MXPA97002082A - Medios de contraste de rayos x yodados - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:proporciona compuestos arilo yodados, de baja viscosidadútiles como agentes de contraste de rayos X de la fórmula (I), en la que n es 0ó1, y en la que n es 1 cada porción C6R5 puede ser igual o diferente;cada grupo R es unátomo de hidrógeno, unátomo de yodo o una porción hidrofílica M o M1 dos o tres grupos R no adyacentes en cada porción C6R5 que es yodo y por lo menos uno, y de preferencia dos o tres grupos R en cada porción C6R5 que son las porciones M o M1;X representa un enlace o un grupo que proporciona dos porciones C6R5 de enlace de 1 a 7átomos en la cadena o, donde n es 0, X representa un grupo R;cada M independientemente representa un grupo alquilo de C1-4 sustituido por al menos un grupo hidroxilo y opcionalmente unido al anillo fenilo por medio de un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido, por lo menos un grupo R que es una porción M1;con la condición de que donde n es cero, cualquiera de por lo menos un grupo M1 diferente de un grupo hidroximetilo o 1,2-dihidroxietilo estápresente§entonces si un grupo hidroximetilo o 1,2-dihidroxietilo M1 estápresente, por lo menos un grupo M que contiene la porción alquilo de C3-4 hidroxilada o unida a un nitrógeno también estápresente y sus isómeros.

Description

MEDIOS DE CONTRASTE DE RAYOS X YODADOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con mejoras en y que se relacionan con medios de contraste y en particular medios de contraste de rayos X yodados. Los medios de contraste pueden ser administrados en procedimientos de formación de imágenes médicas, por ejemplo formación de imágenes por rayos X, resonancia magnética y ultrasonido, para aumentar el contraste de la imagen en imágenes de un paciente, generalmente un cuerpo humano o un cuerpo animal no humano. El contraste aumentado resultante permite que diferentes órganos, tipos de tejido o compartimientos corporales sean observados más claramente o identificables . En la formación de imágenes de rayos X, los medios de contraste funcionan modificando las características de absorción de los rayos X de los sitios del cuerpo en los cuales se distribuyen. Sin embargo, claramente la utilidad de un material como un medio de contraste está gobernada en gran medida por su toxicidad, por su eficacia de diagnóstico, por otros efectos adversos que pueda tener sobre el paciente al cual se administra y por su facilidad de almacenamiento y facilidad de administración.

REF: 24317 Ya que tales medios se utilizan convenientemente para fines de diagnóstico, en lugar de lograr un efecto terapéutico directo, cuando se desarrollan nuevos medios de contraste hay un deseo general para desarrollar medios que tengan un efecto tan poco como sea posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o el cuerpo, ya que esto generalmente llevará a menor toxicidad en el animal y menores efectos clínicos adversos. La toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste están contribuidos por los componentes del medio, por ejemplo el solvente o portador, así como también el agente de contraste y sus componentes (por ejemplo iones donde es iónico) y metabolitos. Los siguientes factores contribuyentes principales para la toxicidad de los medios de contraste y efectos adversos se han identificado: la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste, y la composición iónica (o falta de la misma) del medio de contraste. En la angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de los medios de contraste ha sido asociado con varios efectos serios sobre la función cardíaca. Estos efectos son suficientemente severos remo para colocar limitaciones sobre el uso en angiografía de nertos medios de contraste. ?n este procedimiento, durante un período de tiempo breve, un bolo de medio de contraste en lugar de que fluya en la sangre a través del sistema circulatorio y las diferencias en ia naturaleza química y fisicoquímica del medio de contraste y la sangre que reemplaza temporalmente, puede producir efectos indeseables, por ejemplo arritmias, prolongación QT y especialmente, reducción en la fuerza contráctil cardíaca y presentación de fibrilación ventricular. Han habido muchas investigaciones en estos efectos negativos sobre la función cardíaca de la infusión de los medios de contraste dentro del sistema circulatorio, por ejemplo durante la angiografía y medios para reducir o eliminar estos efectos se han buscado ampliamente. Los primeros agentes de contraste de rayos X iónicos, inyectables basados en sales de carboxilato de triyodofenilo, estuvieron asociados particularmente con efectos osmotóxicos que se derivan de la hipertonicidad de los medios de contraste inyectados. Esta hipertonicidad provoca efectos osmóticos tales como el drenaje del agua de las células rojas sanguíneas, las células endoteliales y células cardíacas y células del músculo de vaso sanguíneo. La pérdida de agua hace que las células rojas sanguíneas rígidas y la hipertonicidad, qu miotoxicidad y formación iónica no óptima por separado o 3'intas, reducen la fuerza contráctil de las células del T.úsculo y provocan dilatación de los vasos sanguíneos pequeños y una disminución resultante en la presión sanguínea. El problema de la osmotoxicidad fue resuelto por el desarrollo de los monómeros de triyodofenilo no iónico, tales como iohexol, lo cual permite que se obtengan las mismas concentraciones de yodo efectivas para el contraste con efectos de osmotoxicidad concurrentes grandemente reducidos. La acción hacia la osmotoxicidad reducida lleva, por supuesto, debido al desarrollo de dímeros de bis (triyodofenilo) no iónicos, tales como iodixanol, el cual reduce los problemas de osmotoxicidad asociados, permitiendo aún más concentraciones de yodo efectivas para el contraste que van a lograrse con soluciones hipotónicas . Esta capacidad para lograr las concentraciones de yodo efectivas del contraste sin tomar la osmolalidad de la solución hasta niveles isotónicos (aproximadamente 300 mOsm/kg de H20) además permite la contribución para la toxicidad de la desproporción iónica que va a ser dirigida por la inclusión de varios cationes en el plasma, como se discutió por ejemplo en la O-90/01194 y O-91/13636 de Nycomed Imaging AS.

Sin embargo, los medios de contraste de rayos X, a concentraciones de yodo elevadas comerciales de aproximadamente 300 mg de I/ml, tienen viscosidades relativamente elevadas, en el rango de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPa a la temperatura ambiente con los medios dimépcos generalmente que son más viscosos que los medios monoméricos . Tales viscosidades poseen problemas para el administrador del medio de contraste, que requiere agujas con orificio relativamente grande o presión aplicada elevada y son particularmente pronunciados en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas, las cuales requieren la administración del bolo, rápida, por ejemplo en angiografía. La presente invención resuelve el problema de viscosidad encontrado con los materiales de la técnica anterior y de esta forma observados desde un aspecto, la invención proporciona compuestos arilo yodados, útiles como agentes de contraste de rayos X de la fórmula I ; n el que n es O ó 1, y donde n es 1 cada porción CgR5 puede ser el mismo o diferente; cada grupo R es un átomo de hidrógeno, un "átomo de yodo o una porción hidrofíiica M o M-, , dos o tres grupos R no adyacentes en cada porción gR5 siendo yodo y por lo menos uno, y de preferencia dos o tres, los grupos R en cada porción CgR5 siendo las porciones M o M-, ; X significa un enlace o un grupo que proporciona de 1 a 7, por ejemplo dos porciones de CgR? de enlace a la cadena de 1 , 2, 3 ó 4 átomos o donde n es 0, X significa un grupo R; cada M es independientemente una porción hidrofílica no iónica; y cada M-]_ representa independientemente un grupo alquilo de C?_4 sustituido por al menos un grupo hidroxilo y unido opcionalmente al anillo fenilo por medio de un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido, por lo menos un grupo R, de preferencia por lo menos dos grupos R y especialmente de preferencia por lo menos un grupo R en cada porción CgR5, siendo una porción M-^; con la condición de que donde n sea cero, cualquiera de por lo menos un grupo diferente de un grupo hidroximetilo o 1 , 2-dihidroxietilo -^ (y opcionalmente igual que cualquier hidroxietilo) está presente o entonces si un grupo hidroximetilo o 1 , 2-dihidroxietilo M1 (y opcionalmente cualquier grupo hidroxietilo) está presente por lo menos un alquilo hidroxilado unido al nitrógeno (de preferencia alquilo de C1-4) , también está presente ei grupo M que contiene la porción) e isómeros, especialmente sus estereoisómeros y rotámeros . Se encontró que los compuestos de la invención presentan ventajosamente baja viscosidad en solución acuosa; esto se cree que se deriva de la presencia de los grupos M-, en los grupos fenilo, de la asimetría del compuesto y, en los compuestos diméricos, de la naturaleza del enlazador X (especialmente donde X proporciona un enlace menor de 5 átomos de longitud) . De esta forma, por ejemplo, todos los compuestos monómeros solubles en agua de acuerdo con la invención, que han sido probados han presentado viscosidades menores que aquellas de iohexol . Los compuestos de la fórmula I de preferencia son asimétricos. Para los compuestos monoméricos (donde n = 0) esto puede lograrse por sustitución asimétrica del anillo fenilo. Para los dímeros, esto puede lograrse por el uso de un grupo que forma una cadena de 2 o más átomos, asimétrico X y/o por selección de grupos CgR5 no idénticos, es decir por sustitución no idéntica de los grupos de extremo yodofenilo. Las moléculas asimétricas son preferidas ya que se ha encontrado que tienen mejor solubilidad en agua. Tal sustitución no idéntica de los grupos de extremo fenilo, las porciones C 5 pueden lograrse teniendo diferentes números o posiciones de sustitución del yodo y/o - zr números diferentes, posiciones o identidades de la sustitución M o M1. Para aumentar al máximo la carga de yodo, los grupos de extremo triyodofenilc , es decir grupos de la fórmula son preferidos, y en estos los grupos R pueden ser iguales o diferentes, aunque de preferencia ambos representan los grupos M o M-j_ . Donde un grupo de extremo fenilo es disustituido por yodo, es de preferencia de la fórmula (donde cada M2 puede ser igual o diferente y representa un grupo M-, o M, por lo menos uno de cada anillo que representa de preferencia un grupo M-^ .

Generalmente, los dímeros d yodofenilo-diyodofenilo serán menos preferidos que los dímeros iiyodofenilo-tpyodcfeniio o triyodofenilo- triyodofeniio , debido principalmente a su carga de yodo reducida, es decir ya sea con 5 ó ß yodos por molécula de dímero. En efecto, los dímeros triyodofenilo- triyodofenilo son generalmente preferidos debido a su mayor carga de yodo. Para los monómeros, los compuestos triyodofenilo son nuevamente preferidos. Les grupos M de solubilización pueden ser cualquiera de los grupos no ionizados utilizados convencionalmente para aumentar la solubilidad del agua. Los grupos adecuados incluyen por ejemplo grupos alquilo de C-, 10 de cadena lineal o de cadena ramificada, de preferencia los grupos de C-]__5, opcionalmente con una o más porciones CH2 o CH reemplazadas por átomos de oxígeno o nitrógeno y sustituidas opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de oxo, hidroxi, amino, derivado carboxilo y átomos de fósforo y azufre sustituidos con oxo. Ejemplos particulares incluyen polihidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo e hidroxipolialcoxialquilo y tales grupos unidos al grupo fenilo por medio de un enlace amida tal como los grupos hidroxialquilaminocarbonilo, N-alquilhidroxialquilamino-carbonilo y bis-hidroxialquilaminocarbonilo . De preferencia er.rre tales grupos están aquellos que contienen 1, 2, 3, 4, 5 5 •? , especialmente 1, 2 ó 3 grupos hidroxi, por ejemplo :C H-CH2CH2CH :0NH-CH2CHCKCH2OH CO H- :H(CH2OH) 2 -CON(CH2CH2OH) 2 así como también otros grupos tales como -CONH2 -CONHCH3 -OCOCH3 -N(COCH3)H -N(COCH3) alquilo de C1.3 -N (C0CH3 ) -mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1-4 -N (COCH2OH) -mono- bis o tris-hidroxialquilo de C-¡_4 -N(COCH2OH)2 -CON(CH2CHOHCH2OH) (CH2CH2OH) -CONH-C(CH2OH) 3 y -CONH-CH(CH2OH) (CHOHCH2OH) . En general, los grupos M de preferencia cada uno comprenderá un grupo polihidroxialquilo de -|__4, tal como 1 , 3 -dihidroxiprop-2-ilo o 2 , 3 -dihidroxiprop-1-ilo . Otro de tales grupos M como son en forma convencional dentro del campo de los agentes de contraste de rayos X triyodofenilo también pueden ser utilizados y la introducción de los grupos M en ias estructuras yodofenilo puede lograrse por técnicas convencionales. En general, los grupos M1 de preferencia comprenden grupos alquilo de C-j__4 sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi (por ejemplo, hídroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2,3-bishidroxipropilo, 1 , 3 -bishidroxiprop-2 -ilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo y 1 , 2 , 4-trihidroxibut -2 -ilo) conectados opcionalmente al anillo fenilo por medio de un grupo CO, SO o S02 (por ejemplo COCH2OH o S02CH2OH) . En los compuestos diméricos de la invención, el grupo X unido es convencionalmente un enlace o una cadena que comprende átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre de 1 a 7, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 miembros, por ejemplo un enlace, una cadena de un átomo de 0, S, N o C, una cadena de dos átomos de NN, NC, NS, CC o CO, o una cadena de tres átomos de NCN, OCN, CNC, OCO, NSN, CSN, COC, OCC o CCC, por ejemplo: un átomo de oxígeno o un grupo NR1, CO, S02 o CR-^1; un grupo COCO, CONR1, C0CR21, SOCR^, SO^R1, CR21CR21, CR21NR1 o CR120; un grupo NRiCONR1, 0C0NR1 , CONREO, C0NR1CR12, OCOO, CR12OCR12, OCR12CO, CR12CONR1, CR12CR12CR12 , COCR1R1CO, CR12NR1CR12, CR12S02NR1, CR12OCO o NR1S02NR1; donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de C1_g o alcoxi sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi, oxa u oxo (por ejemplo un grupo polihidroxialquilo, formilo, acetilo, hidroxilo, alcoxi hidroxialcoxi) y donde está unido al átomo de carbono, R1 -ambién puede ser un grupo hidrcxiio. Cuanao X proporciona un enlace de 4-7 átomos, los grupos unidos convencionales tales como por ejemplo aquellos sugeridos por Justesa en WO-93/10078 o Braceo en US-A-4348377 y WO-94/14478 pueden ser utilizados. En general tales enlaces opcionalmente comprenderán cadenas alquileno sustituidas por aza u oxa llevando opcionalmente sustituyentes R1 , especialmente tales grupos que terminan con nitrógeno de imina o de mayor preferencia átomos de carbono de carbonilo, de preferencia que pertenecen a las unidades funcionales iminocarbonilo dentro de la cadena. Las cadenas hidroxiladas , tal como se encuentran en yodixanol son particularmente preferidas. Ejemplos de tales cadenas son NCCN, NCCCN, CNCCCNC y CNCCN, por ejemplo -NRÍCOCONR1- -NR1COCR12CONR1- -NR1CR12CR1OHCR12NR1--CONR1CR12CONR1- y -N(COR1)CR12CR1OHN(COR1) -, por ejemplo como se encuentra en yotrolan, yofratol, ácido yoxáglico y yodixanol o como se indica en otra forma en O-94/14478.

Ventajosamente, en los compuestos del dímero el grupo X no es simétrico. Esto puede llevarse a cabo por ejemplo per la sustitución asimétrica de una cadena simétrica (por ejemplo N-C-N sustituido como NHCONR1) por ia selección de una cadena asimétrica (por ejemplo OCN sustituida como CCONR1) . En particular, se prefiere que el grupo X unido debe ser polar y también que debe ser hidrofílico. De esta forma los ejemplos de estructuras preferidas de acuerdo con la invención incluyen: donde cada M2 es M-¡_ o M, por lo menos uno en cada compuesto 'y de preferencia en cada anillo) siendo M1( especialmente donde por io menos uno de M2 es un grupo alquilo de C-, . sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi (por ejemplo h droximetilo, 2-hidroxietilo, 2 , 3 -bishidroxi-propilo, 1,3-bishidroxiprop-2 -ilo, 2 , 3 , 4-trihidroxibutilo y 1,2,4-trihidroxibut-2-ilo) conectados opcionalmente al anillo fenilo por medio de un grupo CO, SO o S02 (por ejemplo COCH2OH o S02CH2OH) , por ejemplo un grupo hidroxialquilo o hidroxialquilcarbonilo, en particular un grupo hidroximetilo, hidroximetilcarbonilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxietil-carbonilo y donde R1 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo (por ejemplo 2-hidroxietilo) , acetilo o hidroxialquil-carbonilo . Los compuestos particularmente preferidos son aquellos de la fórmula Los compuestos de la invención en general pueden prepararse en dos o tres etapas: (a) formación del dímero (donde sea necesario) , (b) yodación de los grupos fenilo y (c) sustitución de los grupos fenilo y/u opcionalmente porciones enlazadoras por porciones de solubilización. Aunque en teoría, las etapas (a) , (b) y (c) pueden realizarse en cualquier orden, generalmente se preferirá realizar la etapa de formación del dímero antes de la etapa de yodación y por razones de economía, se preferirá realizar la etapa de yodación como la última etapa en la síntesis como sea factuóle para reducir el desecho de yodo. La etapa de formación del dímero por sí misma puede ser un procedimiento de etapas múltiples con un enlazador activado, apropiado que se une primero a un monómero antes que el conjugado de enlazador-monómero resultante se haga reaccionar con un segundo monómero. Alternativamente, la formación del dímero puede ser por medio de la reacción de monómeros sustituidos similares o cooperativamente con la conjugación de los monómeros que llevan a la formación del dímero. Donde el grupo enlazador X deseado puede ser producido por modificación, por ejemplo sustitución, oxidación o reducción, de un enlazador precursor, por ejemplo en un monómero precursor. Para los compuestos monoméricos, especialmente aquellos donde la sustitución en el anillo es asimétrico, la carga de yodo generalmente estará afectada antes o después de la sustitución parcial del anillo fenilo con los grupos R. En todos los casos, las rutas sintéticas convencionales bien conocidas en la literatura (por ejemplo los métodos análogos a aquellos utilizados y descritos para la producción de los compuestos mencionados en WO-94/14478) pueden ser utilizados.

Los compuestos de la invención pueden ser utilizados como agentes de contraste de rayos X y para este fin, pueden ser formulados con portadores y excipientes convencionales para producir medios de contraste de diagnóstico. De esta forma, observada desde otro aspecto de la invención, proporciona una composición de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula I (como se definió en lo anterior) junto con por lo menos un portador o excipiente fisiológicamente tolerable, por ejemplo en solución acuosa en agua para inyecciones opcionalmente junto con iones del plasma agregados u oxígeno disuelto. Las composiciones de agente de contraste de la invención, pueden estar en concentraciones listas para utilizarse o pueden formularse en forma concentrada para la dilución antes de la administración. Generalmente, las composiciones en forma lista para utilizarse, tendrán concentraciones de yodo de por lo menos 100 mg de I/ml, de preferencia por lo menos 150 mg de I/ml, con concentraciones de por lo menos 300 mg de I/ml, por ejemplo 320 a 400 mg de I/ml que se prefieren generalmente. A mayor concentración de yodo mayor valor de diagnóstico, pero igualmente mayor la viscosidad de la solución y la osmolalidad. Normalmente, la concentración de yodo máxima para un compuesto dado será determinada por su solubilidad y por los límites superiores tolerables para la viscosidad y la osmolalidad. Para los medios de contraste los cuales se administran por inyección, el límite superior deseable para la viscosidad de la solución a la temperatura ambiente (20°C) es de 30 Pa ; sin embargo, las viscosidades de hasta 50 o aún hasta 60 mPa pueden ser toleradas aunque su uso en radiografía pediátrica entonces generalmente estará contraindicado. Para los medios de contraste, los cuales se van a dar por la inyección de un bolo, por ejemplo en procedimientos angiográficos, los efectos osmotóxicos deben ser considerados y de preferencia la osmolalidad debe estar por debajo de 1 Osm/kg de H20, especialmente por debajo de 850 mOsm/kg de H20, en particular dentro de 50 o menos, de preferencia dentro de 10, mOsm de isotonicidad (aproximadamente 300 mOsm/kg de H20) . Con los compuestos de la invención, tales objetivos de viscosidad, osmolalidad y concentración de yodo pueden cumplirse fácilmente. Las concentraciones de yodo efectivas, de hecho pueden alcanzarse con soluciones hipotónicas. De esta forma puede ser ventajoso preparar la tonicidad de la solución por la adición de cationes del plasma para reducir la contribución a la toxicidad, la cual se deriva de los efectos de la desproporción iónica después de la inyección del bolo. Tales cationes ventajosamente estarán incluidos en ios rangos preferidos en la WO-90/01194 y la WO-91/13636. Los contenidos de catión de plasma preferidos para los medios de contraste de la invención, especialmente medios de contraste para angiografía, son como sigue: sodio de 2 a 100, especialmente de 15 a 75, particularmente de 20 a 70 y más particularmente de 25 a 35 mM calcio hasta 3.0, de preferencia de 0.05 a 1.6, especialmente de 0.1 a 1.2, particularmente de 0.15 a 0.7 mM potasio hasta 2, de preferencia de 0.2 a 1.5, especialmente de 0.3 a 1.2, particularmente de 0.4 a 0.9 mM magnesio hasta 0.8, de preferencia de 0.05 a 0.6, especialmente de 0.1 a 0.5, particularmente de 0.1 a 0.25 mM Los cationes del plasma pueden estar presentados, en forma total o en parte, como contraiones en agentes de contraste iónicos. En cualquier otra forma, generalmente serán proporcionados en la forma de sales con contraaniones fisiológicamente tolerables, por ejemplo cloro, sulfato, fosfato, carbonato ácido, etc., con los aniones del plasma siendo utilizados de preferencia especialmente. Además de los cationes del plasma, los medios de contraste pueden contener otros contraiones donde el dímero es iónico y tales contraiones, por supuesto de preferencia serán fisiológicamente tolerables. Los ejemplos de tales iones incluyen iones de metal alcalino y de metal aicaiinotérreo, amonio, eglumina, etanolamina, dietanolamina, cloruro, fosfato y carbonato ácido. Otros contraiones convencionales en la formulación farmacéutica también pueden ser utilizados. Además las composiciones pueden contener otros componentes convencionales en los medios de contraste de rayos X, por ejemplo amortiguadores, etc. Las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente para referencia. La invención se describirá ahora además con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1: 1 , 3 , 5-Tri?odo-2 , 4-di (1 , 2 , 3 -trihidroxi-1-propil) -6- (3-hidroxi-l-propen-l-il) benceno. a . 1,3, 5-Triyodo-2.4.6- ri etilbenceno Se disuelve yodo (19.0 g, 75 mmoles) en tetracloruro de carbono (75 mi) . Se agregan esitileno (7.0 mi, 50 mmoles) y yoduro de bis (trifluoroacetoxi) fenilo (35.5 g, 82 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado, el cual se recolecta por filtración, se lava con tetracloruro de carbono frío y se seca. Rendimiento: 20.5 g 82 %) . 1H RMN (CDC13) : 3.31 (s) . b . 1,3, 5-Triyodo-2 , 4 , 6-triacetoximetilbenceno Se agregan triyodomesitileno (19.5 g, 39 mmoles) a ácido acético glacial (200 mi) que contiene anhídrido acético (400 mi) y ácido sulfúrico concentrado (40 mi) . Se agrega luego permanganato de potasio sólido (24.6 g, 156 mmoles) en pequeñas porciones durante un período de 3 horas. Después se agita durante 16 horas, el solvente se evapora y se agrega agua (200 mi) . La suspensión acuosa se extrae con diclorometano (250 mi) y la fase orgánica se lava con agua (3x50 mi), se seca (MgS04) y se evapora. El residuo sólido se suspende en acetona y el producto cristalino blanco se recolecta por filtración. Rendimiento: 9.3 g (35 %) . XH RMN (CDCI3) : 5.66 (s, 6H) , 2.20 (s, 9H) . c . 1,3, 5-Triyodo-2, , 6-trihidroximetilbenceno 1, 3 , 5-Triyodo-2, 4, 6- triacetoxi etilbenceno (9.3 g, 13.8 mmoles) se suspende en metanol (120 mi) y se agrega K2C03 (0.32 g, 2.3 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después de la neutralización de la solución con HCl acuoso 2M, el solvente orgánico se evapora. El residuo se suspende en agua y el sólido blanco se recolecta por filtración y se lava con agua, metanol y éter. Rendimiento: 7.1 g (94 %) . XH RMN (DMSO-dg) : 5.08 (s, 6H) , 3.35 (s amplio, 3H1. d. 1,3, 5-Triyodobenceno-2 , 4 , -trialdehído 1, 3 , -Triyodo-2 , 4 -6- trihidroximetilbenceno (4.5 g, 8.2 mmoles) se disuelve en DMSO (80 mi) . Se agregan trietilamina (51.7 mi, 371 mmoles) y piridina. S03 (11.8 g, 74.2 mmoles se agregan y la mezcla se agita durante dos horas. Las dos fases se separan y la fase inferior se enfría a 0°C, se vacía en agua (150 mi) y se agita durante 30 minutos a 0°C. El sólido blanco se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 3.0 g '67 %) . XH RMN (DMS0-d6) : 9.64 (s) . e. Metil éster 1 , 3 , 5-triyod?-2 , 4 , 6-tris (ácido 2-prop-1-enoico) benceno Se disuelve hidruro de sodio (194 mg en aceite mineral al 80%, 6.5 mmoles) en DMSO (13 mi) y se agrega trietilfosfonoacetato (1.16 mi, 5.30 mmoles). Después de agitar la solución durante 30 minutos, se agrega 1,3,5-triyodobenceno-2 , 4 , 6- rialdehído (700 mg, 1.30 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 16 hora Entonces se agrega agua 1200 mi) y el pH se ajusta a 1 con HCl acuoso 2 M. La suspensión se extrae con diclorometano (2x200 mi) y ias fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3x50 mi) , se secan (MgS04) y se evaporan. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice CH2Cl2-metanol 99:1) da el producto puro como un sólido blanco. Rendimiento: 426 mg (44 %) . K RMN (CDC13) : 7.48 (d, 3H, J 16.2 Hz), 5.95 (d, 3H, J 16.2 Hz) , 4.30 (q, 6H, J 7.2 Hz), 1.36 (t, 9H, J 7.2 Hz) . f_. 1,3, 5-Triyodo-2 , 4 , 6-tris (l-hidroxipropen-3-ii) benceno Metiiéster 1, 3 , 5-Triyodo-2 , 4 , 6-tris (ácido 2-prop-l-enoico) benceno (650 mg, 0.87 mmoles) se disuelve en tolueno (10 mi) e hidruro de diisobutilalu inio (5.44 mi de una solución 1.2 M en tolueno) se agrega a 0°C. Después de la agitación durante 40 minutos a 0°C, la solución se vacía en metanol (50 mi) y la suspensión resultante se agita durante otros 45 minutos. Los sólidos se extraen por filtración y la solución se evapora dando un residuo sólido blanco, el cual se purifica por la trituración con éter dietílico. Rendimiento: 510 mg (94 %) . iH RMN (CD30D) : 6.44 (d, 3H, J 16.0 Hz), 5.57 (dt, 3H, Jd 16.0 Hz, Jt 5.8 Hz), 4.23 (m, 6H) .

O. 1,3, 5-Triyodo-2 , 4 , -tris (l-acetoxiprcpen-3 -il) benceno El 1, 3 , 5-triyodo-2,4 , 6-tr?s (l-hidroxiprop-en-3 -il) -benceno (560 mg, 0.90 mmoles) se disuelve en una mezcla de piridina (8 mi) y anhídrido acético (8 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, el solvente se evapora y el residuo se purifica por CLAP preparativa (RP-18, CH3CN: H20 80:20). Rendimiento 310 mg '46 %) . XH RMN (CDC13) : 6.46 (dt, 3H, Jd 16.2 Hz , Jt 1.6 Hz), 5.68 (dt, 3H, Jd 16.2 Hz , Jt 5.6 Hz) , 4.83 (dd, 6H, J? 5.6 Hz, J2 1.6 Hz) , 2.12 (s, 9H) . 13CRMN (CDCI3) : 170.6, 146.3, 140.9, 131.5, 98.7, 63.5, 20.9. h. 1,3, 5-Tri?odo-2,4-di (1,2, 3 -trihidroxi-1-propil) -6- (3 -hidroxi -1-propen-l-il) benceno ?l 1,3, 5-triyodo-2 , 4 , 6-tr?s ( l-acetoxiprop-en-3 -il) -cenceño (100 mg, 0.133 mmoies) se disuelve en ácido fórmico 5 mi) que contiene peróxido de hidrógeno (0.054 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 21 horas y el solvente se evapora. Se agrega metanol (5 mi) seguido por K~C03 sólido (195 mg) y después de la agitación durante i hora, el solvente se evapora. El producto se purifica por CLAP preparativa (CH3CN: H20 3:97) . XH RMN (D20) : 6.45 (d, 1H, J 16.0 Hz), 5.40-5.55 ( , 1H) , 4.54-4.90 ( , 11H) , 4.23-4.31 (m, 2H) , 3.62-3.91 (m, 4H) -SM (ESP) : 692 (M+) . Ejemplo 2 1,3, 5 -Trivodo-2 , 4 , 6-tri (1-2.3-tr?hidroxi-1-propil) benceno.

El 1 , 3 , 5-triyodo-2 , 4 , 6-tris ( l-acetoxiprop-en-3 -il) -benceno (100 mg, 0.133 mmoles, del Ejemplo lg) se disuelve en ácido fórmico (5 mi) que contiene peróxido de hidrógeno (0.081 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 horas y el solvente se evapora. Se agrega metanol (5 mi) seguido por K2C03 sólido (195 mg) y después de la agitación durante 1 hora, el solvente se evapora. El producto se purifica por CLAP preparativa (CH3CN:H20 3:97). !H RMN (CD3OD) : 4.57-4.94 (m, 15H) , 3.62-3.99 (m, 6H) . EM (ESP) : 744 (M+18) . 3 : N-Acetil-3-hidrox?metil-5- '2.3-dihidr xiorcoílaminocarbonil) -N- (2 , 3 -dihidroxipropil) -2,4.6-triyodoan111 a a. Metil éster del ácido l-hidroximetil-3 -nitro-5-benzoico El monometiléster del ácido 1-nitroisoftálico (22.5 g, 100 mmoles) se disuelve en THF seco ?675 mi) y se agrega BF3-Et20 (25.2 mi, 200 mmoles) . Entonces se agrega en porciones NaBH4 (5.1 g, 135 mmoles) durante 1 hora. Después de la agitación durante 2 horas adicionales, se agrega lentamente etanol (20 mi) seguido por agua (200 mi) y éter dietílico (400 mi) . Las fases se separan y la fase acuosa se extrae una vez con éter dietílico (100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03 , se seca (Na2S04) y se evapora. Rendimiento: 20 g (96%). El análisis CLAP indica >95 % de pureza del producto. XH RMN (CDC13) : 8.72 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 2.37 (s amplio, 1H) . b. l-Hidroximetil-3-nitro-5- (2.3 -dihidroxipropil-a inocarbonil ) benceno Ei metiléster del Ejemplo 3a (20.5 g, 97 mmoles) se mezcla con 2 , 3 -dihidroxipropilamina (9.6 g, 106 mmoles) y la mezcla se calienta a 90°C. Después de 45 minutos, la presión se reduce a 200 mm de Hg y se continúa calentando durante 2 horas. El producto sin purificar, el cual es de >95% puro de acuerdo con el análisis CLAP, se utiliza sin otra purificación en la etapa siguiente. Rendimiento: 22.8 g (87%) . ÍH RMN (CD30D) : 8.57 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 3.81-3.88 (m, 1H) , 3.39-3.63 (m, 4H) . c_. 3 -Hidroximetil-5- (2, 3-dihidroxipropilamino-carbonil) anilina El l-hidroximetil-3-nitro-5- (2 , 3 -dihidroxipropil-aminocarbonil) benceno (12.0 g, 44.4 mmoles) se hidrogena en metanol (150 mi) a 4.21 kg/cm2 (60 psi) H2 utilizando Pd/C (10%, 100 mg) como el catalizador. El catalizador se elimina por filtración y el residuo se evapora. El producto precipitado de la adición de metanol (10 mi) como un sólido blanco el cual se extrae por filtración y se seca. Rendimiento: 6.6 g (62%). a RMN (CD3OD) : 7.05-7.09 (m, 1H) , 6.98-7.03 (m, 1H) , 6.83-6.87 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.77-3.85 (m, 1H) , 3.8- 23 >m, 3.32-3.42 ,m, .H) ?M (ESP, m/e) : 241 ([M+l]+, d . 3-Hidroximetil-5- < 2 , 3 -dihidroxioropilamino-carbonil ) 2,4, 6 - riyodoanilina La 3-hidroximetil-5- (2 , 3 -dihidroxipropilamino-carbonil) anilina (500 mg, 2.1 mmoles) se disuelve en agua (175 mi) y una solución acuosa de KIC12 (70% p/p) se agrega en porciones de 0.1 mi durante 8 horas. Una cantidad total de una solución de KIC12 1.0 mi se agrega. Después de un tiempo de reacción total de 6 horas, la solución se extrae con acetato de etilo (1000 mi) la cual se separa y se lava con una solución acuosa de Na2S203 (0.2 M, 100 mi) . Se sigue la evaporación por purificación por medio de CLAP preparativa da 432 mg (33%) del producto puro. 1H RMN (CD30D) : 5.10 (s, 2H) , 3.90-3.98 (m, 1H) , 3.72 (ddd, J1=0.7 Hz , J2=4.2 Hz , J3=11.4 Hz), 1H) , 3.60 (dd, J1=6.0 Hz, J2=11.4 Hz, 1H) , 3.49 (ddd, J?»1.2 Hz, J2=6.0 Hz , J3 =13.5 Hz, 1H) , 3.37 (ddd, J-L=1.2 Hz , J2=6.1 Hz , J3 =13.2 Hz , 1H) , 2.62 (s, 1H) , 2.28 y 2.34 (2s, 2H) . EM (ESP, m/e): 618 (M+, 100 %) , 640 ([M+Na]+, 55 %) . e . N-acetil-3-acetoximetil-5- (2,3 -diacetoxipropil-aminocarbonil) -2,4, 6-trivodoanilina El 3-hidroximetil-5- (2, 3 -dihidroxipropilamino- arbcnil) -2 , 4 , 6 -triyodoanilina (3.3 g, 5.3 mmoles) se suspende en ácido acético glacial (12 mi) que contiene anhídrido acético (48 mi) y ácido sulfúrico concentrado '0.08 mi) . La mezcla se agita a 60°C durante 3 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se agrega CH2C12 (100 mi) y agua (100 mi) . La fase orgánica se lava con agua (3x50 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (2x50 mi) . Después del secado i MgS04 ) y la evaporación, el residuo se disuelve en una mezcla de CH2C12 y metanol (9:1) y se filtra a través de una almohadilla de sílice corta y se evapora. Rendimiento: 3.0 g (71 %) . XH RMN (CDC13) : 8.27-8.32 (m, 1H) , 5.51 (s, 2H) , 5.18-5.22 (m, 1H) , 4.17-4.42 (m, 2H) , 3.67-3.84 (m, 1H) , 3.41-3.60 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.04-2.14 (8s, 12H) , EM (ESP, m/e): 786 (M+, 100 %) , 809 ([M+Na]+, 81 %) . f . N-Acetil-3-hidroximetil-5- (2 , 3-dihidroxipropil-aminocarbonil) -N- (2.3 -dihidroxipropil) -2,4, 6-tri?odoanilina La N-acetil-3-acetoximetil-5- (2 , 3 -diacetoxipropil-aminocarbonil) -2 , 4 , 6-triyodoanilina (1.0 g, 1.27 mmoles) se suspende en una mezcla de metanol (6 mi) y agua (30 mi) y el pH se ajusta a 12.0 utilizando una solución acuosa 2 M de NaOH. Después de la agitación durante 1 hora, se agrega 1-bremo-2, 3-propandiol (0.99 g, 6.4 mmoles) y el pH se ajusta a 11.6 utilizando una solución acuosa 2 M de HCl. El 1-bromo-2 , -propandiol" (0.99 g, 6.4 mmoies) se agrega nuevamente después de 16 y 18 horas y después de 24 horas, el pH se ajusta a 6.5 utilizando una solución acuosa 2 M de HCl. Después de la evaporación, el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 0.373 g (40 %). XH RMN (D20) : 5.20 (s, 2H) , 3.23-3.99 (m, 12H) , 1.79 (2s, 3H) . EM (ESP, m/e) : 734 (M+, 60 %) , 756 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 4. Alcohol N, N' -bis (hidroxiacetil) -3 , 5-d?amino-2 , 4 , 6 -triyodobencílico a. Alcohol 3 , 5-diaminobencílico Una solución de alcohol 3 , 5-din?trobencílico (2.20 g, 11.1 mmoles) en metanol (90 mi) y un catalizador Pd/C (10 %, 100 mg) se hidrogena en un aparato Parr a 4.21 kg/cm2 (60 psi) . La solución se filtra y el solvente se elimina por evaporación. El producto sin purificar se utiliza sin otra purificación en la etapa siguiente. 1H RMN (CDC13) : 6.12-6.14 (m, 2H) , 5.96-5.98 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.60 (s amplio, 4H) . b. Alcohol 3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 - triycdcbencílico ?l producto sin purificar a partir del ejemplo previo se disuelve en una mezcla de metanol (310 mi) y agua '60 mi) y el pH se ajusta a 1.5 utilizando una solución acuosa 4 M de HCl. Una solución de KIC12 (70 %, 11.2 g) se agrega en gotas a tal velocidad de tal manera que el color desaparece entre cada adición. Después de la agitación durante 5 minutos adicionales, el precipitado se extrae por filtración y se lava con agua (3x50 mi), éter (3x50 mi) y se seca. Rendimiento: 4.50 g (80%). XK RMN (DMSO-dg) : 5.20 (s, 4H) , 4.81-4.94 (m, 3H) . c. Acetato de 3 , 5-diamino-2 , 4 , 6-trivodobencilo El alcohol 3 , 5-diamino-2, 4, 6- triyodobencílico (4.42 g, 8.56 mmoles) se disuelve en una mezcla de piridina (50 mi) y anhídrido acético (2.5 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes se evaporan y el residuo se lava con éter (3x50 mi) , agua (3x50 mi) y se seca. Rendimiento: 4.52 g (95 %) . H RMN (DMSO-dg) : 5.35 (s, 2H) , 5.28 (s, 4H) , 2.04 ís, 3H) 13C RMN (DMSO-dg) : 170.5, 148.1, 139.0, 78.0, 73.6, 70.0, 20.8. d. Acetato de 3 , 5 -bis (acetoxiacetilamino) -2 , 4 , 6- rivodo-bencilo El acetato de 3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 - triyodobencilo Í5.58 g, 10 mmoles) se mezcla con cloruro de acetoxiacetilo '3.22 mi, 30 mmoles) y dimetilacetamida (50 mi) y la mezcla se agita durante 17 horas. Se agrega éter (600 mi) y después de 20 minutos, el precipitado se recolecta, se lava con agua (3x50 mi) y se seca. La recristalización de acetonitrilo da 3.3 g (44 %) del producto puro. XH RMN (DMSO-dg) : 10.27 y 10.19 (2s, 2:1, 2H) , 5.51 (s, 2H) , 4.66 (s, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . e. Alcohol N, ' -bis (hidroxiacetil) -3 , 5-diamino- 2,4, 6-trivodobencílico El acetato de 3 , 5-bis (acetoxiacetilamino) -2 , 4 , 6-triyodobencilo (152 mg, 0.2 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (6 mi) y una solución acuosa 1 M de NaOH (2 mi) y la solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la neutralización con HCl 1 M, los solventes se eliminan por evaporación y el producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 105 mg (83 %) . EM (ESP, m/e): 655 ([M+Na]+, 100 %). ?-, emolo 5. Alcohol N, N ' -bis (hidroxiacetil) -N- (2-hidroxietil. - 3 , 5-diamino-2 4 6 - triyodobencílico a. Acetato de N, N' -bis (acetoxiacetil) -N- (2 -acetoxietil) -3,5 -diamino-2 , 4 6 -triyodobencilo El acetato de 3 , 5 -bis (acetoxiacetilamino) -2 , 4 , 6-triyodobencilo (2.15 g, 2.84 mmoles) se disuelve en una mezcla de DMSO (5 mi) y dimetilacetamida (5 mi) que contiene Cs2C03 (1.0 g, 3.07 mmoles) y acetato de 2-bromoetilo '0.31 mi, 2.84 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se agrega éter (100 mi) y un amortiguador NaH2P04 acuoso y la fase orgánica se lava con agua y se seca. La purificación por CLAP preparativa da 520 mg (22 %) del producto. !H RMN (CDC13) : 7.86 (s, 1H) , 5.66 (s, 2H) , 4.80 's, , 3.81-4.44 (m, 6H) , 2.13-2.27 (m, 12H) . EM (ESP, m/e): 845 ([M+l]+, 100 %), 866 ( [M+Na] + , 24 %) . b_. Alcohol N.N' -bis (hidroxiacetil) -N- (2-hidroxietil) -3 , 5-diamino-2 4 6 -triyodobencílico El acetato de N, ' -bis (acetoxiacetil) -N- (2-a-etoxietil - 3 , 5 -d?ammo-2 , 4 , 6 -triyodobencilo (0.50 g, 0.59 Timóles) se disuelve en una mezcla de metanol (5 mi), agua (5 mi) y NaOH acuoso 1 M (1 mi) . La solución se agita durante 2 horas, el pH se ajusta a 2 utilizando HCl acuoso y el producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 240 mg (67 %) . XH RMN (DMSO-dg) : 9.85 (s amplio, 1H) , 5.77 (s amplio, 1H) , 4.79-5.26 (m, 3H) , 3.20-3.71 (m, 6H) . EM [ ESP , m/e): 676 (M+, 57 %) , 698 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 6. Alcohol N, N ' -bis (hidroxiacetil) -N, N' - s '.2 -hidroxietll) -3 , 5-diamino-2 , 4 , -triyodobencílico El acetato de 3 , 5-bis (acetoxiacetilamino) -2 , 4 , 6-triyodobencilo (190 mg, 0.25 mmoles), se prepara de acuerdo al Ejemplo 4, se disuelve en dimetilaceta ida (5 mi) bajo una atmósfera de argón. El acetato de 2-bromoetilo (0.22 mi, 2.0 mmoles) y K2C03 (138 mg, 1.0 mmol) se agregan. Después de 16 horas, DMSO (1.5 mi), acetato de 2-bromoetilo (0.22 mi, 2.0 mmoles) y K2C03 (138 mg, 1.0 mmol) se agregan y la suspensión se agita durante otras 24 horas. La solución NaH2P04 acuosa se agrega y la solución resultante se extrae con éter (3x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan ^o agua '4x20 mi) y luego se secan (MgS04) . El solvente se -limina por evaporación y el residuo, un aceite incoloro, se disuelve en una mezcla de metanol (3 mi) una solución NaOH acuoso 1 M '3 mi) . La solución se agita durante 1 hora, el pH se ajusta a 6 utilizando HCl acuoso y los solventes se eliminan por evaporación. La purificación por CLAP preparativa da 60 mg (33 %) del producto. EM (ESP, m/e): 720 (M+, 100 %), 742 ([M+Na]+, 36 %) .

Eiemplo 7. Alcohol N, ' -bis (hidroxiacetil) -N- (2 , 3 -dihidroxioropil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6-tri?odobencílico a. Acetato de N.N' -bis (acetoxiacetil) -N- í (2 , 2-dimetil-1, 3 -dioxolan-4-il) -meti11 -3 , 5-diamino-2 ,4,6-triyodobencilo El acetato de 3 , 5-bis (acetoxiacetilamino) -2 , 4-triyodobencilo (90 mg, 0.12 mmoles), se prepara de acuerdo al Ejemplo 4, se disuelve en una mezcla de dimetilacetamida '3 mi) y DMSO (3 mi). El 4-bromometil-2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan (0.097 g, 0.5 mmoles) y Cs2C03 (0.10 g, 0.3 mmoles) se agregan y la solución se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de NaH2P04 acuosa se agrega y la solución se extrae con éter (3x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3x15 mi) , se secan (MgS04) y se evaporan. La purificación por CLAP preparativa da 36 mg < 35 %) del producto puro. XH RMN (DMSO-dg) : 10.30 (s amplio, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 3.61-4.68 (m, 9H) , 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) , 2.06 (s, 3K) , 1.17-1.34 (m, 6H) . EM ',ESP, m/e): 894 ([M+Na]+, 100 %), 910 ([M+K]+, 11 %) . b. Alcohol N,N' -bis (hidroxiacetil) -N- (2,3-dihidroxipropil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6- triyodobencílico El acetato de N, ' -bis (acetoxiacetil) -N- [( 2 , 2 -dimetil-1, 3 -dioxalan-4-il) -metil] -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6-triyodo-bencilo (36 mg, 0.042 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (3 mi) y agua (4 mi) y el pH se ajusta a 12 utilizando una solución acuosa 1 M de NaOH. Después de la agitación durante 2 horas, el pH se ajusta a 1 utilizando HCl acuoso 1M y la agitación se continua durante 16 horas. La solución se neutraliza con un amortiguador NaH2P04 acuoso, los solventes se eliminan por evaporación y el residuo se purifica por CLAP preparativa para dar 24 mg (81 %) del producto puro. EM (ESP, m/e): 704 (M+, 100 %), 726 ([M+Na]+, 34 %) .

Ejemplo 8. Alcohol N, ' -bis (2 -hidroxipropionil) -- , 5 -diamino-2 , , 6-triyodobencílico a. Acetato de N, N1 -bis ( 2 -acetoxipropionil) -3 , 5-diamino-2 ,4,6 - triyodobencilo El acetato de 3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo '2.79 g, 5.0 mmoles) se disuelve en dimetilacetamida (25 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega en gotas el cloruro de 2-acetoxipropionilo (3.73 g, 25 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Los solventes se evaporan y el residuo se tritura con éter dietílico. El residuo sólido luego se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de CH2C12 y acetonitrilo (5:1) como el eluyente. Rendimiento: 2.21 g (56 %) . !H RMN (DMS0-dg) : 10.20-10.23 (m, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 5.21-5.24 (m, 2H) , 2.06-2.13 (m, 9H) , 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H) . b_. Alcohol N,N' -bis (2 -hidroxipropionil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencílico El acetato de N, ' bis ( 2 -acetoxipropionil) -3 , 5 -diamino-2 , 4 , 6- triyodobencilo (0.16 g, 0.2 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (5 mi) y agua (5 mi) y el pH se ajusta a 12 utilizando una solución acuosa 1M de NaOH. Después de ia agitación durante 15 horas, la solución se neutraliza con HCl 1 M y los solventes se eliminan por evaporación. La purificación por CLAP preparativa da 61 mg (46 %) del producto puro. EM (ESP, m/e): 660 (M+, 5 %), 682 ([M+Na]+, 100 %), 698 ( [M+K] +, 17 %) . Ejemplo 9. Alcohol N, 1 -bis (2-hidroxipropionil) -N-(2 -hidroxiet il) -3 , 5-diamino-2, , 6 -triyodobencílico a. Acetato de N.N' -bis (2 -acetoxipropionil) -N- (2-acetoxietil) -3 , 5 -diamino-2 , 4 , 6-triyodobencilo El acetato de N, N' -bis (2 -acetoxipropionil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo (393 mg, 0.50 mmoles) se disuelve en una mezcla de dimetilacetamida (4 mi) y DMSO (4 mi) que contiene acetato de 2-bromoetilo (0.083 g, 0.50 mmoles) y Cs2C03 (244 mg, 0.75 mmoles). La mezcla se agita durante 17 horas, se agrega agua (20 mi) y la mezcla se extrae con éter (3x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3x20 mi) , se secan (MgS04) y se evaporan. El residuo se purifica por CLAP preparativa para dar 80 mg (18 %) del producto puro.

^H ?MN (CD3OD) : 5.72-5.82 (m, 2H) , 5.20-5.42 ?\ 2H) , 3.55-4.48 (m, 4H) , 1.90-2.24 (m, 12H) , 1.66 (d, J=7.1 Hz, 6H- . EM 'ESP, m/e): 1004 ([M+Cs]+, 100 %). b_. Alcohol N. 1 -bis (2 -hidroxipropionil) -N- (2-hidroxietil -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6- triyodobencílico El acetato de N,N' -bis ( 2 -acetoxipropionil) -N- (2-acetoxietil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo (120 mg, 0.14 mmoles) se disuelve en una mezcla de agua (7 mi) y metanol \ 1 mi) y el pH se ajusta a 12 utilizando una solución acuosa 1 M de NaOH. La mezcla se agita durante 2 horas, el pH se ajusta a 7 con HCl acuoso y los solventes se evaporan. El producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 70 mg (72 %) . XH RMN (CD3OD) : 5.27-5.34 (m, 2H) , 4.31-4.41 (m, 1H) , 3.82-4.12 (m, 4H) , 3.55-3.73 (m, 1H) , 1.51-1.60 (m, 3H) , 1.23-1.32 (m, 3H) . EM (ESP, m/e): 726 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 10. Alcohol N, N ' -bis (2 -hidroxipropionil) -N, ' -bis (2-h?droxietil) -3 , 5-diamino-2. .6 -triyodobencílico a. Acetato de N, N' -bis ; 2 -acetoxiprooionil , -N, N' -bis '2-acetcxietil) -3 , 5 -diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo El acetato de N, N1 -bis (2-acetoxipropionil ) -3 , 5-diamino-2 , 4 , -triyodobencilo (197 mg, 0.25 mmoles) se disuelve en una mezcla de dimetilacetamida (5 mi) y DMSO (1.5 mi) que contiene acetato de 2-bromoetilo (0.11 mi, 1.0 mmol) y Cs2C03 (162 mg, 0.50 mmoles) . La mezcla se agita durante 67 horas, se agrega agua (20 mi) y ia mezcla se extrae con éter (2x75 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (5x75 mi), se secan (Na2S04) y se evaporan. El residuo se purifica por CLAP preparativa para dar 35 mg (15 %) del producto puro. 1H RMN (DMSO-dg) : 5.49-5.73 (m, 2H) , 4.97-5.22 un, 2H) , 3.49-4.00 (m, 6H) , 1.86-12.08 (m, 15H) , 1.09-1.58 (m, 6H) . b. Alcohol N.N' -bis (2 -hidroxipropionil) -N.N' -bis (2-hidroxietil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencílico El acetato de N,N' -bis (2-acetoxipropionil) -N, 1 -bis (2-acetoxietil) -3 , 5-diamino-2, 4, 6-triyodobencilo (175 mg, 0.18 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (8 mi) y agua (8 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso 1M. Después de la agitación durante 3 horas, la solución se neutraliza con HCl acuoso. La purificación por CLAP preparativa da 50 mg (37 %) del producto puro. 1H MN (CD3OD) : 5.26-5.38 (m, 2H) , 3.44-4.08 (m, SH) , 1.32-1.59 (m, 6H) . EM 'ESP, m/e): 770 ([M+Na]+, 100 %).

Ejemplo 11. Alcohol N, ' -bis (2-hidroxipropionil) -N-'2,3- dihidroxipropil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6- triyodobencílico a. Acetato de N.N' -bis (acetoxipropionil) -N- [" (2 , 2-dimetil-1 , 3- dioxolan-4-il ) -meti11 -3 , 5-diamino-2 ,4,6-trivodobenciio El acetato de N, N ' -bis (2-acetoxipropionil) -3 , 5 -diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo (393 mg, 0.50 mmoles) se disuelve en una mezcla de DMSO (4 mi) y dimetilacetamida (4 mi) que contiene Cs2C03 (1.80 g, 5.52 mmoles) y 4-bromometil-2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolano (1.0 mi). La mezcla se agita durante 7 días y luego se elabora en forma análoga al Ejemplo 7a. La purificación por CLAP preparativa da 115 mg (26 %) del producto puro. !H RMN (CD30D) : 5.61-5.5.75 (m, 2H) , 5.03-5.44 (m, 2H) , 3.47-4.55 (m, 6H) , 1.98-2.23 (m, 9H) , 1.30-1.71 (m, 12H) . EM (ESP, m/e): 922 ([M+Na]+, 100 %). b. Alcohol N, N' -bis ( 2 -hidroxiprepionil) -N- (2.3-iihidroxipropil) -3 , 5-diamino-2, 4 , -triyodobencílico El acetato de N, N1 -bis (acetoxipropionil) -N- [ (2 , 2-dimetil-1, 3 -dioxolan-4 -il) -metil] -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo (115 mg, 0.13 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (8 mi) y agua (8 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso 1 M. Después de 2.5 horas, el pH se ajusta a 1 con HCl acuoso 2 M. Después de la agitación durante 17 horas, la solución se neutraliza con un amortiguador de NaH2P04 acuoso y ios solventes se eliminan por evaporación. La purificación por CLAP preparativa da 65 mg (69 %) del producto puro. EM (ESP, m/e): 756 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 12^ Alcohol N.N1 -bis (2,3-dihidroxipropionil) -3 , 5-diamino-2. , 6 -triyodobencílico a. Acetato de N,N' -bis (2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-carbonil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6-tri?odobencilo El acetato de 3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 -triyodobencilo (3.54 g, 6.3 mmoles) y el cloruro del ácido 2 , 2 -dimetil-1, 3 -dioxolan-4-carboxílico (3.13 g, 19 mmoles) se disuelven en dimetilacetamida (40 mi) y la solución se agita durante 3.5 horas. Ei solvente se elimina por evaporación y el residuo se trata con una solución acuosa de NaHC03. El residuo cristalino se extrae por filtración, se lava con agua y se seca. La purificación por cromatografía instantánea utilizando una mezcla de CH2C12 y CH3CN (3:1) como el eiuyente da 1.90 g (37 %) del producto puro. XK RMN (DMSO-dg) : 9.93-10.02 (m, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 4.58 (t, J=6.2 Hz, 1H) , 4.29 (t, J=7.3 Hz , 1H) , 4.10 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) . EM lESP, m/e) : 902 ( [M+dimetilacetamidal +, 100 %) . b. Alcohol N.N' -bis (2 , 3 -dihidroxipropionil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6 - triyodobencílico El acetato de N, N' -bis ( 2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4-carbonil) -3 , 5-diamino-2, 4 , 6 -triyodobencilo (1.25 g, 1.55 moles) se disuelve en una mezcla de agua (50 mi), metanol (25 mi) y HCl concentrado (0.5 mi) . Después de la agitación durante 4 horas, la solución se neutraliza con NaH2P04 acuoso y los solventes se eliminan por evaporación. El residuo se disuelve en agua (10 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Después de 30 minutos, la solución se neutraliza nuevamente y el solvente se evapora. El producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 483 mg (45 %) .

LH RMN (9.65-9.33 (m, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 5.20 (s, 1H/ , 4.35-5.03 (m, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 4.00-4.08 (m, 2H) , 3. "2-3.82 m, 2H) , 3.50-3.63 (m, 2H) . EM 'ESP, m/e): 692 (M+, 62 %) , 714 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 1¡L Alcohol N.N' -bis (2,3-dihidroxipropionil) -N- ( 2 -hidroxietil ) -3 , 5-diamino-2 ,4.6- riyodobencílico El acetato de N, N' -bis (2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxalan-4-carbonil) -3 , 5-diamino-2, 4 , 6- triyodobencilo (204 mg, 0.25 mmoles) se disuelve en una mezcla de dimetilacetamida (4 mi) y DMSO (2.5 mi) que contiene Cs2C03 (650 mg, 2.0 mmoles) y acetato de 2-bromoetilo (0.035 mi, C.31 mmoles) . Después de la agitación durante 1 semana, se agregan éter (150 mi) y un amortiguador NaH2P04 (100 mi), la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con éter (150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (6x100 mi), se secan (Na2S04) y se evaporan. El residuo se disuelve en una mezcla de metanol (20 mi) y agua (20 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Después de la agitación durante 1 hora, el pH se ajusta a 1.5 con HCl concentrado y se agita durante otras 16 horas. La solución se neutraliza c;n NaH2?04 acuoso y los solventes se evaporan. La CLAP preparativa da 55 mg (30 %) del producto puro. EM "ESP, m/e): 736 (M+, 28 %), 758 ( [M+Na]+, IDO %) .

Ejemplo 14_: Alcohol N.N' -bis (2.3-dihidroxipropionil) -N,N' -bis (2-hidroxietil) -3 , 5-diamino-2,4, 6 -triyodobencílico El acetato de N, N' -bis (2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxalan-4-carbonil) -3 , 5-diamino-2, , 6 -triyodobencilo (204 mg, 0.25 mmoles) se disuelve en una mezcla de dimetilacetamida (5 mi) y DMSO (1.5 mi) que contiene 2C03 (276 mg, 2.0 mmoles) y acetato de 2-bromoetilo (0.44 mi, 4.0 mmoles) . Después de la agitación durante 48 horas, un amortiguador NaH2P04 acuoso se agrega y la mezcla se extrae con éter (2x150 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (6x100 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan. El residuo sólido se disuelve en una mezcla de metanol (12 mi) y agua (12 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Después de la agitación durante 18 horas, la solución se acidifica con HCl concentrado (0.70 mi) y la agitación se continúa durante 3 horas. La solución se neutraliza y los solventes se eliminan por evaporación. El producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 98 mg (50 %).

?M ESP , m/e ) : 802 ( [M+Nal +n 100 % ) . ?- em'eio 15_. Alcohol N . N ' -bis ( 2 . 3 -i hidroxipropionil) -N- (2 , 3 -dihidroxipropil) -3 , 5-diamino-2,4, 6-trivodobencílico El acetato de N, N' -bis (2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 -carbonil) -3 , 5-diamino-2 , 4 , 6-triyodobencilo (408 mg, 0.50 mmoles) se disuelve en una mezcla de dimetilacetamida [ mi) y DMSO (4 mi) que contiene Cs2C03 (1.80 g, 5.52 mmoles) y cloruro del ácido 2 , 2-dimetil-l , 3 -dioxalan-4-carboxílico (2.0 mi). Después de la agitación durante 8 días, se agrega NaH2P04 acuoso (100 mi) y la mezcla se extrae con éter dietílico (2x150 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (6x100 mi), se secan (Na2S04) y se evaporan.

El residuo se disuelve en una mezcla de metanol (10 mi) y agua (10 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Después de la agitación durante 2 horas, se agrega HCl concentrado (1.0 mi) y la agitación se continúa durante 16 horas. Después de la neutralización, los solventes se evaporan y el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 149 mg (39 %) . EM (ESP, m/e): 766 (M+, 6 1 %) , 788 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 16. Bis [3 -hidrcximetil -5 - (2 , 3 -dihidroxi-propilamino-carbonil) -2,4, 6- triyodobencenoamidal oxálica a^ 3-Acetoximetil-5- (2 , 3-diacetoxipropilamino-carbonil) -2,4, 6-triyodoanilina La 3 -hidroximetil-5 - (2,3 -dihidroxipropilamino-carbonil) -2 , 4 , 6 -triyodoanilina (1.89 g, 3.06 mmoles) se prepara de acuerdo al Ejemplo 3d, se disuelve en una mezcla de anhídrido acético (5 mi) y píridina (5 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se agrega CH2C12 (100 mi) y la solución se lava con agua (3x25 mi) , con una solución acuosa saturada de NaHC03 , se seca (Na2S04) y se evapora. El producto se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de CH2C12 y metanol (98:2) como el eluyente. Rendimiento: 1.30 g (57 %) . XH RMN (CDC13) : 6.10-6.25 (m, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 5.20-5.28 (m, 1H) , 4.22-4.43 (m, 2H) , 3.53-3.89 (m, 2H) , 2.06-2.13 (m, 9H) . EM (ESP, m/e) : 744 (M+, 100 %) . b. Bis r3-hidroxymetil-5- (2 , 3-dihidroxÍpropilamino- carbonil) -2.4, 6-trivodobencenamidaT oxálica La 3-acetox?metil-5- , 2 , 3 -diacetoxipropilammo-rarboml) -2 , 4, 6 -triyodoanilina (100 mg, 0.134 mmoles) se disuelve en dioxano (1.0 mi) y la solución se calienta a 90°C. Se agrega cloruro de oxalilo (0.096 mmoles) y la mezcla se agita a 78 °C durante 17 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente,, se agrega agua (1.0 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Después de la agitación durante 4 horas, la solución se neutraliza, los solventes se evaporan y el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 14 mg (16 %) . K RMN (CD3OD) : 5.24 (s, 2H) , 3.38-4.03 (m, 10H) . EM (ESP. m/e): 1290 (M+, 33 %) , 1312 ( [M+Na] +, 100 %) .

Ejemplo 17. Bis [3-hidroximetil-5- (2 , 3 -dihidroxi-propilamino-carbonil) -2.4.6-triyodobencenamidal malónica La 3-acetoximetil-5- (2 , 3 -diacetoxipropilamino-carbonil) -2 , 4 , 6 -triyodoanilina (100 mg, 0.134 mmoles) se prepara de acuerdo al Ejemplo 16a, se disuelve en dioxano (1.0 mi) y se agrega cloruro de malonilo (0.097 mmoles) . La mezcla se agita a 90°C durante 2 horas y la solución se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega agua (1 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Después de la agitación a 60°C durante 18 horas, la solución se neutraliza y los solventes se evaporan. El producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 34 mg (39 %) . EM (ESP, m/e) : 1304 (M+, 68 %), 1326 ([M+Na]+, 100 %) .

Eie plo 18. N, N1 -diacetil-N, ' -bis f3 -hidroximetil-5- (2 , 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -2,4, 6-trivodofenilT -1.3-diamino-2-hidroxipropano La N-acetil-3 -acetoximetil-5- (2 , 3 -acetoxipropil-aminocarbonil) -2 , 4 , 6 -triyodoanilina (300 mg, 0.38 mmoles) se prepara de acuerdo al Ejemplo 3e, se disuelve en una mezcla de agua (1.2 mi) y metanol (0.2 mi) y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso. Se agrega epiclorohidrina (0.28 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 65 horas. La solución se neutraliza y el producto se aisla por CLAP preparativa. Rendimiento: 60 mg (20 %) . EM (ESP, m/e): 1398 ([M+Na1+, 100 %).

Ejemplo 19. N- \3 -hidroximetil-5- (2 , 3-dihidroxi-propilamino-carbonil) -2.4, 6-tri?odofenip -N' Í3 , 5-bis (2,3-dihidroxi-propilaminocarbonil) -2,4, 6 -triyodofenill urea a. N- Í3 -acetcximetil-5- 2 , 3 -diacetoxipropilamino--arbonil) -2,4, -triyodofenil -N' '3 , 5 -bis (2 , 3 -dihacetoxipropil-a inocarbonii* -2,4, 6 -triyodofenil urea La 3 , 5-bis (2 , 3 -diacetoxipropilaminocarbonil) -2 , 4 , 6-triyodoanilina (260 mg, 0.30 mmoles) se disuelve en dioxano (1.0 mi) y se agrega una solución de fosgeno en tolueno (1.93 M, 1.8 mi) . El matraz se sella ajustadamente y luego se calienta a 60°C durante 17 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se extrae por destilación a presión reducida. Se agrega dioxano (3 mi) y se extrae por destilación nuevamente. Este procedimiento se repite dos veces. Se agrega dioxano seguido por la 3 -acetoximetil-5- (2, 3 -diacetoxipropilaminocarbonil) -2,4, 6 -triyodoanilina (0.245 g, 0.31 mmoles), se prepara de acuerdo al Ejemplo 16a, y Hg(OCOCF3)2 (20 mg) . La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, el solvente se evapora y el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 0.192 g (39 %) . ?M (ESP, m/e): 1643 (M+, 100 %), 1665 ([M+Na]+, 34 %) . b . N- r3 -hidroximetil - 5 - ( 2 , 3 -dihidroxÍpropilamino-carbonil ) -2 . 4 . 6 -trivodof enill -N ' \2 . 5 -bis ( 2 , 3 -dihidroxipropil -aminocarbonil ) - 2 , 4 , 6 -trivodof enil l urea El producto del Ejemplo 19a se disuelve en una -ezcla de metanol (5 mi) y agua (5 mi) y el pH se ajusta a 12 utilizando una solución acuosa 2 M de NaOH. Después de la agitación durante 2 horas, el pH se ajusta a 6.5 utilizando HCl acuoso y los solventes se evaporan. El producto se purifica utilizando CLAP preparativa. Rendimiento: 68 mg (44 EM (ESP, m/e): 1349 (M+, 15 %) , 1372 ([M+Na]+, 100 %) .

Ejemplo 20. N-Hidroxiacetil-3- ( 1 , 2 -dihidroxietil) -5- (2 , 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -2,4, 6-triyodoanilina a. Metil éster del ácido 3-nitro-5- (2-trimetilsililvinil) benzoico Una mezcla de metiléster del ácido 3-yodo-5-nitrobenzoico (307 mg, 1.0 mmol), Pd(0Ac)2 (67 mg, 0.30 mmoles), trifenilfosfina (0.032 g, 0.60 mmoles), AgN03 (170 mg, 1.0 mmol), trietilamina (0.167 mi, 1.2 mmoles) y viniltrimetilsilano (0.309 mi, 2.0 mmoles) se disuelve en acetonitrilo (10 mi) y la solución se calienta a 60°C en un recipiente cerrado durante 48 horas. Las sales precipitadas se extraen por filtración y el filtrado se evapora. El residuo se cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:11) como el eluyente. Rendimiento: 210 mg (75 %). LH RMN (CDC13) : 8.70-8.73 (m, 1H) , 8.36-8.47 (m, 2H) , 6.93 (d, J=19.2 Hz , 1H) , 6.75 (d, J=19.2 Hz , 1H) , 3.99 (s, 3H) , 0.20 (3, 9H) . EM (APci, m/e) : 279 (M+, 100 %) . b. Metil éster del ácido 3 -nitro-5-vinilbenzoico El etiléster del ácido 3 -nitro-5- (2-trimetilsilil-vinil) benzoico (2.44 g, 8.71 mmoles) se disuelve en acetonitrilo (150 mi), la solución se calienta a temperatura de reflujo y el gas HCl se burbujea a través de la solución hasta que el material inicial ha desaparecido de acuerdo al análisis de CLAP. La solución se deja enfriar y el solvente se elimina por evaporación. El residuo es >95 % puro de acuerdo a CLAP y se utiliza sin otra purificación. Rendimiento: 2.02 g (89 %) . !H RMN (CD3CN) : 8.64 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 6.96 (dd, J1=10.8 Hz , J2=17.4 Hz , 1H) , 6.11 (d, J=17.4 Hz, 1H) , 5.59 (d, J-10.8 Hz , 1H) , 4.00 (s, 3H) . c. Metil éster del ácido 3-nitro-5- (1, 2-dihidroxietil) benzoico El metiléster del ácido 3 -nitro- 5-vinilbenzoico '2.02 g, 9.76 mmoles) se disuelve en una mezcla de acetona y agua (200 mi, 9:1) y, después de enfriamiento a 0°C, se agrega Os04 (60 mg, 0.24 mmoles) seguido por óxido de N-metilmorfolina (2.34 g, 20.0 mmoles) . Después de la agitación durante 46 horas a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa de Na2S205 (3.7 g) en agua (150 mi) y la solución se acidifica con HCl acuoso diluido. El volumen de la solución se reduce a 150 mi por evaporación y el residuo se extrae con acetato de etilo (3x100 mi) . Las fases orgánicas se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente. Rendimiento: 1.60 g (60 %) . XH RMN (CD3CN) : 8.62-8.66 (m, 1H) , 8.44-8.48 (m, 1H) , 8.36-8.40 (m, 1H) , 4.88-4.94 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.60-3.79 (m, 4H) . d. 1- (2 , 3-Dihidroxipropilaminocarbonil) -3-nitro-5-( 1, 2-dihidroxietil) benceno El metiléster del ácido 3-nitro-5- (1, 2-dihidroxi-etil) benzoico (0.40 g, 1.69 mmoles) y 2 , 3-dihidroxipropil-amina (0.17 g, 1.86 mmoles) se disuelven en metanol (2 mi) y ia solución se agita a 75°C durante 1 hora. La presión luego se reduce a 200 mm de Hg y la agitación se continúa a 95°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción sin purificar se pipfica por CLAP preparativa. Rendimiento: 0.40 g (78 %). EM i ESP, m/e): 299 ([M-l]+, 100 %). e_. 3- (2 , 3-Dihidroxipropilaminocarbonil) -5- (1,2-dihidroxietil) anilina El 1- (2, 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -3-nitro-5-( 1 , 2-dihidroxietil) benceno (0.40 g, 1.32 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (40 mi) y agua (20 mi) . La solución se hidrogena a 4.21 kg/cm2 (60 psi) utilizando un catalizador Pd/C (10 %, 50 mg) . La solución se filtra a través de celite y los solventes se eliminan por evaporación. El producto es >95 % puro por análisis CLAP y se utiliza sin otra purificación. EM (ESP, m/e): 271 ([M+l]+, 100 %), 293 ([M+Na]+, 45 %) . f_. 3- (2, 3-Dihidroxipropilaminocarbonil) -5- (1,2-dihidroxietil) -2,4.6-trivodoanilina La 3- (2, 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -5- (1,2-dihidroxietil) anilina (0.37 g, 1.35 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (30 mi) y agua (90 mi) . Se agrega KIC12 (1.37 g, 4.05 mmoles) y la solución se agita a 35°C durante 24 horas. Se agrega KIC12 adicional 1.0 mmol) y la agitación se continúa a 60°C iurante 72 horas. Una solución acuosa de a2=205 il.O g en 50 mi) se agrega y los solventes se eliminan por evaporación. La purificación por CLAP preparativa da 87 mg (10 %) del producto puro. !H RMN (CD3OD) : 8.60 (m, 1H) , 5.38-5.47 (m, 1H) , 3.96-4.26 (m, 3H) , 3.30-3.84 (m, 10 H) . EM (ESP, m/e): 648 (M+, 15 %) , 670 ( [M+Na] +, 100 %) .

^ N-Hidroxiacetil-3- (2 , 3 -dihidroxioropilamino-carbonil) -5- (1 , 2 -dihidroxietil) -2,4, 6- triyodoanilina La --(2,3 -dihidroxipropilaminocarbonil ) - 5 - (1,2-dihidroxietil) -2, 4, 6-triyodoanilina (0.059 g, 0.091 mmoles) se mezcla con cloruro de acetoxiacetilo (1.0 mi) que contiene N,N-dimetilacetamida (0.4 mi) y la mezcla se agita a 60°C durante 48 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua y los solventes se eliminan por evaporación. El residuo se disuelve en una mezcla de metanol ?l0 mi) y agua (5 mi) y se agrega una solución acuosa de NaOH [ 5 M, 1 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se neutraliza con HCl acuoso y los solventes se evaporan. La purificación por CLAP da el producto puro.

EM (ESP, m/e) : 706 (M+, 100 %) .

E emplo 2 L_. 3 , 5-Di (hidroxiacetilamino) -2,4,6-triyodoacetofenona a. 1 , 3-Diamino-5- (1-hidroxietil) benceno La 3 , 5-dinitroacetofenona (2.02 g, 9.5 mmoles) la cual ha sido preparada de acuerdo al procedimiento de la literatura (Y. Nagase et al., Macromol . Chem. Rapid Comm. (1990) 11, 185-191) se disuelve en metanol (100 mi) y se hidrogena a 4.21 kg/cm2 (60 psi) utilizando un catalizador Pd/C (5 %, 100 mg) . El catalizador se extrae por filtración y el solvente se elimina por evaporación. El producto se utiliza sin otra purificación en la etapa siguiente. Rendimiento: 1.22 g (84 %) . XH RMN (CDC13) : 6.20 (d, J=2.0 Hz , 2H) , 6.08 (t, J=2.0 Hz, 1H) , 4.90 (s amplio, 4H) , 4.62 (q, J=7.0 Hz, 1H) , 3.37 (d, J=7.0 Hz, 3H) . EM (ESP, m/e): 151 ([M-l]+, 100 %) . b. 1, 3-Diamino-2 , 4.6-tri?odoacetofenona El 1, 3-diamino-5- (1-hidroxietil) benceno (1.18 g, 7.72 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol y agua 53 z .- , 163 -1 que contiene HCl acuoso 1 M '15 mi) . Se agrega . ác idamente - a solución acuosa de KI l- (7 T s 3.. :• —oles y, después de la agitación durante 50 minutos, el sólido se extrae por filtración, se lava con agua y se seca. El producto puro por CCF y análisis RMN-1H. Rendimiento: 3.62 g (89 %). 1H RMN (CDC13) : 4.86 (s amplio, 4H) , 2.62 (s, 3H) . 13C RMN (CDCI3) : 204.7, 151.1, 146.8, 28.7. ?M (APci, m/e) : 528 (M+, 100 %) . c^ 1, 3 -Di (acetoxiacetilamino) -2,4, 6-tri?odo-acetofer.ona La 1, 3-diamino-2, 4 , 6-triyodoacetofenona (1.3 g, 3.41 mmoles) se disuelve en dimetilacetamida (15 mi) que contiene cloruro de acetoxiacetilo (1.1 mi, 10.2 mmoles) y la solución se agita durante 65 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan por evaporación y el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 1.69 g (68 %) . LH RMN (DMSO-dg) : 10.13-10.27 (m, 2H) , 4.65 (s, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.12 ( A, 6H) . EM(ESP, m/e): 750 ([M+Na]+, 100 %), 766 ([M+ ]+, 26 %) . a 1 , 3-Di (hidroxiacetilamino) -2,4, 6-triy^do-acetofenona La 1, 3-di (acetoxiacetilamino) -2,4, 6- triyodoaceto-fenona (0.171 g, 0.23 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (30 mi) y agua (5 mi) que contiene NaOH acuoso 2 M (3 mi) . La solución se agita durante 90 minutos y luego se neutraliza utilizando una resina de intercambio catiónico fuertemente ácido. Los solventes se eliminan por evaporación y el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 98 mg (54 %) . EM (ESP, m/e) : 644 (M+, 100 %) , 666 ( [M+Na] +, 95 %) .

E emplo 22_: 3 , 5-Di (hidroxiacetilamino) -1-hidroxiacetil-2 , 4.6-triyodobenceno a . 3 , 5-Di (acetoxiacetilamino) -l-bromoacetil-2 ,4,6-triyodobenceno La 1, 3-di (acetoxiacetilamino) -2,4, 6-triyodoaceto-fenona (0.20 g, 0.279 mmoles) se disuelve en ácido acético glacial y se agrega bromuro (0.044 g, 0.28 mmoles) . La reacción se agita 2.5 horas a 75°C y luego se deja enfriar.

Los solventes se eliminan por evaporación y el residuo se itiliza directamente en la etapa siguiente. ?M 'ESP, m/e): 806 (M+, 100 %), 808 (M+, 98 %). b_. 3 , 5-Di (acetoxiacetilamino) -1-acetoxiacetil- 2,4, 6 -triyodobenceno El 3 , 5 -di (acetoxiacetilamino) -l-bromoacetil-2 ,4,6-triyodobenceno (10 mg, 0.12 mmoles) se convierte en el acetato correspondiente por calentamiento a 110°C en ácido acético glacial (5 mi) que contiene acetato de sodio (1 mmol) y AgOCOCF3 (0.11 g, 0.5 mmoles) durante 16 horas. El producto se purifica por CLAP preparativa. El rendimiento no se determina . EM (ESP, m/e) : 786 (M+, 100 %) . c. 3.5-Di (hidroxiacetilamino) -1-hidroxiacetil- 2,4,6 - triyodobenceno La hidrólisis de la 3 , 5-di (acetoxiacetilamino) -1-acetoxiacetil-2 , 4, 6- triyodobenceno se lleva a cabo en forma análoga al Ejemplo 4e. El producto sin purificar se purifica por CLAP preparativa. El rendimiento no se determina. EM (ESP, m/e): 687 ([M+HCOOH]+, 100 %).

Eie plo 23. 3 , 5-Di (hidroxiacetilamino) -1- ( 1 , 2-d hidroxietil -2,4, 6 -triyodobenceno a. 3 , 5-Dinitrofeniletanol La 3 , 5-dinitroacetofenona (3.27 g, 0.0156 moles) se disuelve en una mezcla de etanol absoluto (75 mi) y THF (37.5 mi) y la mezcla se enfría a -10°C. Se agrega NaBH4 (0.30 g, 7.9 mmoles) y la mezcla se agita durante 1 hora a -10°C. Se agregan agua (80 mi) y acetato de etilo, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (80 mi) y se seca (Na2S04) . Los solventes se eliminan por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía en alúmina neutra utilizando una mezcla de pentano y acetato de etilo (1:1) como el eluyente. Rendimiento: 2.52 g (76 %) . XH RMN (CDC13) : 8.95 (t, J=2.0 Hz , 1H) , 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 8.59 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 5.15 (q, J=7.5 Hz , 1H) , 1.61 (d, J= 7.5 Hz, 3H) . b. 3.5-Dinitroestireno El 3, 5-dinitrofeniletanol (1.0 g, 4.7 mmoles) se mezcla con P205 (1.0 g, 0.71 mmoles) y la mezcla se agita, se calienta a 100°C. Después de 3 horas, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agrega agua (0.4 mi). El H se ajusta a 9 utilizando NaOH acuoso 1M y se extrae con éter dietílico (2x25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2304; y se evaporan. El producto sin purificar se utiliza sin otra purificación en la etapa siguiente. XH RMN (CDC13) : 8.92 (t, J=2.0 Hz , 1H) , 8.56 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J-L= 18.4 Hz, J2=10.9 Hz , 1H) , 6.08 (d, J=18.0 Hz, 1H) , 5.67 (d, J=10.9 Hz, 1H) . c . 1- (1, 2-Dihidroxietil) -3 , 5-dinitrobenceno El 3 , 5-dinitroestireno (0.50 g, 2.58 mmoles) se disuelve en una mezcla de acetona y agua (8:1, 70 mi) y la solución se enfría a 0°C. Se agregan 0s04 (0.046 g, 0.18 mmoles) y NMO (0.60 g, 5.15 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de Na2S205 (1.5 g) en agua (120 mi) se agrega y el solvente orgánico se elimina por evaporación. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2x70 mi) y las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se evaporan. El producto se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 0.44 g (75 %) . XH RMN (CD3CN) : 8.87 (t, J=2.0 Hz , 1H) , 8.63 (t, J=2.0 Hz, 2H) , 4.98 (t, J=6.0 Hz , 1H) , 3.64-3.79 (m, 2H) , 2.34 (s, 2H) . EM (ESP", m/e): 227 (M" , 50 %) , 197 ([M-CH20]~, 100 %) . d. 1- (1 , 2 -Dihidroxietil) -3 , 5 -diaminobenceno El 1- (1, 2-dihidroxietil) -3 , 5-dmitrobenceno (0.10 g, 0.44 mmoles) se disuelve en metanol 35 mi) y la hidrogenación se lleva a cabo a 4.21 kg/cm2 (60 psi) utilizando un catalizador Pd/C (10 %, 50 mg) . El catalizador se extrae por filtración y la solución se evapora. Rendimiento: 0.074 g, (100 %) . XH RMN (CD3OD) : 6.14 (d, J=2.0 Hz , 2H) , 6.06 (t, J=2.0 Hz, 1H) , 4.98 (s amplio, 6H) , 4.43-4.50 (m, 1H) , 3.52-357 (m, 2H) . EM (ESP, m/e): 170 (M+, 100 %), 210 ([M+K]+, 18 %). e_. 1- (1.2 -Dihidroxietil) -3 , 5-diamino-2 ,4,6-triyodobenceno El 1- (1, 2-dihidroxietil) -3 , 5 -diaminobenceno (0.0584 g, 0.242 mmoles) se disuelve en una mezcla de metanol (5 mi) y HCl acuoso 2 M (1.2 mi) y una solución de KIC12 (70 % en agua, 0.97 mmoles) se agrega en una porción. Después de la agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agrega una solución de NaHS03 acuoso al 10 % (0.2 mi), los solventes se eliminan por evaporación y el residuo se purifica por CLAP preparativa. Rendimiento: 31.4 mg (24 %) . 1H RMN (CD3OD) : 5.56-5.63 (m, 1H) , 4.03-4.12 (m, 1H) , 3.79-3.87 (m, 1H) , 5.06 (s amplio, 4H) .

J 1- (1, 2 -Dihidroxietil) -3 , 5-di ..idroxiacetil-amino) -2,4,6- 1riyodobenceno El 1- (1, 2 -dihidroxietil) -3 , 5-diamino-2, , 6 -triyodobenceno se acila con cloruro de acetoxiacetilo utilizando para tal ejemplo un procedimiento como se describió en el Ejemplo 4d. El producto sin purificar es luego hidrolizado en forma análoga al Ejemplo 4e para dar el producto final. La purificación del producto sin purificar se lleva a cabo utilizando CLAP preparativa. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Los compuestos de la fórmula I (caracterizados porque n es 0 ó 1, y donde n es 1 cada porción CgR5 puede ser el mismo o diferente; cada grupo R es un átomo de hidrógeno, un átomo de yodo o una porción hidrofílica M o -j_, dos o tres grupos R no adyacentes en cada porción CgR? siendo yodo y por lo menos un grupo R en cada porción CgR5 siendo las porciones M o M-j^; X significa un enlace o un grupo que proporciona un enlace de la cadena de 1 a 7 átomos de dos porciones de CgR5 o, donde n es 0, X significa un grupo R; cada M es independientemente una porción hidrofílica no iónica; y cada M-^ representa independientemente un grupo alquilo de c?_4 sustituido por al menos uno grupo hidroxilo y unido opcionalmente al anillo fenilo por medio de un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido, por lo menos un grupo R siendo una porción M1 ; con la condición de que donde n sea cero, cualquiera de por lo menos un grupo diferente de un grupo hidroximetilo o 1,2-dihidroxietilo M-¡_ está presente o entonces si un grupo hidroximetilo "o 1 , 2-dihidroxietilo M^ está presente por lo menos un alquilo hidroxilado unido al nitrógeno, el grupo M que contiene la porción también está presente) y sus isómeros .
2. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es 1.
3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque por lo menos un grupo R en cada porción CgR5 es una porción M1.
4. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque X es un grupo asimétrico .
5. 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque los dos grupos CgR5 son diferentes.
6. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es cero y el anillo fenilo es sustituido asimétricamente.
7. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque un grupo CgRc es de la fórmula en donde cada M2 independientemente es un grupo M o M1.
8. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque un grupo CgR5 es de la fórmula en donde cada M2 independientemente es un grupo M o M1.
9. 9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque cada grupo CgRc es de la fórmula en donde cada M2 independientemente es un grupo M o M1
10. 10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos M son grupo alquilo de c?-io ^e cadena lineal o de cadena ramificada con uno o más porciones CH2 o CH, reemplazadas por átomos de oxígeno o nitrógeno o sustituidas por uno o más grupos seleccionados de oxo, hidroxi, amino, derivado carboxilo y azufre sustituido con oxo y átomos de fósforo.
11. 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos M son grupos seleccionados de -CONH-CH2CH2OH -CONH-CH2CHOHCH2OH -CCNH-CH(CK2OH) 2 - CN(CH2CH2CH) -CCNH2 -CONHCH3 -OCOCH3 -N(COCH3)H -N(COCH3) alquilo de C-L_3 -N (COCH3) -mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1_4 -N (COCH2OH) -mono- bis o tris-hidroxialquilo de C1_4 -N(COCH2OH)2 -CON(CH2CHOHCH2OH) (CH2CH2OH) -CONH-C(CH2OH) 3 y -CONH-CH(CH2OH) (CHOHCH2OH) .
12. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos M1 son seleccionados de los grupos alquilo de C1-4 sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos hidroxi y opcionalmente conectados al anillo fenilo por medio de un grupo CO, SO o S02.
13. 13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos M-j_ se seleccionan de hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2 , 3-bishidroxi-propilo, 1, 3 -bishidroxiprop-2-ilo, 2 , 3 , 4-trihidroxibutilo, l,2,4-trihidroxibut-2-ilo, COCH2OH y S02CH2OH.
14. 14. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es 1 y X es un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo NR1, CO, S02 , CR^1, COCO, CONR1, C0CR21, SOCR^, SOJNR1, CR21CR21, CR21NR1, CR12O, NRÍCONR1, OCONR1, CONR1CO, CONR1CR12, OCOO, CR12OCR12, OCR12CO, CR12CONR1, CR12CR12CR12, COCR1R1CO, CR12NR1CR12, CR12S02NR1, CR12OCO o NR1S02NR1; donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo de C-¡__g o alcoxi sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi, oxa u oxo y donde está unido al átomo de carbono, R1 también puede ser un grupo hidroxilo.
15. 15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es 1 y X es -NRÍCOCONR1-, -NR1COCR12CONR1-, -NR1CR12CR1OHCR12NR1-, -CONR1CR12CONR1- o -N(C0R1)CR12CR10HN(C0R1) -, donde R1 es como se definió en la reivindicación 14.
16. 16. Una composición de diagnóstico, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquier reivindicación precedente junto con por lo menos un portador o excipiente fisiológicamente tolerable.