg Glucosa anhidra 9 g Acido clorhídrico concentrado 0.192 mg H i di?x LtJo do so io c.b.p. pH - 1.2 Agua para inyecciones c.b.p. 1 rnl F5 Ingredient e Can idad Lubelozol 0.25 mg Glucosa anhidra 50 ng Acido clorhídrico concentrado 0.25 rng Hidroxido de sodio c.b.p. pH = 3.2 Agua para inyecciones c.b.p. 1 mi EJEMPLO 2 ESTABILIDAD FÍSICA Las soluciones anteriores se bombearon a través de un dispositivo de infusión a una velocidad de 10 ml/hora durante 48 horas. Las fracciones se recogieron en diferentes intervalos de tiempo y se determinó la concen ración de lubelozol. El porcentaje adsorbido (en peso) de lubelozol fue menor de 4% en cualquier momento durante el experimento. Por lo tanto, las soluciones descritas cumplen con los requerimientos de una formulación físicamente estable corno se indico an eriormente.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una solución para adminis ración intravenosa que contiene agua, lubelozol o una sal de adición farmacéu icamente aceptable de la misma, un agente isot o izador, y substancias acidas y básicas para ajustar el pH de la solución en la escala de 2.5 a 3.6.

2.- Una solución de conformidad con la reivindicación l, caracterizada además porque el agente isotonizador es glucosa. 3.- Una solución de conformidad con la reivindicación l, que comprende substancias acidas y básicas par-a ajustar el pH de la solución en la escala de 3.0 a

3.4.

4.- Una soluci n de conformidad con la reivindicación 1, que comprende: (a) 0.005 a 5% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 1 a 10% de agente isotonizador; (c) substancias acidas y/o básicas par-a ajustar el pH en la escala de 2.5 a 3.6; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%.

5.- Una solución de conformidad con la reivmdi cación 4, que comprende: (a) 0.01 a 1% de lubelozol o una sal de adici n farmacéuticamente aceptable del ismo; (b) 2 a 10% de glucosa; (c) ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH en la escala de 3.0 a 3.4; y (d) agua en una cantidad suficiente para 100%.

6.- Una solución de conformidad con la reivindicación 5, que comprende: (a) 0.05% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 5% de glucosa; (c) acido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 3.2; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%;

7. -Una solución de conformidad con la reivi dicación 1, caracterizada ademas porque el agente isotonizador es cloruro de sodio.

8.- Una solución de conformidad con la reivindicación 1, que comprende: (a) 0.005 a 5% de lubeiozol o una sal de adición farmacéu icamente aceptable del mismo; (b) 0.1 a 2% de agente isoto izador; (c) substancias acidas y/o básicas para ajustar el pH en la escala de 2.5 a 3.6; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%.

9.- Una solución de conformidad con la reivindicación 8, que comprende: (a) 0.005 a 0.1% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0.4 a 1.8% de cloruro de sodio; (c) ácido clorhídrico e hidróxido de sodio par-a ajustar el pH en la escala de 3.0 a 3.4; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%.

10.- Una soluci n de conformidad con la reivindicación 9, que contiene aproximadamente: (a) 0.02% de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0.9% de cloruro de sodio; (c) ácido clorhídrico e hidr-oxido de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 3.2; y (d) agua a una cantidad suficiente para 100%.

11.-- Un procedimiento para preparar una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque una cantidad apropiada de lubelozol 0 una sal de adición farrnaceut icamente aceptable del mismo es intimamente mezclada con cantidades apropiadas de agua, agente isotonizador y substancias acidas y b sicas.

12.- Una jeringa prellenada que comprende una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13.- Una jeringa preilenada de conformidad con la reivindicación 12, adaptada para usarse con dispositivos infusores.

14.- Un paquete de infusi n para el tratamiento agudo de ataque fulminante que comprende una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y una unidad impulsora independiente, desechable.

15.- Un empaque de infusión de conformidad con la r-ei vindicación 14, caracterizado ademas porque la unidad impulsora dependiente es operada con gas o es operada bajo vacio.

16.- Un empaque de infusi n de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado a dernas porque la solución es fabricada en una jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 12 o 13.

17.- El uso de substancias acidas y b sicas en una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para prevenir adsorción de lubelozol o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de l a misma a las paredes del equipo de admi istración intravenosa.