MXPA97003255A - Derivados de azepina tetraciclica substituida que tienen afinidad para los receptores de 5-ht2 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas de los mismos, y también las formas de N-óxido de los mismos. En la fórmula (I), R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno;alquilo de C1-6;alquilcarbonilo de C1-6;trihalometilcarbonilo;alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alquiloxi de C1-6, carboxilo alquilcarboniloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6 o arilo;o R1 y R2 juntos con elátomo de nitrógeno al cual están unidos puede formar un anillo de morfolinilo o un heterociclo opcionalmente substituido;R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 o R12 cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, nitro, amino, mono o di(alquilo de C1-6)amino, alquicarbonilamino de C1-6, aminosulfonilo, mono o di(alquilo de C1-6)aminosulfonilo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6;R7 y R8 cada uno independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6 o R7 y R8 tomados juntos pueden formar mono o di(ciano)metileno, o juntos con elátomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo o un substituyente de espiro;o R7 y R8 tomados juntos pueden formar metileno;R13 es hidrógeno, alquilo deC1-6;o trifluorometilo;R14 es hidrógeno, alquilo de C1-6;ciano, o trifluorometilo;n es 0 a 6;estos compuestos fueron probados como mCPP-antagonistas en ratas;los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento a la prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales.

Description

PERIVRPQS PE RZEPINR TETRRCICLICR SUSTITUIDA QUE TIENEN flFINIPflP P RR LOS RECEPTORES PE 5-HT2 Esta invención se refiere a derivados de azepina tetraciclica sustituida que tienen actividad anti~?sicótica, cardiovascular y gastrocinética y a sus preparaciones; además se refiere a composiciones que comprenden dichos derivados, así como a su uso co o una medicina. Los compuestos de estructura similar son descritos en US 4,039,558, la cual describe derivados de pirrolidinodibenzo-azepina, -oxazepina, -tiazepina y - diazepina, que tienen propiedades antihista inicas, sedativas y anti-depresivas. EP-A-0,421,823 describe derivados similares de dibenzopirazino- o benzo-pirido-pi azino-azepina que tienen actividades anti-alérgicas y anti-asmáticas. Los presentes compuestos difieren de los mismos por la presencia de un anillo de isoxazolidina, y sus propiedades farmacológicas. Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) (D las sales acidas o de base de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquirnicarnente isoméricas de los mismos, y también las formas de N-óxido de los mismos, en donde: R y R2 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo de C-L-?; alquilcarbonilo de Ca.-.^.; trihalometilcarbonilo; alquilo de C --<!. sustituido con hidroxi, alquiloxi de C -.^, carboxilo, alquilcarboniloxi de C?-6, alquiloxicarbonilo de Ca._? o arilo; o R1 y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al que están fijados pueden formar un anillo de orfolinilo o un radical de la fórmula: F) en donde: R a, R <s, R*--7 y R:LT cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, trifluorornetilo, o alquilo de es 1 , 2 ó 3 ; R19, Rao, Rax y Rs=! cada uno independientemente es hidrógeno, o alquilo de C ..-tí; o Ra? y Rzs? juntos pueden formar un radical bivalente de alcanediilo de C_*_a; Ras es hidrógeno; alquilo de C?.-(4; alquilcarbonilo de C?-6; trihalometilcarbonilo; alquiloxicarbonilo de C --<s; arilo; di (aril netilo; alquilo de d-ß sustituido con hidroxi, alquiloxi de C -^, carboxilo, alquilcarbonilo i de C?_s, alquiloxicarbonilo de C?_? o arilo; 3, R*, Rs/ R*, R9, R o R y R 5! cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, nitro, aminoy ono o a inosulfonilo, alquilo de C .-? alquiloxi de C?_ß., alquilcarbonilo de C?_?, alquiloxicarbonilo de Cx_6; R? y Rß cada uno independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C -<s, alquiloxi de C?_? o R"7 y Rs juntos pueden formar rnono-o di ( ciano )metileno; un radical bivalente de la fórmula -(CH2)2-, -(CHa.,3-, -CCHa»)*-, -(CHa-)-,-, -0- (OH*)2~0- , -0- (CHa)3-0- ; O, juntos con el átomo de carbono al que están fijados, un carbonilo; o H? y Rß juntos pueden formar metileno; R a es hidrógeno, alquilo de C?._«s o trifluorometilo; R * es hidrógeno, alquilo de d-6; ciano o trifluorometilo; n es cero, 1, 2 , 3, 4, 5, ó 6; arilo es fenilo; o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de Cx-,*, y rifluorometilo. En las definiciones anteriores, alquilo de Cx.? define radicales de hidrocarburo saturados en cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1 , 1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alcanediilo de C_v_s define radicales de hidrocarburo bivalentes saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 4 a 5 átomos de carbono tales co o, por ejemplo, 1 ,4 -butanediílo, 1 ,5-pentanediilo; halógeno es genérico a flúor,, cloro bromo y yodo. El término monocianometileno equivale a un radical de la fórmula =CHCN, y dicianometileno a un radical de la fórmula =C(CN)2. En caso en que R" y Rß juntos formen un radical bivalente como se definió anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son compuestos de espiro. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente deben comprender las formas de sal acida de adición no-tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden ser obtenidas por el tratamiento de la forma de base de los compuestos de la fórmula (I) con los ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido hidrohálico, por ejemplo clorhídrico o bro hídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pir?vico, oxálico, rnalónico, succínico, rnaleico, fumarico, rnálico, tartárico, cítrico, etanosul fónico, etanosulfónico, benzensulfónico, p-toluensulfónico, ciclárnico, salicilico, p-arninosalicilico, pamoico y los ácidos similares. Los ácidos adecuados son ácido oxálico, en particular ácido (R)- o (S)-málico y ácido fu árico; especialmente ácido (S)-rnálico. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden ser convertidos en sus formas de sal de adición de amina o de metal no-tóxicas terapéuticamente activas por medio del tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino terreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D~glucamina, hidrabarnina, y sales con a ino ácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. ñ la inversa, dichas formas de sal pueden ser convertidas en las formas libres por el tratamiento con una base o ácido apropiado. El término sal de adición como se utiliza en la presente también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxido de los compuestos de la fórmula (I) deben comprender aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados en el tan llamado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde el nitrógeno que tiene los substituyentes R y a es N-oxidado. El término "formas estereoquírnica ente isoméricas" corno se utiliza en la presente antes y después, define todas las formas posibles isoméricas en las cuales los compuestos de la fórmula (I) pueden ocurrir. R menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla, y en particular la mezcla racémica, de .todas las formas posibles estereoquítilicamente isoméricas, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Las formas estereoquirnicarnente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de dichas formas, obviamente deben estar comprendidas por la fórmula ( I ) . La numeración del sistema de anillo tetracíclico presente en los compuestos de la fórmula (I), como se definió por la nomenclatura de Chemical flbstracts se muestra en la fórmula (I' ) .

Los compuestos de la fórmula (I) ocurren corno isómeros "cis" y "trans". Dichos números se refieren a la posición de los substituyentes en el anillo de isoxazolidina y están de conformidad con la nomenclatura de Chemical Obstracts. La nomenclatura es inusual en cuanto a que el átomo de carbono 3b, siendo parte de un sistema cíclico, no está, considerado como un s?bstituyente relevante del átomo de carbono 3a. Cuando se establece la configuración, el substituyente en el átomo de carbono 3a (es decir, "Z") y el substituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono 2 (es decir, "X" o "Y") son considerados. Cuando "Z" y el substituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono 2 están en el mismo lado del plano principal determinado por el anillo de isoxazolidina, entonces la configuración es designada "cis", si no, la configuración es designada "trans". Los compuestos de la fórmula (I) tienen por lo menos dos centros asimétricos, principalmente el átomo de carbono 3a que tiene el substituyente Rxa y el átomo de carbono 2 que tiene el substi+?yente Rx*. Dichos centros asimétricos y cualquier o ro centro asimétrico que pueda estar presente, son indicados por los descriptores R y . Cuando una porción de rnonocianometileno está presente en los compuestos de la fórmula (I), dicha porción puede tener la configuración E o Z. De algunos compuestos de la fórmula (I), la confi uración estereoquímica absoluta no fue determinada de manera experimental. En dichos casos, la forma estereoquimicarnente isomérica que primero fue aislada, es designada como "fi" y la segunda como "B" sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Cuando se u+iliza más adelante en la presente, el termino compuesto de la fórmula (I) también debe incluir las sales cidas de adición farmacéu icamente aceptables, las sales de base de adición y todas las formas estereoisoméricas, y también las formas de N-óxido. Los grupos en particular de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde una o más de las siguientes res iccionee aplican: a) Rx y R2 cada uno independientemente es hidrógeno, alquilo de C?_?, trihalometilcarbonilo, alquilo de C _ß substituido con hidroxi, carboxilo, alquilcarboniloxi de Cx_¿; o R y Ra juntos con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un radical de la fórmula (a) en donde R s y Rx** ambos son hidrógeno, un radical de la fórmula (b) en donde R 7> y R ß ambos son hidrógeno, un radical de la fórmula (c) en donde 9 y Rao ambos son hidrógeno, un radical de la fórmula (d) en donde Ra y R2a juntos forman un radical alcanediilo de C«._a, o un radical de la fórmula (e) en donde R3a es hidrógeno, alquilo de C?_A, trihalometilcarbonilo o arilo ; b) Ra, R , Rs y RA cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-_s, o trifluorometilo; c) R*, R o, R x y R z cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_?, o trifluorometilo; d) R"7 y Rß ambos son metilo, o en particular hidrógeno; e) R a es metilo, o en particular hidrógeno; f) R * es metilo o ciano, o en particular es hidrógeno; g) n es 1, 2, 3 ó 4; y particularmente es 1; h) Ra, R*, Rs y R* cada uno independientemente es alquiloxi de C --<s o mono o di (alquilo de C _<s)amino; i) R9, R a, R y R a cada uno independientemente es alquiloxi de Cx-ß o mono o di (alquilo de C _ß)amino. j) R7 es metilo y R? es hidrógeno; o R^ y Ra juntos forman metileno o cianometileno; k) R y Ra juntos con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un radical de la fórmula (e) en donde Raa es di (ar.il) metilo. De interés especial son aquellos compuestos de la fórmula (I) o subgrupos como se definió anteriormente, en donde uno de los substituyentes aromáticos Ra, R*, Ra, R*, R"* , Rxo, R , R 2 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de C --<i,, o tri luorometilo; los substituyentes aromáticos restantes siendo hidrógeno. También de especial interés son aquellos compuestos de la fórmula (I) o subgrupos co o se definió antes, en donde dos o más de los substituyentes aromáticos R3, R-*, Rs, R«*, R**, Rxo, R x, Rxa son seleccionados a partir de flúor, cloro o bromo; los substituyentes aromáticos restantes siendo hi ógeno. Más interesantes son aquellos compuestos de especial interés en donde los substituyentes aromáticos R4-, Rs y R cada uno independientemente es seleccionado a partir de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o trifluorometilo; los substituyentes aromáticos restantes siendo hidrógeno. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o subgrupos de compuestos de la fórmula (I) corno se definió anteriormente, en donde R y Rz ambos son metilo y n es 1 ó 2. También preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o subgrupos de compuestos de la fórmula (I) como se definió antes, en donde Rx es hidrógeno, R2 es metilo y n es 1 ó 2. Los compuestos más preferidos son: cie-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildi enzCc, f].isoxazoloC 2, 3-alazepina-2-metanamina, las formas estereoquímicamente isoméricas y sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, y también las formas de N-oxido de los mismos. Rdemas, mas preferidos son los compuestos: cis-2 , .3 , 3a, 8-tetrah?dro-N-?net?id?benzCc, f3?soxazoloC2 , 3-aüazepma-2-metanamma, las formas estereoquí ica ente isoméricas y sales acidas de adición farmac uticamente aceptables de los mismos, y también las formas de N-óxido de los mismos. Entre los compuestos mas preferidos mencionados anteriormente, especialmente preferido es (S)-h?drox?- utanedioato de ( + )-(ñ-c?s)-2 ,3,'3u,8-tet rah?dro-N,N-d?met L! --dibenzCc, f]?soxazoloC2 , 3-aHazep? narnetan-amma (1:1). De manera interesante, los compuestos de la fórmula (T) son justamente simples de sintetizar. En general, pueden ser preparados por cicloadición 1,3-d??olar de un dienofilo de la formula (III) y un intermediario de la fórmula (II). En los intermediarios (II) y (III) y en cualquier otro intermediario mencionado mas adelante, R a * y n son como se definió antes, a menos que se indique lo contrario. Dicha cicloadicion 1,3-d?polar puede llevarse a cabo de manera conveniente mezclando los reagentes, opcionalmente en un solvente inerte a reacción tal como, por ejemplo, un solvente aromático, por ejemplo, tolueno; una cetona, por ejemplo, 4-met?i-2-pentanona; o una mezcla de dichos solventes. La agitación y temperaturas elevadas, o presión aumentada pueden mejorar la velocidad de la reacción. La reacción del intermediario (II) con el intermediario (III) en la práctica es regioselectiva, rindiendo para los compuestos de la fórmula (I).

En esta y las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden ser aislados del medio de reacción y, de ser necesario, además purificados según las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser convertidos en cada otro siguiendo las transformaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, a) un compuesto de la fórmula (I), en donde Rx y Ra juntos con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un radical de la fórmula (b), puede ser convertido en la amina primaria correspondiente por tratamiento con hidracina o álcali acuoso ; b) un compuesto de la fórmula (I), en donde R o Ra es trifluorometilcarbonilo, puede ser convertido en la amina primaría o secundaria correspondiente por hidrólisis con álcali acuoso; c) un compuesto de la fórmula (I), en donde R o R2 es alquilo de C?- substituido con alquilcarboniloxi de C?-6 puede ser hidrolizado en un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es alquilo de Cx-* substituido con hidroxi; d) un compuesto de la fórmula (I), en donde Rx y R2 ambos son hidrógeno, pueden ser mono o di-N-alquilados en la forma de amina correspondiente; e) un compuesto de la fórmula (I), en donde Rx y R2 ambos son hidrógeno, pueden ser N-acilados en la amida correspondiente,- f) un compuesto de la fórmula (I), que contiene un grupo alquiloxicarbonilo de Cx-*, puede ser hidrolizado en el ácido carboxílico correspondiente. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser convertidos en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo, por lo general, haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con 3~ fenil-2-( enilsulfonil )oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o alcali otérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender ácido bencencarboperoxóico, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de t-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, dicloro etano, y mezclas de dichos solventes. Los intermediarios de la fórmula (II) pueden ser preparados por la oxidación de un intermediario de la fórmula (IV) con un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, 2-bencensulfonil-3-fenil-oxaziridina, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, o ácido metacloroperbenzoico.

(IV) Dicha oxidación se lleva a cabo en un solvente inerte a reacción a temperaturas que varían entre -20°C y 50°C, preferiblemente entre 0o y temperatura ambiente. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua; hidrocarburos clorados, por ejemplo, diclorometano o cloroformo; hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, tolueno; alcoholes tales co o metanol; cetonas, por ejemplo, 4-rnetii-2-?entanona; o una mezcla de dichos solventes. Cuando se usan oxidantes de peróxido, la velocidad de reacción puede mejorar usando catalizadores metálicos tales corno, por ejemplo, Na^lJO^, VOÍacetiíacetonato)^, TifOBu)*, o MoOa(acet.?lacetonato)2, opcional ente bajo una atmosfera de reacción tal como, por ejemplo, argón. Los intermediarios de la fórmula (IV) pueden ser formados por la reducción de una irnina de la fórmula (V) con hidrogeno en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio o platino apoyado en carbón, por ejemplo; en un solvente inerte a reacción tal como, por- ejemplo, tetrahidrofurano, metanol o una mezcla de dichos solventes. La formación de una imina de la fórmula (V) es descrita en 3. Chem. Soc. Perk. I (1976), 1279.

(V) Los intermediarios de la fórmula (IV) también pueden ser preparados por una ciclización intramolecular de un intermediario de la fórmula (VI) añadiendo un ácido fuerte tal co o, por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, opcionalmente en un solvente inerte a reacción, a un intermediario de la fórmula (VI).

(VI) Las formas estereoquírnicamente isoméricas puras de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidas por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diaestereómeros pueden ser separados por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cro atográficas, por ejemplo, distribución de corriente de conteo, cromatografía de columna y similares. Los compuestos de la fórmula (I) como se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente, son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separados uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicoe de la fórmula (I) que son suficientemente básicos o ácidos, pueden ser convertidos en las formas de sal diaestereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuados tal como, por ejemplo, ácido di-1,4-toluoil-D-tartárico, respectivamente con una base quiral adecuada. Dichas formas de sal diaestereo éricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros son liberados de los mismos por álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantio éricas de los compuestos de la fórmula (I) involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquimicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción ocurra estereoespecí ficamente. Preferiblemente, si un estereoisomero específico se desea, dicho compuesto será sintetizado por métodos estereoespecí ieos de preparación. Estos métodos ventajosamente emplearán materiales de partida enantiornéricamente puros. Los compuestos de la presente invención muestran afinidad para los receptores de 5-HT», particularmente para los receptores de 5-HTa? y 5-HTac (nomenclatura como se describió por D. Hoyer en "Seron in (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders", editada por H.D. Ferrari y publicada en 1994 por la Boerhaave Co mission de la Universidad de Leiden). Además, los compuestos de la presente invención muestran actividad farmacológica interesante en la "Prueba de CPP en ratas" que es descrita más adelante y en la "Elevated and Illuminated Plus riaze Test" que es descrita en Drug. Dev. Res. 18, .1.19-144 (1989). Además, los presente compuestos muestran actividad farmacológica interesante en la "Tail Suspensión Test", la "Combined Aponorhine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rate" que es descrita en Arch. Tnt. Phar acodyn, 227, 238-253 (1977), y también en la "LSD Drug Diecrimination Test" que es descrita en Drug. Dev. Res. 18, 119-144 (1989). Otra propiedad interesante de los compuestos de la fórmula (I) es que suprimen el comportamiento estereotípico inducido por anfetarnina en ratas. En vista de estas propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula (I) son útiles corno agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de perturbaciones del sistema nervioso central como ansiedad, depresión y depresión ligera, perturbaciones bipolares, perturbaciones de sueño y sexuales, psicosis, psicosis limítrofe, esquizofrenia, migraña, perturbaciones de personalidad o perturbaciones obsesivas-compulsivas, fobias sociales o ataques de pánico, perturbaciones mentales orgánicas, perturbaciones mentales en niños, agresión, perturbaciones de la memoria y perturbaciones de actitud en gente mayor, adicción, obesidad, bulimia y perturbaciones similares. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse co o ansiolíticos, antidepresivos y como agentes que tienen el potencial de gobernar las propiedades de adicción de drogas de abuso. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de perturbaciones rnotoricas. Puede ser ventajoso utilizar los presentes compuestos en combinaci n con agentes terapéuticos clásicos para dichas perturbaciones. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden servir en el tratamiento o la prevención de daño al sistema nervioso provocado por trauma, embolia, enfermedad neurodegenerativa y similares; perturbaciones cardiovasculares corno presión alta, trombosis, embolia y similares; y perturbaciones gastrointestinales corno disfunción de la motilidad del sistema gastrointestinal y similares. Los presentes compuestos también pueden ser útiles corno agentes anticonvulsivos. En vista de los usos anteriores de los compuestos de la fórmula (I), sigue que la presente invención también provee un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de dichas enfermedades, dicho método que comprende la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de la fórmula (I) efectiva para tratar las perturbaciones descritas antes. De esta manera, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente para usarse como una medicina, en particular para usarse como una medicina para tratar las perturbaciones mencionadas antes. Aquellos expertos en el tratamiento de dichas enfermedades determinarían la cantidad diaria, terapéutica, efectiva a partir de los resultados de prueba presentados más adelante. Una cantidad diaria, terapéutica, efectiva sería de alrededor de 0.001 rng/kg a aproximadamente 10 rng/kg en peso del cuerpo, más preferiblemente de alrededor de 0.005 rng/kg a aproximadamente 1 mg/kg en peso del cuerpo. Para facilitar la administración, los presentes compuestos pueden ser formulados en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en particular, opcionalmente en forma de sal de adición, co o el ingrediente activo es combinado en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una variedad amplia de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, cuando se preparan las composiciones en forma de dosis oral, cualquier medio farmacéutico usual puede emplearse, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en donde los vehículos farmacéuticos sólidos obviamente son empleados. Para las composiciones parenterales, el vehículo generalmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en donde el vehículo comprende solución de salina, solución de glucosa o una mezcla de solución de salina y glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparadas en un aceite para acción prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soya, esteres glicólicos sintéticos de ácidos grasos en cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas en donde los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden emplearse. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente ejorador de penetración y/o un agente urnidificante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no provocan efectos ? ? dañinos significantes en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas de varias maneras, por ejemplo, como un parche transderrnal , corno una mancha o corno un ungüento. Las sales acidas o de base de adición de los compuestos de la fórmula (I) debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la forma cida o de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a- , (3- o t-ciclo-dextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas substituidas de hidroxialquilo, por ejemplo, 2~hidroxipropil~(3-ciclodextrina. También los co~solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de unidad de dosis para facilitar la administración y uniformidad de dosis. La forma de unidad de dosis como se utiliza en la especificación y reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas corno dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de unidad de dosis son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos. Los siguientes ejemplos deben ilustrar y no limitar* el alcance de la presente invención.

PARTE EXPERIMENTAL En lo sucesivo, "D1PE" significa diisopropiléter, y "EtOAc" significa etilacetato.

R, PREPRRRCIQN PE LOS INTERI1EPIRRIQS EJEMPLO 1 Anhidro de ácido tpfluoroacético (12.7 rnl) fue añadido en forma de gotas a 0°C a una solución de N-rnetil~2-propen-1-amina (5 g) y trietila ina (14.7 mi) en dietiiéter (50 mi) y esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, después de lo cual el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en agua, extraído con CHa»Cl2 y el solvente fue evaporado, rindiendo 9.4 g (75%) de 2,2,?-trifluoro-N-metil-N-2-propen?l cetamida (intermediario 1).

De manera análoga, se preparó l-(2-propenil)-4-(tri fluoroacet.il )?i?erazina (intermedia io 2) .

EJEMPLO 2 a) Una mezcla de N~rnetil - 2-?ropen-l-amina (2.7 nl), 3-bromo-propanoato de etilo (4.5 rnl) y carbonato de potasio (5.8 g) en 2-butanona (20 mi) fue agitada a 50°C durante 4 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue disuelto en agua, extraído con CHaCla y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCl?2/CHa0H 9.75/0.25). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas, rindiendo 3 g (63%) de N-metil-N-2-propenil-ß-alanina de etilo (intermediario 3). De manera similar, los siguientes intermediarios fueron preparados: 4-Crnet.il (2~?ropenil)arnino3butanoato de etilo ( intermediario ) ; 5-Cmetil(2-propenil )amino]butanoato de etilo (intermediario 5); y acetato (éster) de 2-Crnetil(2-metil-2~propenil )-a inoletanol (intermediario 81). b) Una mezcla del intermediario 4 (14 g) en una solución de ácido clorhídrico (35%) (38 mi), ácido acético (38 mi) y agua (19 mi), fue agitada y refluida durante 5 horas. La mezcla fue enfriada en un baño helado y NaOH (50%) fue añadido hasta que el pH fue de aproximadamente 6 después de que el solvente fue evaporado. El residuo fue lavado con CHaCla. El precipitado fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El jarabe (19.4 g) fue lavado con tolueno y el solvente fue evaporado. El producto fue usado sin purificación adicional, rindiendo 15 g (100%) de ácido 4 -Cmetil(2-propenil)arnino]butanoico (intermediario 6). De manera análoga, ácido 5-C?netil (2-?ropenil)aminol-pentanoico (intermediario 7) fue preparado a partir del intermediario 5.

EJEMPLO 3 Una mezcla de 5-hexen-l-ol (5 g) y 8-azaspiroC4.5]-decano-7,9-diona (14 mi) en trietilamina (150 mi) fue enfriada en un baño helado. Cloruro de metano- sulfoni lo (8.6 g) en trietilamina (50 mi) fue añadido en forma de gotas y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue evaporado. Diclorometano (7.7 g), carbonato de potasio (7.6 g) y N,N-dimetilformamida (100 rnl) fueron añadidos al residuo y la mezcla fue agitada a 160°C durante la noche. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CHa0H 100/0 a 98/2). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas , rindiendo 1.5 g ( 13% ) de 8- ( 5-hexe il ) ~8-azas?i ro[4.5Hdecano~ 7 , 9-diona ( intermediario 8 ) .

EJEMPLO h a) PssO» (516.5 g) fue añadido en forma de porción a HaPO.* (247.5 mi) y agitado bajo un flujo de a a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 2 horas a 120°C, después enfriada a 50°C. p-Xileno (1810 mi) fue añadido, y la agitación continuó durante 15 minutos. P0Cla (83.3 g) fue añadido, y la agitación continuó durante 10 minutos. N-C2-fenil-rnetil) fenillformamida (preparada como se describió en Helv. Chirn. Acta 47(5) 1163-72 (1964) (37.2 g) fue añadida en forma de porción. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a 60-70°C. Otra porción de N-C2-( fenilmetil) fenillformamida (74.3 g) fue añadida en forma de porción, y la mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción fue enfriada y la capa de p-xileno fue removida. Se añadió agua (990 nl) lentamente. La mezcla fue enfriada con agua helada. Una solución de KOH (1073 g) en agua (2200 mi) fue añadida en el curso de 2 horas. CHaCla (500 rnl) fue añadido en forma de gotas y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 15 minutos. La capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída dos veces con CHs.Cla. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO , filtradas y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por destilación, rindiendo una fracción mezclada. La fracción mezclada fue repurificada dos veces por destilación, rindiendo 1.4 g de LlH-dibenzHb,elazepína (intermediario 9). b) Una mezcla del intermediario 9 (116 g) en metano! (1000 mi) fue hidrogenada con paladio en carbono activado (1.0%) (17.7 g) como un catalizador. Después de la absorción (Je hidrógeno (1 equivalente), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado. El residuo fue agitado en DIPE (80%), el precipitado fue filtrado y secado al vacio a 45°C durante 24 horas, rindiendo 88.1 g (75.7%) de 6, 11 -dihidro--5H-dibenzCb,e3-azepina (intermediario 10). De manera similar, fueron preparados: 3- el oro- 6, ll-dihidro-5H-dibenzCb,e] azepina (intermediario 11); y 2-cloro-6, 11 -dihidro-5H- dibenzCb,eHazepina (intermediario 12). c) Bromuro (1.3 rnl) fue añadido en forma de gotas a una mezcla del intermediario 10 (5 g) en ácido acético (12 rnl) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue lavado con NI-UOH (10%) y disuelto en CHaCl». La capa orgánica fue secada con aaSO^., filtrada y evaporada. El residuo (8 g) fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 9/1). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas, rindiendo 4 g (56%) de 2-bromo-6,ll-dihidro- 5H-dibenzCb,?Hazepina (intermediario 13).

EJEMPLO 5 a) Acido 2-amino-d-clorobenzoico (25 g) disuelto en anhidro acético (100 rnl) fue agitado a 120°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El precipitado fue lavado con agua y Na-aCOa (10%) y fue disuelto en CHaCls». La solución fue secada con Na2SO , filtrada y evaporada. El residuo fue cristalizado 2 veces a partir de benceno, rindiendo 13 g (46%) de 5-cloro-2-metil-4H-3 , 1-benzoxazin-4-ona; pf.. 148.7°C (intermediario 14). b) El intermediario 14 (20 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (200 rnl) y la mezcla fue enfriada en un baño de agua helada bajo una atmósfera de Na. El bromuro de fenilnagneeio (34 mi) en tetrahidrofurano (100 mi) fue añadido en forma de gotas y la mezcla fue agitada a 10°C durante una hora. La mezcla fue templada con agua de HC1 (2N) y extraída dos veces con CHaCls». Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na^SO , filtradas y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CHaCl2). Las fracciones puras fueron recolectadas y evap>oradas, rindiendo 24.5 g (87%) de N-í 2-benzoil-3-clorofenil) -acetamida (intermediario 15). c) El intermediario 15 (20 g) disuelto en ácido acético (700 mi) y ácido clorhídrico (175 mi) fue agitado y refluido durante 6 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. El residuo fue dividido entre CH;=C1_2 y NaaCOa 10%. La capa orgánica fue secada con NaaSO^., filtrada y evaporada. El residuo fue cristalizado a partir de DIPE/EtOAc, rindiendo 10.5 g (62%) de (2-amino-6-clorofeni1 ) fenilrnetanona; pf.. 191.5°C (intermediario 16). d) El intermediario .16 (10.5 g) e hidrato de hidracina (8.8 mi) fueron disueltos en 1 , 2-etanodiol (200 rnl) y la mezcla fue agitada a 200°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a 60°C, KOH (5.1 g) fue añadido y la mezcla fue agitada a 200°C durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre agua y CHaCla. La capa orgánica fue secada con NaaSO*, filtrada y evaporada, rindiendo 9 g (90%) de 3-cloro-2- ( fenilrnetil )-bencenamina (intermediario 17). e) Una mezcla del intermediario 17 (10 g) disuelto en ácido fornico (100 mi) fue agitada y refluida durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. Se añadió Na2COa (10%) al residuo y esta mezcla acuosa fue extraída 2 veces con CHaCl3. La capa orgánica fue secada con Na»S0 , filtrada y evaporada, rindiendo 9.6 g (85%) de N-C3-cloro-2-( fenilmetil) enilUformamida (intermediario 18). f) A partir del intermediario 18, l-cloro-6,11-diidro-5H-dibenzCb,e3azepina (intermediario 19) fue preparada siguiendo los procedimientos corno se describió en el ejemplo 4. De manera análoga, se preparó 6,ll-dihidro-4-rnetil- 5H-dibenzCb,elazepina (intermediario 20).

EJEMPLO 6 a) Una solución de 3-bromobencenamma (20 g) en 1,2-dicloroetano fue añadida en forma de gotas bajo una atmósfera de s» a una solución de BCla/x?leno (128 mi) en 1,2-dicloroetano enfriado en hielo. Cianobenceno (12 g) en 1,2-dicloroetano y A1C13 (17 g) también fueron añadidos y la mezcla fue agitada y refluida durante la noche. La mezcla fue enfriada, se añadió hielo/HCl (2N) durante la agitación y la mezcla fue agitada y calentada a 80°C durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada, diluida con agua y extraída con CHaCla. La capa orgánica fue secada con NaaSO«, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/CHaCla/EtOAc 6/3/1). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas, rindiendo 13 g (41%) de (4-bromo-2-arnmofeml ) feml-rne anona (intermediario 21). b) A partir del intermediario 21, 3-bromo-6, 11-d??dro-5H-dibenzCb,e]aze??na (intermediario 22) fue preparada de manera análoga como el intermediario 19 fue preparado a partir del intermediario 16, como se describió en el ejemplo 5d, 5e y 5f. De manera análoga, fueron preparados: 6 , ll-d?h?dro-3-met?l-5H-d?benzCb,e]azep?na (intermediario 23); 6, ll-d?h?dro-2-met?l-5H-dibenzCb,e.laze??na (intermediario 24); 6,11-d?h?dro-lQ-rnet?l - 5H-d?benzC ,e]azep?na (intermediario 25); y 6,11- d?h?dro-8~rnetil-5H-d?benz["t>,e3azepma (intermediario 26).

EJEMPLO 7 2-CC (4-clorofeml )rnet ?i3arn? noUbencenometanol (6.7 g) (preparado como se describió en 3. Chem. Soc. Chem. Cornrnun., 1989 (1), 44-5) fue enfriado bajo una atmosfera de Na a -40°C.

Se añadió ácido sulfúrico (35 mi) en forma de gotas manteniendo la temperatura a aproximadamente -10°C y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue vertida en agua helada y vaciada cuidadosamente con KOH. La mezcla fue filtrada y el precipitado fue lavado con agua y CHaCla. El filtrado y los lavados fueron extraídos, secados con NaaS0«, filtrados y evaporados, rindiendo 5.8 g (95%) de 9-cloro-6,ll-d?hidro-5H-dibenz-Hb,eIazepina (intermediario 27). De manera análoga, se preparó 3-fluoro-6,ll-dih?dro~ 5H-d?benzCb,e]azepina (intermediario 28).

EJEMPLO 8 Procedimiento 1 3-fenil- 2-( fenilsulfonil )oxaziridina (18.7 g) fue añadida en forma de porción a una solución del intermediario 10 (7 g) en CHC.l3 (120 rnl) y subsecuentemente fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CHa0H 97.5/2.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas, rindiendo 10 g (80%) de 5-óxido de HH-dibenzCb,e]-azepina; pf. 109.2°C (intermediario 29).

Procedimiento 2 Una solución del intermediario 10 (50 g) en CHaCla (1282 mi) fue agitada y enfriada a ±10°C. Una solución de ácido metacloroperbenzoico (115.6 g) en CHaCla (2430 mi) fue añadida en forma de gotas a <15°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue extraída con 10% de una solución acuosa de NaaSOa (1 litro), después con 5% de una solución acuosa de NaaCOa. La fase orgánica fue secada, filtrada, y el solvente fue evaporado, rindiendo 53.5 g (rendimiento cuantitativo) de 5-óxido de HH-dibenzCb,e]azepina (intermediario 29).

De manera análoga la procedimiento 2, los siguientes intermediarios fueron preparados: 5-óxido de H-metileno-llH-dibenzCb,c3azepina (intermediario 73); 5-óxido de 2,3-dirnetil-.llH-dibenzCb,c]azepina (intermediario 74); y 5-óxido de 3-cloro-2-metil-llH-dibenzCb,c]azepina (intermediario 75). Los compuestos enlistados en el cuadro 1 fueron preparados análogamente al procedimiento l ,.

CUADRO i B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (T) EJEMPLO 9 Una mezcla del intermediario 29 (2.7 g) y N,N~ dirnetil-2-propen-l-arnina (3 mi) en tolueno (60 rnl) fue agitada a 100°C durante la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatogr fía de flash sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CH3OH 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (3.1 g), que contiene la base libre de (±)-cis- , S^a^-tetrahidro-N/N-dimetildibenzCc, f3isoxazoloC2,3-a]azepi a-2-metanamina (compuesto 59), fue convertido en la sal de ácido oxálico (1:1) en CaHa0H a temperatura ambiente, rindiendo 2.6 g (52%) de etanodioato de ( ± ) -cis-2, 3, 3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenz-Ce, f]isoxazoloC2 ,3-a]azepina-2-metanarnina (1:1); pf. 139.5°C (compuesto 1 ) .

EJEMPLO 10 a) Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 9, pero usando 4-rnetil-2-pentanona como solvente, se preparó etanodioato de (± ) -cis-2, 3,3a, 8-tetrahidro-2-( 1-pirro-lidinil-rnet.il) -dibenzCc, f]isoxazoloC2 , 3-aHazepina (1:1); pf. 16?.2°C (compuesto 2) . b) Siguiendo el mismo procedimiento corno en el ejemplo 9, pero usando tetrahidrofurano co o solvente, se preparó (±)-cis-10,ll-dicloro-2,3,3a,8~tetrahi ro--N,N,5-tnrnetildibenzCc, f]isoxazoloC2 , 3-a]azepina-2-metanamina; pf. 103.2°C (compuesto 98).

EJEMPLO 11 Usando el mismo procedimiento corno en el ejemplo 9, pero agitando los materiales de partida sin solvente en un Vaso de Presión Parr a 100°C durante la noche, se preparó (±)-(cis+trans)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N,3a-trimetildibenzCc, f]-isoxazoloC2,3-a]azepina-2-metanamina (compuesto 3).

EJEMPLO 12 El compuesto 59 (la forma de base libre del compuesto 1), como se preparó en el ejemplo 9, fue convertido en la sal de fumarato (1:1) añadiendo en forma de gotas una solución etanólica de ácido furnárico (0.215 g/ml) a una mezcla, enfriado en un baño helado, de la forma de base libre en una mezcla de etanol (8 mi) y dietiléter (30 mi). El precipitado formado fue filtrado y secado al vacío, rindiendo 1 g (71%) de (E)-2-butanodioato de (±) -cis-2, 3,3a, 8-tetrahidro-N,N-dirnet.ildibenz-Cc, f]isoxazoloC2, 3-a3azepina-2-rnetanamina (1:1); pf. 148.9ßC (compuesto ) ,.

EJEMPLO 13 a) El compuesto 59 (la forma de base libre del compuesto 1), como se preparó en el ejemplo 9, fue separado y purificado por cromatografía de columna sobre una columna Chiralcel 03 (Daicel, 250 g, 20 µm, longitud: 23 c ; detección a 200 nrn; flujo: 40 rnl/min; eluyente: hexano/etanol 80/20; volumen de inyección: 25 mi). 1) Las (A-cis)-fracciones deseadas fueron recolectadas y el solvente fue evaporado. El residuo (6.8 g) fue disuelto en etanol (50 rnl), agitado a temperatura ambiente y convertido en la sal de ácido oxálico (1:1) con una solución de ácido oxálico (2.94 g) en etanol (50 mi): El compuesto deseado fue cristalizado y el precipitado fue filtrado y secado, rindiendo 5.5 g (24.7%) de etanodioato de (+)-(A- cis)-2,3,3a,8-tetrahidro-N,N-dimetildibenzCc, f]- isoxazoloC2,3-a3azepina-2-metanamina (1:1); pf. 167.0°C (compuesto 5). 2) Las ( B-cis) -fracciones deseadas fueron tratadas de manera análoga como las (A-cis)- fracciones, rindiendo 3.4 g (15.2%) de etanodioato de (-)-(B- cis) - , 3 , 3a , 8-tetrahidro-N,N-di etildibenzCc, f3iso- xazoloC2 ,3-a3aze?ina-2 -metanamina (.1:1); pf. 152.4°C ( compuesto 6 ) . b) El compuesto 1, corno se preparó en el ejemplo 9, fue separado y purificado por cromatogra ría de columna sobre una columna Chiralcel 03 (Daicel, 250 g, 20 urn, longitud: 23 cm; detección a 200 nm; flujo: 40 ml/rnin; eluyente: hexano/ etanol 80/20; inyección: compuesto 1 (0.55 g) fue disuelto en n-hexano/etanol (1:1) (50 mi); volumen de inyección: 20 rnl; concentración: 11.00 rng/ml). Dos grupos de fracción deseados (1) y (2) fueron recolectados y su solvente fue evaporado, rindiendo 0.2 g (47.5%) de (A-cis) -2, 3,3a, 8-tetrahidro-N,N-dirnetildibenzCc, fHisoxazoloC2 ,3-a]azepina-2-metanarnina (compuesto 7) y 0.19 g de la fracción (2). La fracción (2) contenía una impureza (20%) que fue separada por cromatografía de columna de fase en reversa sobre RP-Kronasil C-18 (2.54 cm; eluyente: (0.2% NH^OAc en Ha0/CHa0H 30/70). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente orgánico fue evaporado a temperatura ambiente. El residuo acuoso fue extraído con CHCla. La capa orgánica separada fue evaporada, rindiendo 0.110 g (26.1%) de (B-cis)-2 , 3 ,3a, 8-tetrahidro-N,N~dirnetiidibenz- Cc, f]isoxazoloC2,3-a3azepina-2-metanamina (compuesto 8).

EJEMPLO 14.

Una mezcla de ( ±)-cis-2-C (2, 3, 3a, 8-tetrahidrodibenz-Cc, f3isoxazoloC2 ,3-a3azepina~2-il) ~met.il 3 -lH-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (4 g), fue preparada siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, e hidrato de hidracina (0.5 mi) en etanol (80 mi) fue agitada a 80°C durante 4 horas. El precipitado fue filtrado y purificado por cromatografía de columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CHaC.l2/2-propano 8/2). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (1.6 g) fue convertido en la sal de ácido oxálico (1:1) en CaHa0H a temperatura ambiente. El residuo (0.8 g) fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CHa0H 97.5/2.5 a 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas, rindiendo 0.6 g (22%) de (±)-cis-2 ,3,3a,8-tetrahidrodibenzCc, f3isoxazolo-C2,3-a3azepina-2-rnetananina (compuesto 9).

EJEMPLO 15 Una mezcla de (±)~cis-2,2,2-trifluoro-N-metii-N-C ( 2 , 3 , 3a, 8-tetrahidrodibenzCc, f -isoxazoloC2, 3-a3azepin-2-il)rnetil3acetamida (4 g), fue preparada siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, e hidróxido de sodio (1.06 g) en metanol (60 mi) y agua (2 rnl) fue agitada a 60°C durante 3 horas. El solvente fue evaporado, el residuo fue diluido con agua y extraído con CHaCla. La capa orgánica fue secada con NaaS0^., filtrada y evaporada. El residuo (3.9 g) fue purificado por cromatografía de columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CH 0H 95/5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo fue convertido en la sal de ácido oxálico (1:1) en CaHs0H a temperatura ambiente, rindiendo 3.2 g (82%) de etanodioato de ( ± ) -cis-2, 3, 3a, 8-tetrahidro-N-metildibenzCc, f3 -isoxazoloC2 , 3-a3azepina-2 -metan-amina (1:1); pf. 1.34.0°C (compuesto 10).

EJEMPLO 16 Una mezcla del intermediario 29 (54.5 g) y N,N~ dirnetil-2-propen-l-amina (35.8 g) en tolueno (100 rnl) fue agitada durante la noche a 100°C. El solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHaCla/CHa0H 97/3). Las fracciones deseadas fueron recolectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado y separado en sus enantiómeros por cromatografía de columna sobre Chiralcel 03 (eluyente: hexano/etanol 90/10). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en etanol (100 mi, p.a.) y convertido en la sal de ácido (S)-málico (1:1) por la adición de ácido (-)-(S)-rnálico (9 g). La mezcla fue agitada durante la noche y el precipitado resultante fue filtrado, secado, agitado en etanol (100 mi), lavado con DIPE, y secado, rindiendo 18.8 g de (S) -hidroxibutanedioato de (+)-(A-cis) -2 ,3, 3a,8-tetrahídro-N,N-dimeti.idi enzCc, f isoxazolo-C2,3~a3azepinametanina (1:1); pf. 154.2°C; «=50.41° a 20°C para 100.58 rng en 10 mi de metanol (compuesto 58).

EJEMPLO 17 Una solución de ácido ( + )- (R) -nálico (0.67 g) en etanol (10 mi) fue añadida a una solución del compuesto 59 (1.47 g) en etanol (10 mi), agitada a temperatura ambiente. La solución clara resultante se dejó cristalizar. El precipitado fue filtrado y secado (vacío; 50°C; 24 horas). Esta fracción fue recristalizada a partir de etanol (15 mi), filtrada y secada (vacío; 50°C), rindiendo 0.76 g de (R)~ hidroxibutanedioato de (±)~cis-2,3,3a,8-tetrahidro~N,N~ dimetildibenzCc, f3isoxazolo-C2,3-a3azepinametanamina (1:1 ) (35.5%); pf. 138.6°C; a~13.86° a 20°C para 10.10 rng en 10 nl de metanol (compuesto 57).

EJEMPLO 18 El compuesto 58 (2.1 g) fue convertido en la base libre por tratamiento con amonio acuosa (a 0°C) . Esta mezcla fue extraída con CHaCla (100 mi). La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el filtrado fue combinado con 3-fenil-2- ( fenilsulfoniDoxaziridina (1.3 g). Esta mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatogr fía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHsCla/CHaOH/ Ha 90/10). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue triturado en DIPE, filtrado y secado, rindiendo 0.85 g (55%) de onohidrato de N-óxido de (A-cis)-2,3,3a,8~tetrahídro~N,N- dirne ildi enzCc, f3isoxazoloC2,3-a -azepinanetanamina; pf. 170°C (compuesto 96). Los cuadros 2 a 6 enlistan los compuestos que fueron preparados de manera similar como en uno de los ejemplos antes mencionados.

OEDRD 2 CUSDFO 3 R y R8 son tomados juntos Cuadro 4 cuan» 5 C. EJEMPLO FARMACOLÓGICO E3E11PLQ 19. "PRUEBA PE mCPP EN RflTRS" Las ratas fueron tratadas con el compuesto de prueba a una dosis que varía entre 0.0025 mg/kg y 40 mg/kg en peso del cuerpo, a un tiempo T antes de la prueba que varía entre 5 y 480 minutos, y con 1 mg/kg de rnCPP ( etaclorofenilpiperazina) , inyectada intravenosamente, 15 minutos antes de la prueba. Después de transcurrido el tiempo T antes de la prueba, las ratas tratadas fueron sometidas a la "Prueba de campo abierto en ratas" co o se describió en Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), pero utilizando una fuente de luz infrarroja en vez de una fuente de luz Kleverlux (12V/20U). Una dosis a la que el 40% de las ratas tratadas mostraron supresión de los efectos inducidos de CPP, es decir, mCPP-antagonismo, fue definida co o una dosis activa. La escala de actividad de un compuesto de prueba fue medida por la relación de la HAD (dosis activa más alta) sobre la LAD (dosis activa más baja). Los compuestos con número 1, 4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 77, 84, 89 y 91 tuvieron una relación (HAD sobre LAD) de 16 o más a un tiempo T antes de la prueba de 60 minutos. También a un tiempo T antes de la prueba de 60 minutos, los compuestos con numero 2,8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 y 92-94 mostraron rnCPP» antagonismo por lo menos en una dosis probada.

EJEMPLO 20. AFINIDAD DE UNION IN VITRO PARO LOS RECEPTORES DE 5-HT^ Y 5-HT^ La interacción de los compuestos de la fórmula (I) con los receptores de 5-HTaft y 5-HTzc fue asegurada en experimentos de unión de radioligando in vitro. En general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad de unión alta para el receptor, es incubada con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor en particular (1 a 5 rng de tejido) en un medio regulado (0.2 a 5 rnl). Durante la incubación, los radioligandos se unen al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la radioactividad unida al receptor es separada de la radioactividad no unida, y la actividad unida al receptor es contada. La interacción de los compuestos de prueba con los receptores es asegurada en experimentos de unión de competencia. Varias concentraciones del compuesto de prueba son añadidas a la mezcla de incubación que contiene la preparación de tejido y el radioligando. La unión del radioligando será inhibida por el compuesto de prueba en proporción a su afinidad de unión y su concentración. El radioligando utilizado para afinidad de unión de 5-HTs2A es aH-cetanserian y el tejido utilizado es la capa externa frontal de la rata. Los compuestos con número 1-5, 7, 9, 10, 12-14, 16-20, 27, 30, 31, 33-35, 39, 42, 45, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70-72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 89, 91, 96, 97, 100, 101 y 108 produjeron una inhibición del receptor de 5-HTSÍ? de ás de 40% a una concentración de prueba de 10 ~ß H. Los compuestos con número 6, 8, 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 y 107 produjeron una inhibición del receptor de 5-HTa? de más de 40% a una concentración de prueba de 10-7, M. Los otros compuestos fueron ya sea no probados o produjeron una inhibición del receptor de S-HTSJA menor de 40% a una concentración de prueba de 10 ~7 H. El radioligando utilizado para la afinidad de unión de S-HT^c es 3H~rnesulergina y el tejido utilizado es el plexo coroideo del puerco. Los compuestos con número 1-3, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35, 42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, 100, 101 y 108 produjeron una inhibición del receptor de 5-HTs>c mayor de 40% a una concentración de prueba de 10~ß M. Los compuestos con número de compuesto 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 y 113 produjeron una inhibición del receptor de 5-HTzc mayor de 40% a una concentración de prueba de 1Q~7 M. Los otros compuestos fueron ya sea no probado o produjeron una inhibición del receptor de 5-HTaC menor de 40% a una concentración de prueba de 10"^ M.

D. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN "Ingrediente activo" (A. I.) como se utiliza a través de los ejemplos, se refiere a un compuesto de la fórmula (I), una sal cida de adición farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímica ente i somérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo . EJEriPLQ 21 ; GQTflS QRñLES 500 gramos del A. I. fueron disueltos en 0.5 1 de ácido 2-hidroxipropanóico y 1.5 1 del glicol de polietileno a 60~80°C. Después de enfriar a 30~40°C, se añadieron 35 1 de giicol de polietileno y la mezcla fue agitada bien. Después, se añadió una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 1 de agua purificada y mientras se agitaba, se añadieron 2.5 1 de sabor a cacao y glicol de polietileno q.s. a un volumen de 50 1, proveyendo una solución de gotas oral que comprende 10 mg/rnl de A. I. La solución resultante fue llenada en recipientes adecuados.

EJEMPLO 22. SOLUCIÓN ORAL 9 gramos de metil-4-hidroxi enzoato y 1 gramo de propil-4-hidroxibenzoato fueron disueltos en 4 1 de agua purificada hervida. En 3 1 de esta solución, se añadieron los primeros 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanedióico y después 20 gramos del A. I. La última solución fue combinada con la parte restante de la primera solución y 12 1 de 1,2,3-propanediol y 3 1 de sorbitol fueron añadidos a 70% de la solución. 40 gramos de sacarina de sodio fueron disueltos en 0.5 1 de agua y 2 mi de frambuesa y 2 mi de esencia de uva espina fueron añadidos. La última solución fue combinada con la primera, se añadió agua q.s. a un volumen de 20 1 proveyendo una solución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por cucharadita (5 mi). La solución resultante fue llenada en recipientes adecuados.

EJEMPLO 23. TABLETAS REVESTIDAS CON PELÍCULA Preparación del núcleo de ia able a Una mezcla de 100 gramos del A. I., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón, fue mezclada bien y después hurnidificada con una solución de 5 gramos de dodecilsulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 rnl de agua. La mezcla en polvo húmeda fue tamizada, secada y tamizada una vez más. Después, se añadieron 100 gramos de celulosa icrocristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. El total fue mezclado bien y comprimido en tabletas, dando 10.000 tabletas, cada una conteniendo 10 mg. del ingrediente activo.

Revestimiento A una solución de 10 gramos de metilcelulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado, se añadió una solución de 5 gramos de etilcelulosa en 150 rnl de diclorometano. Después, se añadieron 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propanediol. 10 gramos de glicol de polietileno fueron fundidos y disueltos en 75 rnl de diclorometano. La ultima solución fue añadida a la primera y después se añadieron 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de poli inilpirrolidona y 30 rnl de suspensión de color concentrado y el total fue hornogeneizado. Los núcleos de la tabletas fueron revestidos con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

EJEMPLO 2 ; SOLUCIÓN INYECTABLE 1.8 gramos de metii-4-hidroxibenzoato y 0.2 gramos de propil-4-hidroxibenzoato fueron disueltos en aproximadamente 0.5 1 de agua hirviendo para la inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ßC, se añadieron durante agitación 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de glicol de propileno y 4 gramos del A. I. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y suplenentada con agua para inyección q.s. ad 1 1, dando una solución que comprende 4 rng/ml de A. I. La solución fue esterilizada por filtración y llenada en recipientes estériles.

Claims (13)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES
3. Un compuesto de la fórmula una sal cida o de adición de base farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquí icamente isomérica del mismo, y también las formas de N-óxido del mismo, en donde: Rx y Ra cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo de C _A; alquilcarbonilo de C --<s; trihalometilcarbonilo; alquilo de CX_? substituido con hidroxi, alquiloxi de Ca._A, carboxilo, alquilcarboniloxi de C?_?, alquiloxicarbonilo de C _A o arilo; o Rx y Ra juntos con el átomo de nitrógeno al que están fijados pueden formar un anillo de morfolinilo o un radical de la fórmula: en donde: R s, R *, R -r y R ß cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo de C _?; es 1, 2 ó 3; R *, Rao, Rß y Ra=s cada uno independientemente es hidrógeno, o alquilo de C ..?; o 58* y Rza juntos pueden formar un radical bivalente de alcanodiilo de C^._s; R523 es hidrógeno; alquilo de Ca._ß; alquilcarbonilo de C _«s; trihalometilcarbonilo; alquiloxicarbonilo de C _?; arilo; di (aril)metilo; alquilo de C _* substituido con hidroxi, alquiloxi de C _ß, carboxilo, alquilcarboniloxi de C ~ß, alquiloxicarbonilo de Cx_ ? o arilo; R3, RA, Rs, R* , 9, R o, R y R 2 cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluoro etoxi, carboxilo, nitro, a ino, mono- o diíalquilo de C _«&)amino, alquilcarbonilamino de Ca.-*, aminosulfonilo, mono- o di (alquilo de Ci-ßJaminosulfonilo, alquilo de C _A, alquiloxi de C _A, alquilcarbonilo de C _?, alquiloxicarbonilo de C -?; R"7 y Rs cada uno independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo de Cx .?, alquiloxi de C _« o R7 y Rß juntos pueden formar mono- o di (c?ano)rnetiieno; un radical bivalente de la fórmula -(CHa.)a-, -(CHs)a-, ~(.CHa +- , -(CHa)a-, ~0-(CHa)3-Q-; o juntos con el átomo de carbono al que están fijados, un carbonilo; o R~" y Ra juntos pueden formar rnetileno; Rx3 es hidrógeno, alquilo de C1-<e. o t ifluorornet.ilo; R es hidrógeno, alquilo de C _?, ciano o t rifluorometilo; n es cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; aplo es fenilo; o fenilo substituido con 1, 2 o 3 s?bstituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de C _ß y tp luororne iio. ?.. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R? y Rß cada uno independientemente es hidrógeno o metilo, o en donde R y Rß son tornados juntos para formar etileno o cianornetileno. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R a es hidrógeno o metilo.
4. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Rx* es hidrógeno, ciano o metilo.
5. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque los substituyentes aromáticos R*, Ra y R cada uno independientemente es seleccionado a partir de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o trifluorometilo; los substituyentes aromáticos restantes siendo hidrógeno.
6. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque n es 1 o 2, Rx es hidrógeno o metilo y Rz es metilo.
7. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es c?s-2,3 , 3a, 8-tetrah?dro-N,N- ?met?id?benz[c, flisoxazoloC2,3-a]azep?na-2-rnetanarm na; o c?s-2,3 , 3a, 8-tetrah? dro-N-metildibenzCc, f]-?soxazoloC2,3-a]azep?na-2-metanam? na, las formas estereoquirní-canente isoméricas del mismo y sus sales acidas de adición farmacéuticament aceptables, y también cus formas de N-óxido.
8. 8.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, corno ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. 9.- Un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque un vehículo farmacéuticamente aceptable es íntimamente mezclado con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. 10.- Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado ademas corno una medicina.
11. 11.- Un compuesto de la formula en donde Ra a R 3 son como se definió en la reivindicación 1, una sal acida o de base de adición del mismo o una forma estereoquímicarnente isomérica del mismo.
12. 12.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado ademas porque: un intermediario de la fórmula (IV) en donde Ra a R s son corno se definió en la reivindicación 1, es oxidado con un agente oxidante adecuado. (TV)
13. 13 . - Un procedimiento para prepara r un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque : a ) un dieno fi lo de la fórmula ( III ) es reaccionado con un intermediario de la fórmula ( II ) : OH) ffl> en donde en los intermediarios (II) y (III), R a R y n son como se definió en la reivindicación 1; b) convertir los compuestos de la fórmula (I) en cada uno siguiendo las transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I), en una sal acida de adición no tóxica, terapéuticamente activa, por el tratamiento con un ácido, o en una sal de base de adición no tóxica, terapéuticamente activa, por el tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la sal acida de adición en la base libre por el tratamiento con álcali, o convertir la sal de base de adición en el ácido libre por el tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquí icamente isoméricas o formas de N-óxido de los mismos. RESUflEN PE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas de los mismos, y también las formas de N-óxido de los mismos. En la fórmula (I), R y R2 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo de Ca.-^; alquilcarbonilo de C.-*; trihalometilcarbonilo; alquilo de Ca..-* substituido con hidroxi, alquiloxi de C _?, carboxilo, alquilcarboniloxi de Ca..-^, alquiloxicarbonilo de C -A o arilo; o R y Ra juntos con el átomo de nitrógeno al que están fijados pueden formar un anillo de orfolinilo o un heterociclo opcionalmente substituido; Ra, R*, Rs, R*, R"9 , R s, R o R 2 cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorornetoxi, carboxilo, nitro, arnino, mono o di (alquilo de Cx~tó)amino, alquilcarbonilarnino de C _«s, a inosulfonilo, mono o diíalquilo de C .-.«a)aminoeulfonilo, alquilo de Ca.-*, alquiloxi de C -,s, alquilcarbonilo de C -tó, alquiloxicarbonilo de Ca.-*; R7 y Rß cada uno independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C ~A, alquiloxi de C _? o R7 y Rß juntos pueden formar mono o di(ciano)metileno, o juntos con el átomo de carbono al que están fijados forman un carbonilo o un substituyente de espiro; o R7 y Rß juntos pueden formar metileno; R a es hidrógeno, alquilo de Cx-«s, o trifluorometilo; Rx* es hidrógeno, alquilo de C _,4, ciano, o trifluorometilo; n es cero a 6; estos compuestos fueron probados corno CPP-antagonistas en ratas; los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de perturbaciones del sistema nervioso central, perturbaciones cardiovasculares o perturbaciones gastrointestinales . BS/rnrnm*cgt* P97/306F