MXPA97000483A - Procedimiento para la resolucion optica de mezclas racematicas de tramadol - Google Patents

Abstract

La presente invenciòn se refiere:se presenta un procedimiento para la disolución racematica de tramadol.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA DISOCIACIÓN RACEMATICA DE TRAMADQL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hidroxicloruro de tramadol- (1RS, 2RS)-2-Dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclohexanol hidrocloruro adquiere entre los analgésicos de defecto central una posición especial puesto que este agente activo provoca una fuerte disminución al dolor sin los efectos secundarios conocidos de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther 267. 331 (1993)). Tramadol es un racemato y consiste de cantidades iguales de enantiomero ( + )- y (-)-. Se conoce que los enantiomeros de tramadol poseen un perfil farmacológico interesante desviado del tramadol. El enantiomero ( + ) se caracteriza por un efecto analgésico de los tipos de los opioides que en comparación del tramadol está claramente aumentado, en tanto que los enantiomeros (-) se ha observado un amortiguamiento claro de la reabsorción de las noradrenalina. La fabricación de los enantiomeros de tramadol utilizando el reactante de disociación de diacemato, ácido dimenzoil, dibenzoil tartárico se describe en Arzneim.

Forsch./Drug Res 28 (I). 114 ( 1978 Desventajosamente en este procedimiento es la aplicación del reactante auxiliar quiral muy caro ácido dibenzoil tartárico. Este compuesto solamente con grandes dificultades se renueva en la disociación del diacemato, puesto que durante la elaboración alcalina de las sales diastereoméricas los grupos dibenzoilo se dispersan parcialmen e. Por lo tanto, para el aislamiento de los anciomeros de tramadol necesitan las antípodas ópticas del ácido dibenzoil tartárico: que para obtener el enantiomero (+) de tramadol se debe precipitar con ácido (-)-O, 0,-Dibenzoil-L- tartárico, para obtener los enantiomeros (-) de tramadol se debe precipitar con ácido (+)-0, 0'-Dibenzoil-D-. El objetivo básico de la presente invención consiste por lo tanto en el desarrollo de un procedimiento para la disociación del diacematol de tramadol, con lo cual pueda obtenerse los enantiomeros de tramadol evitando las desventajas conocidas ligadas a la utilización de ácido dibenzoil tartárico con un rendimiento constantemente elevado y elevadas unidades enancioméricas. Sorprendentemente se ha encontrado que con la aplicación del ácido L-(+)- tartárico de buen precio se cumplen las elevadas exigencias determinadas para el procedimiento ha desarrollarse. Correspondientemente es objeto de la invención un procedimiento para la disociación de diacematol de tramadol que está caracterizado porque una sal de tramadol racemica se transforma en la base, separándose con precipitación el enanciomero positivo del tramadol con ácido -(+) tartárico, y de la licor madre de la precipitación del ácido tartárico, se aisla el enantiomero positivo de tramadol al ponerse en libertad la base de tramadol y a continuación la tranformación en una sala aislada diferente del tartrato. Para el procedimiento de acuerdo con la invención es apropiado como educto hidrocloruro de tramadol racemico. Ese se tranforma en una solución acuosa con adición de hidróxidos alcalinos preferentemente hidróxido de sodio y extracción con un solvente orgánico por ejemplo diclorometano y/o éter dietilo en tramadol racemico. A continuación la base obtenida se trata con ácido -L-(+) tartárico preferentemente en precensia de un disolvente orgánico prefiriéndose especialmente en precensia de un alcohol alifático con de 1 a 5 átomos de carbono. El tartrato que se forma del enantiomero (-) del tramadol se separa particularmente por cristalización del tartrato formado del enantiomero de tramadol positivo y a continuación, en caso que se desee poniendo en libertad la base de tramadol bajo las condiciones mencionadas y transformado en una sal diferente del tartrato, preferentemente en hidrocloruro aisl ndolo. El enantiomero de tramadol se aisla en forma de sal de tartrato al ponerse en libertad la base tramadol bajo las condiciones mencionadas y transformación posterior en una sal que no sea tartrato especialmente en el hidrocarburo de tramadol. La transformación de la base tramadol en el hidrocarburo se puede llevar a cabo con ácido cloridico concentrado o ácido cloridico en forma de gas en un disolvente orgánico, por ejemplo acetona, dioxano, éter dietilo, y éter diisopropilo o con trimetil clorosilano-agua en un solvente por ejemplo 2-butanon. El procedimiento de acuerdo con la invención se puede realizar a buen costo y bajo condiciones ecológicas. En comparación a la disociación del diacemato con ácido dimenzoil tartárico se caracterizada la invención porque únicamente una forma enantiomérica de ácido tartárico propiamente el ácido L-(+) tartárico de buen costo se necesita para la disociación. Con ácido L-( + ) tartárico se puede obtener los enantomeros en referencia al recamato utilizado con un rendimiento superior al 85% con una pureza enantiomero mayor del 98%. Además de esto posee el ácido L-(+) tartatico en comparación al ácido dibenzoil tartárico un peso de fórmula menor por el factor 2.4, con la consecuencia que los productos de desechos precipitados se reduce considerablemente. Además el licor madre después de ponerse en libertad la base de tramadol, se regresa al proceso de disociación del racemato.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 ( - )- ( lS, 2S )-2-dimerilaminometil-l- ( 3-metoxi-feniD -ciclohexanol , hidrocloruro ( -1 ) . i Paso 1: puesta en libertad de la base racemica. 3 kg (10 mol) (lRS,2RS)-2-Dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil) ciclohexanol , hidrocarburo (1) se suspenden en 400 mi de agua y se juntan con 1.6 kg de hielo desmenuzado, con agitación se gotean 1,300 mi de una lejía de sodio al 36-38% (técnica). A continuación se extrae con 7,00 mi de diclorometano y después de la separación de la fase se extrae con 2,00 mi de clorometano. Las fases or'ganicas unidas se secan sobre sulfato de sodio. Después del retiro por destilación del solvente se obtiene 2,600 g (99% de la teoría! de (lRS,2RS)-2- Dimetilaminometil-1- ( 3-metoxi-fenil ) -ciclohexano como jarabe. Paso 2 : Precipitación con L-(+)- tartárico. 2630 g (10 mol) de la base desde la primera etapa se disolvieron en 2400 mi etanol v se mezclaron con una solución consistente de 1500 g (10 mol) de ácido L-(+) tartárico y 11.200 mi de etanol. Para la cristalización se agitó durante 2 hrs a la temperatura ambiente y se dejo reposar 24 horas a 4o. Los cristales precipitados se succionaron y se lavaron con 6400 mi de etanol de 4°. Después de secar el cristalizado a la temperatura ambiente en el vacio 60 m bar fueron obtenidos 2050 g ( 49% en referencia a la cantidad conjunta en la base racemica utilizada ) (1S,2S)- 2- dimetilaminometil-l-( 3-metoxi-fenil)-ciclohexano-L-(-t-)- tartrato con un punto de fusión de 173-175° ( valor de giro (a)*Dt = 12.2° (c = 1.01; metano1 ) . Paso 3: Puesta en libertad de la base desde la sal de ácido L-(+ )-tartárico . 2050 g (4.95 mol) ( lS,2S")-2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil )-ciclohexano-L-(+ )-tartrato desde la etapa 2 se disuleve en 4,000 mi de agua y se mezclan con 900 g de hielo desmenuzado bajo agitación se gotean 1,000 mi de un licor de sosa al 36-38% (técnico). A continación se extrae con 2.500 mi de diclorometano y después de la separación de las fases se extrae con otros 500 mi de diclorometano. Las fases orgánicas unidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de retirar destilativamente el solvente se obtuvieron 1,230 g (90% de la teoría) (1S,2S)-dimetilaminometilo-1- ( 3-metoxi-fenil )-ciclohexanol como jarabe . Paso 4.- Transformación de (1S-2S) -2-dimetilamino-metil- l-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanol en hidrocloruro (-1). 1280 g (4.86 mol)de la base obtenida en el paso 3 se disuelven en 16 1 de 2-butanon y se mezclan con agitación con 88 mi (4.9 mol ) de agua así como 621 mi (532 g); 4.9 mol trimetilclorosilano. Para la cristalización se agita 3 horas a la temperatura ambiente y se deja reposar 24 horas a 4° . El material sólido precipitado se succiona, se lava con 500 mi 2-butanon de 4° y hasta 90° en el vacio 60 m bar hasta una constancia de peso, se seca. Se obtiene 1,300 g (95% de la teoría en referencia a la base utilizada de la etapa 3 y 92° en referencia a la fracción enantimética del racemato utilizado de la etapa 1) hidrocloruro (-1) como cristales incoloros. Punto de fusión: 172-173°C. Valor de giro: (a) RDT= -29.6° (C= 1,000: Metanol). EJEMPLO 2 (+)-(lR,2R!-2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil )-ciclohexanol , Hidocloruro (+1).

OH Paso 1.- Puesta en libertad de la base desde la licor madre de la precipitación del ácido L-(+) tartárico. El licor madre etalonico asi como la base de lavado desde la precipitación del ácido L-( + ) tartárico (ejemplo 1, 2 paso) se unen después de un retiro destilativo del disolvente se disuelve el residuo (2.80 g) en 2,500 mi de agua y se mezcla con 900 g de hielo desmenuzado. Con agitación se gotea 1000 mi de un licor de soda al 36-38% (técnico). A continuación se extrae primero con 2700 mi de diclorometano y después de la separación de las fases con otros 600 mi diclorometano. Las fases orgánicas unidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de un retiro destilativo del disolvente se obtuvieron 1300 g ( 99% de la teoría) (IR, 2R)-2-dimetilamino-metil-l-(3-metoxi-fenil ) ciclohexanol como jarabe. Paso 2.- Transformación de (13-23) -2-dimetilamino-metil- l-( 3-metoxi-fenil )-ciclohexanol en hidrocloruro (-1). 1340 g (5.09 moDde la abase obtenida en el paso se disuelven el 17.5 mi de butanon y con agitación se mezclan con 105 mi (5.8 mol) de agua asi como 670 mi (573 g;5.3 mol) trimetil clorosilano. Para la cristalización se agita durante 3 horas a la temperat\?ra ambiente y se deja reposar 24 horas a esa temperatura. El sólido precipitado fué succionado, lavado con 5,000 mi de butanon y se seca a 90° al vacio (60 m bar) hasta la constancia de peso. Se obtuvieron 1,350 g (88% de la teoría en referencia a la base utilizada de la etapa y 89% de referencia a la fracción enantiomérica del racemato utilizado en el ejemplo, paso 1) de hidrocroruro (+1) como cristales incoloros . Punto de fusión: 171-172°C Valor de giro: (a)RtJt = +29.6° (c = 1,000; Metaanol).

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la descomposición racematica de tramadol caracterizado porque una sal de tramadol racemica se tranforma en la base se separa con ácido L-(+) tartárico el enantiomero de tramadol negativo por precipitación y desde el licor madre de la precipitación del ácido tartárico se aisla el enantiomero de tramadol positivo poniendo en libertad la base y se transforma a continuación en una sal diferente del tartrato.
2. 2.- Procedimiento de acuerdo con la revindicación 1, caracterizado porque se utiliza hidrocloruro de tramadol racemico .
3. 3.- Procedimiento de acuerdo con una o ambas reivindicaciones 1,2 , caracterizado porque se utiliza ácido L- ( + ) tartárico en presencia de un solvente orgánico preferentemente en precensia de un licor alifatico con 1 a 5 átomos de carbono.
4. 4.- Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3. caracterizado porque el enantiomero (-) tramadol se separa por cristalización.
5. 5.- Procedimiento con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el enantimero tramadol (-) y el ( -t- se aisla como hidrocloruro. R E S U M E N Se presenta un procedimiento para la disociación racematica de tramadol.