MXPA96005090A - Proceso para la preparacion de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:describe un proceso, y variaciones del mismo, para la preparación de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno de fórmula (I), en donde R1, R2, R3 pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo inferior.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 5 , 6-DIHIDROXI-2-AMINO-1 , 2,3, 4-TETRAHIDRONAFTALENO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso para la preparación de derivados de 5 , 6-dihidroxi-2-amino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaft'aleno ( o arainotetralina ) ( 5,6-ADTN ) de fórmula ( I) : en la cual R, , R~ y R » Que son los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo inferior de cadena recta o ramificada . ANTECEDENTE TÉCNICO Las aminotetralinas son compuestos que tienen una actividad simpatomimética notable. Gracias a sus propiedades, pueden ser usadas en diferentes campos terapéuticos, como medicamentos activos en los niveles bronquial, cardiovascular, renal y del sistema nervioso central . Un número de métodos para la preparación de 5,6-ADTN está descrito en la literatura o en patentes, iniciando des- REF: 23341 l de finales de los años sesentas. Algunas síntesis requieren la preparación de 5,6-dime- toxi-1 -tetralona , la cual se transforma luego en 5,6-ADTN por medio de diversos procedimientos: por el rearreglo de 5 Neber de la O-tosil oxima de la 5 » 6-dimetoxi-l-tetralona ( W. K. Sprenger et al., J. Med. Chera., 12, 487, 1969, modificada por J. C. Kim et al., J. Kor. Chem. Soc., 21(3), 187, 1977 ), por la alfa-bromación y subsecuente substitución del bromo ( J. C. Kim et al., J. Kor. Chem. Soc., 20, 91, 1976; ¿0 Y. Oka et al., Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632, 1977 ), por • alfa-nitrosación y subsecuente reducción ( Y. Oka et al., Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632, 1977 ). Algunas síntesis requieren la preparación de 5,6-dime- toxi-2-tetralona , la cual se transforma luego en el 2-amino derivado correspondiente por aminación reductiva ( J. D. McDermed et al., J. Med. Chem., 18(4), 362, 1975; J. G. Can- non et al., J. Med. Chem., 20(9), 1111, 1977; Patente de E.U. A. No. 646300, 1976 ( Iowa Univ. ), o por la transformación en la 0-metiloxima correspondiente y subsecuente reduc- 20 ción ( J. G. Cannon et al., J. Med. Chem., 17(5), 565, 1974 ) Algunas síntesis están basadas en la preparación del ácido 5-hidroxi-6-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-naftoico , y la subsecuente transformación en 5,6-ADTN por el rearreglo de Curtius ( K. Mitsuhashi et al., Chem. Pharm. Bull., 20(6), 1321, 1972 ).

La única síntesis enantioespecífica del 5,6-ADTN está basada en el uso del 2 , 2-diraetil~3-metoxicarboniloxazolidin-4-aldehido ( A. D. Baxter et al., Tetrahedron Letters, 33(17), 2331, 1992 ). Todos estos métodos sufren de severas restricciones pa-ra su uso industrial. Recientemente, se ha reivindicado un método para la preparación de 2-amino-5 , 6-dimetoxitetralina , aplicable indus-trialmente, en EP-A-0 534 536, presentada el 17 de Septiembre de 1991, en el nombre de Zambón. De acuerdo a la última referencia, la 5 , 6-diraetoxi-2-aminotetralina se obtiene a través del intermediario clave, es decir, la 1-tetralona correspondiente, ampliamente descrita ya en la literatura citada arriba. La tetralona se obtiene iniciando por la condensación del 2 , 3-dimetoxibenzaldehido con ácido pirúvico ( etapa A ) , la transformación del grupo ceto en un grupo amino, y la reducción del amino ácido insaturado ( etapa B ) , y la ciclización intramolecular para dar la 5 , 6-dimetoxi-2-amino(protegido) -1-tetralona deseada. La reacción de condensación (A) ya ha sido descrita por Hudson et al., J. Chem. Soc., 715-722 (1941); y por Pavel et al., Acta Univ. Palacki Olomuc. Fac . Rerum. Natur . , 401-404 (1971). Sobre la materia, EP 0 534 536 subraya que tal reacción se llevóa a cabo en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio ( Hudson ) o carbonato de potasio ( Pavel ), con rendimientos muy bajos ( 40 y 6 % respectivamente ), y por lo tanto no demostró interés industrial. En EP 0 534 536 citada arriba, el problema del bajo rendimiento se supera llevando a cabo la condensación en pre-sencia de una «base orgánica, tal como trietilamina, piperidina, piperazina y morfolina. El producto de condensación se obtiene en rendimientos de hasta cerca de 80 %. La condensación descrita en la misma requiere condiciones de reacción particulares, tales como un disolvente orgánico anhidro ( se cita la dimetilforraamida ), una atmósfera inerte, temperaturas bajas durante la fase de adición de los reactivos. La recuperación del producto requiere un procedimiento de extracción para eliminar el disolvente orgánico. Desde el punto de vista industrial, la condensación descrita arriba tiene costos adicionales en términos de reactivos, disolventes anhidros y requerimientos de planta. Ahora, se ha encontrado que la reacción de condensación del 2 , 3-dialcoxibenzaldehido y el ácido pirúvico permite ob-tener ácido 4-( 2 , 3-dialcoxifenil )-2-cetobutenoico en altos rendimientos, cuando se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, en un disolvente acuoso/alcohólico. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende: a) la condensación de 2 , 3-dialcox ibenzaldehido con ácido pirúvico en un sistema acuoso/alcohólico, y en presencia de una base inorgánica, para obtener ácido 2-ceto-4-( 2 , 3- dialcoxifenil)-butenoico; b) la transformación del grupo ceto del ácido en un grupo amino o alquilamino, con reducción simultánea del doble enlace, para dar respectivamente ácidos 2-amino o 2- alquilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butíricos; c) la transformación del ácido 2-amino o 2-alquilamino-4- ( 2 , 3-dialcoxifenil ) butírico en 4-(2-( 2 , 3-dialcoxifenil )- etil)-N-alquil-2,5-oxazolidinadiona; d) la ciclización del N-carboxianhidrido por la acilación intramolecular de Friedel-Craf ts en presencia de un ácido de Lewis, para dar directamente la 5 , 6-dialcoxi-2- alquilamino-1-tetralona no protegida; e) la reducción catalítica de la cetona, para dar 5,6-dial- coxi-2-alquilaminotetralina y, si se desea, f) la O-desalquilación de la 5 , 6 -dialcoxi-2-alquilaminote- tralina, para dar 5 , 6-dihidroxi-2-alquilaminotetralina . El proceso puede ser acortado usando un ácido halohí-drico o un ácido de Lewis bajo condiciones adecuadas, para obtener directamente la 5 , 6-dihidroxi-2-alquilamino-l-tetra-lona no protegida del N-carboxianhidrido. En otro aspecto, el proceso de la presente invención comprende las etapas a) y b) descritas arriba, y luego: c) la ciclización del ácido 2-alquilamino-4-( 2 , 3-dialcoxi- fenil ) butírico con desalquilación simultánea sobre el oxígeno, para dar la 2-alquilamino-5 , 6-dihidroxi-l-tetra- lona directamente en una sola etapa; d) la reducción catalítica de la cetona, para dar el clorhidrato de la 5 , 6-dihidroxi-2-alquilaminotetralina . El compuesto final por lo general se obtiene en forma de una sal, pero el proceso de acuerdo a la presente invención también proporciona la transformación del derivado en la base libre, o la conversión de la misma en otra sal de adición acida . Los ejemplos de grupo alquilo inferior son los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R, es metilo y R~ y R3 son H.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo a una primera modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo al siguiente Esquema 1 : Esquema 1 NHF, En lo siguiente, se describen en detalle las etapas indi iduales : la etapa - La reacción de condensación del 2 , 3-dimetoxi-benzaldehido con ácido pirúvico ya es conocida de la litera-tura, como se mencionó arriba. De acuer'do a la presente invención, la reacción puede llevarse a cabo en rendimientos del 80 %, operando en un medio acuoso/alcohólico, preferiblemente agua/etanol, y usando una base inorgánica, preferiblemente hidróxido de potasio comercial . Otras bases inorgánicas que pueden ser empleadas de acuerdo a la presente invención son, por ejemplo, hidróxido de sodio . 2a etapa - Consiste en la transformación de la cetona en un grupo alquilamino por aminación reductiva. La transformación se lleva a cabo en una sola etapa con procedimientos convencionales, usando una alquilamina adecuada, por ejemplo metilamina acuosa, y un sistema reductor adecuado, por ejemplo por hidrogenación catalítica ( catalizador de Pd ) en me-tanol. La reacción toma lugar con la reducción simultánea del doble enlace, en una sola etapa, en rendimientos de cerca de 60 % . La reacción se lleva a cabo usando metilamina u otras alquilaminas , permitiendo así obtener directamente derivados de 2-aminotetralina ya substituidos sobre el grupo amino con grupos alquilo, los cuales a su vez están opcionalmente subs-tituidos. El medio es una solución alcohólica o hidroalcohóli-ca , bajo condiciones moderadas y de bajo costo. El amino ácido puede ser obtenido de ambas maneras, en forma del clorhidrato y del amino ácido neutro ( ion anfóte-ro ). El método puede ser llevado a cabo usando amoníaco en vez de alquilamina, para obtener también derivados de 2-amino-tetralina no substituidos sobre el amino. 3a etapa - La transformación del amino ácido en el N-carboxianhidrido cíclico correspondiente toma lugar en una • sola etapa usando fosgeno, de acuerdo a métodos convencionales ( comparar A. R. Katritzky, C. . Rees; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, parte 4B, página 231, 1984, Pergamon Press; J. P. Greenstein, M. Winitz; Chemistry of the Amino Acids, Vol. 2, páginas 867-868, 1961, y referencias citadas ). Para propósitos prácticos, se prefiere subdividir la reacción en dos etapas: transformación del grupo araino del ácido 2-alquilamino-4- ( 2 , 3-dialcoxifenil)butírico en carbamato, usando un clo- roformiato adecuado, por ejemplo cloroformiato de bencilo o cloroformiato de etilo, en un rendimiento cuantitativo; ciclización del ácido 4-( 2 , 3-dialcoxifenil )-2-(N-alquil- N-alquiloxicarbonilamino) butírico al N-carboxianhidrido cíclico, con eliminación simultánea de haluro de alquilo, por ejemplo por medio de cloruro de tionilo, en ausencia o en presencia de un disolvente orgánico. Los rendimientos son casi cuantitativos. El producto resultante es sólido, estable y fácil de manejar sin atenciones operativas específicas. Que nosotros sepamos, el uso de este anhídrido particular en la preparación de compuestos con una estructura de aminotetralina nunca ha sido descrito en la literatura. Este método permite obtener directamente la 2-alquil-amino-5 , 6-dialcoxi-l-tetralona en la etapa subsecuente, evi-tando el procedimiento de protección/desprotección del grupo amino, que de lo contrario se requiere en EPO 0 534 536. 4a etapa - Esta etapa consiste en un acilación intramolecular de Friedel-Crafts de la 4-( 2-(2 , 3-dialcoxifenil )etil )-N-alquil-2 , 5-oxazolidinadiona , para dar la 5 , 6-dialcoxi-2-alquilamino-1-tetralona , llevada a cabo con procedimientos convencionales, usando por ejemplo tricloruro de aluminio u otros ácidos de Lewis adecuados ( tales como B3r~, BC1„, SnCl , , TiCl, ) en un disolvente aprótico anhidro, preferiblemente clorado. 5a etapa - La reducción de la 5 , 6-dialcoxi-2-alquilami-no-1-tetralona a tetralina se lleva a cabo en un medio acuoso o hidroalcohólico , ácido por medio de ácido clorhídrico, usando Pd sobre carbón como catalizador. Los rendimientos son casi cuantitativos. 6a etapa - La posible reacción de O-desalquilación de - Il ¬ la 5 , 6-dialcoxi-2-alquilaminotetralina , para dar la 5,6-dihi-droxi-2-alquilaminotetralina se lleva a cabo con procedimientos convencionales, por ejemplo usando un ácido halohídrico concentrado adecuado ( tal como HBr acuoso ) , o un ácido de Lewis adecuado en un disolvente apolar aprótico ( por ejemplo tricloruro de 'aluminio en tolueno anhidro ) , en rendimientos casi cuantitativos. En una segunda modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo al siguiente Esquema 2: Esquema 2 Las etapas individuales están descritas en detalle en lo siguiente: Proceso 2 la etapa y 2a etapa - Se llevan a cabo de acuerdo al procedimiento descrito para las etapas 1 y 2 del Proceso 1. 3a etapa' - Esta etapa consiste en la ciclización por acilación intramolecular del amino ácido, con desprotección simultánea de los hidroxilos del catecol. La reacción toma lugar usando un ácido halohídrico concentrado acuoso adecuado, por ejemplo ácido bromhídrico al 48 % bajo reflujo, ácido clorhídrico al 37 % a una temperatura desde 100 a 140° C bajo presión, o ácido iodhídrico al 57 % . La reacción también puede llevarse a cabo usando un ácido de Lewis adecuado en un disolvente aprótico ( por ejemplo BBr„ en cloruro de metileno ). Esta etapa es particularmente importante. De hecho, que la Solicitante sepa, ningún método descrito en la literatura realiza en una sola etapa la ciclización intramolecular con la desprotección simultánea de los hidroxilos, evitando las etapas de protección y desprotección del grupo amino o alquilamino. De hecho, los métodos descritos usualmente involucran a) la protección del grupo amino y la ciclización de acuerdo a Friedel-Craf s o en una sola etapa, con anhídrido trifluoroacético en ácido trifluoroacético ( ver EP 0 534 536 ) o en mas etapas ( ver la literatura citada en EPO 0 534 536 y en A. D. Baxter et al., Tetrahedron Letters, 33(17), 2331, 1992 ); b) la desprotección del grupo amino; c) la desprotección de los hidroxilos, por lo general por tratamiento con ácido bromhídrico; d) la posible N-alquilación de la 2-amino-tetralina . Por otro»* lado, el método presente es particularmente interesante industrialmente , debido a los altos rendimientos ( cerca de 90 % ) y los bajos costos de los reactivos. Cuando se usa un ácido diferente del clorhídrico, el producto se transforma en el clorhidrato simplemente por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado, para obtener la salificación deseada cuantitativamente. El proceso también puede ser usado iniciando de un amino ácido en la forma ópticamente activa, para obtener el enantiómero correspondiente de la 2-(alquil )amino-5 , 6-dihidroxi-l-tetralona . 4a etapa - Esta etapa consiste en la reducción de la 2-alquilamino-5 , 6-dihidroxi-l-tetralona , para dar la 2-alquil-amino-5 , 6-dihidroxitetralina por hidrogenación catalítica. La reacción se lleva a cabo en un medio acuoso o hidroalcohó-lico, ácido por medio de ácido clorhídrico, usando Pd sobre carbón como el catalizador. Los rendimientos son casi cuantitati os . De acuerdo al proceso de la presente invención, que incluye la modificación de la misma descrita arriba, se obtie-nen directamente derivados de 5 , 6-dihidroxi-2-aminotetralina substituidos en el amino con un grupo alquilo, y el grupo a su vez puede opcionalmente estar substituido. En una primera modalidad, el proceso proporciona el uso del N-carboxi-anhidrido , que tiene la dobre función de proteger al amino y de activar el carboxilo, y del cual se obtiene la 5 , 6-dimetoxi- o 5 , 6-dihidroxi-2-metilamino-l-tetralona por ciclización subsecuente, evitando la etapa de la desprotección de la amina. La segunda modalidad del proceso de la presente inven.-ción es aún más ventajoso, puesto que permite obtener la 5 , 6-dihidroxi-2-alquilaminotetralina iniciando del ácido 2-alquilamino-4-( 2 , 3-dialcoxifenil ) butírico en solamente dos etapas, de las cuales una es la ciclización y desalquilación simultánea del grupo catecol, y la otra es la reducción. Que nosotros sepamos, éste es el método más simple y más directo para obtener la 5 , 6-dihidroxi-2-(alquil )aminote-tralina, y en particular la 5 , 6-dihidroxi-2-metilaminotetra-lina . De acuerdo a una tercera modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo al siguiente Esquema 3: Eso nema 3 En el cual Rj es metilo Tal proceso comprende: a) la condensación del ácido 4-( 2 , 3-dialcoxifenil )-2-ceto- butenoico con un carbamato de alquilo inferior, para dar la 5-(2,3-dialcoxifenil)-3-a coxicarbonilamino-2,5-dihi- drofuran-2-ona ; b) la reducsión del producto de condensación, para dar el ácido 4-(2,3-dialcoxifenil)-2-alcoxicarbonilaminobutírico; c) la ciclización intramolecular, para dar la 5 , 6-dialcoxi-2- alcoxicarbonilamino-1-tetral na; d) la reducción del grupo ceto, para dar la 5 , 6-dialcoxi-2- alcoxicarbonilaminotetralina; e) la reducción del carbamato, para dar la 5 , 6-dialcoxi-2- metilarainotetralina. Las etapas individuales están descritas en detalle en lo siguiente: la etapa - La etapa consiste en la condensación del ácido 4-( 2 , 3-díalcoxifenil )-2-oxo-3-butenoico con un carbamato de alquilo adecuado, por ejemplo carbamato de metilo, llevada a cabo en un disolvente orgánico anhidro, en presen-cia de un catalizador, por ejemplo ácido p-toluensulfónico , introduciendo así el grupo amino substituido en una sola etapa. La reacción toma lugar en rendimientos casi cuaptitati-vos 2a etapa - La etapa consiste en la hidrogenación catalítica de la 3-alquiloxicarbonilamino-5-( 2 , 3-dialcoxifenil )-2 , 5-dihidrofuran-2-ona , usando como catalizador por ejemplo paladio sobre carbón en un medio alcohólico, obteniendo así el ácido 2-alquiloxicarbonilamino-4-( 2 , 3-dialcoxifenil)bu-tírico. La reacción toma lugar en rendimientos casi cuanti-tativos . Una ventaja adicional puede derivarse de que la reacción de reducción del deshidroamino ácido 3-alquiloxicarbo-nilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona puede ser llevada a cabo bajo condiciones de enantioselectividad , para obtener el ácido 2-alquiloxicarbonilamino-4-( 2 , 3-dial-coxifenil ) butírico en una forma ópticamente activa. Por ejemplo, por hidrogenación asimétrica, particularmente usando complejos de metales de transición adecuados con ligandos ópticamente activos como catalizador, como se describe por R. M. Williams en Synthesis of Optically Active alfa-Amino Acids, páginas 230-256, Pergamon Press, y las referencias citadas. 3a etapa - La etapa consiste en la ciclización del ácido 2-alquiloxicarbonilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butíri-co, para dar la 2-alquiloxicarbonilamino-5 , 6-dialcoxi-l-tetralona. La reacción de acilación intramolecular se lleva a cabo con procedimientos convencionales, por ejemplo usando ácido polifosfórico sin disolvente, calentando, todavía como un ejemplo, PC,,- y tetracloruro de estaño, u otros cataliza-dores de Friedel-Crafts en un disolvente adecuado, por ejem-pío cloruro de metileno, a temperatura ambiente ( este segundo procedimiento se prefiere en caso de ciclización de un producto ópticamente activo, para obtener el enantiómero correspondiente de tetralona ). Esta etapa también toma lugar en rendimientos casi cuantitativos. 4a etapa - La reducción se lleva a cabo con procedimientos convencionales, también sobre el compuesto ópticamente activo, por ejemplo por hidrogenación catalítica ( ver también los métodos de arriba ) . Los rendimientos son casi cuantitativos . 5a etapa - Consiste en la reducción del grupo carbamato de alquilo, en particular del grupo metoxicarbonilamino , a grupo metilamino, usando un agente reductor adecuado, en particular hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado ( por ejemplo tetrahidrofurano ), en cantidades estequiométri-cas. Este proceso produce buenos rendimientos ( 60-70 % ), y también puede ser aplicado al compuesto ópticamente activo, para obtener el enantiómero correspondiente de la 5,6-dial-coxi-2-alquilaminotetralina. 6a etapa - Consiste en la desprotección del grupo cate-col con procedimientos convencionales ( y enantioespecífieos ), por ejemplo con ácido bromhídrico concentrado y calentamiento, para obtener la 5 , 6-dihidroxi-2-metilaminotetralina en rendimientos casi cuantitativos.

El procedimiento es menos manejable y mas prolongado que los precedentes, pero da rendimientos totales muy altos, y también puede ser aplicado para obtener compuestos ópticamente activos . Un cuarto procedimiento se lleva a cabo en cuatro eta-pas, iniciando» del ácido 4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) -2-oxo-3-bute-noico, y es aplicable para obtener la 5 , 6-dihidroxi-2-amino-tetralina. Este cuarto proceso se subdividió en dos rutas paralelas ( A y B ), las cuales son casi equivalentes. De acuerdo a la ruta A, los compuestos de fórmula (I). se preparan de acuerdo al siguiente Esquema 4: Esquema 4 Las etapas son las siguientes: a) la condensación del ácido 4-( 2 , 3-dialcoxifenil )-2-oxo-3- butenoico con carbamato de bencilo, para dar la 3-bencil- oxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidrofuran- 2-ona ; b) la reducción catalítica y desprotección simultánea de la 3-benciloxicarbonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-di- hidrofuran-2-ona , para dar el ácido 2-amino-4-( 2 , 3-di- alcoxifenil ) butírico ; c) la ciclización y desprotección simultánea con HBr, para dar la 5 , 6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona ; d) la reducción de la 2-amino-5 , 6-dihidroxi-l-tetralona , para dar la 2-amino-5 , 6-dihidroxitetralina . Las etapas individuales están descritas en detalle en lo siguiente: la etapa - La etapa consiste en la condensación del ácido 4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) -2-oxo-3-butenoico con carbamato de bencilo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente or-gánico anhidro, en presencia de un catalizador, por ejemplo ácido p-toluensulfónico , introduciendo así en una sola etapa el grupo amino protegido. La reacción toma lugar en rendimientos casi cuantitativos. 2a etapa - La etapa consiste en la hidrogenación catalítica de la 3-benciloxicarbonilamino-5-( 2 , 3-dimetoxifenil )-2 , 5-dihidrofucan-2-ona , por ejemplo con paladio sobre carbón como catalizador en un medio alcohólico, obteniendo así directamente en una sola etapa el ácido 2-amino-4-( 2 , 3-dime-toxifenil ) butírico desprotegido. La reacción toma lugar en rendimientos casi cuantitativos. La reacción, como ya se discutió en el proceso de arriba, puede ser llevada a cabo bajo condiciones de enantioselectividad , para obtener el ácido 2-amino-4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) butírico en una forma ópticamente activa . 3a etapa - La etapa consiste en la ciclización, por acilación intramolecular del amino ácido, con desprotección simultánea de los hidroxilos del catecol, para dar la 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona . La reacción toma lugar, por ejemplo, usando un ácido halohídrico adecuado, por ejemplo ácido bromhídrico al 48 % con calentamiento. Los rendimientos son altos ( cerca del 80 % ) . 4a etapa - Consiste en la reducción de la 2-amino-5,6-dihidroxi-1-tetralona , para dar la 2-amino-5 , 6-dihidroxite-tralina por hidrogenación catalítica, por ejemplo usando paladio sobre carbón como catalizador, en un medio alcohólico o hidroalcohólico . Los rendimientos son casi cuantitativos. Alternativamente, de acuerdo a la ruta B, en la la etapa, el ácido 4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) -2-oxo-3-butenoico se condensa con un carbamato de alquilo, por ejemplo carbamato de metilo, bajo las mismas condiciones. La 2a etapa consiste en la hidrogenación catalítica de la 3-alquiloxicarbonilamino-5-(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihi-drofuran-2-ona , bajo las condiciones descritas para la 2a etapa del Proceso 3. La 3a etapa consiste en la ciclización por acilación intramolecular del amino ácido, con desprotección simultánea de ambos, los hidroxilos del catecol y el grupo amino, para dar la 5 , 6-dihidroxi-2-amino-l-tetr alona . La 4a etapa se lleva a cabo como se describió para el Esquema 4 de arriba. Este proceso, aunque limitado al logro de la 2-amino-5 , 6-dihidrotetralina , es particularmente interesante indus-trialmente por los altos rendimientos, las operaciones sencillas y los bajos costos de los reactivos. Debe ser evidenciado que, como es conocido en la literatura, el grupo catecol es particularmente inestable, especialmente en medio básico, requiriendo así el uso de grupos protectores, o la salificación. Esto involucra problemas difíciles de resolver, por ejemplo cuando se desean sales orgánicas del producto.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención . EJEMPLO 1 Acido 2-ceto-4-(2,3-dimetoxifenil)-3-butenoico Se colocan 300 mi de agua desionizada y 50 g de hidróxi-do de potasio'en un matraz de 3 1. La mezcla se agita hasta disolución, luego se agregan 150 mi de etanol y 100 g de 2,3-dimetoxibenzaldehido . Después de ésto, se agregan a la misma 60.0 g de ácido pirúvico ( en cerca de 30 minutos ), y la mezcla se agita por cerca de 15 minutos a una temperatura esde 35 a 40° C, luego ésta se vier e en 6500 mi de agua, y se lleva a un pH marcadamente ácido con cerca de 140 mi de HCl concentrado. La mezcla se enfría con agitación por cerca de 30 minutos, luego se filtra, se lava con agua, y se seca bajo vacío a 60° C, para obtener un sólido naranja. Rendimiento: 115 g, 81 % ( moles ), 115 % ( peso ); CCF: cloruro de metileno/metanol/ácido acético 80/20/2; Rf = 0.5; P.F. : 136-138° C. EJEMPLO 2 Clorhidrato del ácido 2-metilamino-4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) -butírico Se colocan en un hidrogenador 70.0 g de ácido 2-ceto-4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) -3-butenoico ( 0.30 moles ) disueltos en 700 mi de etanol, luego se agregan 43.0 g de una solución de ¿ metilamina 8.03 M ( 0.34 moles ) y ácido acético glacial bajo atmósfera de nitrógeno, a un pH desde 8 hasta 9, manteniendo la temperatura por debajo de 25° C. Se continúa la agitación por cerca de 15 minutos, luego se agregan 14.0 g de Pd/C al 5 % ( cerca de 50 % de humedad ), bajo presión de 2 hidrógeno ( 2.*812 kg/cm , 40 psi, temperatura ambiente ) por 6 horas. La mezcla de reacción se ajusta luego a un pH marcadamente ácido con HCl concentrado, se filtra, y la solución se evapora a sequedad. El sólido resultante se toma y se tri-?0 tura con calentamiento ( 50° C ) con 300 mi de acetona, luego se deja enfriar bajo agitación, se filtra y se seca bajo vacío a 40° C. Rendimiento: 51 g, 60 % ( moles ), 73 % ( peso ); CCF : cloruro de metileno/metanol/ácido acético 75/20/10; Rf = 0.5; Revelador: ninhidrina. P.F. = 165-166° C. EJEMPLO 3 Acido 4-(2,3-dimetoxifenil)-2-(N-metil-N-benciloxicarbonil- amino ) butírico Se colocan en un matraz de 250 mi 14.0 g de clorhidra- 20 to del ácido 2-metilamino-4-( 2 , 3-dimetoxifenil )butírico ( 0.048 moles ) y 24 mi de NaOH 4 N, la solución resultante se enfría a cerca de 0° C, luego se agregan a la misma 9.1 g de cloroformiato de bencilo ( 0.053 moles ) y 13.5 mi de NaOH 4 N, al mismo tiempo pero separadamente, para mantener el ambiente siempre ligeramente básico, enfriando a una T l menor de 20° C, y luego manteniendo una temperatura ambiente por cerca de 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con HCl etanólico, se lava con 100 mi de éter etílico ( 2 x 50 mi ) , luego se acidifica marcadamente con cerca de 30 mi de HCl 2 N, y se extrae con 150 mi de acetato de etilo ( 3 x 50 mi ). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora a sequedad ( 40° C ), para obtener un aceite amarillo claro y espeso, que se usa directamente para la etapa subsecuente. Rendimiento: 18.5 g, cerca de 100 % ( moles ), cerca de 132.% ( peso ) ; CCF: cloruro de metileno/metanol/ 90/10; Rf = 0.88. La protección del grupo amino se obtuvo también con cloroformato de etilo, con el mismo procedimiento y resultados análogos. 5 EJEMPLO 4 4-[2-(2,3-Dimetoxifenil)-etil] -N-metil-2 ,5-oxazolidinadiona Se colocan en un frasco de fondo redondo de 250 mi 18.5 g de ácido 4-( 2 , 3-dimetoxifenil )-2 -(N-metil-N-benciloxicarbo- nilamino) butírico ( 0.048 moles ) y 28.7 g de cloruro de tio-0 nilo, sometiéndolos a reflujo por 2 horas, y luego separando por destilación bajo vacío el cloruro de tionilo, hasta obtener un aceite espeso. El aceite se toma en 100 mi de hexano, se agita hasta solidificación, luego éste se decanta y tritura con 100 mi más de hexano, se filtra y se seca bajo vacío 5 a 30° C, para obtener un polvo cristalino fino. Rendimiento: 12.5 g, 93 % ( moles ) , 68 % ( peso ). EJEMPLO 5 Clorhidrato de 5 , 6-dimetoxi-2-metilamino-l-tetralona Se colocan en un matraz de fondo redondo de 3 1 , bajo atmósfera de nitrógeno, 12.5 g de cloruro de aluminio anhidro ( 0.094 moles/) en 200 ral de cloruro de metileno, enfriando a 0° C, luego se agregan en cerca de 10 minutos 12.5 g de 4-[2-(2,3-dimetoxifenil)-etil]-N-metil-2,5-o azolidinadiona disueltos en 200 mi de cloruro de metileno, manteniendo la T por debajo de 10° C. La mezcla se agita por 30 minutos a una T menor de 10° C, luego por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfría otra vez a 0° C, y se agregan a la misma 200 mi de agua, manteniendo la T por debajo de 20° C, luego la mezcla se agita a temperatura ambiente por cerca de 1 hora, y la fase orgánica se separa y se extrae con agua ( 3 x 400 mi ) . Las fases acuosas combinadas se vuelven alcalinas lentamente con 400 mi de una solución de KHC0- al 20 %, y se extraen con 3 x 400 mi de cloroformo. La fase orgánica se seca luego sobre sulfato de sodio, se filtra, se acidifica marca-damente con HCl metanólico ( 1 M ) y se evapora a sequedad, para obtener un compuesto ceroso, el cual se toma en 150 mi de acetona a 50° C, se agita por una hora bajo calentamiento y se deja reposar toda la noche, luego se filtra y se seca bajo vacío a temperatura ambiente. Rendimiento: 8.2 g, 67 % ( moles ) ; 1 CCF: cloruro de metileno/metanol , 90/10; Rf = 0.35; P.F. - 208-209° C. ejemplo 6 Clorhidrato de 5 , 6-dimetoxi-2-met ilaminotetralina 5 Se colocan en un autoclave ( con 50 % de humedad ) 14.0 g de clorhidrato de 5 , 6-dimetoxr-2-metilamino-l-tetralona 9 0.051 moles ), 400 mi de etanol absoluto, 10 mi de HCl meta- nólico 1 M y 4.0 g de Pd/C al 5 % , luego la mezcla se hidroge- 2 na ( a P de cerca de 7.231 kg/cm [ 7 atra ], T = 80° C ) con J .) agitación por 24 horas. La mezcla se filtra, se lava completamente la torta de filtración con metanol caliente, luego la solución alcohólica se evapora a sequedad. El sólido resultante se toma en 150 mi de acetona, luego el precipitado se filtra y se seca bajo vacío a 60° C. Rendimiento: 10.8 g, 82 % ( moles ) , 77 % ( peso ); P.F. - 219-220° C. EJEMPLO 7 5 , 6-Dihidroxi-2-metilaminotetralina .Hcl Se colocan en un matraz de fondo redondo de 4 bocas, con agitación, bajo una ligera corriente de nitrógeno seco, 41.4 g de A1C13 seco ( 310.4 moles ), 230 mi de tolueno y 20.0 g de 5 , 6-dimetoxi-2-metilaminotetralina .HCl ( 77.6 moles ). La temperatura se lleva a 80° C, para obtener una mezcla café que se puede agitar, se deja a 80° C por 4 horas, luego se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua de hielo ( cerca de 1000 mi en total ). La fase acuosa se separa y se evapora bajo vacío ( T de cerca de 80° C ) . El sólido blanquecino se tritura a temperatura ambiente en 750 mi de etanol absoluto, luego se seca a 60° C. Rendimiento: 16.1 g , 90 % ( moles ) , 80 % ( peso ); P.F. 280° C. EJEMPLO 8 Bromhidrato de 5 , 6-dihidroxi-2-metilamino-l-tetralona Una mezcla de 15.0 g de clorhidrato del ácido 2-metil-amino-4-( 2 , 3-dimetoxifenil ) butírico ( 52 mmoles ) y 100.0 mi de HBr acuoso al 48 % ( 900 mmoles ) se somete a reflujo, con agitación, por 3 horas, luego se enfría a 0° C, y el precipitado resultante se recupera por filtración, se lava con acetona ( 50 mi ) y se seca bajo vacío a 60° C. Rendimiento: 13.5 g; CCF: CH2C12/CH30H/CH3C00H 70/20/10 ( FeCl3/K3Fe(CN)6 ); P.F.: 240-243° C. EJEMPLO 9 Clorhidrato de 5 , 6-dihidroxi-2-metilaminotetralina Una mezcla de 10.0 g de bromhidrato de 5 , 6-dihidroxi-2-metilamino-1-tetralona , 2.0 g de Pd/C al 5 %, 90 mi de agua y 10 mi de HCl al 37 % se hidrogena en un autoclave ( Haste-lloy ) ( 20.66 kg/cm [ 20 atrm ], 80° C ) por 8-9 horas, luego se filtra y se lava con agua caliente. La solución acuosa se concentra bajo vacío, y el sólido resultante se tritura en caliente con 100 mi de ácido clorhídrico al 37 % , luego se enfría a 0° C y se filtra. El sólido resultante se recristaliza de acetona, y se seca bajo vacío a 60° C. Rendimiento : 7.4 g . EJEMPLO 10 3-Metoxicarbonilamino-5-( 2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidrofu-ran-2-ona 300 g de ácido 2-ceto-4-( 2 , 3-dimetoxifenil )-3-butenoico , 2680 mi de tolueno, 13.4 g de ácido p-toluensulfónico y 133.8 g de carbamato de metilo se colocan en un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 6 1, en un baño de aceite, la . mezcla se calienta a 105° C por 4 horas con agitación, y el agua presente se elimina azeotrópicaraente , la mezcla se filtra y la solución se evapora a sequedad bajo vacío, luego el residuo se tritura por cerca de 2 horas con 1260 mi de Et„0, se filtra, lavando con éter de petróleo ( 40-70° C ) , y se seca bajo vacío a 60° C. Se obtienen 313.00 g. ( Rendimiento 94 % ). EJEMPLO 11 Acido 2-Metoxicarbonilamino-4-(2 ,3-dimetoxifenil) butírico 150 g de 3-metoxicarbonilamino-5-( 2 , 3-dimetoxifenil ) - 2 , 5-dihidrofuran-2-ona y 1190 mi de CH-0H se colocan en un matraz de 2000 mi de un hidrogenador Parr, luego se calientan hasta la disolución completa con agitación ( T de cerca de 64° C ) ; se agregan 30 g de Pd/C al 5 Z , y se inicia la 2 hidrogenación a 2.46 kg/cm ( 35 psi ) hasta que ya no se absorbe H„ ( cerca de 60 minutos ) . La desaparición del compuesto de partida se comprueba por CCF, luego la mezcla se filtra a través de Celita, y el filtrado se evapora a sequedad, el aceite resultante se precipita con agitación agregan-do éter etílico y éter de petróleo, se continúa la agitación por cerca de 30 minutos, luego la mezcla se filtra y se seca bajo vacío a 60° C. Se obtienen 141.6 g ( Rendimiento 93 % ) . EJEMPLO 12 2-Metoxicarbonilamino-5 ,6-dimetoxi-l-tetralona En un reactor de 5000 mi se colocan 610 g de ácido po.-lifosfórico, calentando a 60° C, luego se agregan 61 g de ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico, con agitación mecánica fuerte. Después de cerca de 20 minutos de agitación la mezcla se diluye con agua ( 2000 mi ) , luego se continúa la agitación por 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtra, y el sólido se disuelve en 3000 mi de cloroformo. La solución resultante se lava con agua, a pH neutro de los lavados. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora a sequedad bajo vacío. El residuo sólido café claro se tritura por cerca de 2 horas en 300 mi de éter etílico y 50 mi de éter de petróleo, luego se filtra y se seca a 60° C bajo vacío, para obtener un sólido amarillo-café pulverulento. Rendimiento 51.2 g, 89.5 % ( moles ), 84.0 % ( pe-so ) ; CCF: Cloruro de metileno 95 - Metanol 5; Rf - 0.95.

EJEMPLO 13 2-Metoxicarbonilamino-5 ,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronafta-leno Se disuelven 50 g de 2-metoxicarbonilamino-5 , 6-dime-toxi-1 -tetralona en 500 mi de metanol en un matraz de 1000 mi, con agitación, se agregan 20 g de Pd/C al 5 % , luego todo se coloca en un autoclave ( Hastelloy ) bajo una atmósfera de 2 hidrógeno a 80° C y a una presión de 1.76 kg/cm ( 25 atm ) por cerca de 6 horas con agitación, después de lo cual la mezcla se deja enfriar a cerca de 30° C en el autoclave. La" mezcla se filtra a través de Celita, y el filtrado se evapora a sequedad bajo vacío. El sólido blanco resultante se tritura en 400 mi de n-hexano a 60° C, luego se deja enfriar a cerca de 30° C con agitación, se filtra y se seca bajo vacío a 60° C, para obtener un sólido blanquecino. Rendimiento: 40.6 g, 85.5 % ( moles ), 81.2 % ( peso ); CCF: Cloruro de metileno 95 - Metanol 5; Rf = 0.76; P.F. = 108.7-111.4° C. EJEMPLO 14 Clorhidrato de 5 ,6-dimetoxi-2-metilamino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno 13.5 g.de hidruro de litio y aluminio y 250 ral de tetrahidrofurano anhidro se colocan en un matraz de fondo redondo de 1000 mi, agitando por 15 minutos, luego se agregan lentamente 80 g de 2-metoxicarbonilamino-5 , 6-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-te-trahidronaftaleno , disueltos en 350 mi de tetrahidrofurano anhidro, para mantener la temperatura a cerca de 60° C. Se continúa la agitación por cerca de 30 minutos, y la mezcla se filtra. El filtrado se enfría a cerca de 0° C, se agrega agua ( 1000 mi ) con agitación, méinteniendo la temperatura a cerca de 30° C. La mezcla de reacción se filtra y se ex-trae con cloroformo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se acidifica con HCl metanólico. La solución se agita por cerca de 30 minutos, luego se evapora a sequedad. El residuo resultante se tritura a 60° C en 350 mi de acetonitrilo, se enfría a cerca de 4° C con agitación., luego se filtra y se seca bajo vacío a 50° C, para obtener un sólido blanco. Rendimiento 40.7 g, 52.4 % ( moles ), 50.9 % ( peso ) . EJEMPLO 15 Clorhidrato de 5 , 6-dihidroxi-2-metilamino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno Una suspensión de clorhidrato de 2-metilamino-5 , 6-dihi-droxitetralina ( 5 g ) en agua ( 45 mi ) se agrega a una solución de carbonato de potasio ( 2.5 g ) en agua ( 25 mi ) saturada con sulfato de sodio. La mezcla se agita por algunos minutos, el sólido formado se filtra, lavando con algo de agua y acetona, luego se seca bajo vacío a temperatura ambiente, para obtener 3.8 g de un producto. RMH de !H ( DMS0-d O, ): 1.40 ppra ( ra , 1 H, H.,a? ), 1.95 ( m, 1 H, H- ), 2.40 ( s, 3 H, N-Me ) , Jeq 2.3-3.0 ( m, 5 H, H4 , H2 , Hl ), 5.0- 6.0 ( sa, 2 H, 0r-H ), 6.45 ( d, 1 H, H7 ), 6.56 ( d, 1 H, H8 ). IE/EM ( 70 ev ): m/z y 193 ( M+ ) . EJEMPLO 16 a) Acido (-) -2-Metoxicarbonilamino-4-(2 , 3-dimetoxifenil )bu-tí rico Una solución de 3-metoxicarbonilamino-5-( 2 , 3-dimetoxi-fenil )-2 , 5-dihidrofuran-2-ona ( 500 mg , 1.7 mmoles ) en meta-nol libre de oxígeno ( 0.25 M ) se coloca en un hidrogenad.or Parr, se agrega el catalizador ( SS) -EtDiPhos (COD)OTs ( 1.5 jLiraoles ), y la mezcla se agita por 1.5 horas a temperatura 2 ambiente bajo presión de hidrógeno ( 2.11 kg/cm [ 30 psi ] ) La mezcla se filtra, y el filtrado se evapora bajo va-cío, para obtener cerca de 500 mg del producto ( % de e.e. ( RMN ) = 95 ) . El producto se purifica posteriormente por cristalización. Análisis de RMN ( 300 MHz, CDCl- )„ en presencia de ácido R-( +)-alfa-raetoxi-alfa-trifluorometilfenilacético , se analizaron las señales en 3.842 ppm ( enantiómero (-) ) y en 3.838 ppm ( enantiómero (+) ). b) Acido ( =)-2-metoxicarbonilamino--4-( 2 , 3-dimetoxifenil )bu-tí rico Una solución de 3-metoxicarbonilamino-5-( 2 , 3-dimetoxi-fenil)-2 , 5-dihidrofuran-2-ona ( 500 mg, 1.7 mmoles ) en metanol libre de oxígeno ( 0.25 M ) se coloca en un hidrogenador Parr, se agrega el catalizador (RR) -EtDiPhos(C0D)0Ts ( 1.5 limóles ), y la mezcla se agita por 1.5 horas a temperatura 2 ambiente, bajo presión de hidrógeno ( 2.11 kg/cm [ 30 psi ] ). La mezcla se filtra, y el filtrado se evapora bajo vacío, para obtener cerca de 500 mg del producto ( % de e.e. ( RMN ) = 92 ) . El producto se purifica posteriormente por cristalización . Análisis de RMN ( 300 MHz, CDCl., ), en presencia de ácido R-(+)-alfa-metoxi-alfa-trifluorometilfenilacético , se analizaron las señales en 3.842 ppm ( enantióraero (-) ) y en 3.838 ppm ( enantiómero (+) ). EJEMPLO 17 Acido (+)-2-araino-4-(2,3-dimetoxifenil)butírico Una solución de 3-benciloxicarbonilamino-5-( 2 , 3-dime-toxifenil ) -2 , 5-dihidrofuran-2-ona ( 500 mg , 1.35 mmoles ) en metanol libre de oxígeno ( 0.25 M ) se coloca en un hidroge-nador Parr, se agrega el catalizador (RR)-EtDiPhos(C0D)0Ts ( 1.3 limóles ) , y la mezcla se agita por 3 horas a temperatu-ra ambiente bajo presión de hidrógeno ( 2.11 kg/cm 2 [ 30 psi ] ).

La mezcla se filtra, y el filtrado se evapora bajo vació, para obtener 320 mg del producto ( % de e.e. ( RMN ) = 75 ).

El producto se purifica posteriormente por cristalización. Análisis de RMN: se analizaron las señales en 3.34 ppm ( enantiómero (-) y en 3.22 ppm ( enantiómero (+) ).

Se hace 'constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l , 2 , 3 , -tetrahidronaftaleno de fórmula (I) en donde: R,, R2 y R~, que son los mismos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y las sales de adición acidas de los mismos, el proceso está caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) condensación de 2 , 3-dialcoxibenzaldehido con ácido pirú- vico en un sistema acuoso/alcohólico, en presencia de una base inorgánica, para obtener ácido 2-ceto-4-( 2 , 3-dialco- xifenil)butenoico; b) transformación de la cetona que está en la posición 2 en un grupo amino o alquilamino, con reducción simultánea del doble enlace, para dar respectivamente ácido 2-amino- o 2-alquilamino-4-(2,3-dialcoxifenil)butírico; c) transformación del ácido 2-amino- o 2-alquilamino-4-( 2 , 3- dialcoxifenil )butírico en 4-[ 2-( 2 , 3-dialcoxifenil )etil ] - N-alquil-2,5-oxazolidindiona; d) ciclización intramolecular del N-carboxianhidrido, para dar la 5 , 6-dialcoxi-2-amino- o 2-alquilamino-l-tetralona ; e) reducción de la cetona para dar 5 , 6-dialcoxi-2-amino- o 2-alquilamino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno salificado, y, si se desea , f) O-desalquilación , para dar el 5 , 6-dihidroxi-2-amino- o 2- alquilamino-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno salificado, y, si se desea, g) transformación de la sal resultante en la base libre, o en otra sal de adición acida.
2. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa a) se usa un sistema agua/ etanol, y la base inorgánica en hidróxido de potasio.
3. 3. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque en la etapa c) se hace reaccionar primero ácido 4-( 2 , 3-dialcoxifenil )-2-alquilaminobutírico con un cloroformiato , para dar el derivado de 2-N-alquil-N-alcoxi-carbonilamino correspondien e, el cual es subsecuentemente ciclizado al N-carboxianhidr Ldo cíclico correspondiente.
4. 4. Un proceso para la preparación de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l , 2 , 3 ,4-tetrahidronaftaleno de fórmula (I) en donde: R. , R„ y R„, que son los mismos o diferentes, son hidrógeno o un alquilo inferior, el proceso está caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) ciclización de ácido 2-alquilamino-4-( 2 , 3-dialcoxifenil ) - butírico, con desalquilación simultánea sobre el oxígeno, para dar directamente en una sola etapa, 2-alquilaraino- 5 , 6-dihidroxi-l-tetralona salificada; b) reducción de la cetona para dar 5 , 6-dihidroxi-2-alquil- amino-1 , 2 , 3 , -tetrahidronaftaleno salificado, y, si se desea , c) transformación de la sal resultante en la base libre, o en otra sal de adición acida.
5. 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa a) se efectúa con un ácido ha-lohídrico concentrado acuoso.
6. 6. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 4-5, caracterizado porque el ácido 2-alquilamino-4-( 2 , 3-di-alcoxifenil ) butírico es ópticamente activo.
7. 7. Un proceso para la preparación de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-l , 2 , 3 , -tetrahidronaftaleno de fórmula (I) en donde: R,, R2 y Ro, que son los mismos o diferentes, son hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, el proceso está caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) condensación de ácido 2-ceto-4-( 2 , 3-dialcoxifenil )bute- noico con un carbamato de alquilo inferior, para dar la 5-( 2,3-dialcoxifenil) -3-alcoxicarbonilamino-2, 5-dihidro- furan-2-ona ; b) reducción del producto de condensación, para dar ácido 4-( 2, 3-dialcoxifenil) -2-alcoxicarbonilaminobutírico; c) ciclización intramolecular, para dar 5 , 6-dialcoxi-2-al- coxicarbonilamino-1 -tetralona; d) reducción del grupo ceto, para dar 5 , 6-dialcoxi-2-alcoxi- carbonilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno; e) reducción del carbamato, para dar 5 , 6-dialcoxi-2-alquil- amino-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno , y, si se desea, f) transformación de la sal resultante en la base libre, o en otra sal de adición acida.
8. 8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo por hidrogenación simétrica, para dar ácido 2-alcoxicarbonilamino-4-( 2 , 3-dialcoxifenil )butírico ópticamente activo.
9. 9. Un proceso para la preparación de 5 , 6-dihidroxi-2-amino-1 , 2 , 3 , -tetrahidronaftaleno , el proceso está caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) condensación de ácido 4-( 2 , 3-dialcoxifenil ) -2-oxo-3-bute- noico con carbamato de bencilo, para dar 3-benciloxicar.'- bonilamino-5-(2,3-dialcoxifenil)-2,5-dihidrofuran-2-ona; b) reducción y desprotección simultánea del nitrógeno, para dar ácido 2-amino-4-( 2 , 3-dialcoxifenil )butírico ; c) ciclización y desprotección simultánea de los hidroxilos del catecol, para dar 5 , 6-dihidroxi-2-amino-l-tetralona ; d) reducción de la cetona, para dar 5 , 6-dihidroxi-2-amino- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
10. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa c) se efectúa con un ácido ha-lohídrico .
11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo por hidroge-nacióp asimétrica, para dar ácido 2-amino-4-(2 , 3-dialcoxife-nil)butírico ópticamente activo.
12. 12. Un proceso de conformidad con las reivindicaciones -8, caracterizado porque R, es metilo